KR20020063174A - 간의 선택적 치료방법 - Google Patents

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하워드 제이 스미스 앤드 어쏘시에이츠 피티와이 엘티디
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Abstract

간에 선택적인 임상 효과를 갖는 투여선량율을 제공하기 위해, 문맥에서 임상적으로 효과적인 수치를 제공하기에 충분하면서, 말초 순환계에 임상적으로 효과적인 혈중량의 제공에 필요한 것보다 작은 선량으로 의약, 보조 약품 또는 약초 생성물을 경구투약하는 단계를 포함하는 의약적 치료 방법.

Description

간의 선택적 치료방법 {Liver selective therapy}
본 발명은 간 또는 문정맥 순환이 일차적 치료 목적인 약물 치료 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는 간에 대해 선택적이고 따라서 부작용을 최소화하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 대한 것이다. 또한 간 자체내에서 이루어지는 생리학적 또는 질병 과정을 목적으로 하는 전신 질환의 치료 방법이 포함된다.
배경기술
어떤 질병의 치료를 위한 전통적인 경구 치료 방법은 흔히 신체 및 순환계내에서 활성약제를 체수준에 도달되게 하고 기대되는 치료 효과를 얻기 위해 경구로 투여되는 약물을 필요로 한다. 위장관으로부터 흡수되는 모든 물질들은 곧 문정맥 순환계로 방출되므로, 그 후 체순환계로 유입되기 전에 간을 통과해야만 한다. 많은 물질들이 간대사를 통해 신체로 분비되기 때문에 간은 일반적으로 또 정확하게 약물의 전신 생체 이용율에 대한 장애로 인식된다. 약물의 간에 대한 일차 노출동안 약물 대사에 따른 신속한 섭취현상은 간의 일차 통과 청소능로 알려져 있다. 간에서의 연속적인 전이 동안 후발적 섭취 및 대사와 함께 이 일차 통과 청소능현상이 약물의 단기 반감기의 주된 원인이다. 단기 반감기의 문제는 (1)적합한 체수준에 이르도록 보장하는 약물의 부하량을 사용함으로써, (2)일일 수회의 약물을 투여함으로써, (3)예컨데, 비경구적인 또는 경피적인 것과 같은 다른 경로에 의해 약물을 투여함으로써, 또는 (4)간에서 흡수 또는 대사되지 않고 나아가 긴 반감기를 갖는 약물을 개발함으로써 처리될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 문맥과 간에서는 임상적으로 효과적인 수준을 제공하기에 충분하나, 말초순환에서는 임상적으로 효과적인 혈중량을 제공하기에 필요한 것 미만의 선량으로 의약을 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 의약적 치료 방법에 대한 것이다. 이에 의해 본 발명에 따른 치료 방법은 간에서 임상적으로 선택적 효과를 갖는 투여선량율을 제공한다.
본 발명이 적용될 간과 문맥순환의 질병은 간의 일차적 질병 또는 간 외적의 질병으로부터 이차적으로 야기되는 증상들로서 간 경변증으로부터 야기되는 문맥압 항진증, 고콜레스테롤혈증, A,B,C,D,E,G형 간염과 다른 바이러스성 감염을 포함하는 모든 형태의 바이러스성 간염, 자가면역성 간염, 간저산소증, 및 간 자체가 일차적 치료대상이고 간내에 치료약제를 집중시키는 것이 바람직한 다른 모든 증상을 포함한다.
본 발명은 내인성 단기 반감기를 갖고 저선량으로 서방성 제제로 된 약물을 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법으로 문맥순환에서 및 간 자체내에서 임상적으로 효과적인 약물의 농도가 얻어질 것이다. 그러나, (1) 약물의 상당한 부분이 일차 통과 중 간에 의해 제거되고, (2) 문맥 순환의 더 작은 부피에 비해 체순환의상대적으로 큰 부피가 희석효과를 만들기 때문에 임상적으로 효과적인 혈중량은 문맥이나 체순환에서 획득되지 않는 경향이 있다. 따라서 약물의 단기 반감기가 약점이기보다 강점이 되며 치료 효과의 상대적 선택성을 갖기 위해 채택될 수 있는 것이 본 발명의 근원적 원리이다.
간 선택적 약물 전달 원리는 간이나 문맥 순환이 약물 치료에 대한 일차적 대상인 어떤 증상에 적용된다. 현재 많은 질병들이 확립 약물의 체선량으로 치료되거나, 현재 개발중인 새로운 종류의 약물로 치료되도록 시도하고 있다. 이러한 약물로 이루어진 저선량 서방성 제제를 사용하여 현재의 치료와 유사한 방법에서 바람직한 치료 효과를 획득하거나 또는 더 효과적이 되는 반면 훨씬 더 낮은 체부작용율을 갖도록 하는 것이 본 발명의 주요한 원리이다. 따라서, 간질환의 치료를 위한 간 선택적 약물 전달의 사용은 환자에 대해 더 우수한 내약성, 인수성, 및 순응도를 기대할 수 있다.
본 발명의 방법은 문맥계에서 임상적으로 효과적인 혈중량을 제공하기에 충분하지만 말초순환에서 임상적으로 효과적인 혈중량을 제공하기에 필요한 것 미만의 투여선량율로 의약을 경구 투여를 포함한다. 투여선량율은 전형적으로 서방성 제제에 의해 얻어진다.
서방성 제제의 사용에 의한 간 선택성의 획득 원리는 비강 영양튜브를 통한 위장관으로의 약물의 느린 주입 또는 다른 인공적인 접근의 사용에도 적용된다. 그러한 투약 경로는 만성적 질환에 대해서는 일반적으로 비실용적이지 못한 반면, 정밀한 의학적 관리상태에서 이러한 기술의 사용은 신체로 치료 약제의 전달을 안전하게 하고 동시에 전신 부작용을 최소화할 수 있다.
간 선택적 약물 전달 원리는 다음의 방법에 의해 수학적으로 서술될 수 있다.
약물이 문맥 순환으로의 섭취와 함께 장으로의 전달 상태를 지속적으로 획득할 서방성 제제로서 경구 투여된다. 그후 이 약물은 부분적으로 간에 의해 대사된다.
단위 시간당 문맥 순환을 통과하는 혈액의 부피=Vpℓ로 한다.
체순환의 전체부피=VSℓ로 한다.
문맥에서의 약물의 농도=CPmg/ℓ로 한다.
체순환에서의 약물의 농도=CSmg/ℓ로 한다.
단위 시간당 위장관으로부터 흡수되는 약물=DAmg으로 한다.
단위 시간당 간에 의해 대사되는 약물=DMmg으로 한다.
단위시간당 간에 의해 대사되지 않는 약물=DA-DMmg=DNMmg 로 한다.
대사 청소능=M 으로 하는데,
M은 0(무청소능)에서 1.0(전체 청소능)의 범위에 존재한다.
그러면 CP는 유한한 VP로 흡수되는 약물의 양과 재순환되는 약물의 농도의 합에 의해 결정된다.
CP= DA/ VP+CS
이는 다음의 수학식으로 표현된다.
대사되는 약물은 다음의 수학식과 같이 청소능, 문맥 농도 및 단위시간당 문맥 부피의 함수이다.
약물의 전신 농도는 체순환의 부피 및 대사되지 않은 약물에 의해 결정된다.
CS= DNM/ VS
이는 다음의 수학식으로 표현된다.
DA= DM+ DNM로 정의하고, 수학식 1, 수학식 2, 및 수학식 3을 다시 쓰면 다음과 같다.
VP(CP- CS) = M ×CP×VP+ CS×VS이고,
CP[VP(1-M)] = CS(VS+ VP) 이므로,
CP/CS= (VS+ VP)/ VP(1- M)
이러한 관계는 다음과 같이 해석될 수 있다.
1. 간에 의한 약물의 대사 청소능이 없을 경우(M=0), 서방성 제제로 된 약물의 지속적 전달 상태 동안 문맥과 체혈관 사이의 농도 경사는 두 순환의 상대적인 부피의 함수이다. CP/CS= (VS+ VP) /VP
2. 전체 간 청소능, M=1일 경우, Cp/CS는 무한대의 값으로 향하는 경향이 있다.
3. 간에 의한 대사율이 포화일 경우, M은 더 높은 선량 수준으로 감소할 것이다. 따라서 간 선택성은 더 낮은 선량수준에서 더 우수하게, 및 대사의 효과적인 포화가 없을때는 최고로 될 것이다.
4. 문맥흐름은 다양화한다. 따라서 Cp/CS는 예를 들면 경변증같은 저흐름 상태하에서 더 높아질 것이지만, 관을 통해 혈액의 비정기적인 단락형성이 있을때와 같은 고흐름 상태하에서는 낮아질 것이다.
문맥압 항진증의 치료
간 선택적 전달의 특이점의 예는 문맥압 항진증의 치료를 위한 간 선택적 베타 차단성이다. 따라서 본 발명은 문맥압 항진증의 치료 및 정맥류 출혈의 예방의 방법에 대한 것이다.
문맥압 항진증은 간경변증의 일반적 합병증이고, 문맥에서 ＞30cm의 염수준으로 정맥압 증가로 정의된다.
문맥은 위 및 소장과 대장을 포함한 위장관의 중요부분의 혈액 배농에 대한 최종적 공통 도관이고 간으로 통한다. 정맥은 판막이 부족하기 때문에, 간내에서나 문맥 그 자체내에서 또는 하대정맥에서 압력 증가에 의하여, 혈류에 대한 어떤 장애가 문맥에서 및 그 지류에서의 압력의 증가를 야기한다. 실제로, 가장 일반적인 문맥압 항진증의 원인은 간경변인데, 이것의 가장 일반적 원인은 알콜성 간질환의 최종 상태이다. 미합중국에서는 경변증 환자의 60%이상에서 임상적으로 심각한 문맥압 항진증이 나타났다.
문맥압 항진증의 증세는 흔히 잠복성 간질환과 간기능부전의 증세가 복합적이다. 이는 상승된 문정맥압의 육체적 영향-위식도 정맥류로부터의 출혈(정맥류 출혈), 비기능항진증을 수반하는 비종대, 및 복막으로 체액이 누수되는 복수를 포함한다. 대장의 심한 출혈이 출혈 정맥류로 인한 가장 심각한 합병증으로 심각한 쇼크와 사망을 야기할 수 있다. 따라서 이는 생명을 위협하는 응급 상황이다. 출혈이 경미한 경우로는 혈변과 같은 것이 존재하는데, 이것은 흔히 잠재적인 대량 출혈의 경고로 해석된다.
정맥류 출혈의 치료는 혈액 부피와 압력을 회복하기 위해 혈액과 체액을 보충하는 전통적 방법을 포함한다. 게다가, 풍선 충전의 국소적 치료, 정맥류 경화증, 및 선택된 혈관수축제가 채택될 수 있다.
정맥류 출혈의 예방은 문정맥압을 더 낮추고 따라서 파열기회를 감소시키는 기술을 이용한다. 몇몇 수술기법이 개발되어 왔으나, 이는 자연을 침습하는 것이다. 대체적 방법으로 베타 아드레날린 저해제(베타 차단제) 특히 프로프라놀롤이투약되어 왔다. 베타 차단제는 베타 아드레날린 저해제의 작용으로 아드레날린의 신체에 대한 영향을 억제하는 것인데, 문맥에 대한 아드레날린의 영향을 제한하는 것을 포함한다. 따라서, 이것들은 문정맥압을 더 낮추도록 작용하고, 일차 정맥류출혈과 최초 출혈에 따른 삽화를 억제하는 것을 보여왔다.
문맥압 항진증 및 진행성 간질환 환자에게 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제의 사용은 지금까지는 광범위하게 적용되지는 않았는데 이는 약물의 체효과가 이런 환자들에게 잠재적 부작용을 심장에 미치기 때문이다. 베타 차단제는 심장을 느리게 하고, 혈압을 낮추고, 내출혈 환자의 조기 쇼크 사인을 차단시킬 수도 있다. 베타 차단제는 종종 피로와 기면성을 야기시키는데, 이는 간질환 환자에 일반적인 증상이다. 프로프라놀롤은 또한 간에 의해 대사되기 때문에, 정상 전신선량으로 약물이 주어질때 순환에서 약물을 청소할 간부전의 무능력이 혈장 수준을 상승시킬 수 있고, 따라서 심장증상을 악화시킬 수 있으며, 심각한 침전 뇌병증을 야기시킬 수 있다.
따라서, 현재의 의학 서적은 문정맥압을 하강시키고 정맥류 출혈을 감소시킬 프로프라놀롤(propranolol)의 잠재성을 명기하고, 대부분의 국가에서 프로프라놀롤에 대한 처방 정보로 대상부전적 경변증 환자에의 약물 사용에 대해 뇌병증이 생길 수 있고 출혈증세가 차단될 수 있다는 것을 명시하면서 특별히 경고하고 있다.
본 발명의 일차적 관점에서, 프로프라놀롤의 투여는 전신 부작용의 위험을 최소로 하는 문정맥압으로 감소시키고, 간에 대해 선택적 형태로 프로프라놀롤을 투여하는 단계를 포함하는 문맥압 항진증의 치료방법을 제공한다. 그 방법은 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제의 저선량의 서방성 제제의 사용에 대한 것인데, 프로프라놀롤은 비교적 높은 일차 통과 청소능을 가지고 간에서 대사되는 약물이다. 이러한 방법으로, 약물의 임상적으로 효과적인 혈중량이 간과 문맥 순환에 도달하는 혈액에서 얻어질 수 있지만, 말초 혈액 순환계에서는 얻어질 수 없다.
문맥압 항진증의 치료에서 베타 차단제 약물의 일차적 대상은 문맥 순환인데, 즉 약물이 간에 의해 순환으로부터 청소되기 전의 순환상 수준에 있는 것을 말한다. 따라서, 아직 간을 관통하지 않은 혈액 중에 있는 약물의 효과적인 혈장 농도가 요구된다. 이는 약물이 간에 의한 대사로 일차 통과 청소 되고, 그러고 나서 더 큰 체혈액양으로 분산되어야 하는 심장 증상의 치료에 반대된다. 따라서, 약물이 저선량의 지효성 제제로 주어질때, 약물의 효과적인 혈장 농도는 전신 효과를 획득하도록 요구되는 것보다 더 낮은 일일 선량에서 문맥 순환으로 얻어질 것이다. 또한 문맥압 항진증을 수반하는 경변증의 두가지 다른 형태가 간에 의한 약물 대사의 속도를 감소하도록 작용한다. 간부전기능 자체는 약물 청소능을 감소시키고 정맥류 장애는 문맥 혈류를 감소시킨다. 이는 문맥 순환에서 임상적으로 유용한 혈중량을 얻기 위해 요구되는 프로프라놀롤인 서방성 제제의 일일선량이 전신효과를 얻기 위해 요구되는 일일선량, 예를 들면 심장 질환을 치료하기 위해 사용되는 선량의 십분의 일 내지 이십분의 일만큼 낮아질 수도 있다는 것을 뜻한다. 따라서, 문맥압 항진증을 치료하기 위해 전신 선량에서 사용되는 프로프라놀롤의 선량이 일일 80-160mg이상의 범위인 경우, 간 선택적 제제로 사용되는 선량은 일일 10-25mg의 범위에 있을 것이다. 아주 느린 문정맥 혈류가 이러한 증상적 특징을 갖기 때문에가장 심각한 간경변증 환자에 대한 일일 선량은 최소의 양이 될 것이다. 어떤 환자라도, 최적 선량은 빈맥의 억제에 의해 증명되는 바와 같이 전신 베타 차단성의 증거를 생성하지 않는 최고 선량이 되어야 한다.
바람직한 화합물은 비선택적이고(베타-1 및 베타-2를 갖는 것) 간에 의해 대사되는 베타 아드레날린 저해제(베타 차단제)이다. 이것은 프로프라놀롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 및 다른 화합물을 포함하는 거의 모든 지용성 베타 차단제를 포함한다. 이러한 화합물은 단기 반감기를 갖는데, 이 반감기는 간의 대사 함수이다. 이는 약물 개발의 연구에 반하는데, 이 연구는 가능한한 하루에 한번 투여되는 것이 가능하도록 장기 반감기를 갖는 약제를 선택해 왔다. 본 발명에서는 서방성 제제가 말초 순환에서는 임상적으로 현저한 수준으로 도달되지 않으면서, 간과 문맥 순환에 연속적으로 저선량이 전달되고 치료 수준을 얻을 수 있게 한다.
고콜레스테롤혈증의 치료
본 발명은 또한 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 대한 것으로 특히 스타틴 그룹 약물과 같은 하이드록시-메틸-글루타릴 조효소 에이(이하,HMG-CoA라 함) 환원효소 억제제를 사용하는 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 대한 것인데, 스타틴 그룹 약물은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 조성물이다.
아테롬성 동맥 경화증 및 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 기타 다른 상태같은 그 다양한 임상적 태위는 서방 국가의 주요한 사망 원인이다. 이러한 증상으로부터 사망에 대한 우선적 위험인자가 고콜레스테롤혈증이다. HMG-CoA환원효소(3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A)는 콜레스테롤 생합성(HMG-CoA의 메바놀레이트로의 전환)에서 속도 결정 단계를 억제하고, HMG-CoA 환원효소의 억제제는 고콜레스테롤혈증와 노르모콜레스테로레미아를 다 갖는 환자의 혈장 콜레스테롤수준을 감소시키는 데에 가장 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들면, 심바스타틴(또는 로바스타틴으로 알려짐)은 임상실험에서 콜레스테롤과 LDL콜레스테롤을 각각 25%와 35% 로 감소시켰다. 심바스타틴은 실험에서 관상사고의 주된 위험을 34% 감소시키는 것으로 보고되었다.
스타틴은 수년동안 고콜레스테롤 환자를 치료하는 데에 효과적으로 사용되어 왔다. 그러나 스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소의 억제제를 갖고 환자를 치료하는 것은 불안정을 야기하는 부작용 효과가 수반되어 의료의 중단을 필수적이게 할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 다른면에서는 건강한 환자들에 있어서 심장질환의 예방을 위한 수단으로 오랜동안 사용됨에 따라, HMC-CoA 환원효소 억제제의 동반 효과가 없는 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 대한 필요성이 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용과 관련되어 알려진 부작용은 근육경련, 류머티즘, 근병증의 위험 증가, 골격근육에서 크레아틴 포스포키나제 수준의 일시적 상승, 및 심지어 횡문근융해를 포함한다. 이러한 부작용의 위험은 일부 지질 저하 약물 특히 겜피브리졸이 함께 처방될때 더 증가된다.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용은 또한 심기능을 악화시키는 것으로,(드물게) 심부전을 악화시키는 것으로 보고되었다. 골격근육과 심장 둘 다에 대한 이러한 부작용은 일반적이지는 않지만, 유비퀴논 합성의 억제와 관련된 일반적인 경로를 가진것으로 나타난다.
유비퀴논(또한 조효소 Q10으로도 알려져 있다)은 또한 메발로네이트로부터 합성될 수 있기때문에, HMG-CoA환원효소는 유비퀴논 합성에서 중요한 효소이다. 따라서 HMG-CoA환원효소 억제제는 조효소 Q10의 결핍을 야기할 수 있다. 유비퀴논과 콜레스테롤 합성에서 HMG-CoA환원효소의 역할이 다음과 같은 구성도로 보여질 수 있다.
조효소 Q10은 신체 전부의 미토콘드리아내에서 에너지 생산을 책임지는 호흡 연쇄의 중요한 환원 조효소이다. 이 과정은 "생체에너지학"으로 명명되어왔다. 골격과 심장근육에서의 조효소 Q10의 결핍은 골격근병증과 심장근병증 양자의 발달, 피로의 축적에 연결되고, 스타틴유도 근육병의 작용기작으로서 제안되어 왔다. 심혈관 질환의 환자로 고콜레스테롤혈증의 치료를 위해 HMG-CoA환원효소 억제제를 취하는 많은 환자들에게 있어서 피로는 광범위하게 보고된 증상이기 때문에 이러한 약들에 의한 피로의 원인의 기여는 중요하게 평가되지 않았고 따라서 병으로 진단되지 않았다.
미합중국 특허 5 316 765 는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 부작용을 감소하기 위한 방법과 조성에 대해 서술하는데, 이는 조효소 Q10의 형성 저해라는 임상적 효과를 상쇄하기 위한 시도로 조효소 Q10의 동시 투여에 대한 것이다.
과학문헌에 발표된 보고는 선택된 환자에 있어서 유비퀴논의 식이요법적 사용이 골격근육에서나 심기능장애를 나타내는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 임상적으로 상당한 부작용을 역전시킨다는 것을 입증한다.
이러한 두번째 관점에서, 본 발명은 간에 대해 선택적인 형태로 HMG-CoA환원효소 억제제의 투여를 포함하는 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 제공하는데, 이것은 조효소 Q10에 의한 전신 압박 및 그에 따른 심장을 포함하는 근육의 질병과 다른 증상 없이 고콜레스테롤혈증을 감소시킬 것이다. 이 방법은 그 자체가 간에 의해 대사되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 저선량의 서방성 제제의 사용에 대한 것이다. 이러한 방법으로, 문정맥계를 통해 간에 도달하는 혈액에서 임상적으로 효과적인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 혈중량이 획득될 것이다. 그러나, 말초혈액순환에서는 그러하지 않다.
신체내에서의 콜레스테롤 합성의 90%가 간에서 일어나지만 유비퀴논합성은 체세포과정이므로, 본 발명의 방법은 종전의 치료와 관련된 부작용과 동일한 위험없이도 효과적인 콜레스테롤 조절을 제공한다.
바람직한 화합물은 심바스타틴(로바스타틴으로도 알려짐), 프라바스타틴, 메바스타틴 및 아트로바스타틴이다. 그러나 본 발명은 유비퀴논(조효소 Q10)의 수준을 저하시키는 어떠한 지질저하제에도 적용될 수 있다. 그외 다른 화합물들의 예로 겜피브리졸과 같은 피브린산을 포함한다. 바람직한 화합물은 전부 또는 거의 대부분이 소장에서 흡수되고, 간에 의한 대사에 의존하는 단기 반감기를 갖는다. 그러한 화합물은 지용성의 경향을 갖는다.
바람직한 스타틴형 HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 다음의 화학식을 갖는다.
여기에서 R1은 R5이 나트륨과 같은 반대 이온인 OR5이고,
R3은 수소기 또는 메틸기이다.
R4은 수소,하이드록시,메틸기로부터 선택되고,
R2은 수소이거나 R1및 R2이 라세톤을 제공하는 결합을 형성할 수 있다.
나아가서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료나 예방을 위하여 서방성 의약으로 제제된 HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용을 제공한다.
HMG-CoA 환원효소 억제제를 24시간에 걸쳐( 하루한번 경구투여로 허용된)또는 12시간에 걸쳐(하루 두번 경구투여로 허용된) 천천히 전달하는 제제는 약물의 수준을 유효하게 하기 위해 말초순환에 노출될 필요 없이 혈장 콜레스테롤을 효과적으로 조절할 것이다. 서방성 제제의 전달 특성은 전통적 제제가 전임상적 또는 전신선량으로 사용될 때의 약물의 선량 미만에서 HMG-CoA환원효소 억제제의 일일용량을 제공할 것이다.
클래스로서의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 작용과 베타 아드레날린 저해제 프로프라놀롤과의 차이점이 명시될 필요가 있다. 프로프라놀롤에 반해, 심바스타틴은 간에서의 매우 높은-92%에 이르는 일차 통과 청소능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 프로프라놀롤에 반해 심바스타틴은 특정 제제에 대한 필요없이 본질적으로 간선택적이라는 것을 의미한다.
그러나 심바스타틴은 전 선량이 임상적으로 효과적인 콜레스테롤 저하효과를 얻는데에 필요한 0.7 - 4.0시간의 반감기를 갖는다. 나아가 신체에 간에서 청소되지 않은 8%의 약물이 있다면 그 잉여분의 노출은 일부 사람에 있어서 부작용을 생성하기에 충분한 것으로 나타난다. 본 발명은 서방성이고 저선량 제제로서 HMG-CoA환원효소 억제제를 제시하여 유비퀴논의 체결핍과 관련한 모든 부작용의 감소시키거나 그 회피를 허용하는 것을 청구범위로 한다. 동시에, 서방성제제로서 HMG-CoA환원효소 억제제의 투여는 전통적 제제의 전신선량과 유사한 또는 더 우수한 방법으로 혈장 콜레스테롤을 저하시킬 것이다.
심바스타틴의 경우, 일반적으로 일일 20-80mg의 선량으로 주어지는데, 서방성 제제로 제시되는 간 선택적 제제는 더 적어질 것이다. 필요한 최종 선량은 임상실험에서 결정될 것이나, 일일 5-20mg의 범위에 있을 것이다.
본 발명의 사용을 위한 가장 바람직한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 단기 반감기를 갖는 것인데, 단기 반감기는 간에 의한 대사의 함수이다. 이것은 가능한 선택된 약제가 일일 일회 투여를 허용하도록 긴 반감기를 갖도록 한 약물개발의 훈련에 반하는 것이다. 본 발명에서 서방성 제제는 말초순환에 임상적으로 현저한 수준에 도달하는 바 없이, 계속적으로 저선량이 간으로 배출되고 또 간내에서 치료적 수준을 획득하게 하는 것을 가능하게 한다.
자가면역성 간염
자가면역성 간염은 체스테로이드로 만성적 치료를 요하는 희귀 질환이다. 저선량, 서방성 제제로서의 간 선택적 스테로이드의 사용은 스테로이드의 만성적 사용의 전신 영향이 잘 알려져 있기 때문에 본 발명의 사용을 쉽게 이해하는 예가 된다. 이는 부신억제, 골다공증, 감염감수성, 체중증가, 액체저류, 및 그 외 영향을 포함한다.
본 발명의 발전적 관점에서, 프레드니손같은 스테로이드는 간선택성을 획득하는 지효성 제제로서 저선량으로 사용될 때 기대되지 않은 전신 부작용의 위험 없이 또는 최소한의 위험으로 자가면역 간염을 치료하는 데에 사용될 수도 있다.
바이러스성 간염
모든 다양한 바이러스성 간염은(A,B,C,D,E,F,G 및 기타 간염) 전신 질환이지만, 그 원칙적 활동 영역과 원칙적 바이러스 복제 영역은 간이다. 따라서 유효성을 증가시키기 위해 간에 바이러스 사멸제 약물을 집중시키는 것이 바람직하다. 나아가 면역부전 환자와 혈액형성부전 환자에의 이러한 약물의 세포적 영향의 필요, 빈번한 요구, 및 그 외 전신 영향은 간 선택적 치료에 대한 기대를 지탱한다. 본 발명의 발전적 관점에서 지효성 제제가 간 선택성을 획득하기 위해 저선량으로 사용될 때 넓은 범위의 화학적 클래스중에서 경구 투여된 항바이러스약제는 원치않는 전신 부작용의 최소 위험으로 바이러스성 간염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
간저산소증
간으로의 혈액유량의 90내지 95%는 동맥에서의 산소 수준 미만인 정맥 운송이다. 간이 비교적 저 산소수준에서 상당한 작동가능성이 있는 반면, 정맥관류를 감소시키는 어떤 상태가 간내 산소수준을 저산소수준으로 감소시키고 따라서 잠복성 질환의 억제 효과를 넘어서 간기능을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 간내 저산소와 관련된 질환은 간경변증(문정맥 흐름이 섬유화와 조직손상에 의해 지체되는 것), 염증이 난 간세포의 종창에 의해 문정맥 흐름이 지체된 모든 형태의 바이러스성 간염, 알콜성간염을 포함하는 그 외 형태의 간염, 및 심부전과 대정맥 폐색에 의한 간의 충혈을 포함한다.
어떤 기관에서 어떤 조직의 저산소는 세포내 NADPH2와 같은 환원 화합물의 증가를 야기하는데, 이러한 화합물은 자유라디칼 생성에 기여하는 작용을 한다. 자유라디칼, 특히 하이드록시 자유라디칼은 세포막내에서 인지질을 공격하여 적은 양을 리소인지질로 전환시킨다. 이것은 칼슘이온 및 다른 물질들의 유입을 허용하도록 막의 투과성을 증가시키는 효과를 갖는다. 기관기능장애나 세포사로 이르는 세포기능장애의 연쇄 증폭후에 막손상이 뒤따른다. 심장이나 뇌의 경우에는 자유라디칼을 흡수하는 항산화제가 경색을 포함하는 저산소적 손상을 지연시킬 수 있지만, 그것들의 영향은 세포사를 야기하기에 충분한 산소결핍의 심각성때문에 아주 무의미하다. 반대로, 간내 질병과정은 간기능을 감소시키기는 하지만 수개월동안 지속될 수 있는 치명적인 저산소증에 비해 경미하게 만든다.
본 발명의 발전적 관점에서, 간 선택성을 획득하기 위하여 넓은 범위의 화학클래스 중에서 경구투여된 항산화제가 지효성 제제로 저선량으로 사용될 때 저산소증으로 특징되는 간의 질병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 이러한 방법으로 투여되면 치료 효과는 전신 부작용이 전혀 없거나 최소한의 위험으로 얻어질 수 있다.
그 외 증상
발전적 관점에서 본 발명은 간 자체가 우선적 치료 대상이고 간내 치료약제를 집중시키는 것이 바람직한 그 외 다른 증상에도 적용될 수 있다.
보조약물
현대적 약물요법은 처방 약품의 사용을 보조하기 위해 진보적으로 약초와 전통적 약품을 사용하고 있다.
발전적 관점에서 본 발명은 간질환 치료 능력으로 알려지거나 인식되었기 때문에 선택되어 경구 투여된 약초나 보조적 약물이 저선량, 지효성 약제로서 사용될 때 간 선택적 치료로 작용할 것이라는 것이다. 본 청구범위는 약초 또는 보조적 생성물인 작용제가 다른 치료 약제와 같은 방법으로 신체에 흡수되고 문맥순환과 간을 관통해야 한다는 원리에 기초한다.
서방성 제제
경구 투여된 제제로부터 작용 의약제의 서방성을 달성하는 많은 기술이 있다. 본 발명은 간선택성을 생성하기 위해 서방성 제제로서 단기 반감기를 갖는 약물의 저선량을 제제하는 원리를 청구하고, 서방성 제제의 어떤 방법도 적용되도록 의도되었다. 이러한 방법으로는 캡슐, 정제 또는 그 외 부형약의 분해를 지연하기 위해 고려된 기술과 캡슐, 정제 또는 다른 기구의 용해를 지연시키기 위해 고려된 기술 및 고분자 또는 다른 큰 분자로부터 물질이 전달되기 전까지 흡수가 일어날 수 없도록 하는 기술로서 작용제가 고분자나 다른 큰 분자와 결합 될 수 있는 기술을 포함한다. 서방성의 이러한 다양한 방법을 획득하는 수단은 다양하고 셸락코팅층과 같은 오래된 방법 및 합성과 셀룰로오스 고분자의 훨씬 현대적인 기술을 포함한다.
서방성 제제는 12시간 이상 작용제를 전달하므로 일일 2회 투여를 허용하거나 24시간이상으로 하여 일일 1회 투여를 허용하도록 함이 바람직하다. 효력시간범위의 1회 전달성분보다 더 많은 것을 갖는 것이 더 긴 시간적 범위에 걸쳐서 약물을 전달하는 제제의 특징이다. 본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 서술될 것이다. 실시예들은 본 발명을 설명하는 방법으로 제안된 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 방법으로 제안된 것이 아니다.
실시예
간 선택적 치료의 작용 원리에 대한 예증
할로탄으로 유도된 일반적 마취 및 그 후 케타민과 킬라진으로 마취를 유지시키는 조건하에서 네마리의 개에 대해 실험이 수행되었다. 심혈관의 현상은 심박율과 혈압의 측정 및 동맥혈가스의 측정에 의해 모니터되었다. 생리적 한계내에서 혈가스를 유지하기 위하여 환기가 보조되었다. 동맥혈의 샘플링을 허용하기 위해 대퇴동맥에 카테터가 놓여졌다. 개복술 후에, 카테터가 장간막 정맥에 놓여졌고 문정맥 혈액 샘플의 샘플링을 허용하기 위해 문맥으로 진전되었다.
프로프라놀롤은 저녁 전에 경구로 투여되었고, 그러고 나서 다시 연구 한시간 전에 프로프라놀롤(카디놀; 뉴질랜드 태평양제약)의 서방성제제 160mg으로부터취해진 미립자 40mg의 선량으로 투여되었다. 그리고나서 한쌍의 혈액 샘플이 프로프라놀롤의 혈중농도의 측정을 위해 0, ½, 1, 1½, 및 2에서 체동맥과 대퇴정맥으로부터 취해졌다. 동물은 실험 말기에 죽었다.
결과는 표에서 게시된다. 전신 혈액의 농도는 일반적으로 검출 수준 아래였다(＜5ug/ml).
운동학 연구프로프라놀롤 농도 ug/ml개 1 개 2 개 3 개 4 평균
문맥정맥기준선 ＜5 28.8 21 3630분 11.5 11.8 13 260분 5.8 10.9 10 690분 22 14.4 10 5120분 ＜5 13 4
전신기준선 ＜5 ＜5 3 ＜230분 ＜5 ＜5 2 ＜260분 6.2 ＜5 2 ＜290분 5.8 ＜5 2 ＜2120분 ＜5 2 ＜2
개에 대한 이런 작은 시리즈에서, 데이타는 간 선택적 치료를 제공하기 위한 문맥과 전신의 혈관 사이의 농도경사를 지적한다.
본 발명은 상기에 특별히 서술된 것 이외의 변화, 수정, 및/또는 부가가 받아들여 질 수 있고 본 발명은 상기 서술의 정신과 범위이내에 속하는 그런 모든 변화, 수정, 및/또는 부가를 포함한다.

Claims (15)

  1. 간에서 선택적 임상 효과를 갖는 투여선량율을 제공하기 위해, 문맥에서 임상적으로 효과적인 수준을 제공하기에 충분하면서, 말초순환에서 임상적으로 효과적인 혈중량을 제공하기에 필요한 것보다 작은 투여선량율로 약물을 경구투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약적 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약물은 문맥에서 임상적으로 효과적인 수준을 제공하기 위해 저선량의 서방성 제제로 투여되며,
    상기 투여선량율은 말초순환에서 임상적으로 효과적인 혈중량을 제공하기 위해 필요한 것보다 작은 것을 특징으로 하는 의약적 치료 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 약물은 베타 차단제, 스타틴, 항산화제 및 항바이러스 약제로 구성된 군으로부터 선택되며,
    상기 약물은 문맥압 항진증, 고콜레스테롤혈증, 자가면역질환, 바이러스성 간염, 또는 간저산소증 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 의약적 치료 방법.
  4. 심박수의 억제효과를 갖기 위해, 간과 문맥에서 베타 차단을 제공하기에 충분하면서, 말초혈관에서 혈중량을 제공하도록 필요한 것보다 작은 투여선량율을 제공하는 베타 차단제로 이루어진 서방성 제제를 환자에게 경구투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 문맥압 항진증 환자의 치료 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 프로프라놀롤인 것을 특징으로 하는 문맥압 항진증 환자의 치료 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 프로프라놀롤을 일일 10 내지 25mg에 상당하는 선량으로 서방성 제제로 투여되는 것을 특징으로 하는 문맥압 항진증 환자의 치료 방법.
  7. 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물로 이루어진 서방성 제제를 환자에게 경구투여하는 단계를 포함하며,
    상기 서방성 제제는 간에서 콜레스테롤 저하 효과를 제공하기에 충분하면서,유비퀴논의 체합성의 억제를 제공하기에 필요한 것보다 작은 투여선량율을 제공하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증 환자의 치료 방법:
    여기서,
    R1은 R5이 나트륨과 같은 반대 이온인 OR5이고,
    R3은 수소 또는 메틸기이며,
    R4은 수소, 하이드록시, 및 메틸기중에서 선택되고,
    R2은 수소이거나 R1과 R2은 함께 락톤을 제공하는 결합을 형성할 수 있다.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 화합물은 심바스타틴, 프라바스타신, 메바스타틴 및 아토바스타틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증 환자의 치료 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 화합물은 심바스타틴인 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증 환자의 치료 방법.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    상기 화합물은 일일 5내지 20mg에 상당하는 선량으로 심바스타틴을 제공하는 서방성 제제로서 투여되는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증 환자의 치료 방법.
  11. 간염 치료에 효과적인 스테로이드를 환자에 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 스테로이드는 문맥계에서 효과적인 스테로이드 수준을 제공하기에 충분하면서, 전신 효과를 생성하는 전신 혈중량을 제공하기에 필요한 것보다 작은 투여선량율로 경구투여되는 것을 특징으로 하는 자가면역성 간염 환자의 치료 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 스테로이드는 프레드니손 또는 그외 등가의 코르티코스테로이드인 것을 특징으로 하는 자가면역성 간염 환자의 치료 방법.
  13. 임상적 효과 또는 부작용을 생성하기에 충분하고, 문맥계에서 효과적인 혈중량을 제공하기에 충분하면서, 말초순환에서 혈중량을 제공하기에 필요한 것보다 작은 투여선량율로 서방성 제제중의 항산화제를 환자에 경구투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 간저산소증 환자의 치료 방법.
  14. 간과 문맥계에서 효과적인 혈중량을 얻기에 충분하면서, 신체 모든 부분에서 임상적 효과 또는 부작용을 생성하기에 필요한 것보다 작은 서방성 제제인 약물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 문맥압 항진증, 자가면역성 간염 및 간저산소증 이외의 간질환 환자의 치료방법.
  15. 간과 문맥정맥계에서 효과적인 혈중량을 획득하기에 충분하면서, 신체 모든 부분에서 임상적 효과나 부작용을 생성하기에 필요한 것 미만의 서방성 보조 약품 또는 약초 생성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 문맥압 항진증, 고콜레스테롤혈증, 간염, 바이러스성 간염, 및 간 저산소증 이외의 간질환 환자를 치료하는 방법.
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