JP2003513036A - 肝臓選択的な治療方法 - Google Patents

肝臓選択的な治療方法

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Abstract

(57)【要約】 製薬的補足医薬品あるいはハーブ産物を経口投与する際に、門脈において臨床的に有効なレベルになるような投与量で、かつ末梢循環系において臨床的に有効な血中レベルになるのに必要な量より少ない投与量を投与することで、従って、肝臓において選択的な臨床効果を持つような投与−薬物到達速度を与えることによる製薬的な治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肝臓あるいは門脈循環が第一治療ターゲットである薬物治療の方法
に関し、特に、肝臓に選択的であり従って副作用を減弱できる疾患の治療や予防
方法に関する。また、治療処理が生理的あるいは疾病上の過程で肝臓自体に作用
するような、全身性疾患の治療も含む。
【０００２】
【従来の技術】
あらゆる疾患管理のための経口治療における従来的な方法では、通常は経口で
投与され体内および循環系内で活性物の全身レベルに達し、望むべく治療効果を
得るような薬物が必要とされる。消化管から吸収される全ての物質は門脈循環内
に遊離されるから、それらは全身循環に入る前に肝臓を通過しなければならない
。肝臓は、多くの物質が肝代謝を介して体外に排出されるから、薬物の全身生物
学的利用率に対する障害として一般に正しく認識されている。薬物が最初に肝臓
に接触して迅速に取り込まれ代謝される現象は、肝臓による初回通過クリアラン
スとして知られている。この初回通過クリアランスの現象は、続く肝臓での移行
での取り込みと代謝と供に、薬物の半減期が短いことの主要な原因となっている
。半減期が短いことの問題点は、１）薬物の適切な全身レベルを得るために薬物
を大量に投与すること、２）薬物を一日に何回も投与すること、３）薬物を異な
る投与ルート、例えば非経口的あるいは経皮的に投与すること、あるいは４）肝
臓で取り込まれない、あるいは代謝されない、従って長い半減期を持つ薬物を開
発することで対処されるであろう。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明により、我々は、門脈および肝臓において臨床的に有効なレベルを与え
るのに十分な投与量で、しかし末梢循環系において臨床的に有効な血中レベルに
なるのに必要な量より少ない投与量の医薬品を経口投与することによる製薬的な
治療法を提供する。この方法は、従って、肝臓において選択的な臨床効果を持つ
ような投与−薬物到達速度を与える。
【０００４】 本発明が適用される肝臓および門脈循環の疾患には、肝硬変、高コレステロー
ル血症、肝炎ウイルスA、B、C、D、E、Gおよび他の感染性ウイルスのいずれかで
発症するウイルス性肝炎、自己免疫肝疾患、原発性肝臓疾患あるいは肝外疾患に
よる二次的疾患による肝低酸素状態、および肝臓自体が第１治療ターゲット臓器
であり治療薬が肝臓内で適切に濃縮されることが望ましい他のあらゆる症状が含
まれる。
【０００５】 本発明は、本質的に半減期の短い薬物を、低投与量で、徐放剤形で投与する方
法を提供する。この方法で、門脈循環内および肝臓自体内部で臨床的に有効な薬
物濃度を達成することができるであろう。しかしながら、末梢あるいは全身循環
系においては以下の理由により臨床的に有効な血中濃度には達しない。１）初回
通過により大部分の薬物は肝臓で除去される、また２）少量の門脈循環に比べて
比較的大量の全身循環は希釈効果を産生する。それ故に、本発明の潜在的な原理
は薬物の半減期が短いことが弱点よりも長所になるし、治療効果の比較選択性を
得るのに用いることが出来ることである。
【０００６】 肝臓−選択的薬物輸送の原理は、肝臓や門脈循環が薬物治療の第１ターゲット
であるいかなる症状にも適用される。多くの疾患は現在、確立された薬物の全身
投与によって処置されるか、あるいは現在開発中の新規薬物によって治療されよ
うとしている。これらの薬物を低投与量において徐放剤形で使うことにより現在
の治療法と同様の、あるいはそれよりもより有効な臨床効果を得ること、しかし
ながら全身性の副作用はより低く抑えることが本発明の主要な原理である。この
ように、肝疾患の治療に用いる肝臓−選択的な薬物は、患者による寛容、受容、
およびコンプライアンスが大きく高まることが期待できる。
【０００７】 本発明の方法は、門脈系において臨床的に有効な血中レベルを与えるのに十分
で、しかし末梢循環系においては臨床的に有効な血中レベルになるのに必要な量
より少ない投与−薬物到達速度での医薬品を経口投与することを含む。この投与
−薬物到達速度は、徐放剤形で使うことにより典型的に得ることが出来る。
【０００８】 徐放剤形を使うことによる肝臓−選択性の獲得原理は、鼻−胃チューブあるい
は他の人工的な方法による消化管への医薬品の徐放注入にも適用される。そのよ
うな投与ルートは慢性的な治療には通常実施不可能であるが、急性的な医療治療
の状況下でのこの技術を使用することは、治療薬を全身に運搬し同時に全身での
副作用を最小限にすることを確実にする。
【０００９】 薬物の肝臓−選択性輸送の原理は以下のように数学的に表現することが出来る
。 徐放剤形で経口投与された薬物は門脈循環系に取り込まれ腸内へ定常状態で遊
離されると仮定する。薬物は肝臓で一部代謝される。 一定時間内に門脈循環を通過する血液量 = VP literとする。 全身循環の全血液量 = VS literとする。 門脈内薬物濃度 = Cp mg/literとする。 全身循環内薬物濃度 = CS mg/literとする。 一定時間内に消化管から吸収される薬物量 = DA mgとする。 一定時間内に肝臓で代謝される薬物量 = DM mgとする。 一定時間内に肝臓で代謝されない薬物量 = DA- DM mg = DNM mgとする。 代謝クリアランス = Mとする。 これは0（無クリアランス）と1.0（総クリアランス）の範囲の値をとる。
【００１０】 それ故に、CPは限定されたVP中に吸収されている薬物の量プラス再循環される
薬物濃度によって定められる。 CP = DA/ Vp + CS 即ち、 DA = VP (CP - CS) 式１
【００１１】 代謝される薬物は、クリアランス速度、門脈血内濃度、および一定時間あたり
の門脈血液量の関数で表される。 DM = M x CP x VP 式２
【００１２】 薬物の全身濃度は全身循環血液量および代謝されなかった薬物の量により定め
られる。 CS = DNM / Vs 即ち、 DNM = CS x VS 式３
【００１３】 定義により、 DA = DM + DNM 式１，２および３を置換して、 VP (CP - CS) = M x CP x VP + CS x VS および CP [VP (1 - M)] = CS (VS + VP) それ故に CP / CS = (VS + VP) / VP (1 - M)
【００１４】 この関係は次のように説明される。 １． 肝臓で薬物の代謝クリアランスがない場合、(M = 0)、徐放製剤における
薬物の定常状態での遊離の際の門脈血と全身血管との間の濃度勾配は、両循環の
容積比の関数で表される。CP / CS = (VS + VP) / VP ２． 総肝臓クリアランスで、M = 1、だとCP / CS は無限大に近づく。 ３． 肝臓による代謝速度が飽和すると、Mは高投与量で減少する。それ故に、
肝臓選択性は低投与量で大きく、代謝が飽和していない時に最大となる。 ４． 門脈血流は変動する。それ故に、CP / CSは、例えば肝硬変のような低血
流状態では高くなるが、瘻孔等を通じて血液の異常な短絡があるような場合の高
血流状態では低くなる。
【００１５】門脈高血圧の治療 肝臓選択的な薬物輸送の具体的な例は、門脈高血圧治療に用いる肝臓選択的な
ベータ遮断薬である。それ故に、本発明は門脈高血圧の治療方法および静脈瘤出
血の予防に関する。
【００１６】 門脈高血圧は肝硬変の共通の合併症であり、門脈内の血圧が30 cm生理食塩水
以上のレベルに上昇することで定義される。
【００１７】 門脈は、胃および小腸と大腸の両方を含む消化管の主要部分の血液を排出させ
、肝臓を通過させる最終の共通の導管である。静脈には弁がないから、肝臓内の
血流障害、門脈それ自体の内部での血流障害、あるいは下大静脈における血圧上
昇により、門脈およびその支流の血圧が上昇する。実際には、門脈高血圧の最も
一般的な原因は肝硬変であり、肝硬変の最も一般的な原因は末期的アルコール性
肝炎である。アメリカ合衆国では、臨床的に意義のある門脈高血圧は肝硬変患者
の60%以上に達する。
【００１８】 門脈高血圧の症状は通常潜在的肝疾患や肝機能障害で起こる症状に重なって起
こる。それは、門脈血圧の上昇 − 胃−腸結節虫静脈瘤からの出血（静脈瘤出血
）、脾臓肥大に伴う巨脾症、および腹水、それは腹腔内への体液の貯留であるが
、等を含む。静脈瘤からの腸管への急性出血は最も重篤な合併症で、急性ショッ
ク症状を呈し死をもたらすかも知れない。それ故に、それは生命を脅かす緊急事
態である。より穏やかな出血はメレナ（タール便）であり、それは潜在的な大量
の出血の警告として解釈される。
【００１９】 静脈瘤出血の治療には血液量と血圧を維持するために血液と人工体液との置換
を行う従来の方法が含まれる。更に、局所的風船止血法、静脈瘤の硬化、および
選択的な血管収縮法が用いられる。
【００２０】 静脈瘤出血の予防には、門脈血圧を低下させ破裂する機会を少なくする技術が
用いられる。いくつかの外科的方法が開発されているが、それらは本来的に侵襲
的である。代替法としてベータ−アドレナリン性拮抗薬（ベータ−遮断薬）特に
プロプラノロールを投与する方法がとられてきた。ベータ−遮断薬は全身でアド
レナリンのベータ−アドレナリン性作用、それには門脈でのアドレナリンの血管
収縮作用も含まれるが、を阻害する。それ故に、ベータ−遮断薬は門脈血圧を低
下させ、最初の静脈瘤出血を予防し最初の出血後の症状を予防する。
【００２１】 門脈高血圧および進行した肝疾患患者にプロプラノロールのようなベータ−遮
断薬を用いることは、薬物の全身性の作用が患者での重篤な心臓への副作用とし
て現れるから、現在まで広く用いられることはなかった。ベータ−遮断薬は、心
拍数を低下させ、血圧を低下させ、内部で出血している患者の初期のショック症
状を隠蔽する危険性がある。ベータ−遮断薬は、しばしば倦怠および無気力を起
こすが、それらは肝疾患患者に共通の症状である。プロプラノロールも肝臓で代
謝されるので、肝障害で薬物が全身循環から排除されない場合、薬物を通常の全
身投与量で与えた時には血中濃度が上昇し心臓症状を悪化させ重篤な場合には脳
障害をもたらす。
【００２２】 それ故に、現在の医学の教科書にはプロプラノロールの門脈圧低下作用および
静脈瘤出血阻止作用が記載されているが、多くの国々では、代償不全肝硬変患者
の薬物使用に対して、脳障害が起こる可能性があることおよび出血症状が隠蔽さ
れる危険性を指摘して、特別に注意を与えている。
【００２３】 本発明のこの第１の局面において、全身性副作用を最小にして門脈圧を低下さ
せる肝臓選択的な形状でのプロプラノロールの投与を含む門脈高血圧の治療方法
を提供する。この方法には、プロプラノロールのようなベータ−遮断薬の低投与
量での徐放剤形を用いることが含まれ、この際、薬物は肝臓により初回通過で比
較的多く代謝される。このようにして、肝臓および門脈内には臨床的に有効な薬
物の血中濃度が達成され、末梢循環では達しない。
【００２４】 門脈高血圧の治療では、ベータ−遮断薬の第１ターゲットは門脈であり、即ち
、薬物が肝臓で循環系に排出される前に働く。それ故に、薬物の血漿濃度が要求
されるのは肝臓を未だ通過しない時点である。これは、薬物が肝臓での初回通過
代謝を受けその後全身血に拡散されるような心臓治療の状態とは逆である。それ
故に、薬物を徐放製剤の形で投与すると、全身作用に必要な投与量よりも低い投
与量で門脈内の有効血漿濃度が達成できる。門脈高血圧を伴う肝硬変の他の２症
状が肝臓による薬物代謝速度を減少させる。肝機能障害それ自体が薬物クリアラ
ンスを低下させるし、静脈障害が門脈血流を低下させる。これは、門脈循環内で
臨床有効量に達するためのプロプラノロール徐放製剤を投与した時の一日投与量
は、全身作用を得るための投与量、例えば、心臓病治療に用いる投与量の1/10な
いし1/20である。このように、門脈高血圧の治療に用いるプロプラノロールの全
身投与での投与量は一日80-160 mgあるいはそれ以上であるが、肝臓選択的な剤
形を用いた場合は一日10-25 mgである。最も重篤な肝硬変の患者では門脈血流が
非常に低下しているので、一日投与量は最小になるであろう。どの患者において
も、至適投与量は頻脈の阻害で示される全身性のベータ−遮断作用を示さない投
与量である。
【００２５】 望ましい薬物は、非選択的な（ベータ−１およびベータ−２の両特性を持つ）
ベータ−アドレナリン性拮抗薬（ベータ−遮断薬）であり、肝臓で代謝されるも
のである。これには、プロプラノロール、ナドロール、オクスプレノロールや他
の化合物を含むほとんど全ての親油性ベータ−遮断薬が含まれる。これらの化合
物は半減期が短く、半減期は肝臓での代謝の関数で示される。これは、薬物開発
の教え、即ち一日１回投与を可能にするために、より長い半減期を持つ物質を出
来るだけ選択することに反する。本発明では、徐放剤形によって、末梢循環では
臨床有効量には達することなく、肝臓および門脈循環に薬物を輸送し治療レベル
を達成することが可能となる。
【００２６】高コレステロール血症の治療 本発明は、高コレステロール血症の治療、特にHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む
組成であるスタチン系薬物のHMG-CoA還元酵素阻害剤を用いた高コレステロール
血症の治療方法に関する。
【００２７】 アテローム性動脈硬化およびそれに伴う冠動脈疾患、脳血管障害、末梢血管障
害や他の症状等を含む種々の疾患は、西洋諸国での主な死因となっている。高コ
レステロール血症はこれらの症状に起因する死因の主な危険因子である。HMG-Co
A （3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル−コエンザイムA）還元酵素はコレ
ステロール生合成（HMG-CoAからメバロン酸への転換）律速段階を抑制し、HMG-C
oA還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症および正常コレステロール血症の両
患者の血漿コレステロールレベルを低下させるのに最も有効であることが知られ
ている。例えば、シンバスタチン（ロバスタチンとしても知られている）は治験
でコレステロールおよびLDLコレステロールをそれぞれ25%および35%減少させた
。シンバスタチンは治験で主要な冠動脈の危険性を34%減少させた。
【００２８】 スタチン系薬物は長年高コレステロールの患者によく使われてきた。しかしな
がら、スタチン系薬物のようなHMG-CoA還元酵素阻害剤による患者の治療は、不
快感を引き起こし投薬の中断を余儀なくされる副作用を伴う。HMG-CoA還元酵素
阻害剤は、他には健康である患者の心臓疾患の予防に長期的な手段として使われ
るので、HMG-CoA還元酵素阻害剤に伴う副作用のない高コレステロール血症治療
法が必要である。
【００２９】 HMG-CoA還元酵素阻害剤に伴う既知の副作用には、筋肉のけいれん、筋肉痛、
筋肉炎の危険増大、骨格筋からの一時的なクレアチンホスホキナーゼの上昇、お
よび横紋筋融解症までもが含まれる。これらの副作用の危険性は、ある種の他の
脂質低下剤、特にゲンフィブリゾールを併用すると更に増加する。
【００３０】 HMG-CoA還元酵素阻害剤の使用は心臓機能を悪化させ、（時には）心不全をも
たらすことが報告されている。これらの骨格筋および心臓の両方に対する副作用
は一般的ではないが、ユビキノンの合成阻害に関連する一般的な経路であるよう
に思える。
【００３１】 HMG-CoA還元酵素は、ユビキノン（コエンザイムQ10として知られている）もま
たメバロン酸から合成されるから、この物質の合成のキー酵素である。それ故に
、HMG-CoA還元酵素阻害剤はコエンザイムQ10の枯渇をもたらす。ユビキノンおよ
びコレステロール合成におけるHMG-CoA還元酵素の役割を以下に図示する。
【化２】
【００３２】 コエンザイムQ10は、体中のミトコンドリア内でのエネルギー産生に関与する
呼吸鎖の酸化還元キー補酵素である。これらの過程は“生体エネルギー産生”と
称されてきた。骨格筋および心筋におけるコエンザイムQ10の枯渇は、骨格筋炎
および心筋炎の両方の発生、および疲労に関連し、スタチン誘発の筋肉炎の作用
メカニズムとして提唱されてきた。疲労は（そのうちの多くが高コレステロール
血症の治療のためにHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与されている）心血管系患者に
広く報告されている症状であるため、これらの薬物による疲労発生の関与は無視
できず、診断されるべきである。
【００３３】 アメリカ合衆国特許5 316 765には、HMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用軽減の方
法および組成が記載されており、そこには、コエンザイムQ10の合成を阻害する
臨床効果を相殺する試みでコエンザイムQ10を同時投与する方法が記載されてい
る。
【００３４】 科学文献に発表された報告では、食事性のユビキノンを摂った患者を選択すれ
ば骨格筋におけるHMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用や心筋機能障害の副作用は回
復されることが証明されている。
【００３５】 本発明の第２の局面において、我々は、肝臓に選択的な形でのHMG-CoA還元酵
素阻害剤の投与を含む高コレステロール血症の治療方法を提供する。これは、全
身性のコエンザイムQ10枯渇およびそれに伴う筋肉疾患や心臓を含む他の症状な
しで高コレステロール血症を改善する。この方法は肝臓で代謝されるHMG-CoA還
元酵素阻害剤の低投与量での徐放剤形を用いることを含む。この方法で、門脈を
通って肝臓に達する血液では臨床的に有効なHMG-CoA還元酵素阻害剤の血中濃度
に達し、末梢循環では達しない。
【００３６】 体内でのコレステロール合成の90%は肝臓で行われるが、ユビキノン合成は全
身細胞の過程であるので、本発明の方法は従来の治療に伴う副作用の危険性なし
で有効なコレステロールの管理法を提供する。
【００３７】 望ましい薬物は、シンバスタチン（ロバスタチンとしても知られている）、プ
ラバスタチン、メバスタチンおよびアトルバスタチンである。本発明は、ユビキ
ノン（コエンザイムQ10）レベルを低下させるどんな脂質低下剤にも適用できる
。他の化合物の例では、ゲンフィブリゾール等のフィブレート類が含まれる。望
まれる化合物は小腸から全てあるいはほとんど全てが吸収され肝臓で代謝される
ために半減期が短いものである。このような化合物は親油性と考えられる。
【００３８】 望ましいスタチン型HMG-CoA還元酵素阻害剤は一般的に次のような骨格を持っ
ている。
【化３】 ここで R1は、R5がナトリウムのような対イオンである場合のOR5であり、 R3は水素あるいはメチル基であり、 R4は水素、ヒドロキシ、およびメチル基より選択される。 R2は水素、あるいはR1およびR2は結合してラクトンを形成し得る。
【００３９】 さらなる局面では、本発明は高コレステロール血症の治療あるいは予防のため
のHMG-CoA還元酵素阻害剤の徐放製剤を使用することを提供する。
【００４０】 HMG-CoA還元酵素阻害剤を24時間以上（経口で一日１回の投与で可）あるいは1
2時間以上（経口で一日2回の投与で可）にわたって徐放する徐放剤は、末梢循環
を薬物の活性レベルに露呈することなく血漿コレステロールを有効にコントロー
ルすることが可能である。このHMG-CoA還元酵素阻害剤の徐放剤の特性によって
、従来の剤形で十分な臨床効果あるいは全身濃度を得るのに用いた量よりも少量
のHMG-CoA還元酵素阻害剤の一日投与量が可能となる。
【００４１】 HMG-CoA還元酵素阻害剤およびベータ−アドレナリン性拮抗薬プロプラノロー
ルとの間の薬物動態の差異は注目する必要がある。プロプラノロールとは逆に、
シンバスタチンは肝臓で非常に高い初回クリアランス（最大92%）を受けること
が知られている。これは、プロプラノールとは対照的にシンバスタチンが本質的
に特別な剤形の必要なしで肝臓選択的であることを意味している。しかしながら
、シンバスタチンは0.7-4時間の半減期を持っており、臨床的に有効なコレステ
ロール低下作用を示すには高投与量が必要である。更に、薬物の8%部分が肝臓で
分解されないとすると、その残りはいくらかの人々にとっては副作用を生み出す
のに十分な量といえる。HMG-CoA還元酵素阻害剤の徐放および低投与量の剤形が
ユビキノンの全身性の枯渇に関連する全ての副作用を減少ないし避けることがで
きることは本発明が請求するところである。同時に、HMG-CoA還元酵素阻害剤の
徐放剤としての輸送は従来の剤形での全身性の高投与量と同様に血漿コレステロ
ールを低下させる。
【００４２】 シンバスタチンの場合、一日20-80 mgを投与するが、徐放製剤としての肝臓選
択的な剤形ではより低い投与量となろう。最終的な投与量は治験で決定される必
要があるが、一日あたり5-20 mgとなろう。
【００４３】 本発明で用いる最も望ましいHMG-CoA還元酵素阻害剤は、半減期の短いもので
、半減期は肝臓での代謝の関数で示される。これは、薬物開発の規律、一日１回
投与を可能にするより長い半減期を持つ物質を出来るだけ選択すること、の逆で
ある。本発明では、徐放剤形が、末梢循環では臨床有効量には達しないで、肝臓
に薬物を連続して低量を輸送し治療レベルを達成することを可能にする。
【００４４】自己免疫肝炎 自己免疫肝炎は、全身性の慢性的なステロイド治療を要する稀な疾患である。
ステロイドの慢性的な使用による全身性の作用はよく知られているので、低投与
量、徐放剤形の肝臓選択的なステロイドを用いることは本発明の実施例として容
易に理解される。これには、副腎の萎縮、骨粗鬆症、易感染症、体重増加、体液
貯留、および他の作用が含まれる。
【００４５】 肝臓選択性を得るための徐放製剤として低投与量で使用した場合には、プレド
ニゾン等のステロイドが望ましくない全身性副作用の危険がない、あるいは少な
い状態で自己免疫肝炎の治療に用いられることは本発明のさらなる局面である。
【００４６】ウイルス性肝炎 ウイルス性肝炎の全変異形（肝炎A、B、C、D、E、F、Gおよび他）は全身性疾
患であるが、ウイルス活性の主要部位およびウイルス複製の主要部位は肝臓であ
る。それ故に、抗ウイルス薬の効力を高めるために肝臓内で濃縮することが望ま
しい。更に、これらの薬物に望まれる細胞作用、免疫障害および造血系障害のあ
る患者でしばしば要求される作用、および他の全身作用が肝臓選択性の治療の望
ましさを支持している。肝臓選択性を得るために徐放製剤として低投与量で用い
た場合に、広範囲の化学物質から選択される抗ウイルス薬の経口投与が、望まし
くない全身性副作用の危険が少ない状態でウイルス性肝炎の治療に用いられるこ
とは本発明のさらなる局面である。
【００４７】肝臓低酸素症 肝臓への血流の90%ないし95%は酸素が動脈レベルより低い静脈である。肝臓は
比較的低酸素レベルで機能するが、静脈灌流を減少する如何なる条件でも肝臓内
酸素レベルを低酸素レベルに減少させ、従って潜在的な疾患を鎮静させる効果以
上に肝機能を低下させることが知られている。肝臓内低酸素に関連した疾患には
、肝硬変（そこでは門脈静脈流が繊維化や組織障害によって妨げられる）、炎症
をおこした肝細胞の腫脹により血流が妨げられる全ての型のウイルス性肝炎、ア
ルコール性肝炎を含む他の肝炎、および心不全や大静脈障害で起こる肝臓のうっ
血が含まれる。
【００４８】 どの臓器のどの組織の低酸素症でもNADPH2などの細胞内還元物質が増加しフリ
ーラジカルの産生に働く。フリーラジカル、特にヒドロキシ−フリーラジカルは
、細胞膜にあるリン脂質に働き少量をリゾ−リン脂質に変える。これが膜の透過
性を増加させ、カルシウムイオンや他の物質の流入をもたらす。膜の損傷が細胞
機能障害をもたらし、臓器不全や細胞死となる。心臓や脳の場合には、フリーラ
ジカルを吸収する抗酸化剤は、梗塞を含む低酸素障害の発生を遅らすことが出来
る。しかし、それらの作用は細胞死をもたらすのに十分な低酸素の重篤さ故に非
常に一時的でしかない。逆に、肝臓内での疾患過程は、致命的というより、肝臓
の機能を減少させながら数ヶ月も持続する穏やかな低酸素状態をもたらす。
【００４９】 更に、肝臓選択性を得るための徐放製剤として低投与量で使用した場合に、広
範囲の化学物質から選択される抗酸化剤の経口投与が、低酸素症として特徴づけ
られる肝臓疾患の治療に用いられることは、本発明のさらなる局面である。この
ように投与すると、全身性副作用の危険がない、あるいは最小限の状態で治療効
果が得られる。
【００５０】他の疾患 肝臓それ自体が第１治療ターゲットであり治療剤が肝臓内で濃縮されることが
望まれる他の如何なる疾患にも応用することは本発明のさらなる局面である。
【００５１】補足的な医薬品 現在の薬理治療は処方医薬品を補足するためにハーブや伝統薬を用いるように
なってきている。
【００５２】 徐放製剤として低投与量で使用した場合には、肝疾患を治療する作用が知られ
ている、あるいは認められているハーブや補足的な医薬品の経口投与が肝臓選択
的な治療に用いられることは、本発明のさらなる局面である。この局面は、ハー
ブや補足的な医薬品の活性成分が他の治療薬と同様に体内で吸収され門脈循環や
、肝臓を通過することの原理に基づいている。
【００５３】徐放剤形 経口投与剤形から活性薬剤成分を徐放にする多くの技術がある。本発明は、肝
臓選択性を得るために半減期の短い薬物を徐放剤形で低投与量を投与することを
請求し、徐放剤形の全ての方法を包含する。これらの方法は、カプセル、錠剤、
あるいは他の輸送媒体の分解を遅らす技術、カプセル、錠剤、あるいは他の輸送
媒体の溶解を遅らす技術、および活性成分がポリマーや他の高分子成分に結合し
てこの成分がポリマーや他の高分子成分から遊離するまで吸収されないようにす
る技術を含む。このような徐放を得る技術は種々のものがあり、シェラックコー
ティングのような古い技術や、合成ポリマーやセルロースポリマーを用いるより
近代的な技術が含まれる。
【００５４】 徐放剤形は、それによって経口で一日2回の投与で可能となるような12時間以
上の徐放、あるいは経口で一日１回の投与で可能となるような24時間以上の徐放
にするかによって設計される。より長い時間薬物を徐放することが剤形について
の特徴であってこれにより、一以上の徐放成分によって十分な時間効果が得られ
る。
【００５５】 本発明は、以下の実施例をもって記載する。本実施例は本発明の記載のために
なされたものであり、本発明の範囲を制限するものではないことは理解されるべ
きである。
【００５６】
【実施例】肝臓選択的治療の薬物動態的原理の例証 ハロタンで麻酔しケタミンおよびキシラジンで不動化した4頭のイヌを用いて
実験を行った。心臓循環状態を、心拍数および血圧の測定、および動脈血内ガス
濃度の測定によりモニターした。吸気は血液中ガス濃度を維持するために生理的
な限度内で行った。動脈血を採血するために大腿動脈にカテーテルを挿入した。
開腹後、腸間膜静脈にカテーテルを挿入し、門脈血の採血のために門脈に挿入し
た。
【００５７】 プロプラノロールを経口で実験前夜および1時間前に、160 mgの徐放製剤（カ
ルジノル；パシフィック薬品、ニュージーランド）から顆粒40 mgの投与量で投
与した。プロプラノロールの血中濃度を測定するために、0、1/2、1、1 1/2、お
よび2時間に、全身動脈および大腿静脈からそれぞれ一組の血液サンプルを得た
。動物は実験後に屠殺した。
【００５８】 結果を表に示した。全身血の濃度は一般的に検出限界以下であった（＜5μg/m
l）。
【表１】
【００５９】 このイヌの実験において、門脈および全身血の間の濃度勾配が肝臓選択的な治
療を提供することが示された。
【００６０】 上記の本発明は、変形、修飾および／あるいは特に記載しなかった他の追加事
項を受け入れるものであり、本発明は上記に記載した概念や範囲内の変形、修飾
および／あるいは特に記載しなかった他の追加事項を含むものと解釈されるべき
である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月１８日（２００１．７．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ここで R1は、R5がナトリウムのような対イオンである場合のOR5であり、 R3は水素あるいはメチル基であり、 R4は水素、ヒドロキシ、およびメチル基より選択される。 R2は水素、あるいはR1およびR2は結合してラクトンを形成し得る。 ここで、徐放製剤は肝臓内でコレステロール低下作用を示すのに十分な投与
−薬物到達速度を与え、しかし全身循環系においてはユビキノン合成の阻害をも
たらす投与量よりも少ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/56 Ａ６１Ｋ 31/56 31/573 31/573 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/06 3/06 9/12 9/12 31/12 31/12 (31)優先権主張番号 ＰＱ ５４７１ (32)優先日 平成12年２月７日(2000．2．7) (33)優先権主張国 オーストラリア（ＡＵ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スミス ハワード ジェイ． オーストラリア国，ビクトリア 3107， ローワー テンプルストウ， マラロカ アベニュー 18 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA94 BB01 CC04 CC12 CC16 4C086 AA01 AA02 BC04 DA08 DA10 MA01 MA02 MA05 MA35 MA37 MA41 NA06 NA12 ZA36 ZA42 ZA75 ZC33 ZC43 4C206 AA01 AA02 DB56 MA01 MA02 MA05 MA55 MA57 MA61 MA72 NA06 NA12 ZA36 ZA42 ZA75 ZB33 ZC43

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 門脈において臨床的に有効なレベルを与えるのに十分な投与
    −薬物到達速度で、しかし末梢循環系においては臨床的に有効な血中レベルにな
    るのに必要な量より少ない投与量であり、従って肝臓における選択的な臨床効果
    を持つような投与−薬物到達速度の医薬品を経口投与することからなる製薬的な
    治療方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載された方法において、門脈において臨床的に
    有効なレベルを与えるのに十分な投与−薬物到達速度で、しかし末梢循環系にお
    いては臨床的に有効な血中レベルになるのに必要な量より少ない投与量となる徐
    放製剤での低投与量による治療方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載された方法において、前記医薬品が、ベータ
    −遮断薬、スタチン系薬物、抗酸化剤、および抗ウイルス剤から選択されるもの
    であって、前期医薬品が門脈高血圧、高コレステロール血症、自己免疫疾患、ウ
    イルス性肝炎、あるいは肝臓低酸素症の患者に投与される治療方法。
  4. 【請求項４】 門脈高血圧の患者に対する治療法であって、肝臓および門脈
    においてベータ−遮断作用を与えるのに十分な投与−薬物到達速度で、しかし末
    梢循環系においては心拍数の抑制効果を示す血中レベルになるのに必要な量より
    少ないベータ−遮断薬の徐放剤を経口投与することからなる治療方法。
  5. 【請求項５】 請求項4に記載された方法において、ベータ−遮断薬がプロ
    プラノロールである治療方法。
  6. 【請求項６】 請求項4あるいは請求項5に記載された方法において、ベータ
    −遮断薬がプロプラノロールの一日10ないし25 mg投与と同等である投与量の徐
    放製剤を投与する治療方法。
  7. 【請求項７】 以下の式からなる化合物の徐放製剤を経口投与することによ
    る高コレステロール血症患者の治療方法； 【化１】 ここで R1は、R5がナトリウムのような対イオンである場合のOR5であり、 R3は水素あるいはメチル基であり、 R4は水素、ヒドロキシ、およびメチル基より選択される。 R2は水素、あるいはR1およびR2は結合してラクトンを形成し得る。 ここで、徐放製剤は肝臓内でコレステロール低下作用を示すのに十分な投与
    −薬物到達速度を与え、しかし全身循環系においてはユビキノン合成の阻害をも
    たらす投与量よりも少ない。
  8. 【請求項８】 請求項7に記載された方法において、前記化合物がシンバス
    タチン、プラバスタチン、メバスタチンおよびアトルバスタチンからなるグルー
    プから選択される治療方法。
  9. 【請求項９】 請求項8に記載された方法において、前記化合物がシンバス
    タチンである治療方法。
  10. 【請求項１０】 請求項8あるいは請求項9に記載された方法において、前記
    化合物が、シンバスタチンの一日5ないし20 mg投与量と同等の投与量となる徐放
    製剤を投与することによる治療方法。
  11. 【請求項１１】 自己免疫肝炎患者の治療法であって、肝炎治療に有効なス
    テロイドを徐放製剤の形で経口投与し、門脈系では有効なステロイド濃度を示す
    のに十分な投与−薬物到達速度を与え、しかし全身血においては全身作用を示す
    投与量より少ない治療方法。
  12. 【請求項１２】 請求項11に記載された方法において、前記ステロイドがプ
    レドニゾンあるいは他の同等なコルチコステロイドである治療方法。
  13. 【請求項１３】 肝臓低酸素症患者の治療法であって、抗酸化剤を徐放製剤
    の形で経口投与し、門脈系では有効な血中濃度を示すのに十分な投与−薬物到達
    速度を与え、しかし末梢循環系においては臨床効果あるいは副作用を示す投与量
    より少ない治療方法。
  14. 【請求項１４】 門脈高血圧、自己免疫肝炎、および肝臓低酸素症以外の肝
    炎患者の治療法であって、薬物を徐放製剤の形で投与し、肝臓および門脈系では
    有効な血中濃度を示すのに十分な投与−薬物到達速度を与え、しかし他の身体の
    部位では臨床効果あるいは副作用を示す投与量より少ない治療方法。
  15. 【請求項１５】 門脈高血圧、高コレステロール血症、肝炎、ウイルス性肝
    炎、および肝臓低酸素症以外の肝炎患者の治療法であって、補足的医薬品あるい
    はハーブ産物を徐放製剤の形で投与し、肝臓および門脈系では有効な血中濃度を
    示すのに十分な投与−薬物到達速度を与え、しかし他の身体の部位では臨床効果
    あるいは副作用を示す投与量より少ない治療方法。
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