CH646966A5 - Die cholesterinbiosynthese hemmende verbindungen, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents

Die cholesterinbiosynthese hemmende verbindungen, ihre herstellung und verwendung. Download PDF

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CH646966A5
CH646966A5 CH215381A CH215381A CH646966A5 CH 646966 A5 CH646966 A5 CH 646966A5 CH 215381 A CH215381 A CH 215381A CH 215381 A CH215381 A CH 215381A CH 646966 A5 CH646966 A5 CH 646966A5
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butyryl
carbon atoms
straight
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CH215381A
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Aiya Sato
Akira Terahara
Yoshio Tsujita
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Sankyo Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Verbindungen mit Hemmwirkungen gegen die Biosynthese von Cholesterin. Diese neuen Verbindungen sind Derivate von als ML-263A und MB-530A bezeichneten Verbindungen. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bekanntlich stellt die Hyperlipämie, insbesondere die Hypercholesterämie, eine der Hauptursachen der Kardiopa-thie, z.B. Herzinfarkt oder Arteriosklerose, dar. Demzufolge wurden beträchtliche Versuche unternommen, um Verbindungen zu entwickeln, welche den Lipidspiegel und insbesondere den Cholesterinspiegel im Blutzu senken vermögen. Eine Gruppe von Verbindungen dieser Art findet sich in der US-PS Nr. 3 983 140 und wurde aus Mikroorganismen der Gattung Pénicillium isoliert. Diese Gruppe von Verbindungen wird allgemein mit ML-236 bezeichnet.
In den US-Patentanmeldungen Nr. 121 515 vom 14. Februar 1980 und Nr. 137 821 vom 4. April 1980 wird eine andere derartige Verbindung geoffenbart, die man mit Monacolin-K oder MB-530B bezeichnet hat. Diese Verbindung lässt sich durch Züchten von Mikroorganismen der Gattung Monascus, insbesondere Stämmen von Monascus ruber, herstellen.
Es wurde nun eine Reihe von neuen Verbindungen entwik-kelt, welche mit ML-236 und MB-530B verwandt sind und bessere Aktivitäten entwickeln, da sie sich bei oraler Verabreichung leichter resorbieren lassen und als Arzneimittelvorläufer leichter zugänglich sind, d.h. als Wirkstoff, der nach der Verabreichung vermittels chemischer oder biochemischer Reaktionen im Körper in eine aktive oder aktivere Form übergeführt wird.
ML-236A und ML-236B, zwei der in der US-PS Nr. 3 983 140 geoffenbarten Verbindungen des ML-236-Komplexes, entsprechen den beiden folgenden Formeln:
HO.
(II)
OH
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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grappe, geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettige oder verzweigte Alkenoyl-gruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte gesättigte aliphatische Acylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, 2-Methylvaleryl-, 3-Methylvaleryl-, 4-Methylvaleryl-, 2-Äthylbutyryl-, Heptanoyl, Octanoyl-, 2-Äthylhexanoyl-, Nonanoyl-, Isononanoyl-, Decanoyl-, Undecanoyl-, Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Isostearoyl-, Nonade-canoyl-, Eicosanoyl- oder Pivaloylgruppen.
Beispiele ungesättigter aliphatischer Acylgruppen sind die Acryloyl-, 3-Butenoyl-, Methacryloyl-, 2-Pentenoyl-, 4-Pen-tenoyl-, 2-Undecenoyl-, 4-Undecenoyl-, 2-Tridecenoyl-, 2-Tetradecenoyl, 2-Hexadecenoyl-, Linolenoyl-, Linoleyl-, Arachidonoyl-, Propioloyl-, Crotonoyl-, Tigloyl-, Angeloyl-, Senecioyl-, 2-HeptenoyI-, 2-Octenoyl- und 2-Nonenoyl-gruppen.
In jenen Fällen, in denen R1 und/oder R2 eine aromatische Acylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Benzoylgruppe, welche gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten im Phenylteil aufweisen kann. Solche Substituenten sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome oderTrifluormethylgruppen. Geeignete Substituenten können in irgendeiner der ortho-, meta- oder para-Stellungen zugegen sein. Sofern zwei oder mehrere Substituenten vorliegen, können sie die gleichen oder verschiedene Substituenten sein.
Beispiele solcher Benzoylgruppen mit einem einzigen Substituenten sind die Methylbenzoyl-, Äthylbenzoyl-, Propyl-benzoyl-, Butylbenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Äthoxybenzoyl-, Propoxybenzoyl-, Butoxybenzoyl-, Hydroxybenzoyl-, Chlor-benzoyl-, Brombenzoyl- und Fluorbenzoylgruppen, worin die Substituenten in den ortho-, meta- oder para-Stellungen vorliegen. Beispiele solcher Gruppen mit zwei oder mehreren Substituenten sind die 2,3-Dimethoxybenzoyl-, 2,4-Dimetho-xybenzoyl-, 2,5-Dimethoxybenzoyl-, 2,6-Dimethoxyben-zoyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 3,4-Methylendioxybenzoyl- und 2,3-Methylendioxybenzoyl-gruppen.
Sofern R1 und/oder R2 eine araliphatische Acylgruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Phenylalkanoyl-gruppe, welche gegebenenfalls eine oder mehrere Substituenten im Phenylteil aufweist. Die Alkanoylgruppe dieser Phenylalkanoylgruppe ist vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe, während die Substituenten vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome oderTrifluormethylgruppen sind. Diese Substituenten können in den ortho-, meta- oder para-Stellungen vorliegen. Sofern zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können sie gleiche oder verschiedene Substituenten sein.
Beispiele solcher araliphatischer Acylgruppen sind die Cinnamoyl-, Chlorcinnamoyl-, Bromcinnamoyl-, Methoxy-cinnamoyl-, Methylcinnamoyl-, Phenylacetyl-, Phenoxy-acetyl- und Phenylpropionylgruppen, wobei die an den Cin-namoylgruppen vorhandenen Substituenten in den ortho-, meta- oder para-Stellungen stehen können.
Andererseits können R1 und/oder R2, obgleich dies weniger bevorzugt wird, eine heterocyclische Acylgruppe, z.B. 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, 3-Thenoyl-, Nicotinoyl- oder Iso-nicotinoylgruppen, oder eine heterocyclisch substituierte, aliphatische Acylgruppe, wie z.B. die 2-Thienylacetyl-, 3-Thie-nylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2-Thienylacryloyl-, 3-Thienylacryloyl-, 2-Furylacryloyl- oder 3-Furylacryloyl-gruppen, oder eine alicyclische Acylgruppe bedeuten. Im s letzteren Falle handelt es sich vorzugsweise um eine Cyclo-propancarbonyl-, Cyclobutancarbonyl-, Cyclopentancar-bonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Cycloheptancarbonyl-, Cyclooctancarbonyl-, Cyclohexanacetyl-, 3-Cyclohexanpro-pionyl-, 4-Cyclohexanbutyryl- oder 1-Adamantancarbonyl-io gruppe.
Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
ML-236A- und MB-530A-3,8'-diformiat is ML-236A-und MB-530A-3,8'-diacetat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dipropionat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dibutyrat ML-236A- und MB-530A-3,8'-diisobutyrat ML-236A- und MB-530A-3,8'-divalerat 20 ML-236A-und MB-530A-3,8'-diisovalerat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dipivalat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dihexanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-diheptanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-methylvalerat) 2s ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(3-methylvalerat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-äthylbutyrat)
ML-236A- und MB-530A-3,8'-dioctanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-äthylhexanoat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-dinonanoat 3o ML-236A- und MB-530A-3,8'-diisononanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-diundecanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-ditetradecanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dipentadecanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dipalmitat 3s ML-236A- und MB-530A-3,8'-distearat ML-236A- und MB-530A-3,8'-diisostearat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dinonadecanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dieicosanoat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(l-adamantancarboxylat) 4o ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicyclopropancarboxylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicyclobutancarboxylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicyclopentancarboxylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicyclohexancarboxylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicycloheptancarboxylat 45 ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicyclooctancarboxylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(cyclohexanacetat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(3-cyclohexanpropionat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(4-cyclohexanbutyrat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-diacrylat so ML-236A- und MB-530A-3,8'-dipropioIat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dicrotonat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(3-butenoat)
ML-236A- und MB-530A-3,8'-dimethacrylat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-pentenoat)
55 ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(4-pentenoat)
ML-236A- und MB-530A-3,8'-ditiglat ML-236A- und MB-530A-3,8'-diangelat ML-236A- und MB-530A-3,8'-disenecioat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-heptenoat)
60 ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-octenoat)
ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(2-nonenoat)
ML-236A- und MB-530A-3,8'-dilinoleat ML-236A- und MB-530A-3,8'-dioleat ML-236A- und MB-530A-3,8 ' -dilinolenat 65 ML-236A-und MB-530A-3,8'-dicinnamat ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(o-chlorcinnamat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(m-chlorcinnamat) ML-236A- und MB-530A-3,8'-bis-(p-chlorcinnamat)
646966
6
ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A-und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A-und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-dioxybenzoat) ML-236A- und MB-dioxybenzoat) ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB ML-236A- und MB ML-236A- und MB ML-236A- und MB-ML-236A- und MB-ML-236A- und MB ML-236A- und MB
530A-3,8'-bis-(o-bromcinnamat)
530A-3,8'-bis-(m-bromcinnamat)
530A-3,8'-bis-(p-bromcinnamat)
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530A-3,8'-bis-(m-methylcinnamat)
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530A-3,8 '-diisonicotinat
530A-3,8 ' -dibenzoat
530A-3,8 ' -bis-(o-methylbenzoat)
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■530A-3,8'-bis-(3,4-methylen-
■530A-3,8'-bis-(2,3-methylen-
-530A-3,8'-bis-(o-chlorbenzoat) -530A-3,8' -bis-(m-chlorbenzoat) -530A-3,8' -bis-(p-chlorbenzoat) -530A-3,8 ' -bis-(o-brombenzoat) -530A-3,8' -bis-(m-brombenzoat) -530A-3,8' -bis-(p-brombenzoat) -530A-3,8'-bis-(o-fluorbenzoat) -530A-3,8'-bis-(m-fluorbenzoat) -530A-3,8'-bis-(p-fluorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-acetat ML-236B- und MB-530B-propionat ML-236B- und MB-530B-butyrat ML-236B- und MB-530B-isobutyrat s ML-236B- und MB-530B-valerat ML-236B- und MB-530B-isovalerat ML-236B- und MB-530B-pivalat ML-236B- und MB-530B-hexanoat ML-236B- und MB-530B-heptanoat io ML-236B- und MB-530B-(2-methylvaIerat) ML-236B- und MB-530B-(3-methylvalerat) ML-236B- und MB-530B-(2-äthylbutyrat) ML-236B- und MB-530B-octanoat ML-236B- und MB-530B-(2-äthylhexanoat) ls ML-236B- und MB-530B-nonanoat ML-236B- und MB-530B-isononanoat ML-236B- und MB-530B-undecanoat ML-236B- und MB-530B-tetradecanoat ML-236B- und MB-530B-pentadecanoat 20 ML-236B- und MB-530B-palmitat ML-236B- und MB-530B-stearat ML-236B- und MB-530B-isostearat ML-236B- und MB-530B-nonadecanoat ML-236B- und MB-530B-eicosanoat 25 ML-236B-und MB-530B-(l-adamantancarboxylat) ML-236B- und MB-530B-cyclopropancarboxylat ML-236B- und MB-530B-cyclobutancarboxylat ML-236B- und MB-530B-cyclopentancarboxylat ML-236B- und MB-530B-cyclohexancarboxylat 30 ML-236B- und MB-530B-cycloheptancarboxylat ML-236B- und MB-530B-cyclooctancarboxylat ML-236B- und MB-530B-cyclohexanacetat ML-236B- und MB-530B-(3-cyclohexanpropionat) ML-236B- und MB-530B-acrylat 35 ML-236B-undMB-530B-propiolat ML-236B- und MB-530B-crotonat ML-236B- und MB-530B-methacrylat ML-236B- und MB-530B-tiglat ML-236B- und MB-530B-angelat 40 ML-236B- und MB-530B-senecioat ML-236B- und MB-530B-(3-butenoat)
ML-236B- und MB-530B-(2-pentenoat)
ML-236B- und MB-530B-linoleat ML-236B- und MB-530B-oleat 45 ML-236B- und MB-530B-linolenat ML-236B- und MB-530B-cinnamat ML-236B- und MB-530B-(o-chlorcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(m-chlorcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(p-chlorcinnamat) so ML-236B- und MB-530B-(o-bromcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(m-bromcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(p-bromcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(o-methoxycinnamat) ML-236B- und MB-530B-(m-methoxycinnamat) ss ML-236B- und MB-530B-(p-methoxycinnamat) ML-236B- und MB-530B-(o-methylcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(m-methylcinnamat) ML-236B- und MB-530B-(p-methylcinnamat) ML-236B- und MB-530B-phenylacetat 60 ML-236B- und MB-530B-phenoxyacetat ML-236B- und MB-530B-(3-phenylpropionat) ML-236B- und MB-530B-(2-thienyIacetat) ML-236B- und MB-530B-(2-furylacetat)
ML-236P- und MB-530B-(2-thiophencarboxylat) es ML-236B- und MB-530B-(2-furoat)
ML-236B- und MB-530B-(2-thienylacrylat) ML-236B- und MB-530B-(2-furylacrylat) ML-236B- und MB-530B-(3-furoat)
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ML-236B- und MB-530B-nicotinat ML-236B- und MB-530B-isonicotinat ML-236B- und MB-530B-benzoat ML-236B- und MB-530B-(o-methylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-methylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-methylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-äthylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-äthylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-äthylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-propylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-propylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-propylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-butylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-butylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-butylbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-methoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-methoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-methoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-äthoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-äthoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-äthoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-propoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-propoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-propoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-butoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-butoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-butoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-hydroxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-hydroxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-hydroxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(2,3-dimethoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(2,4-dimethoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(2,5-dimethoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(2,6-dimethoxybenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(2,4,6-trimethoxybenzoat) ML-236B- und MB-530B-(3,4,5-trimethoxybenzoat) ML-236B- und MB-530B-(3,4-methylendioxybenzoat) ML-236B- und MB-530B-(2,3-methylendioxybenzoat) ML-236B- und MB-530B-(o-chlorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-chlorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-chlorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-brombenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-brombenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-brombenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(o-fluorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(m-fluorbenzoat)
ML-236B- und MB-530B-(p-fluorbenzoat)
Der Klarheit halber sind vorstehend nur die Diester von ML-236A und MB-530A verzeichnet, es versteht sich aber, dass jeder der korrespondierenden 3-Monoester und 8'-Monoester auch möglich ist. Von diesen Verbindungen sind die folgenden besonders bevorzugt:
ML-236A-8' -butyrat ML-236A-8' -isobutyrat M L-236A-8 ' -isovalerat M B-530A-8 ' -butyrat MB-530A-8' -isovalerat M L-236A-8' -(4-pentenoat)
M L-236A-3,8 ' -diacetat ML-236A-3,8'-dibutyrat und M L-236A-3,8' -di-(4-pentenoat).
MB-530A, eine der erfindungsgemässen Verbindungen, lässt sich durch Züchtung eines MB-530A erzeugenden Mikroorganismus der Gattung Monascus, vorzugsweise eines Stammes von Monascus ruber und besonders bevorzugt des Stammes Monascus ruber SANK 15 177, herstellen. Dieser Stamm wurde am 27. April 1979 unter No. FERM 4956 beim The Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, und am 25. Januar 1980 unter der No. NRRL12 081 bei der Agricultural Research Culture Collection, Northern Regional Research Center, Peoria, Illinois, USA, hinterlegt. Die Morphologie und die Physiologie dieses Stammes werden ausführlicher in der US-Patentanmeldung Serial No. 137 821 vom 4. April 1980 beschrieben.
Die gewünschte Verbindung MB-530A kann dadurch erhalten werden, dass man den ausgewählten Mikroorganismus in einer Kulturbrühe unter aeroben Bedingungen züchtet, wobei man für die Züchtung von Fungi und anderen Mikroorganismen übliche Arbeitsmethoden anwendet. So kann man beispielsweise den ausgesuchten Stamm von Monascus zuerst auf einem geeigneten Medium züchten und hierauf die erzeugten Mikroorganismen sammeln und auf ein anderes Kulturmedium inokulieren und züchten, um das gewünschte MB-530A zu erhalten. Das für die Vermehrung des Mikroorganismus verwendete Kulturmedium und das für die Erzeugung von MB-530A verwendete Kulturmedium können gleiche oder verschiedene Medien sein.
Zu diesem Zweck kann man beliebige Kulturmedien, wie sie für die Züchtung von Pilzen bestens bekannt sind, anwenden, vorausgesetzt, dass sie, wie dies ebenfalls bestens bekannt ist, die erforderlichen Nährstoffe, insbesondere eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare Stickstoffquelle, enthalten. Beispiele geeigneter Quellen von assimilierbarem Kohlenstoff sind Glucose, Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Saccharose und Glycerin. Von diesen Quellen wird man vorzugsweise Glucose, Glycerin und Stärke für die Erzeugung von MB-530A verwenden. Beispiele geeigneter assimilierbarer Stickstoffquellen sind Pepton, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Sojabohnenmehl, Erdnuss-mehl, Maisquellflüssigkeit, Reiskleie und anorganische Stickstoffquellen. Unter diesen Stickstoffquellen wird man Maisquellflüssigkeit und Pepton besonders bevorzugen. Bei der Erzeugung von MB-530A kann man dem Kulturmedium ein anorganisches Salz und/oder ein Metallsalz zugeben. Ferner kann man nötigenfalls eine kleine Menge eines Schwerme-talles hinzufügen.
Der Mikroorganismus wird vorzugsweise unter aeroben Bedingungen unter Anwendung von aus der Literatur bestens bekannten Züchtungsmethoden, z.B. feste Kulturen, Schüttelkulturen oder Züchtung unter Belüftung und Schütteln, gezüchtet. Der Mikroorganismus wächst innerhalb eines grossen Temperaturbereiches von beispielsweise 7 bis 40°C. Für die Erzeugung von MB-530A wird man vorzugsweise eine Züchtungstemperatur im Bereich von 20 bis 30°C anwenden.
Während der Züchtung des Mikroorganismus kann die Produktion von MB-530A durch Entnahme von Proben aus dem Kulturmedium überwacht werden, wobei man die physiologische Aktivität des Mediums mit bekannten Testen misst. Die Züchtung kann dann so lange durchgeführt werden, bis eine wesentliche Anreicherung von MB-530A im Kulturmedium stattgefunden hat, worauf man dann das MB-530A aus dem Kulturmedium und den Geweben des Mikroorganismus isolieren und gewinnen kann, wobei man eine geeignete beliebige Kombination von Isolationsmethoden je nach dessen physikalischen und chemischen Eigenschaften anwenden kann. So kann man eine oder sämtliche der folgenden Isolierungstechniken anwenden, nämlich Extraktion der Flüssigkeit aus der Kulturbrühe mit Hilfe eines hydrophilen Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform oder Benzol, Extraktion des Organismus mit einem hydrophilen Lösungsmittel, wie z.B.
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Aceton oder einem Alkohol, Einengen, beispielsweise durch Verdampfen mindestens eines Teiles des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Auflösung in einem polareren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder einem Alkohol, Beseitigung der Verunreinigungen mit einem weniger polaren Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther oder Hexan, Gelfiltrie-rung über eine Säule aus einem Material, wie z.B. Sephadex (Warenzeichen der Firma Pharmacia Co. Limited, USA), Absorptionschromatographie mit Aktivkohle oder Kieselgel. Man kann auch andere ähnliche Methoden einsetzen. Bei Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Arbeitsmethoden kann man das gewünschte MB-530A als reine Substanz aus der Kulturbrühe isolieren.
In ähnlicher Weise lassen sich die anderen bekannten Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Acylierungsver-fahren erzeugen, d.h. ML-236A, ML-236B und MB-530B lassen sich aus Kulturmedien erzeugen, welche den geeigneten Mikroorganismus enthalten, wobei man die oben erwähnten Arbeitsmethoden einsetzt. Man kann auch gemäss US-PS Nr. 3 983 140 oder US-Patentanmeldungen No. 121 515 vom 14. Februar 1980 oder No. 137 821 vom 4. April 1980 arbeiten.
Die acylierten Derivate der vorliegenden Erfindung können aus ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B nach einer der folgenden Methoden erhalten werden.
Methode 1
ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B wird mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, welches dem zu erzeugenden Acylderivat entspricht, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, welche als säurebindendes Mittel wirkt, wobei man vorzugsweise ein organisches Amin, z.B. Pyridin, Triäthylamin, N,N-Dime-thylaminopyridin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmor-pholin, verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei man ein beliebiges Lösungsmittel einsetzen kann, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Diäthyläther. In gewissen Fällen ist es möglich, die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses eines der Reaktionspartner oder der Base als Lösungsmittel durchzuführen. Die Umsetzung findet innerhalb eines grossen Temperaturbereiches statt, doch wird man zur genauen Steuerung der Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur von normalerweise -20°C bis Zimmertemperatur und noch besser zwischen —20°C und 0°C arbeiten. Man kann aber gewünschtenfalls auch höhere Temperaturen einsetzen.
Methode 2
Eine Carbonsäure wird mit einem Chlorkohlensäureester oder mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines der oben erwähnten organischen Amine, behandelt, um zu einem Mischsäureanhydrid zu gelangen. Diese Verbindung wird dann mit ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Benzol, Chloroform und Methylenchlorid. Die Umsetzung findet in einem weiten Temperaturbereich von beispielsweise —20°C bis Zimmertemperatur und vorzugsweise von —20°C bis 0°C statt.
Methode 3
ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B wird mit einer Carbonsäure und einem Diazoalkyldicarboxylat in Gegenwart von beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Tri-
8
phenylphosphin oder Dimethylphosphorsäureamid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, dessen Natur nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete 5 Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Benzol und Diäthyläther.
Eine jede der obigen Reaktionen ist normalerweise innerhalb von 30 Minuten bis 5 Stunden beendet, obzwar die genaue für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer von den io Reaktionsteilnehmern und der Reaktionstemperatur abhängen wird. Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus einer das gewünschte Produkt enthaltenden Lösung, welche einfach ls das Reaktionsgemisch sein kann oder eine Lösung sein kann, welche durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel erhalten wurde, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wobei man die Lösung gegebenenfalls vorher wäscht und trocknet, worauf man das 20 Produkt mittels bekannter Massnahmen, beispielsweise durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Umkristallisierung oder durch eine Kombination dieser Massnahmen reinigen kann.
In jenen Fällen, in denen das für die Acylierungsreaktion 25 verwendete Ausgangsmaterial zwei Hydroxylgruppen enthält, d.h. wenn es sich um ML-530A oder MB-530A handelt, vermögen die oben beschriebenen Reaktionen die Erzeugung des 3-Monoesters, des 3,8'-Diesters oder des 8'-Monoesters oder einer Mischung davon zu bewirken. Die Natur des 30 erhaltenen Produktes kann durch Variieren der Reaktionsteilnehmermengen, der Reaktionstemperatur und anderer Reaktionsbedingungen beeinflusst werden. Wenngleich man die Gründe nicht weiss, glaubt man annehmen zu können, dass vorzugsweise der 3-Monoester gebildet wird, worauf die 35 Bildung des 3,8'-Diesters und des 8'-Monoesters geschieht. Bei besonderen Reaktionsbedingungen kann der Fachmann indessen leicht bestimmen, welches die optimalen Bedingungen für die Erzeugung des gewünschten Produktes sind. Im allgemeinen kann dies in folgender Weise geschehen:
40 Der 3-Monoester und/oder 8-Monoester werden in überwiegender Menge dann'erhalten, wenn man die Umsetzung unter Verwendung eines Säureanhydrids oder -halogenids als Acylierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur zwischen —20°C und 0°C durchführt. Die 45 Menge an einzusetzendem Acylierungsmittel, vorzugsweise an Säurehalogenid, liegt vorzugsweise bei ungefähr 1 Äquivalent pro Äquivalent an ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B.
Der 3,8'-Diester wird zur Hauptsache dann erzeugt, wenn 50 das verwendete Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder -halogenid ist und in einer Menge von mindestens 2 Äquivalenten pro Äquivalent an ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B verwendet wird. Die Acylierung erfolgt dann in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur 55 von über Zimmertemperatur.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben, wie gefunden wurde, eine spezifische Hemmaktivität gegen 3-Hydroxy-3-methylgIutaryl-Coenzym-A-Reductase (HMG-60 CoA-Reductase). Diese Reductase-Methode gilt als die Geschwindigkeit steuerndes Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin. Die Hemmaktivitäten gewisser erfindungsge-mässer Verbindungen in bezug auf die Biosynthese von Cholesterin finden sich in der folgenden Tabelle und werden 65 ausgedrückt als Iso-Werte (d.h. die Konzentration in ug/ml, welche eine 50%ige Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bewirkt), gemessen nach der Methode von Knaus et al., J. Biol. Chem. 234,2835 (1959).
9
646966
Tabelle
Rl
R2
R3
150 (ng/ml)
Acetyl
H
H
0,21
Butyryl
H
H
0,10
Isobutyryl
H
H
0,29
Butyryl
H
CHj
0,39
4-Pentenoyl
H
H
0,17
H
Butyryl
H
0,017
H
Butyryl
CH3
0,021
H
Isobutyryl
H
0,061
H
Isovaleryl
H
0,039
H
Isovaleryl
CH3
0,026
H
4-Pentenoyl
H
0,096
H
Hexanoyl
H
0,13
H
Octanoyl
H
0,34
H
Palmityl
H
0,24
H
Linolyl
H
0,16
Acetyl
Acetyl
H
0,12
Butyryl
Butyryl
H
0,065
4-Pentenoyl
4-Pentenoyl
H
0,12
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Herstellung und die Eigenschaften von MB-530B (Monacolin K), welches als Ausgangsmaterial in einigen dieser Beispiele verwendet wird, werden ausführlicher in den amerikanischen Patentanmeldungen Serial Nr. 121 515 vom 14. Februar 1980 und Nr. 137 821 vom 4. April 1980 beschrieben. In ähnlicher Weise werden die Herstellung und die Eigenschaften von ML-236A und ML-236B ausführlicher in der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 983 140 beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von MB-530A
300 Liter eines Kulturmediums, dessen pH-Wert vor der Sterilisierung 5,5 betrug und welches 5% (Gew.-Vol.) Glucose, 0,5% (Gew.-Vol.) Maisquellflüssigkeit, 2% (Gew.-Vol.) Pepton (Kyokuto brand der Fa. Kyokuto Seiyaku KK,
Japan) und 0,5% Ammoniumchlorid enthielt, wurden in einen 600-Liter-Fermentierbehälter eingetragen und mit einer Kultur von Monascus ruber SANK 15 177 (FERM 4956, NRRL 12 081) inokuliert. Die Züchtung des Mikroorganismus wurde während 120 Stunden bei 27°C bei einer Belüftungsgeschwindigkeit von 300 Liter/Minute und unter Rühren mit 190 Umdrehungen pro Minute fortgesetzt.
Nach Ablauf dieser Zeitdauer wurde die Kulturbrühe durch eine Filterpresse hindurchfiltriert, wobei man ein Filtrat und einen Filterkuchen erhielt, welch' letzterer feuchte Zellen des Mikroorganismus enthielt.
Das Filtrat wurde durch Zugabe einer 6n-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und hierauf mit 400 Liter Äthylacetat extrahiert. Der ungefähr 400 Liter umfassende Extrakt wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert, worauf man zur Trockne eindampfte. Auf diese Weise erhielt man ca. 60 g eines öligen Produktes. Dieses ölige Produkt wurde mit Äthylcyclohexan und mit Hexan gewaschen und der Rückstand, bestehend aus 20 g, durch Chromatographie unter Verwendung einer Flüssigchromatographievorrichtung für die Verarbeitung grosser Volumina («System 500 liquid chromatography» der Firma Waters Co., USA) unter Verwendung einer 60volumenpro-zentigen wässrigen Methanollösung als Eluiermittel getrennt. Die eine chromatographische Retentionszeit von 6 Minuten aufweisenden Fraktionen wurden gesammelt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 100 mg des gewünschten MB-530A als öliges Produkt erhielt. Dieses ölige MB-530A wurde aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 57 mg des 5 gewünschten Produktes in Form von farblosen Nadeln erhielt. Dieses Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1. Schmelzpunkt: 92 bis 93°C
io 2. Elementaranalyse für C19H28O4:
Ber.: C 69,76%; H 8,68%
Gef.: C 71,22%; H 8,81%
ls 3. Molekulargewicht: 320 (durch Massenanalyse)
4. Summenformel: C19H28O4
5. Ultraviolettabsorptionsspektrum: gemäss Fig. 1 der beiliegenden Zeichnung
6. Infrarotabsorptionsspektrum: gemäss Fig. 2 der beilie-20 genden Zeichnung
7. Magnetisches Kernresonanzspektrum: gemäss Fig. 3 der beiliegenden Zeichnung
8. Löslichkeit: leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und Äthylacetat, löslich in Benzol und unlöslich in Hexan
25 und Petroläther.
9. Farbreaktion: eine rosa Farbe wird bei der Dünnschichtchromatographie der Verbindung über Kieselgel beim Entwickeln mit einer 50vol.%igen Schwefelsäurelösung wahrgenommen.
30 10. Hemmaktivität in bezug auf die Biosynthese von Cholesterin: eine 50%ige Hemmung der Synthese von Cholesterin in Rattenleber wurde bei einer Konzentration von 0,04 [ig/ml beobachtet.
35 Beispiel 2
ML-236A-3-acetat
918 mg ML-236A und 0,36 ml Pyridin wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung dann tropfenweise mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt, wobei man die Tem-40 peratur auf -20°C bis — 10°C hielt. Nach beendeter Umsetzung wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Methylenchloridschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, worauf man sie über wasserfreiem Natriumsulfat trocknete. Der durch Verdampfen des Methylenchlorids 45 erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 g Kieselgel getrennt und hierauf aus Diäthyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 780 mg des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 138 bis 139°C.
50
Elementaranalyse für C20H28O5:
Ber.: C 68,97%; H 8,05%
Gef.: C 68,99%; H 8,01%
55
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 1,98 (3H, Singulett); 5,10 (IH, Multiple«) Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol, Warenzeichen) Uma* cm"': 3400,1740.
60
Beispiel 3
ML-236A-3 -butyrat
918 mg ML-236A wurden in 5 ml Pyridin gelöst und diese Lösung tropfenweise mit 1 ml Buttersäureanhydrid versetzt. 65 Nachdem man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen liess, wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf man mit Diäthyläther extrahierte. Die Ätherschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrium-
646 966
IO
bicarbonatlösung, einer ln-Salzsäurelösungund Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Verdampfen des Diäthyläthers erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie getrennt und lieferte 930 mg des gewünschten Produktes.
Elementaranalyse für C22H32O5:
Ber.: C 70,21%; H 8,51%
Gef.: C 69,96%; H 8,69%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) ô ppm: 0,95 (3H,Triplett);4,27 (IH, Multiple«); 5,32(IH, Multiple«). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3460,1740.
Beispiel 4
ML-236A-3-butyrat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhielt man 853 mg des gewünschten Produktes, welches die gleichen Eigenschaften wie das Produkt gemäss Beispiel 3 hatte, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,32 ml Buty-rylchlorid ausging.
Beispiel 5
ML-236A-3-isobutyrat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhielt man 841 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,32 ml Isobutyrylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C22H32O5:
Ber.: C 70,21%; H 8,51%
Gef.: C 69,84%; H 8,32%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) ô ppm: 1,17 (6H, Dublett); 4,27 (IH, Multiple«); 5,25 (IH, Multiple«), Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3440,1730,1720.
Beispiel 6 ML-236A-3-(4-pentenoat)
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhielt man 834 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,39 ml 4-Pentenoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C23H32O5:
Ber.: C 71,13%; H 8,25%
Gef.: C 71,43%; H 8,00%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 4,27 (IH, Multiple«); 4,8-6,2 (7H, Multiple«), Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3400,1730,1640.
Beispiel 7
M L-236A-3 -isovalerat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie in Beispiel 2, so erhielt man aus 918 mg ML-236A und 0,40 ml Isovaleryl-chlorid 894 mg des gewünschten Produktes.
Elementaranalyse für C23H34O5:
Ber.: C 70,77%; H 8,72%
Gef.: C 70,61%; H 8,80%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) S ppm: 0,95 (6H, Dublett); 4,23 (IH, Multiple«); 5,27 (IH, Multiple«), Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3460,1740.
Beispiel 8
ML-236A-3-hexanoat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 2, so erhielt man 2,90 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 70 bis 72°C, sofern man von 2,70 g ML-236A und 1,36 ml Hexanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C24H36O5:
Ber.: C 71,29%; H 8,91%
Gef.: C 71,04%; H 8,79%
Beispiel 9
ML-236A-3-octanoat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 2, so erhielt man 690 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 612 mg ML-236A und 0,54 ml Octanoylchlorid ausging-
Elementaranalyse für C26H40O5:
Ber.: C 72,22%; H 9,26%
Gef.: C 72,45%; H 9,12%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (3H, breites Triplett); 4,28 (IH, Multiple«); 5,33 (1H, Multiple«).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) iw cm-1: 3450, 1735.
Beispiel 10
ML-236A-3-palmitat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie in Beispiel 2, so erhielt man 749 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 827 mg ML-236A und 0,82 g Palmitoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C34H56O5:
Ber.: C 75,00%; H 10,29%
Gef.: C 74,89%; H 10,35%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,90 (3H, breites Triplett); 1,27 (24H, breites Singulett); 4,27 (1H, Multiple«); 5,32 (1H, Multiple«).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3460,1735.
Beispiel 11
ML-236A-3-linoleat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 2, so erhielt man 897 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 1,03 g Linoleylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C36H56O5:
Ber.: C 76,06%; H 9,86%
Gef.: C 76,24%; H 9,96%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) S ppm: 0,90 (3H, breites Triplett); 1,32 (18H, breites Singulett); 4,27 (1H, Multiple«).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3460,1740.
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Beispiel 12
MB-530A-3-butyrat
Arbeitete man in dergleichen Weise wie im obigen Beispiel 2, so erhielt man 250 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 300 mg MB-530A und 0,47 ml Butyrylchlorid ausging-
Elementaranalyse für C23H34O5:
Ber.: C 70,77%; H 8,72%
Gef.: C 70,60%; H 8,89%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) ô ppm: 0,90 (3H, Triplett); 4,17 (1H, Multiplett); 5,22 (IH, Multiple«). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3450,1730.
Beispiel 13
MB-530A-3-isovalerat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 2, so erhielt man 235 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 320 mg MB-530A und 0,47 ml Isovalerylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C24H36O5:
Ber.: C 71,29%; H 8,91%
Gef.: C 71,20%; H 8,87%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,89 (6H, Dublett); 4,16 (1H, Multiplett); 5,22 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) Umax cm-1:3510,1730, 1710.
Beispiel 14
MB-530A-3-hexanoat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 2 erhielt man 410 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 420 mg MB-530A und 0,21 ml Hexanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C25H38O5:
Ber.: C 71,77%; H 9,09%
Gef.: C 71,55%; H 9,19%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (3H, breites Triplett); 4,19 (1H, Multiplett); 5,25 (1H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3400, 1730.
Beispiel 15
MB-530A-3-octanoat • Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 2 erhielt man 340 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 322 mg MB-530A und 0,28 ml Octanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C27H42O5:
Ber.: C 72,65%; H 9,42%
Gef.: C 72,44%; H 9,34%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,84 (3H, breites Triplett); 1,21 (12H,breites Singulett); 4,18(1H, Multiplett); 5,23 (1H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-': 3400,1730.
Beispiel 16
ML-236A-8 ' -butyrat
918 mg ML-236A und 0,36 ml Pyridin wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und hierauf tropfenweise mit 0,35 ml Butyrylchlorid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die abgetrennte Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Verdampfen des Methylenchlorids entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über 10 g Kieselgel einem Trennvorgang unterworfen, worauf man aus Diäthyläther umkristallisierte. Auf diese Weise erhielt man 395 mg des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C.
Elementaranalyse für C22H32O5:
Ber.: C 70,21%; H 8,51%
Gef.: C 70,25%; H 8,50%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,95 (3H, Triplett); 4,42 (1H, Multiplett); 5,43 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) Umax cm-1:3400,1730, 1710.
Beispiel 17 ML-236A-8 ' -isobutyrat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 16 wurden 100 mg des gewünschten Produktes erhalten, wenn man von 285 mg ML-236Aund 0,11 ml Isobutyrylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C22H32O5:
Ber.: C 70,21%; H 8,51%
Gef.: C 70,05%; H 8,67%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) S ppm: 1,14 (6H, Dublett); 4,35 (1H, Multiplett); 5,32 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3400,1730,1700.
Beispiel 18 ML-236A-8' -(4-pentenoat)
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 16 erhielt man 370 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,39 ml 4-Pentenoylchlorid ausging-
Elementaranalyse für C23H32O5:
Ber.: C 71,13%; H 8,25%
Gef.: C 70,82%; H 8,33%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 4,14 (1H, Multiplett); 4,8-6,2 (8H, Multiple«). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3400,1730.
Beispiel 19 M L-236A-8' -isovalerat
Wenn man nach den Angaben gemäss Beispiel 16 arbeitete, erhielt man, ausgehend von 918 mg ML-236A und 0,47 ml Isovalerylchlorid, 365 mg des gewünschten Produktes.
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Elementaranalyse für C23H34O5:
Ber.: C 70,77%; H 8,72%
Gef.: C 70,59%; H 8,90%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 5 ppm: 0,93 (6H, Dublett); 4,35 (1 H, Multiplett); 5,35 (1 H, Multiplett). . Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) umax cm-1: 3430, 1730, 1710.
Beispiel 20
ML-236A-8'-hexanoat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 16 erhielt man 408 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,46 ml Hexanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C24H36O5:
Ber.: C 71,29%; H 8,91%
Gef.: C 71,07%; H 9,01%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,87 (3H, Triplett); 4,32 (1H, Multiplett); 5,32 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Omax cm-1: 3400,1720,1710.
Beispiel 21
M L-236A-8 ' -octanoat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 16 erhielt man 462 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A und 0,54 ml Octanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C26H40O5:
Ber.: C 72,22%; H 9,26%
Gef.: C 72,04%; H 9,10%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (3H, breites Triplett) 1,28 (12H, breites Singulett); 4,42 (1H, Multiplett); 5,42 (1H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3470,1735.
Beispiel 22
ML-236A-8'-palmitat
Wenn man in gleicher Weise arbeitete, wie im obigen Beispiel 16, so erhielt man bei Verwendung von 918 mg ML-236A und 640 mg Palmitoylchlorid als Ausgangsmaterialien 490 mg des gewünschten Produktes.
Elementaranalyse für C34H58O5:
Ber.: C 74,73%; H 10,62%
Gef.: C 74,56%; H 10,78%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (3H, breites Triplett); 1,28 (24H, breites Singulett); 4,38 (1H, Multiplett); 5,40 (1H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3450,1735.
Beispiel 23
ML-236A-8'-linoleat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Beispiel 16 erhielt man aus 918 mg ML-236A und 1,0 g Linoleylchlorid 415 mg des gewünschten Produktes.
Elementaranalyse für C36H56O5:
Ber.: C 76,06%; H 9,86%
Gef.: C 76,23%; H 10,03%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,90 (3H, breites Triplett); 1,32 (18H, breites Singulett); 4,40 (1H, Multiplett); 5,2-5,5 (5H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3440,1735.
Beispiel 24
MB-530A-8' -butyrat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 16 erhielt man 154 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 309 mg MB-530A und 0,16 ml Butyrylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C23H34O5:
Ber.: C 70,77%; H 8,72%
Gef.: C 70,58%; H 8,61%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,90 (3H, Triplett); 4,17 (1H, Multiplett); 5,22 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 3450,1730.
Beispiel 25 MB-530A-8'-isovalerat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 16 erhielt man 109 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 308 mg MB-530A und 0,12 ml Isovalerylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C24H36O5:
Ber.: C 71,29%; H 8,91%
Gef.: C 71,17%; H 8,69%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (6H, Dublett); 4,15 (1H, Multiplett); 5,22 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm"': 3420,1730.
Beispiel 26
MB-530A-8'-hexanoat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 16 erhielt man, ausgehend von 308 mg MB-530A und 0,15 ml Hexanoylchlorid, 87 mg des gewünschten Produktes.
Elementaranalyse für C25H38O8:
Ber.: C 71,77%; H 9,09%
Gef.: C 71,95%; H 9,17%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,90 (3H, Triplett); 4,33 (1H, Multiplett); 5,33 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Omax cm-1: 3440,1735.
Beispiel 27
MB-530A-8'-octanoat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie in Beispiel 16, so erhielt man 96 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 304 mg MB-530A und 0,11 ml Octanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C27H42O5:
Ber.: C 72,65%; H 9,42%
Gef.: C 72,52%; H 9,50%
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Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 5 ppm: 0,85 (3H, breites Triplett); 1,22 (12H, breites Singulett); 4,19 (1H, Multiplett); 5,23 (IH, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vw cm-1: 3400,1735.
Beispiel 28 ML-236A-3,8'-diacetat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 3, so erhielt man 914 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 918 mg ML-236A, 5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid ausging.
Elementaranalyse für C22H30O6:
Ber.: C 67,69%; H 7,69%
Gef.: C 67,44%; H 7,79%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 5 ppm: 1,89 (6H, Singulett); 5,10 (2H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1735,1250, 1170.
Beispiel 29 ML-236A-3,8'-dibutyrat
306 mg ML-236A und 0,5 ml Pyridin wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und die entstandene Lösung unter Eiskühlung mit 0,5 ml Butyrylchlorid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 behandelt. Der auf diese Weise anfallende Rückstand wurde durch Chromatographie einem Trennvorgang unterworfen, wobei man 384 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Elementaranalyse für CîôHssOô:
Ber.: C 69,96%; H 8,52%
Gef.: C 70,14%; H 8,31%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) ô ppm: 0,93 (6H, Triplett); 5,2-5,5 (2H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1735,1250,1175.
Beispiel 30
ML-236A-3,8'-bis-(4-pentenoat)
Arbeitete man in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 29, so erhielt man 405 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 306 mg ML-236A, 0,5 ml Pyridin und 0,4 ml 4-Pente-noylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C28H38O6:
Ber.: C 71,48%; H 8,09%
Gef.: C 71,25%; H 8,30%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 4,8-6,2 (11H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1735,1640,1460,1240,1170.
Beispiel 31 ML-236A-3,8 ' -dioctanoat
Beim Arbeiten gemäss Angaben im obigen Beispiel 29 erhielt man 1,7 g der gewünschten Verbindung, wenn man von 918 mg ML-236A und 1,4 ml Octanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C34H54O6:
Ber.: C 73,12%; H 9,68%
Gef.: C 72,95%; H 9,79%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,88 (6H, breites Triplett); 1,32 (24H, breites Singulett); 5,2-5,5 (2H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1735,1460,1250,1165.
Beispiel 32 ML-236A-3,8'-dipalmitat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 29 erhielt man 1,0 g des gewünschten Produktes, wenn man von 415 mg ML-236Aund 0,71 ml Palmitoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für CsoHsöOs:
Ber.: C 76,73%; H 11,00%
Gef.: C 76,99%; H 10,81%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) ô ppm: 0,87 (6H, breites Triplett); 1,25 (52H, breites Singulett); 5,2-5,5 (2H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Omax cm-1: 1735,1460.
Beispiel 33 ML-236A-3,8 ' -dilinoleat
Beim Arbeiten in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 29 erhielt man 804 mg des gewünschten Produktes,
wenn man von 306 mg ML-236A und 0,6 ml Linoleylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C54H86O6:
Ber.: C 78,07%; H 10,36%
Gef.: C 78,30%; H 10,19%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,90 (6H, breites Triplett); 1,30 (36H, breites Singulett); 5,1-6,2 (13H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1740,1460,1240,1170.
Beispiel 34 MB-530A-3,8'-dihexanoat
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 29 erhielt man 440 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 330 mg MB-530A und 0,5 ml Hexanoylchlorid ausging.
Elementaranalyse für C30H48O0:
Ber.: C 71,43%; H 9,52%
Gef.: C 71,58%; H 9,30%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 0,86 (3H, breites Triplett); 0,91 (3H, breites Triplett); 5,0-6,1 (5H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1730.
Beispiel 35 MB-530A-3,8'-dioctanoat
Arbeitete man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 29, so erhielt man 498 mg des gewünschten Produktes, sofern man von 330 mg MB-530A, 0,5 ml Pyridin und 0,5 ml Octanoylchlorid ausging.
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Elementaranalyse für C34H56O6:
Ber.: C 72,85%; H 10,00%
Gef.: C 72,58%; H 10,18%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,82 (3H, breites Triplett); 0,91 (3H, breites Triplett); 5,0-6,1 (5H, Multiplett).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1730.
Beispiel 36
ML-236B-acetat
7,8 g ML-236B wurden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und die entstandene Lösung mit 4,5 ml destilliertem Essigsäureanhydrid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren während 1 Stunde auf 40 bis 45°C erwärmt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel einem Trennvor-gang unterworfen, wobei man 7,3 g ML-236B-acetat als öliges Produkt erhielt.
Dieses ölige Produkt wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,6 g ML-236B-acetat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 48 bis 51°C erhielt.
Elementaranalyse für C25H36O6:
Ber.: C 69,44%; H 8,33%
Gef.: C 69,35%; H 8,50%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm: 6,05 (1H, Dublett); 5,80 (1H, doppeltes Dublett); 2,8 (2H,
Dublett); 2,1 (3H, Singulett).
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)umax cm-1:1740,1710. Beispiel 37
ML-236B-benzoat
7,8 g ML-236B wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst und die entstandene Lösung unter Eiskühlung mit 4,2 g Ben-zoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wurde anschliessend mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man die entstandene Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck einengte. Das eingeengte, ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel einem Trennvorgang unterworfen und gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, wobei man 9,1 g ML-236B-benzoat in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 102 bis 104°C erhielt.
Elementaranalyse für C30H38O6:
Ber.: C 73,00%; H 7,70%
Gef.: C 72,81%; H 7,75%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm: 7,2 (5H, Multiplett); 6,10 (1H, Dublett); 5,82 (1H, doppeltes Dublett); 2,82 (2H, Dublett).
Infrarotabsorptionsspektrum [Nujol (Marke)] Umax cm-1: 1745,1708.
14
Beispiel 38
ML-236B-pivaloat
7,8 g ML-236B wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst und die entstandene Lösung unter Eiskühlung mit 3,6 g Piva-s loylchlorid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wurde hierauf mit Benzol extrahiert und der : Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem jj 10 Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde es durch Ver- 1 dampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Das ein- • geengte, ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Dieses gereinigte Produkt wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man ls 4,9 g ML-236B-pivaloat in Form von weissen Kristallen,
welche bei 104 bis 105°C schmelzen. i
Elementaranalyse für C28H42O6:
20 Ber.: C 70,55%; H 8,92%
Gef.: C 70,53%; H 8,86%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm: 6,00 (1H, Dublett); 5,93 (1H, doppeltes Dublett); 5,52 (1H, Multi-25 plett); 5,22 (2H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 2,63 (2H, Dublett); 1,14 (9H, Singulett.)
Infrarotabsorptionsspektrum [Nujol (Marke)] Umax cm-1:
1735,1720.
30 Beispiel 39
ML-236B-phenoxyacetat
7,8 g ML-236B wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst und die entstandene Lösung unter Eiskühlung mit 5,1 g Phen-oxyacetylchlorid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 35 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man ihn unter vermin-40 dertem Druck eindampfte. Das eingeengte, ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, das Hexan, Diäthyläther und Äthylacetat enthielt, einem Trennvorgang unterworfen und gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus wässrigem 45 Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,5 g ML-236B-phenoxyacetat in Form von weissen Kristallen,
welche einen Schmelzpunkt von 42 bis 44°C haben.
Elementaranalyse für C31H40O7:
50
Ber.: C 70,97%; H 7,69%
Gef.: C 70,89%; H 7,68%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm:
55 6,6-7,4 (5H, Multiplett); 5,86 (1H, Dublett); 5,65 (1H, doppeltes Dublett); 4,51 (2H, Singulett); 4,15 (1H, Multiplett). Infrarotabsorptionsspektrum [Nujol (Marke)] Umax cm-1:1740 (Schulter), 1725.
60 Beispiel 40
MB-530B-acetat
0,081 g MB-530B wurden in 0,2 ml trockenem Pyridin gelöst und die so erhaltene Lösung mit 0,05 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 2 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in mit Salzsäure angesäuertes Eis wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wurde hierauf mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natri
15
646 966
umsulfat getrocknet, worauf man ihn durch Eindampfen unter vermindertem Druck einengte. Das eingeengte, ölige Produkt wurde über einer Kieselgelsäule (Lobarsäule der Firma Merck & Co., USA) einem Trennvorgang unterworfen und gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus einer Mischung von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, wobei man 0,076 g MB-530B-acetat in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C erhielt.
Elementaranalyse für C26H38O6:
Dublett); 2,10 (3 H, Singulett).
Infrarotabsorptionsspektrum [Nujol (Marke)] UmM cm-1: 1736,1720.
Beispiel 41
MB-530B-benzoat
Man arbeitet im wesentlichen in ähnlicher Weise wie in Beispiel 40, wobei man aus 0,081 g MB-530B und 0,044 g Benzoylchlorid 0,09 g MB-530B-benzoat erhielt.
Ber.: C 69,93%; H 8,58%
Gef.: C 69,71%; H 8,60%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 6,06 (1H, Dublett); 5,88 (1H, doppeltes Dublett); 2,73 (2H,
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 5 ppm: 8,1 (2H, Multiplett); 7,6 (3H, Multiplett); 6,01 (1H, Dublett); 5,85 (1H, doppeltes Dublett); 2,78 (2H, Dublett). 15 Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Umax cm-1: 1750-1720,1600,1580.
B
1 Blatt Zeichnungen

Claims (26)

  1. 646 966
    PATENTANSPRÜCHE 1) Verbindungen der Formel:
    worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Acylgruppen bedeuten und R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R1 das Wasserstoffatom darstellt, R2 und R3 nicht beide Wasserstoffatome sind und R2 keine a-Methylbutyrylgruppe darstellt.
  2. 2
    2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der Symbole R1 und R2 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe darstellt.
  3. 3
    In jenen Fällen, in denen eines oder beide der Symbole R1 und R2 eine Acylgruppe bedeuten, handelt es sich vorzugs-worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, 6s weise um eine gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe, eine Wasserstoffatome und/oder Acylgruppen bedeuten und R3 aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acyl-das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, mit der gruppe.
    Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R1 das Wasserstoff- Bevorzugte aliphatische Acylgruppen sind die Formyl-
    Verbindung der besagten Formel I, worin eines oder beide der Symbole R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, mit einem Acylierungsmittel acyliert.
    3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der Symbole R1 und R2 eine Formylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine im Phenylteil einen oder mehrere Substituenten tragende Benzoylgruppe, eine Phenyl-alkanoylgruppe, eine im Phenylteil einen oder mehrere Substituenten tragende Phenylalkanoylgruppe, eine Phenylalke-noylgruppe oder eine im Phenylteil einen oder mehrere Substituenten tragende Phenylalkenoylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatomen und Trifluormethylgruppen gewählt sind.
  4. 4
    (IH)
    atom darstellt, R2 und R3 nicht beide Wasserstoffatome sind und R2 keine a-Methylbutyrylgruppe darstellt.
    Die erfindungsgemässe Verbindung, in welcher sowohl R1 als auch R2 Wasserstoffatome und R3 die Methylgruppe bedeuten, d.h. die Verbindung der folgenden Formel:
    während die Verbindung MB-530B bzw. Monacolin K der folgenden Formel:
    (V)
    (IV)
    entspricht.
    Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
    4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoffatom und R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoff-atomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte Benzoylgruppe bedeuten.
  5. 5
    5) Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  6. 6) Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Butyryl-, Isobutyryl-, 4-Propenoyl-oder Isovalerylgruppe bedeutet.
  7. 7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte Benzoylgruppe und R2 das Wasserstoffatom oder eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten.
  8. 8) Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenoylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte Benzoylgruppe bedeutet.
  9. 9) Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acetyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, 4-Prope-noyl-, Isovaleryl-, Hexanoyl- oder Benzoylgruppe und R2 eine a-Methylbutyrylgruppe bedeuten.
  10. 10
    10) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alke-noylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine unsubstituierte Benzoylgruppe bedeuten.
  11. 11) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine Acetyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, 4-Prope-noyl-, Isovaleryl-, Hexanoyl- oder Benzoylgruppe und R2 eine Butyryl-, Isobutyryl-, 4-Propenoyl- oder Isovalerylgruppe bedeuten.
  12. 12) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom, R3 die Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Butyryl- oder Isovalerylgruppe bzw. R1 und R3 Wasserstoffatome und R2 eine Butyryl-, Isobutyryl-, Isovaleryl- oder 4-Pentenoylgruppe bzw. R3 ein Wasserstoffatom und R1 und R2 jeweils eine Acetyl-, Butyryl- oder 4-Pentenoylgruppe bedeuten.
  13. 13) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R1 und R2 Wasserstoffatome und R3 die Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen diese Verbindung erzeugenden Mikroorganismus der Gattung Monascus in einem geeigneten Kulturmedium züchtet und aus der entstandenen Kulturbrühe diese Verbindung abtrennt.
  14. 14) Verfahrennach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Mikroorganismus einer der Art Monascus ruber verwendet wird.
  15. 15
    15) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mikroorganismus Monascus ruber SANK 15 177, FERM 4956, NRRL12 081 verwendet.
  16. 16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    R1
    worin eines der Symbole R1 und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol eine Acylgruppe bedeuten, vorausgesetzt, dass R1 kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R2 eine a-Me-thylbutyrylgruppe ist; oder aber R1 und R2 beide Acylgruppen darstellen und R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
  17. 17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure oder mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgt.
  18. 18) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder -halogenid verwendet und die Acylierung in Gegenwart einer organischen Base durchführt.
  19. 19) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Base Pyridin verwendet.
  20. 20) Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder -halogenid verwendet und die Acylierung in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur zwischen -20°C und 0°C durchführt, um einen Monoester als vorwiegendes Produkt zu erzeugen.
    20
  21. 21) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid in einer Menge von ungefähr 1 Äquivalent pro Äquivalent der besagten Verbindung der Formel I verwendet.
  22. 22) Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid oder -halogenid in einer Menge von nicht weniger als 2 Äquivalenten pro Äquivalent der besagten Verbindung der Formel I verwendet und die besagte Acylierung in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur oberhalb Zimmertemperatur durchführt, um einen Diester als vorwiegendes Produkt zu erhalten.
  23. 23) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittèls durchführt.
  24. 24) Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R1 ein Wasserstoffatom, R3 die Methylgruppe und R2 eine Butyryl- oder Isovalerylgruppe bzw. R1 und R3 Wasserstoffatome und R2 eine Butyryl-, Isobutyryl-, Isovaleryl- oder 4-Pentenoylgruppe bzw. R3 ein Wasserstoffatom und R1 und R2 jeweils eine Acetyl-, Butyryl-oder 4-Pentenoylgruppe bedeuten.
  25. 25) Pharmazeutische Mittel bzw. Präparate, welche ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel und eine Wirksubstanz enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz eine oder mehrere der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    R^O
    darstellt, worin R' und R2, welche gleich oder verschieden
    646966
    sein können, Wasserstoffatome und/oder Acylgruppen bedeuten und R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R1 das Wasserstoffatom darstellt, R2 und R3 nicht beide Wasserstoffatome sind und R2 keine a-Methylbutyrylgruppe darstellt.
    25
    welche man als MB-530A bezeichnet hat, lässt sich so herstellen, dass man einen MB-530A erzeugenden Mikroorganismus der Gattung Monascus in einem dafür geeigneten Kulturmedium züchtet und das so erhaltene MB-530A aus 30 dem entstandenen Kulturmedium abtrennt.
    Die übrigen erfindungsgemässen Verbindungen, welche man als 3- und/oder 8'-acylierte Derivate von ML-236A oder MB-530A ansehen kann, lassen sich durch Acylierung von ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B herstellen. 35 Der Klarheit wegen seien diese acylierten Derivate nachstehend als Ester der Verbindung ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B, von welchen sie sich ableiten lassen, bezeichnet.
    Um irgendwelchen Zweifeln vorzubeugen, sei das zum 40 Definieren der erfindungsgemässen Verbindungen verwendete Numerierungssystem nachstehend wiedergegeben:
    ; .0
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    646966
  26. 26) Pharmazeutische Mittel bzw. Präparate gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz eine Verbindung der Formel I ist, in welcher R1 ein Wasserstoffatom, R3 die Methylgruppe und R2 eine Butyryl-oder Isovalerylgruppe bzw. R1 und R3 Wasserstoffatome und R2 eine Butyryl-, Isobutyryl-, Isovaleryl- oder 4-Pentenoylgruppe bzw. R3 ein Wasserstoffatom und R1 und R2 jeweils eine Acetyl-, Butyryl- oder 4-Pentenoylgruppe bedeuten.
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