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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren für die Entfernung
einer Silyl-Schutzgruppe von der 4-Hydroxygruppe von Tetrahydropyran-2-onen,
wobei dieses Verfahren insbesondere für das Herstellungsverfahren
für Simvastatin
und seinen Derivaten und Analoga geeignet ist.
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Hintergrund
der Erfindung
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Lovastatin,
Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin,
Cervastatin, deren Derivate und Analoga sind als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren
bekannt und werden als antihypercholesterolämische Mittel verwendet. Die
Mehrzahl davon wird durch Fermentation unter Verwendung von Mikroorganismen
verschiedener Arten hergestellt, die als Arten identifiziert wurden,
die zu den Genera Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis,
Mucor oder Penicillium gehören
und einige von ihnen werden durch Behandlung der Fermentationsprodukte
unter Verwendung chemischer Synthese erhalten (Simvastatin) oder
sind Produkte einer vollständigen
chemischen Synthese (Atorvastatin, Fluvastatin).
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Verfahren
für die
Herstellung von Simvastatin und ihren Derivaten und Analoga davon,
umfassen im Allgemeinen einen Silyl-Gruppenschutz der 4-Hydroxygruppe,
welcher eventuell entfernt werden muss, typischerweise im letzten
Schritt des Syntheseweges. In der Literatur sind Verfahren für das Entschützen (Desylieren)
offenbart, entweder unter Verwendung von tetra-n-Butylammoniumfluorid
in Essigsäure
(US-Patent Nr. 4,444,784) oder in Essig-/Trifluoressigsäure (
EP 0 349 063 ), oder mit Wasserstofffluorid
in Pyridin (
EP 0 349 063 )
oder in Acetonitril (
EP 0 331
240 ). In einem der neueren Verfahren (
EP 0 444 888 ) wurde das Entschützen mit
Bortrifluoridetherat durchgeführt.
Das Entschützen
kann ebenfalls unter Verwendung von Methansulfonsäure durchgeführt werden,
die eine Öffnung
des Lakton-Rings verursacht, welche das Einführen eines Laktonisierungs-Schrittes
in den Syntheseschritt notwendig macht.
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Die
Verwendung von Wasserstofffluorid in einem großen Umfang sollte aufgrund
seiner starken korrosiven und toxischen Eigenschaften vermieden
werden. Tetra-n-Butylammoniumfluorid
ist weniger korrosiv und toxisch, jedoch ist es sehr teuer und seine
Verwendung steigert stark die Kosten des Herstellungsverfahrens des
Endprodukts. Zusätzlich
wirft es ein Problem bei der Wiedergewinnung der Lösungsmittel
auf, da Fluoridionen sowohl in den wässrigen als auch den organischen
Phasen verbleiben, was, hinsichtlich der Ökologie und der Ökonomie
des Verfahrens, selbst unerwünscht
ist. Bortrifluoridetherat ist eine leicht entflammbare Flüssigkeit,
was seinen Verwendbarkeitswert in dem industriellen Verfahren vermindert.
Neben dem vorher erwähnten
ergibt sich eine Anzahl von gefärbten
Nebenprodukten, gebildet während
der Entschützungsreaktion, resultierend
aus der Verwendung der vorher erwähnten Verfahren. Da es der
Endschritt in der Synthese ist und das Endprodukt eine pharmazeutisch
akzeptable Reinheit haben sollte, ist es erwünscht, dass das Endprodukt der
Synthese so rein wie möglich
ist, wodurch die Einführung
zusätzlicher
Isolationsschritte, wie etwa Umkristallisierung, Chromatographie
oder Extraktion vermieden wird. In dem Reinigungsverfahren des erwünschten Endprodukts
stellen Seitenprodukte, welche aufgrund ihrer chemischen und physikalischen
Eigenschaften sehr ähnlich
zu dem Endprodukt sind, ebenfalls ein Problem dar, und es ist sehr
schwierig, sie von einem Endprodukt in dem industriellen akzeptablen
Verfahren zu trennen.
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Beschreibung
der Erfindung
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Um
die vorher erwähnten
Probleme des Stands der Technik zu lösen, stellt die vorliegende
Erfindung ein neues Entschützungsverfahren
zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I) zur Verfügung
wobei
R
1 und
R
2 unabhängig
Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis zehn C-Atomen sind;
R
3 und R
4 unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl mit einem bis drei C-Atomen sind;
R
5 Wasserstoff,
Halogen oder Alkyl mit einem bis drei C-Atomen ist;
wobei das
Verfahren das in Kontakt bringen von Ammoniumfluorid oder Ammoniumhydrogendifluorid
mit einer Verbindung der Formel (II) umfasst
wobei
R
1', R
2' und R
3' gleich oder unterschiedlich
sein können
und Alkyl, Aryl oder Aralkyl bezeichnen können; und R stellt dar:
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4 und R
5 wie vorher
definiert sind;
in einem organischen Lösungsmittel, um die Verbindung
der Formel (I) zu erhalten.
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Das
vorher erwähnte
Verfahren wird als einer der Schritte bei der Herstellung von Simvastatin
und seiner Derivate und Analoga durchgeführt.
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Die
vorliegende Erfindung ist vorteilhaft gegenüber dem Stand der Technik aufgrund
der zu vernachlässigenden
Korrosion der Pilotanlage und kleineren Anteilen von in dem Entschützungsschritt
erzeugten, gefärbten
Nebenprodukten. Die Verwendung der vorliegenden Erfindung macht das
Syntheseverfahren für
Simvastatin und seine Derivate und Analoga ökonomisch und ausreichend ökologisch
akzeptabel, da das verwendete Ammoniumfluorid oder Ammoniumhydrogendifluorid
vollständig
in der Toluolphase verbleibt und nicht in allen Lösungsmitteln,
wie etwa Tetra-n-Butylammoniumfluorid,
verteilt wird, wobei folglich die Probleme der Lösungsmittelwiedergewinnung
reduziert werden und das Verfahren ökologisch akzeptabler wird,
und die Mengen der verwendeten Lösungsmittel
im Vergleich mit den herkömmlichen
Verfahren deutlich geringer sind.
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Das
Verfahren des Entschützens,
der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, umfasst das in Kontakt bringen
einer Verbindung der Formel II, gelöst in einem organischen Lösungsmittel,
mit Ammoniumfluorid oder Ammoniumhydrogendifluorid.
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Die
organischen Reste R1', R2' und R3' der Silyloxy-Schutzgruppe der
Verbindung der Formel II können unabhängig voneinander
Alkyl, Aryl oder Aralkyl bezeichnen. Die Alkylgruppe ist bevorzugt
eine niedere, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, wie etwa
Methyl, Ethyl, n-Propyl,
oder iso-Propyl und t-Butyl; die Aryl-Gruppe ist bevorzugt Phenyl;
und die Aralkyl-Gruppe ist bevorzugt Triphenylmethyl, Benzyl, Xylyl
und Tolyl. Beispiele für
die Silyloxy-Schutzgruppe enthalten t-Butyldimethylsilyloxy, Trimethylsilyloxy,
Triethylsilyloxy, Isopropyldimethylsilyloxy, (Triphenylmethyl)-dimethylsilyloxy,
t-Butyldiphenylsilyloxy, Methyldiisopropylsilyloxy, Tribenzylsilyloxy,
tri-p-Xylylsilyloxy, Triisopropylsilyloxy, oder Triphenylsilyloxy.
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Verbindungen
der Formel II können
gemäß dem im
US-Patent 4, 444,784 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Die
Schutzreaktion wird darin für
t-Butyldimethylsilyl als die Silyloxy-Schutzgruppe unter Verwendung
einer Reaktion mit dem entsprechenden t-Butyldimethylchlorsilan
beschrieben, aber andere Schutzgruppen können auf analoge Art und Weise
mit dem entsprechenden Alkyl-, Aryl- und/oder Aralkyl-substituiertem Chlorsilan
hergestellt werden.
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Die
Entschützungsreaktion
wird bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt, geeigneterweise im Bereich
von 30°C
bis 80°C
und bevorzugt in einem Bereich von 40°C bis 50°C für eine geeignete Zeit, z.B.
für 2 bis
8 Stunden.
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Das
organische Lösungsmittel
ist bevorzugt eine organische Säure
oder eine Mischung aus organischer Säure mit einem anderen organischen
Lösungsmittel.
Als die organische Säure
wird Essigsäure
insbesondere bevorzugt, aber andere organische Säuren können ebenfalls verwendet werden,
wie etwa Methansäure,
Trifluoressigsäure
und andere, oder Mischungen davon mit organischen Lösungsmitteln,
wie etwa eine Essigsäure/Ethylacetat-Mischung.
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Das
Molverhältnis
einer Verbindung der Formel II zum Ammoniumfluorid bzw. Ammoniumhydrogendifluorid
kann zwischen 1 bis 5 und 1 bis 15 schwanken und bevorzugt zwischen
1 bis 8 und 1 bis 12.
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Das
erwünschte
Reaktionsprodukt (I) wird dann isoliert und/oder aus der Reaktionsmischung
durch geeignete Verfahren gereinigt. Diese Verfahren enthalten bevorzugt
Extraktionsschritte und Kristallisations- oder Präzipitationsschritte.
Insbesondere können
kombinierte doppelte oder mehrfache Extraktionsschritte durchgeführt werden,
wobei eine Extraktionsart spezifischerweise unpolare Verunreinigungen
entfernt, während
eine andere Extraktionsart typischerweise polare Verunreinigungen
entfernt.
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Zum
Beispiel wird die Reaktionsmischung zunächst mit einem Alkan-Lösungsmittel,
wie etwa n-Heptan, n-Pentan und Petrolether extrahiert, wobei die
Extraktion unpolarer Verunreinigungen beabsichtigt wird, und das
Produkt wird dann auf geeignete Weise reextrahiert, bevorzugt mit
Toluol oder einer Toluol/Ethylacetat-Mischung. Die resultierenden
organischen Phasen werden mit einem wässrigen Medium, wie etwa einer wässrigen
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gewaschen, das organische Lösungsmittel,
wie etwa Toluol, wird entfernt, z.B. mittels Eindampfen oder eines
Rotationsverdampfers, und die erwünschte Substanz wird dann aus
einem geeigneten Lösungsmittel
oder einer Lösungsmittelmischung
kristallisiert. Demgemäss
kann die Kristallisation z.B. aus Wasser/Methanolmischungen, Alkanen
oder Cycloalkanen oder Mischungen davon, wie etwa Cyclohexan, einer
Mischung aus Butylchlorid/Alkanen (z.B. Pentan, Hexan und ähnliche),
Diisopropylketon/n-Heptan und ähnlichen
durchgeführt
werden. Eine besonders wirksame Entfernung von Verunreinigungen
aus dem rohen Simvastatin und Derivaten und Analoga davon nach dem
Entschützen
der Silyl-Gruppen wurde durch die Kristallisation von Mischungen
von Alkanen oder Cycloalkanen erhalten, welche durch niedere Alkyl-Gruppen,
substituiert mit niederen Alkylestern oder Essig-, Propion- oder
Buttersäure
substituiert sein können.
Spezifische Beispiele von Alkanen oder Cycloalkanen enthalten Pentan,
Hexan, Heptan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, und spezifische
Beispiele von niederen Alkylestern enthalten i-Propyl-, n-Propyl- und
i-Butylester.
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Wenn
erforderlich kann das Endprodukt weiter durch Anwendung herkömmlicher
Isolationstechniken gereinigt werden, wie etwa verschiedene Arten
von Chromatographie (z.B. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Austauschchromatographie)
oder abwechselnde Umkristallisationen aus organischen Lösungsmitteln,
welche wassermischbar und schwermischbar oder nicht mischbar in
Wasser sind.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht,
aber in keiner Art und Weise begrenzt.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Entschützen mit Ammoniumfluorid (NH4F)
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78
g ungereinigtes t-Butyldimethylsilyloxysimvastatin wurde in 220
ml Essigsäure
bei 45°C
in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rühren
gelöst.
40 g Ammoniumfluorid wurden zugegeben und das Rühren wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 45°C bis 50°C für weitere
4 Stunden fortgeführt.
Der Fortschritt der Reaktion wurde durch ein HPLC-Verfahren überwacht.
Wenn weniger als 1%-Bereich des Ausgangs- t-Butyldimethylsilyloxysimvastatin
in der Reaktionsmischung vorhanden war, wurde nach 15 Minuten fortgesetztem
Rühren
die Mischung bei einer Temperatur zwischen 50°C bis 60°C und einem Druck von 3325 Pa
(25 Torr) auf ein Volumen von 70 ml eingedampft, welches dann auf
Raumtemperatur (zwischen 15°C
bis 30°C)
gekühlt
wurde und zweimal mit 200 ml n-Heptan extrahiert wurde. Der Rückstand
wurde mit 3 × 200
ml einer Toluol/Ethylacetat-Mischung
= 10:1 (v/v) reextrahiert. Die Toluolfraktionen wurden vereinigt
und mit 250 ml destilliertem Wasser und dann mit 2× 100 ml
einer 5%-igen wässrigen
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Im Fall, dass der pH der Abfall-NaHCO3-Phase
bei dem letzten Waschen nicht über
8 war, wurde das Waschen einmal mehr mit 100 ml 5%-iges wässriges
NaHCO3 wiederholt. Die Toluol-Phase wurde
dann bei 60°C
und dem Druck einer Wasserpumpe eingedampft, wobei das Produkt beim
Druck einer Ölpumpe
(unter 1 Torr) getrocknet wurde. Die Ausbeute war 48 g eines Rohprodukts,
welches nach Umkristallisation aus der Methanol/Wassermischung 35 g
Simvastatin in der Form von Kristallen ergab.
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Beispiel 2
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Entschützen mit Ammoniumhydrogendifluorid
(NH4)HF2
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Das
in Beispiel 1 offenbarte Verfahren wiederholt, wobei Ammoniumhydrogendifluorid
anstelle von Ammoniumfluorid verwendet wurde. Ein Rohprodukt (45
g) wurde aus Cyclohexan kristallisiert und ergab 31 g Simvastatin.
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Beispiel 3
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Entschützen mit Ammoniumfluorid (NH4F)
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134
g ungereinigtes t-Butyldimethylsilyloxysimvastatin wurde unter Rühren in
450 ml Essigsäure
bei 45°C
in einer Stickstoffatmosphäre
gelöst.
80 g Ammoniumfluorid wurde zugegeben und das Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C bis 55°C für weitere
4 Stunden fortgeführt.
Der Fortschritt der Reaktion wurde durch das HPLC-Verfahren überwacht.
Wenn weniger als 5% des Bereichs des Ausgangs-t-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in
der Reaktionsmischung vorhanden war, wurden 100 ml der Essigsäure bei
einer Temperatur von 40°C
und einem Druck 3325 Pa (25 Torr) eingedampft. Die Mischung wurde
dann auf Raumtemperatur gekühlt
(zwischen 15 und 30°C)
und mit 600 ml n-Heptan
extrahiert. Der Rückstand
wurde mit 3 × 400
ml einer Toluol/Ethylacetatmischung = 9:1 (v/v) reextra hiert. Die
Toluolfraktionen wurden vereinigt und mit 250 ml destilliertem Wasser
und dann mit 3 × 600
ml 2%-iger wässriger
NaCl-Lösung
gewaschen. Die Toluolphase wurde dann bei 50°C mit dem Druck einer Ölpumpe (unter
133 Pa [1 Torr]) verdampft. Die Ausbeute war 110 g eines rohen Simvastatins,
welches dann bei 90°C
in 570 ml einer Methylcyclohexan/i-Propylacetat-Mischung = 7:1 (v/v)
gelöst
wurde. Sobald das Simvastatin gelöst war, wurde die Mischung
auf eine Temperatur zwischen 30 und 35°C gekühlt. Nach zwei Stunden wurde
die erhaltene Suspension auf 0°C
gekühlt.
Nach 14 Stunden bei 0°C
wurden die Kristalle abfiltriert und mit 80 ml einer Methylcyclohexan/i-Propylacetat-Mischung
= 12:1 (v/v) und dann mit 80 ml n-Pentan gewaschen. Die erhaltenen
Kristalle wurden im Vakuum für
4 Stunden bei 30°C getrocknet
und am Ende wurden 74,4 g Simvastatin mit einer HPLC-Reinheit von
97% erhalten.
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Vergleichsbeispiel 1
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Entschützen mit tetra-n-Butylammoniumfluorid
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10,35
g ungereinigtes 6(R)-[2-(8'(S)-2',2'-Dimethylbutyryloxy-2'(S), 6(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8a-(R)hexahydronaphthyl-1'(S))ethyl]-4(R)(dimethyl-terc-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (t-Butyldimethylsilyloxysimvastatin)
wurde in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die resultierende Lösung wurde
zu der tetra-n-Butylammoniumfluorid-Lösung (32,2 g) in der Mischung
aus 5,1 ml Essigsäure
und 80 ml THF zugegeben. Die resultierende Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre in der Dunkelheit
bei Raumtemperatur (20°C)
für 18
Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann mit 320 ml Dichlormethan verdünnt und
mit 2 × 480
ml 2%-ige HCl, 1 × 480
ml Wasser und 2 × 480
ml gesättigter NaHCO3-Lösung
extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit
eingedampft. Die Ausbeute eines rohen harzartigen Produkts war 7,98
g, welches nach Kristallisation aus der t-Butylmethylether/n-Hexan-Mischung
= 3:1 2,36 g kristallines Simvastatin ergab.
wobei R1', R2' und R3' gleich oder unterschiedlich sein können und Alkyl, Aryl oder Aralkyl bezeichnen können; und R stellt dar:
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorher definiert sind; in einem organischen Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.