DE69212884T2 - Verfahren zum Herstellen von Simvastatin - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von SimvastatinInfo
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Description
- Hypercholesterinämie ist als einer der Hauptrisikofaktoren für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit, die häufigste Todes- und Invaliditätsursache in westlichen Ländern, bekannt. Gallensäuresequestriermittel scheinen als antihypercholesterinämische Mittel mäßig wirksam zu sein, sie müssen aber in großen Mengen eingenommen werden, d.h. mehrere Gramm auf einmal, und sie sind nicht sehr wohlschmeckend.
- MEVAGOR (Lovastatin), das jetzt im Handel erhältlich ist, ist ein Mittel aus einer Gruppe von sehr wirksamen antihypercholesterinämischen Mitteln, die durch Einschränken der Cholesterin-Biosynthese durch Inhibierung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase wirken. Zusätzlich zu den natürlichen Fermentationsprodukten Mevastatin und Lovastatin gibt es eine Vielzahl halbsynthetischer und vollständig synthetischer Analoga davon. Zum Beispiel ist Simvastatin, worin der 8-Acylrest 2,2-Dimethylbutyryl ist, ein noch wirksamerer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor als Lovastatin.
- Simvastatin ist jetzt auf einigen Märkten als ZOCOR käuflich erhältlich.
- beschrieben. Das Verfahren umfaßt die Deacylierung von Lovastatin, gefolgt von einer anschließenden Acylierung mit dem 2,2-Dimethylbutyrylrest. Simvastatin wurde auch durch die alpha-Alkylierung des Lovastatinesterrestes, wie in den US-Patenten 4582915 und 4820850 beschrieben, hergestellt.
- Die kürzliche Einführung von Simvastatin in den Handel hat die Notwendigkeit eines Verfahrens zur Herstellung von Simvastatin in hohen Ausbeuten geschaffen, das wirtschaftlich und im Hinblick auf die Umwelt fehlerfrei ist.
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Simvastatin, das die sequentielle Acylierung eines Diollactons (I) zur Bildung eines bisacylierten Zwischenprodukts (III), gefolgt von selektiver Deacylierung und Lactonringschluß zur Bildung von Simvastatin (VI), umfaßt. Das Gesamtverfahren ist in Schema 1 skizziert. SCHEMA 1 Schritt oder Diollacton Alkyl Acyldiollacton SCHEMA 1 (FORTSETZUNG) Schritt Alkyl Acylsimvastatin Simvastatin-Ammoniumsalz Simvastatinester
- Das Diollacton (I) kann gemäß der Beschreibung in US-Patent 4293496 hergestellt werden.
- Das Diollacton (I) wird zunächst an dem Lactonhydroxylrest durch Verwendung eines Säureanhydrids (R-CO)&sub2;O oder eines Säurehalogenids R-COCl, worin R C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist, acyliert, um eine 4-Acyldiollacton-Verbindung der Formel (II) zu bilden. Die Verbindung (II) wird dann an der 8'-Position des Polyhydronaphthylrings mit 2,2-Dimethylbutyrylchlorid oder 2,2-Dimethylbutyrylbromid acyliert, um eine 4-Acylsimvastatin-Verbindung der Formel (III) zu bilden.
- Das Diacyl-Zwischenprodukt der Formel (III) wird an der 4-Position des Lactonrings durch Verwendung eines Alkohols R&sub1;OH, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und einer Säure deacyliert, um die Simvastatinester-Verbindung (IV) zu bilden, die dann mit Ammoniumhydroxid behandelt wird, um das Ammoniumsalz (V) zu bilden. Die Säure kann ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Salz-, Schwefel- und Essigsäure, der Fachmann wird jedoch erkennen, daß andere Säuren wirksam sein können und von dieser Erfindung umfaßt sind. Der Lactonring wird geschlossen und das Simvastatin (VI) durch Behandeln des Ammoniumsalzes (V) mit einer verdünnten Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure oder Schwefelsäure gebildet.
- Zu rohem, trockenem Diollacton (1) (5,0 g; 0,0156 Mol) und 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) (0,3813 g; 0,0031 Mol; 20 Mol-%) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (1,77 ml; 0,017 Mol) auf einmal zugegeben und die Mischung 4-6 Stunden lang bei 0ºC gerührt.
- Das Pyridin wurde abgedampft und Ethylacetat (60 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaCl (60 ml) gewaschen, die Schichten getrennt und die organische Schicht über Molekularsieben getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und das Ethylacetat abgedampft, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
- Als Alternative zu dem obengenannten Verfahren, wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Ethylacetat (60 ml) aufgearbeitet, gefolgt von Waschen mit gesättigtem Kupfersulfat (4 x 50 ml), Trennen der Schichten und Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfatc Die organische Schicht wurde filtriert und das Ethylacetat abgedampft, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, der als die Titelverbindung identifiziert wurde.
- 2,2-Dimethylbuttersäure (24,04 g; 0,207 Mol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Thionylchlorid (16,6 ml; 0,227 Mol) versetzt und die Mischung 5 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde bei 52-53ºC destilliert (29 Inch Hg), um eine klare Flüssigkeit zu ergeben.
- Die rohe 4-acetylierte Diollactonverbindung (2) (3,15 g; 0,0087 Mol) wurde unter Stickstoff in trockenem Pyridin (8,7 ml) gelöst; DMAP (0,2126 g; 0,0017 Mol; 20 Mol-%) wurde zugegeben und die Temperatur auf 0ºC erniedrigt. 2,2-Dimethylbutyrylchlorid (9,37 g; 0,0696 Mol; 8 Äquivalente) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben und die Mischung bei dieser Temperatur 0,5-1,0 Stunden lang gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde dann auf zwischen 35-40ºC erhöht und die Mischung 48 Stunden lang gerührt.
- Das Pyridin wurde abgedampft und Ethylacetat (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen, die Schichten getrennt und die organische Schicht über Molekularsieben getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und das Ethylacetat abgedampft, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
- Als Alternative zu dem obengenannten Verfahren, wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Ethylacetat (60 ml) aufgearbeitet, gefolgt von Waschen mit gesättigtem Kupfersulfat (4 x 50 ml), Trennen der Schichten und Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Schicht wurde filtriert und das Ethylacetat abgedampft, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, der als die Titelverbindung identifiziert wurde.
- 4-Acetylsimvastatin (Verbindung 3) (5,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstofflangsam mit konzentrierter HCl (30 ml) versetzt, wobei Umgebungstemperatur aufrechterhalten wurde, und die Reaktion wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde abgedampft, Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die Mischung mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x 50 ml) gewaschen, um die überschüssige HCl zu neutralisieren. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Molekularsieben getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und das Ethylacetat abgedampft, um eine hellgelbes Öl zu ergeben, das als die Titelverbindung identifiziert wurde.
- Entionisiertes Wasser (127 ml) wurde zu dem Simvastatinmethylester (Verbindung 4) (4,24 g; 0,0094 Mol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Festes NaOH (3,76 g; 10 Äquivalente) wurde zugegeben, wobei Raumtemperatur aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde 1-2 Stunden lang gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit 2N HCl auf 7, eingestellt, und Ethylacetat (67 ml) wurde zugegeben. Der pH-Wert wurde mit 2N HCl auf 4,0 eingestellt, und die beiden Phasen wurden 30 Minuten lang gerührt. Methanol (2,5 ml) wurde zu der organischen Schicht zugegeben und die Temperatur auf 10ºC eingestellt. Ammoniumhydroxid:Methanol im Verhältnis 1:3 (5,3 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben; zu diesem Zeitpunkt kann zur Einleitung der Kristallisation Impfen mit 50 mg reinem Simvastatinammoniumsalz notwendig sein. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gealtert, die Aufschlämmung filtriert und der Filterkuchen mit kaltem Ethylacetat:Methanol im Verhältnis 9:1 (9,5 ml) gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, um einen hellrosa Feststoff zu ergeben, der als die Titelverbindung identifiziert wurde.
- Entionisiertes Wasser (20 ml), Eisessig (40 ml) und butyliertes Hydroxyanisol (BHA, 50 mg) wurde. in einen 250-ml-Dreihalsrundkolben unter Stickstoffatmosphäre eingebracht. Die Ansatztemperatur wurde auf 20-25ºC eingestellt und das Simvastatinammoniumsalz (Verbindung 5) (12,5 g, Analysenbasis, 27,56 mMol) zugegeben und bei 20-25ºC 15 Minuten lang oder bis zur Auflüsung gerührt. Methansulfonsäure (70%ig, d = 1,35, 4,23 g, 30,8 mMol, 1,118 Äquiv.) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 20-25ºC 2 Stunden lang, bis die Lactonisierungsreaktion zu > 75% beendet war, gealtert.
- Die Mischung wurde mit Simvastatin-Rohprodukt-Impfkristallen (60 mg) angeimpft und bei 20-25ºC 0,5 Stunden lang gealtert. Entionisiertes Wasser (22,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden (0,13 ml/min) und eine zweite Charge entionisiertes Wasser (35 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde (0,58 ml/min) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20-25ºC 1 Stunde lang gealtert und anschließend mit 28%igem Vol./Vol. Ammoniumhydroxid (4,0 ml) behandelt
- Die Mischung wurde bei 20-25ºC 1 Stunde lang gealtert und filtriert, um die rohen Simvastatinkristalle zu sammeln. Der nasse Filterkuchen aus rohem Simvastatin wurde mit entionisiertem Wasser/Essigsäure (2:1) (50 ml) und entionisiertem Wasser (50 ml) und Methanol/entionisiertem Wasser (1:1) (50 ml) gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum mit einem Stickstoffstrom bei 25-30ºC getrocknet, um das Simvastatin-Rohprodukt als weiße Nadeln (HPLC-Analyse = 98 Gew.-%) zu ergeben. Die HPLC-Gew.-%-Analyse für trockenes Simvastatin-Rohprodukt wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
- Wiege 30 mg des Standards (oder der Probe) genau in einen 100-ml-Meßkolben ein und löse es auf in Acetonitril : 0,01 M KH&sub2;PO&sub4; (pH = 4,0) im Verhältnis 60:40 auf 100 ml Endvolumen.
- Der durchschnittliche Ansprechfaktor wird durch HPLC-Analyse unter den folgenden Bedingungen ermittelt:
- Säule: Perkin-Elmer C&sub1;&sub8;- 3cm Länge, Teilchengröße = 3 Mikrometer
- Temperatur: 25ºC
- Fließgeschwindigkeit: 3,0 ml/min
- Detektion: UV 238 nm
- Einspritzung: 5 Mikroliter
- Mobile Phase: 50:50 Acetonitril : 0,1% H&sub3;PO&sub4; (wäßr.)
- Die Gewichtsprozente wurden wie folgt berechnet: (Durchschnittlicher Ansprechfaktor der Proben) (100)/(Durchschnittlicher Ansprechfaktor des Standards) = Gewichtsprozent BEISPIELE 2-4 Simvastatin wurde aus dem Zwischenprodukt (III), worin R n-Propyl oder Isopropyl war, hergestellt. Das Zwischenprodukt (II) in der Reaktionsfolge wurde gemäß Beispiel 1(a) hergestellt, jedoch wurde das Essigsäureanhydrid des Beispiels 1(a) durch eine äquivalente Menge Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Butyrylchlorid oder Isobutyrylchlorid ersetzt.
Claims (7)
1. Ein Verfahren zur Bildung einer Verbindung (IV), das die Behandlung
einer Verbindung (III)
4-Acylsimvastatin
worin R C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist, mit einem Alkohol, R&sub1;OH, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl ist, und
einer Säure umfaßt, um eine Verbindung der Formel (IV) zu ergeben:
Simvastatinester
2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Säure ausgewählt ist aus der
Gruppe, bestehend aus: Salz-, Schwefel- und Essigsäure.
3. Ein Verfahren nach Anspruch 2, worin der Alkohol aus Methanol,
Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und t-Butanol ausgewählt ist, und die Säure
Salzsäure ist.
4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die Behandlung von
Verbindung (IV) mit einer Hydroxidbase und Ammoniak, um eine Verbindung der
Formel (V) zu ergeben:
Simvastatin-Ammoniumsalz
5. Ein Verfahren nach Anspruch 4, weiterhin umfassend die Behandlung von
Verbindung (V) mit einer verdünnten Säure, um Simvastatin (VI) zu bilden:
Simvastatin
6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, worin die verdünnte Säure ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus Essig-, Schwefel- und Salzsäure.
7. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht,
worin das 4-Acylsimvastatin (III) hergestellt wird durch die Behandlung eines
Diollactons (I)
Diollacton
mit einem Acylierungsmittel, ausgewählt aus (RCO)&sub2;O oder RCOCl, worin R C&sub1;&submin;&sub5;-
Alkyl ist, um eine Verbindung (II) zu ergeben:
Acyldiollacton
gefolgt von Behandlung der Verbindung (II) mit 2,2-Dimethylbutyrylchlorid,
um eine Verbindung (III) zu ergeben
Acylsimvastatin
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