SE461590B - Derivat av 6-hexahydronaftyletyl-4-hydroxi-tetrahydropyren-2-on, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition till anvaendning foer haemning av kolesterol - Google Patents
Derivat av 6-hexahydronaftyletyl-4-hydroxi-tetrahydropyren-2-on, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition till anvaendning foer haemning av kolesterolInfo
- Publication number
- SE461590B SE461590B SE8102047A SE8102047A SE461590B SE 461590 B SE461590 B SE 461590B SE 8102047 A SE8102047 A SE 8102047A SE 8102047 A SE8102047 A SE 8102047A SE 461590 B SE461590 B SE 461590B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- straight
- carbon atoms
- branched chain
- ssoa
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- -1 phenoxyacetyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 claims description 4
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N compactin diol lactone Chemical class C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N 0.000 description 105
- WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N desmethylmonacolin J Natural products CC1C=CC2=CCCC(O)C2C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 98
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 38
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 37
- LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M sodium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC=C JDKQTIKEGOOXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BVHMITOWPMCRLY-HZJYTTRNSA-N (6z,9z)-18-chlorooctadeca-6,9-diene Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCl BVHMITOWPMCRLY-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMPPVPFLSZGCY-VOTSOKGWSA-N (2E)-oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C(O)=O CWMPPVPFLSZGCY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-M 2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JATAKEDDMQNPOQ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C([O-])=O)C(OC)=C1 JATAKEDDMQNPOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-M 2,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C([O-])=O)=C1 NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid, 3-(3-methoxyphenyl)- Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGVSPGUHMGGBO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-2-propenoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O FEGVSPGUHMGGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWBWHPZXKLUEX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O RSWBWHPZXKLUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZINNAKNHHQBOS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1 JZINNAKNHHQBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLIFJYFGMHYDY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 GXLIFJYFGMHYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGXQBZMSWQUKS-UHFFFAOYSA-N 3-butoxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DNGXQBZMSWQUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTFQMPQJMDEWKJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DTFQMPQJMDEWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-M 3-fluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 3-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMXUPQVAIFGMPS-UHFFFAOYSA-N 3-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZMXUPQVAIFGMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LAUFPZPAKULAGB-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LAUFPZPAKULAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-M adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)[O-])C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M but-3-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-WAYWQWQTSA-N cis-2-heptenoic acid Chemical compound CCCC\C=C/C(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- UHEAMRPXLXUPRI-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid;cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1.OC(=O)C1CCCCC1 UHEAMRPXLXUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- UMYRBJJAPQINKS-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CO1 UMYRBJJAPQINKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFBQDDDTRMSDJ-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1=CC=CO1 ZIFBQDDDTRMSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M m-toluate Chemical compound CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLXTJMPCFOTOO-UHFFFAOYSA-N non-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC(O)=O ADLXTJMPCFOTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CS1 FFVJAVUSCJCRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCGAQIKRCXEWKS-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1=CC=CS1 XCGAQIKRCXEWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
15 461 590 (IV) CH 0 3 ?/\r\ CL CH3 Nya föreningar enligt föreliggande uppfinning är de före- ningar med formeln (1): (I) vari R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en väte- atom eller en acylgrupp; och R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp; varvid, då R1 betecknar en väteatom, R2 och R3 inte samtidigt betecknar väteatomer, och R? inte betecknar en Nrmetyl- butyrylgrupp. 2 Föreningen enligt föreliggande uppfinning, vari R1 och R båda betecknar väteatomer och R3 betecknar en metylgrupp, dvs föreningen med formeln (V): HO Û CH H Kçlz 3 som hur betccknats MB-SSOA, kan framställas genom att odla en MB-530A-alstrande mikroorganism av släktet Monascus i ett odlings- medíum därför och separera alstrad MB-530A från erhållet odlings- medium.
Andra föreningar enligt föreliggande uppfinning som kan be- traktas såsom 3- och/eller 8'-acylerade derivat av ML-236A eller MB-S30A kan framställas genom att acylera ML-Z36A, ML-Z36B, 10 15 20 ZS SG 3 - 461 590 MB-530A eller MB-530B. För klarhetens skull omnämnes detta acyle- rade derivat häri såsom estrar av föreningen (ML-236A, ML-23B, MB-S30A eller MB-530B) från vilka de erhölls genom acylering.
För undvikande av tvivel visas numreríngssystemet som an- vändes vid definition av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning på följande sätt: 2 3 H70 4 5 0 6 _ 7 8' z' WWW 3'\/§/ 6' 4' 5' När en eller båda Rï och RZ betecknar en acylgrupp, är denna acyl- grupp lämpligen en mättad eller omättad acylgrupp, en aromatisk acylgrupp eller en aralifatisk acylgrupp.
Lämpliga alifatiska acylgrupper omfattar: formylgruppen;* alkanoylgrupper med rak eller grenad kedja och med från 2 till 20 kolatomer, lämpligen från 2 till 6 kolatomer; och alkenoylgrupper med rak eller ground kedja och med från 3 till 20 kolntomcr, mora lämpligt från 2 till 6 kolatomer.
Lämpliga mättade alifatiska acylgrupper är formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl~, valeryl-, isovaleryl-, hexanoyl-, 2-metylvaleryl-, 3-metylvaleryl-, 4-metylvaleryl-, 2-etylbutyryl-, heptanoyl-, oktanoyl-, 2-etylhexanoyl-, nonanoyl, isononanoyl-, dekanoyl-, undekanoyl-, dodekanoyl-, tridekanoyl-, tetradekanoyl-, pentadekanoyl-, palmitoyl-, stearoyl-, isostearoyl-, nonadekanoyl-, eikosanoyl- eller pivaloylgrupperna. .
Exempel på lämpliga omättade alífatiska acylgrupper omfattar akryloyl-, 3-butenoyl-, metakryloyl-, 2-pentenoyl-, 4-pentenoyl-, 2-undecenoyl-, 4-undecenoyl-, 2-tridecenoyl-, 2-tetradecenoyl-, 2-hexadecenoyl-, linolenoyl-, línoleyl-, arakidonoyl-, propioloyl-, krotonoyl-, tigloyl-,angelíkoylq senecioyl-, 2-heptenoyl-, 2-okt- enoyl-, och 2-nonenoylgrupperna.
Då R1 och/eller R2 betecknar en aromatisk acylgrupp är denna lämpligen en bensoylgrupp, som eventuellt har en eller flera sub- stituenter i sin fenyldel. Sådana substituenter är lämpligen C1-C4-alkylgrupper, C1-C4-alkoxígrupper, hydroxigrupper, metylen- dioxigrupper, halogenatomer eller trifluorometylgrupper. Sådana 10 15 20 25 30 35 40 461 590 substítuenter kan vara i vilken som helst av orto-, meta- eller para-ställningarna och, när det finns två eller flera substüuflmer kan dessa vara lika eller olika.
Exempel på sådana bensoylgrupper med en enda substituent om- fattar metylbensoylg etylbensoyl-, propylbensoyl-, butylbensoyl-, metoxibensoyl-, etoxibensoyl-, propoxibensoyl-, butoxibensoyl-, hydroxibensoyl-, klorobensoyl-, bromobensoyl- och fluorobensoyl- grupperna, i vilka substituenterna kan vara vilka som helst av orto-, meta- eller para-ställningarna. Exempel på sådana grupper med två eller flera substituenter omfattar 2,3-dimetoxibensoyl, 2,4-dimetoxibensoyl, 2,5-dimetoxibensoyl, 2,6-dimetoxibensoyl, 2,4,6-trimetoxibensoyl, 3,4,5-trimetoxibensoyl, 3,4-metylendíoxí- bensoyl och 2,3-metylendioxibensoyl.
När R1 och/eller R2 betecknar en aralifatisk acylgrupp, är denna lämpligen en fenylalkanoylgrupp, eventuellt med en eller flera substituenter i fenyldelen. Alkanoylgruppen i denna fenyl- alkanoylgrupp är lämpligen CZ-C4-alkanoylgrupp (lämpligen en acet- yl-, propionyl- eller butyrylgrupp) och substituenterna är lämp- ligen C1-G4-alkylgrupper, C1-C4-alkoxigrupper, hydroxigrupper, metylendioxigrupper, halogenatomer eller trifluorometylgrupper.
Dessa substituenterna kan vara vilka som helst av orto-, meta- eller para-ställningarna och, om det finns två eller flera substi- tuenter, kan dessa vara lika eller olika.
Exempel på sådana aralifatiska acylgruppcr omfattar cinna- moyl-, klorocinnamoyl-, bromocinnamoyl-, metoxicínnamoyl-, metyl- cinnamoyl, fenylacetyl-, fengxiasetzl- och fenylpropionylgrupperna, varvid substituenterna i cinnamoylgrupperna är i vilka som helst av orto-, meta- eller para-ställningarna.
Alternativt, fastän mindre lämpligt, kan RI och/eller R2 be- teckna en heterocyklísk acylgrupp (t.ex. 2-furoyl, 2-tenoyl, 3-tenoyl, nikotinoyl eller isonikotinoyl) eller en heterocyklisk- substituerad alifatisk acylgrupp (t.ex. 2-tienylacetyl, 3-tienyl- acetyl, 2-furylacetyl, 3-furylacetyl, 2-tienylakryloyl, 3-tienyl- akryloyl, 2-furylakryloyl eller 3-furylakryloyl), eller en ali- cyklisk acylgrupp; denna är lämpligen en cyklopropankarbonyl-, cyklobutankarbonyl-, cyklopentankarbonyl-, cyklohexankarbonyl-, cykloheptankarbonyl-, cyklooktankarbonyl-, cyklohexanacetyl-, 3-cyklohexanpropionyl-, 4-cyklohexanbutyryl- eller 1-adamantan- karbonyl-grupp.
Exempel. på föreningar enligt föreliggande uppfinning omfattar följande: 10 15 20 ZS 30 35 40 ML-zzaA ML-zseA ML-zz6A ML-zs6A ML-z3eA ML-zzeA ML-zzeA ML-zsoA ML-236A ML-z36A ML-zsoA ML-zs6A ML-zseA ML-2seA ML-z3eA ML-zseA ML-zzeA ML-zzeA ML-236A ML-zseA ML-zsoA ML-zs6A ML-zsoA ML-zseA ML-zseA ML-zseA ML-z3eA ML-236A ML-zs6A ML-zz6A ML-zseA ML-zssA ML-zseA ML-zssA ML-z36A ML-zseA ML-z3eA ML-zz6A ML-zs6A ML-zsøA och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och MB-S30A MB-SSOA MB-SSOA MB-53OA MB-530A MB-530A MB-530A MB-SSOA MB-SSOA MB-530A MB-530A MB-530A MB-SSOA MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-530Å MB-SSOA MB-S30A MB-SSOA MB-530A MB-S30A MB-SSOA MB-SSÛA ochMB-530A och och och och och och och och och och och och och och MB-SSOA MB-530A MB-530A MB-SSOA MB-SBOA MB-530A MB-530A MB-530A MB-530A MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-SSOA 461 590 -3,8'-díformíat -3,8'-díacetat -3,8'-dípropíonat -3,8'dibutyrat -3,8-díísobutyrat -3,8'-dívalerat -3,8'-diisovalerat -3,8'-dípivalat -3,8'-díhexanoat -3,8'-díheptanoat -3,8'-bís(Zfmety1va1eratJ -3,8'-bis(3-metylvaleratl -3,8'-bís(2-etylbutyrat) -3,8'-dioktanoat -3,8'-bis(2-etylhexanoat) -3,8'-dínonanoat -3,8'-díisononanoat -3,8'-flíundekanoat -3,8'-dítetradekanoat -3,8'-dipentadekanoat -3,8'-dípalmitnt -3,8'-dístearat -3,8'-diísostearat -3,8'-dínonadekanoat -3,8'-díeíkosanoat -3,8'-bis(1-adamantankarboxylat) -3,8'-dícyklopropankarboxylat -3,8'-dicyklobutankarboxylat -3,8'-dicyklopentankarboxylat -3,8'-dicyklohexankarboxylat -3,8'-dícykloheptankarboxylat -3,8'-dícyklooktankarboxylat -3,8'-bís(cyklohexanacetat) -3,8'-bis(3-cyklohexanpïopíonat) -3,8'-bis(4-cyklohexanbutyratl ~3,8'-díakrylat -3,8'-dípropiolat -3,8'-díkrotonat -3,8'-bís(3-butenoat) -3,8'-dímetakrylat 10 15 20 25 30 35 40 461 590 ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-Z36A ML-236A ML-236A ML-Z36A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-Z36A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A ML-236A och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och MB-ssoA Ms-ssoA MB-szoA MB-ssoA MB-S30A MB-53OA MB-SSOA Mn-ssoA Mn-s3oA MB-s3oA MB-s3oA MB-ssoA MB-ssoA MB-ssoA MB-s3oA Ms-ssoA MB-s3oA MB-s3oA MB-ssøA MB-ssoA MB-ssoA MB-ssoA MB-ssoA Mn-sann MB-ssoA MB-ssoa Ms-ssoA MB-ssoA MB-ssoA MB-szoA MB-ssoA MB-s3oA Ms-s3nA MB-530Å' MB-530A MB-530A MB-530A MB-530A MB-530A MB-S30A -3,8'-bís(2-pentenoat) -3,8'-bís(4-pentenoat) -3,8'-dítíglat -3,8'-díangelikat -3,8'-dísenecionat -3,8'-bís(Z-heptenoat) -3,8'-bís(2-oktenoat) -3,8'-bis(2-nonenoat) -3,8'-dílinoleat -3,8'-dioleat -3,8'-dílínolenat -3,8'-dícínnamat -3,8'-bís(o-klorocínnamatl -3,8'-bis(m-klorocínnamat) -3,8'-bis(p-klorocinnamat) -3,8'-bís(o-bromocínnamat) -3,8'-bís(m-bromocínnamat) -3,8'-bis(p-bromocínnamat) -3,8'-bís(o-metoxícínnamat) -3,8'-bís(m-metoxícínnamat) -3,8'-bis(p-metoxícinnamat) -3,8'-bis(o-metylcínnamat) -3,8'-bis(m-metylcínnamat) -3,8'-bís(p-mctylcinnamut) -3,8'-bis(feny1acetat] -3,8'-bis(fenoxíacetat) -3,8'-bis(3-fenylpropionat) -3,8'-bis(2-tienylacetat) -3,8'-bís(2-furylacetat) -3,8'-bis(2-tíofenkarboxylat) -3,8'-bís(2-furoat) -3,8'-bís(2-tienylakrylat) -3,8'-bis(2-furylakrylat) -3,8'~bís(3~furoat) -3,8'-díníkotínat -3,8'-díísoníkotinat -3,8'-díbensoat -3,8'-bís(o-metylbensoat) -3,8'-bís(m-metylbensoat) -3,8'-bis(p-meçylbensoat) 10 15 20 25 30 35 40 ML-z36A ML-236A ML-z36A ML-236A ML-z3aA ML-z3fiA ML-z36A ML-zsøn ML-z36A ML-z36A ML-zzoA ML-z36A ML-236A ML-z36A ML-236A ML~zs6A ML-z36A ML-z3fiA ML-zseß ML-z3eA ML-236A ML-z36A ML-236A ML-2s6A ML-z3eA ML-z36A ML-z3eA ML-z36A ML-z36A ML-236A ML-236A ML-z3eA ML-z36A ML-z3eA ML-z36A ML-236A ML-zzen ML-z36A ML-z36A ML-zseA och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och MB-SSOA MB-SSOA MB-530A MB-S30A MB-SSOA MB-530A MB-530A MB-530A MB-530A MB-53OA MB-SSOA MB-S30A MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-530A MB-530A MB-S30A MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-530A MB-530A MB-S30A MB-530A MB-530A MB-530A MB-SSÛA MB-53OA MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-SSOA MB-530A MB-SSOA MB-530A MB-SSOA 7 461 590 -3,8'-bis(o-etylbensoat) -3,8'-bis(m-etylbensoat) -3,8'-bis(p-etylbensoat) -3,8'-bis(o-propylbensoat) -3,8'-bis(m-propylbensoat) -3,8'-bis(p-propylbensoat) -3,8'-bís(o-butylbensoat) -3,8'-bis(m-butylhcnsoat) -3,8'-bís(p-butylbensoat) -3,8'-bis(o-metoxíbensoat) -3,8'-bis(m-metoxibensoat) -3,8'-bis(p-metoxibensoat) -3,8'-bís(o-etoxíbensoat) -3,8'-bis(m-etoxibensoat) -3,8'-bís(p-etoxíbensoat) -3,8'-bis(0-propoxíbensoat) -3,8'-bís(m-propoxibensoat) -3,8'-bís(p-propoxibensoat) -3,8'-bís(o-butoxíbensoatj -3,8'-bís(m-butoxíbensoat) -3,8'-bis(p-butoxibensoat) -3,8'-bis(o~hydroxíbensoat) -3,8'-bis(m-hydroxíbensoat) -3,8'-bis(p-hydroxíbensoat) -3,8'-bis(2,3-dímetoxíbensoat) -3,8'-bis(2,4-dímetoxíbensoat) -3,8'-bís(2,5-dímetoxíbensoat) -3,8'-bis(2,6-dímetoxíbensoat) -3,8'-bís(2,4,6-trímetoxibensoat) -3,8'-bis(3,4,5-trímetoxíbensoat) -3,8'-bis(3,4-metylendidxíbensoat) -3,8'-bis(2,3-metylendíoxíbensoat) -3,8'-bís(o-klorobensoat) -3,8'-bis(m-klorobensoat) -3,8'-bís(p-klorobensoatl -3,8'-bís(o-bromobensoat) -3,8'-bís(m-bromobensoat) -3,8'-bis(p-bromobensoat) -3,8'-bis(o-fluorobensoat) -3,8'-bis(m-fluorobensoat) 10 15 20 25 30 35 40 461 590 ML-236A ML-Z36B ML-Z36B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2363 ML-236B ML-2363 ML-2363 ML-Z36B ML-2363 ML-Z36B ML-2363 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2363 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2368 ML-236B ML-236B ML-Z36B ML-236B ML-236B ML-236B ML-Z36B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2363 ML-236B ML-2368 och MB-SSOA och MB-530B och MB-530B och MB-53OB och MB-530B och MB-5303 och MB-530B och MB-5308 och MB-5303 och MB-5305 och MB-SSOB och MB-SSOB och MB-SSOB och MB-530B och MB-S30B och MB-530B och MB-530B och MB-530B och MB-530B och MB-SSÛB och MB-5303 och MB-5308 och MB-S30B och MB-SSOB och MB-530B och MB-S308 och MB-530B och MB-SSOB och MB-5303 och MB-530B och MB-SSOB och MB-53OB och MB-SSOB och MB-530B och MB-530B och MB-S30B och MB-SSOB och MB-530B och MB-530B och MB-53DB -3,8'-bis(p-fluorobensoat) -acetat -propíonat -butyrat -isobutyrat -valerat -isovalerat -pivalat -hexanoat -heptanoat -(2-metylvalerat) -(3-metylvalerat) -(2-etylbutyrat) -oktanoat -(2-etylhexanoat) -nonanoat -ísononanoat -undekanoat -tetradekanoat -pentadekanoat -palmítat -stearat -isostearat -nonadekanoat -eíkosanoat -(I-adamantankarboxylat) -cyklopropankarboxylat -cyklobutankarboxylat -cyklopentankarboxylat -cyklohexankarboxylat -cykloheptankarboxylat -cyklooktankarboxylat -cyklohexanacetat -(3-cyklohexanpropionat) -akrylat -propíolat -krotonat -metakrylat -tiglat -angelíkat 10 15 20 25 30 35 40 ML-2368 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2368 ML-236B ML-2363 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2363 ML-236B ML-236B ML-Z36B ML-236B ML-2363 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och MB-ssoß MB-ssoß MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-ssoß MB-S303 MB-5303 MB-s3oB MB-s30B MB-ssoß MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-ssoß MB-s3oB MB-ssoß MB-ssoß MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-5303 MB-ssoß MB-ssoß MB-5303 MB-szoß MB-5303 MB-szoß Mß-5305 MB-5303 Mn-ssoß Mß-ssuß MB-5303 MB-ssoß MB-5303 MB-5305 MB-ssoß 461 590 -senecioat -(3-butenoat) -(2-pentenoat) -linoleat -oleat -línolenat -cinnamat -(o-klorocinnamatl -(m-klorocinnamat) -(p-klorocinnamatl -(o-bromocínnamat) -(m-bromocínnamat) -(p-bromocínnamat) -(o-metoxicinnamat) -(m-metoxícinnamat) -(p-metoxícínnamat) -(o-metylcinnamat) -(m-metylcínnamat) -(p-metylcínnamat) -fenylacetat -fenoxíacetat -(3-fenylpropionat) -(2-tíenylacetat) -(2-furylacetat) -(2-tíofenkarboxylatl -(2-furoat) -(2-tíenylakrylat) -(2-furylakrylat) -(3-furoat) -níkotínat -ísoníkotínat -bensoat -(o-metylbensoat) -(m-metylbensoat) -(p-metylbensoat) -(o-etylbensoat) -(m-etylbensoat) -(p-etylbensoat) -(o-propylbensoat) -(m-propylbensoat) 10 15 20 25 30 35 461 590 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2368 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2368 ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B HL-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-236B ML-2368 ML-236B ML-236B och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och och MB-530B MB-S308 MB-530B MB-530B MB-SSOB MB-S30B MB-S30B MB-S30B MB-530B MB-SSÛB MB-S30B MB-SSOB MB-S30B MB-S303 MB-S30B MB~530B MB-236B MB-5303 MB-530B MB-530B MB-530B MB-5308 MB-530B MB-5308 MB-SSÛB MB-SSOB MB-SSOB MB~S30B MB-530B MB-530B MB-S30B MB-530B MB-530B MB-S30B MB-S30B MB-530B 10 -(p-propylbensoat) -(o-butylbensoat) -(m-butylbensoat) -(p-butylbensoat) -(o-metoxibensoat) -(m-metoxibensoat) -(p-metoxibensoat) -(o-etoxibensoat) -(m-etoxíbensoat) -(p-etoxibensoat) -(0-propoxíbensoat) -(m-propoxíbensoat) -(p-propoxíbensoat) -(o-butoxíbensoat) -(m-butoxibensoat) -(p-butoxibensoat) -(o-hydroxíbensoat) -(m-hydroxibensoat) -(p-hydroxibensoat) -(2,3-dímetoxíbensoat) -(2,4-dimetoxíbensoat) -(2,5-dimetoxíbensoat) -(2,6-dímetoxíbensoat) -(2,4,6-trimetoxibensoat) -(3,4,S-trimetoxíbensoat) -(3,4-metylendíoxibensoat) -(2,3-metylendíoxíbensoat) -(o-klorobensoat) -(m-klorobensoat) -(p-klorobensoat) -(o-bromobensoat) -(m-bromobensoat) -(p-bromobensoat) -(o-fluorobensoat) -(m-fluorobensoat) -(p-fluorobensoat) För korthets skull är uppräknade ovan endast díestrarna av ML-236A och MB-SSOA, man kommer emellertid att inse att var och en av de motsvarande 3-monoestrarna och 8'-monoestrarna också är 40 möjliga. Av dessa föreningar är följande speciellt lämpliga: 10 15 20 25 30 35 40 11 461 590 ML-236A -8'-butyrat ML-236A -8'-isobutyrat ML-236A -8'-ísovalerat MB-530A -8'-butyrat MB-S30A -8'-ísovalerat ML-236A -8'-(4-pentenoat) ML-236A -3,8'-diacetat ML-236Å -3,8'-dibutyrat 0Ch ML-236A -3,8'-di(4-pentenoat) MB-530A, som är en av föreningarna enligt föreliggande upp- finning, kan framställas genom att odla en MB-SSOA-alstrad mikro- organism av släktet Monascus, lämpligen en stam av Monascus ruber och lämpligast Monascus ruber SANK 15177. Denna stam deponerades den 27 april 1979 under tíllträdesnumret FERM 4956 till The Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, och den 25 januari 1980 under tillträdesnumret NRRL 12081 till the Agricultural Research Service Culture Collection, Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois, USA. Morfologin och fysiologin hos denna stam beskrives mera i detalj i den ameri- kanska patentansökningen 137 821.
Onskad MB-530A kan alstras genom att odla den valda mikro- organismen i en odlingslösning under aeroba förhållanden under an- vändning av samma metoder som är välkända för fackmannen vid od- ling av svampar och andra mikroorganismer. Exempelvis kan den val- da stammen av Monascus först odlas på ett lämpligt medium och se- dan kan alstrade mikroorganismer uppsamlas och ympas i och odlas på ett annat odlingsmedium för att alstra önskad MB-S30A; odlings- mediet som användes för mångfaldigande av mikroorganismen, och odlingsmediet som användes vid alstring'av MB-530A, kan vara lika eller olika.
Vilket odlingsmedium som helst som är välkänt för fackmannen för odling av svamp, kan användas, förutsatt att det innehåller, vilket är välkänt, de nödvändiga näringsmaterialeh, speciellt en assimilerbar kolkälla och en assimilerbar kvävekälla. Exempel på lämpliga källor av assimilerbart kol innefattar glukos, maltos, dcxtrin, stärkelse, laktos, sackaros och glyccrol. Av dessa källor är glukos, glycerol och stärkelse speciellt lämpliga för alstring av MB-530A. Exempel på lämpliga källor av assimilerbart kväve är pepton, köttextrakt, jäst, jästextrakt, sojabönmjöl, jordnötsmjöl, 10 TS 20 25 30 35 40 461 590 ” majsstöpvatten, riskli och oorganiska kvävekällor. Av dessa kväve- källor är majsstöpvatten och pepton speciellt lämpliga. När man alstrar MB-SSOA kan om så är nödvändigt ett oorganískt salt och/ eller ett metallsalt sättas till odlingsmediet. Dessutom kan om så är nödvändigt en mindre mängd av en tungmetall också tillsättas.
Mikroorganismen odlas lämpligen under aeroba förhållanden under användning av odlingsmetoder som är välkända för fackmannen, till exempel fast odling, skakodling eller odling under luftning och omröring. Mikroorganismen kommer att växa över ett vidsträckt temperaturomràde, till exempel från 7 till 40°C, men speciellt för alstringen av MB-53UA är den mest lämpliga odlingstemperaturcn inom området från zo :in so°c.
Under odlingen av mikroorganismen kan alstringen av MB-53OA registreras genom provtagning av odlingsmediet och mätning av den fysiologiska verkan hos mediet genom välkända tester. Odling kan sedan utföras tills en väsentlig mängd av MB-S30A har uppnåtts i -odlingsmediet, vid vilken tidpunkt MB-SSÛA sedan kan isoleras och utvinnas från odlíngsmediet och mikroorganismens vävnader genom vilken lämplig kombination som helst av isoleringsmetoder, som väljes under hänsyn till dess fysikaliska och kemiska egenskaper.
Exempelvis kan vilken som helst eller alla av följande isolerings- metoder användas: Extraktion av vätskan från odlingslösningen med ett hydrofilt elösningsmedel (såsom dietyleter, etylacetat, kloroform eller ben- sen); extraktion av organísmen med ett hydrofilt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); koncentration, till exempel ge- nom avdunstning av något eller en del av lösningsmedlet under re- ducerat tryck; lösning i ett mera polärt lösningsmedel (såsom aceton eller en alkohol); borttagande av orenheter med ett mindre polärt lösningsmedel (såsom petroleumeter eller hexan); gelfilt- rering genom en kolonn av ett material såsom Sephade (ett varu- märke för material tillgängligt från Pharmacia Co. Limited, USAJ; absorptiv kromatografi med aktivt kol eller_silikagel; och andra liknande metoder. Genom att använda en lämplig kombination av dessa metoder kan önskad MB-S30A isoleras från odlingsvätskan så- som en ren substans.
Pâ liknande sätt kan andra kända utgàngsmatcrial för acyle- ringsförfarandet enligt föreliggande uppfinning, dvs ML-Z36A, ML-2365 och MB-S30B, alstras från odlingsmedier, som innehåller den lämpliga mikroorganismen under användning av metoder som i 10 15 20 25 30 35 40 13 461 590 huvuddrag angivits ovan eller som beskrives i den amerikanska pa- tentskriften 3 983 140 eller de amerikanska patentansökningarna 121 515 eller 137 821.
De acylerade derivaten enligt föreliggande uppfinning kan framställas från ML-236A, ML-236B, MB-SSOA eller MB-S308 genom någon av följande metoder.
Metod 1 ML-236A, ML-236B, MB-530A eller ML-5308 bringas att reagera med en syraklorid eller syraanhydrid lämplig för acylderivatet, som man avser att alstra. Reaktíonen utföres lämpligen i närvaro av en bas (som verkar såsom ett syrabindande medel), lämpligen en organisk amín, såsom pyridin, trietylamin, N,N-dimetylaminopyri- din, N-metylpyrrolidin eller N-metylmorfolin. Reaktíonen utföres lämpligen i närvaro av ett lösningsmedel och naturen av detta lösningsmedel är inte kritisk, förutsatt att det inte ogynnsamt påverkar reaktionen. Lämpliga lösningsmedel innefattar kloroform, metylenklorid och dietyleter. I nâgra fall är det möjligt att ut- föra reaktionen under användning såsom lösningsmedel av ett över- skott av en av reagenserna eller basen. Reaktíonen kan äga rum över ett vidsträckt temperaturområde, fastän för att kontrollera reaktionen ordentligt en relativt låg temperatur normalt är lämp- lig, till exempel från -ZOOC till rumstemperatur, mera lämpligt från -20 till OOC. Högre temperaturer kan emellertid även använ- das om så önskas.
Metod 2 En karboxylsyra behandlas med en klorokarbonatester eller med en sulfonsyraklorid i närvaro av en bas, till exempel en av de organiska aminerna som angavs ovan, för att framställa en blan- dad syraanhydríd och denna i sin tur bringas att reagera med ML-236A, ML-236B, MB-SSOA eller MB-SSOB. Reaktíonen utföres lämp- ligen i närvaro av ett lösningsmedel, vars natur inte är kritisk, förutsatt att det inte har någon ogynnsam verkan på reaktionen.
Lämpliga lösningsmedel innefattar exempelvis dietyleter, bensen, kloroform och metylenklorid. Reaktíonen äger rum över ett vitt temperaturområde, till exempel från -20°C till rumstemperatur, 1ämp11gen från -zo :i11 o°c.
Metod 3 ML-Z36A, ML-236B, MB-530A eller MB-53OB bringas att reagera med en karboxylsyra och ett diazoalkyldikarboxylat i närvaro av till exempel dicyklohexylkarbodiimid, trífenylfosfín eller dímety1~ 10 15 20 25 30 35 40 461 590 14 fosforamid. Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av ett lös- ningsmedel, vars natur inte är kritisk, förutsatt att det inte har någon ogynnsam verkan på reaktionen. Lämpliga lösningsmedel innefattar kloroform, metylenklorid, bensen och dietyleter.
Var och en av ovanstående reaktioner är normalt fullbordad inom en tidsperiod fràn 30 minuter till 5 timmar, fastän den pre- cisa erforderliga tiden för reaktionen beror på reagenserna och reaktionstemperaturen. Efter fullbordan av reaktionen kan den önskade produkten frånskiljas från reaktionsblandníngen på kon- ventionellt sätt, t.ex. genom avdunstning av lösningsmedlet från en lösning som innehåller den önskade produkten (vilken lösning helt enkelt kan vara reaktíonsblandníngen eller kan vara en lös- ning, som erhållits genom att extrahera reaktionsblandningen med ett organiskt lösningsmedel), eventuellt efter tvättning och tork- ning av lösningen, varefter produkten kan renas på konventionellt sätt, till exempel genom kolonnkromatografi, tunnskiktskromato- grafi eller omkristallisation eller någon annan kombination därav.
När utgàngsmaterialet för acyleringsreaktionen innehåller tvâ hydroxígrupper, dvs när det är ML-236A eller MB-S30A, är ovan be- skrivna reaktioner i stånd att alstra 3-monoestern, 3,8'-diestern eller 8'-monoestern eller en blandning därav. Naturen hos erhållen produkt kan påverkas genom att variera kvantiteterna av reagenser, reaktionstemperaturen och andra reaktionsförhållanden, och, fastän skälen ej förstås tror man att 3-monoestern bildas under före- träde, följt av 3,8'-diestern och 8'-monoestern. Vid fallet av en särskild reaktion kan emellertid fackmannen lätt bestämma vilka som är de optimala förhållandena för att framställa den speciellt önskade produkten. I allmänhet kommer följande att uppnås: i 3-monoestern och/eller 8'-monoestern framställes övervägande genom att utföra reaktionen under användning såsom acyleringsme- del en syraanhydrid eller -halogenid i närvaro av en organisk bas vid en temperatur från -20 till 0°C. Mängden acyleringsmedel, lämpligen syráhalogenid, är lämpligen cirka 1 ekvivalent per ekvi- valent av ML-236A, ML-236B, MB-S304 eller MB-53OB. 3,8'-diestern framställes övervägande när använt acylerings- medel är en syraanhydrid eller -halogenid i en mängd av minst 2 ekvívalenter per ekvivalent av ML-236A, ML-2363, MB-53UA eller MB-530B, och acyleringen verkställes i närvaro av en organisk bas vid en temperatur över rumstemperatur.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har visat sig ha 15 461 590 en specifik hämmande verkan mot 3-hydroxí-3-mety1glutaryl-koenzym A-reduktas (HMG-CoA-reduktas), som är det hastighetskontrollerande enzymet vid biosyntesen av kolesterol. De hämmande verkningarna hos vissa av föreningarna enligt föreliggande uppfinning mot bio- S syntesen av kolesterol visas i följande tabell uttryckt i deras ISO-värden (dvs koncentration i pg/ml, som resulterar í en S0-pro- centig hämning av kolesterolbiosyntesen), mätt genom metoden en- ligt Knaus et al, J. Biol. Chem. åší, 2835 (1959).
Tabell R1 Rz Rs Iso (pg/ml) Acetyl H H 0,21 Butyryl H H 0,10 Isobutyryl H H 0,29 Butyryl H CH3 0,39 4-pentenoyl H H 0,17 H Butyryl H 0,017 H Butyryl CH3 0,021 H Isobutyryl H 0,061 H Isovaleryl H 0,039 H Isovaleryl CH3 0,026 H 4-pentenoyl H 0,096 H Hexanoyl H 0,13 H Oktanoyl H 0,34 H Palmityl H 0,24 H Linolyl H 0,16 Acetyl Acetyl H 0,12 Butyryl Butyryl H 0,065 4-pentenoyl 4-pentenoyl H 0,12 Framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning 10 belyses vidare genom följande exempel. Framställningen och egen- skaperna hos MB-5303 (Monacolín K), som användes såsom ett utgångs- material i några av dessa exempel, beskríves mera i detalj i de amerikanska patentansökningarna 121 515 och 137 821. Pâ liknande sätt beskríves framställningen och egenskaperna hos ML-236A och 15 ML-2É6B mera i detalj i den amerikanska patentskríften 3 983 140. 10 15 20 25 30 35 40 461 590 16 Exempel 1. Framställning av MB-SSOA 300 liter av ett odlingsmedium med pH 5,5 innan sterelise- ring och som innehåller 5 % vikt/volym glukos, 0,5 % vikt/volym majsstöpvatten, 2 % vikt/volym pepton (Kyokuto-sort, tillgänglig från Kyokuto Seiyaku KK, Japan] och 0,5 $ ammoniumklorid sattes till ett 600 liters jäsningskärl och ympades med en odling av Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081). Odling av mik- roorganismen fortsatte under 120 timmar vid 27°C med en luftnings- hastighet av 300 liter/min och omröring vid 190 varv/min.
Vid slutet av denna tidpunkt filtrerades odlíngslösningen i en filterpress för att ge ett filtrat och en filterkaka, som om- fattade våta celler av mikroorganismen.
Filtratet reglerades till pH 3,0 genom tillsats av 6 N salt- syra och extraherades sedan med 400 liter etylacetat. Extraktet (cirka 400 liter) koncentrerades genom índunstníng under reducerat tryck och sedan avlägsnades vattnet överfvattenfritt natriumsulfat, varefter det indunstades till torrhet för att ge cirka 60 g av en oljig produkt. Denna oljiga produkt tvättades med etylcyklohexan och med hexan och återstoden (20 g) frånskildes genom kromatografi under användning av en anordning för vätskekromatografi avsedd för stor provtagningsvolym (system 500 vätskekromatografi, till- verkad av Waters Co., USA), eluerades med 60 S volym/volym vatten- haltig metanol. Fraktioner med en kromatografísk uppehållstid av 6 minuter uppsamlades och koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck för att ge 100 mg av önskad MB-S30A såsom en oljíg produkt. Denna oljiga MB-530A omkristalliserades från en blandning av aceton och dietyleter för att ge 57 mg av önskad produkt i form av färglösa nålar med följande egenskaper: Smältpunkt924ß°C.
Elementaranalysz Beräknat för C19H2804: C 69,76 H 8,68 $ Funnet 71,22 8,81 % Molekylvikt: 320 (genom massanalys) Molekylformel: C19H2804 Ultraviolett absorptíonsspektrum: Såsom visas í fig. 1 i åtföljande ritningar.
Infrarött absorptionsspektrum: Såsom visas i fig. 2 i åtföljande ritningar.
Kännmagnctískt rcsonansspoktrum: Såsom visas i fig. 3 i åtföljande ritningar.
Löslighet: Lätt löslig i metanol, etanol, aceton, etylacetat Löslig i bensen; olöslig i hexan och petroleumeter. 10 15 20 25 30 35 40 17 461 590 Färgningsreaktion: en skär färg synes när ett tunnskíkts- kromatogram på sílíkagel av föreningen framkallas med S0 % volym/volym svavelsyra.
Hämmande verkan mot biosyntesen av kolesterol: en S0 % hämníng av syntesen av kolesterol i råttlever observeras vid en kon- centration av 0,04 pg/ml.
Exempel Z. ML-236A 3-acetat ML-236A (918 mg) och pyridin (0,36 ml) löstes i metylenklorid (10 ml) och ättiksyraanhydrid (1,0 ml) tillsattes droppvis under det man höll temperaturen vid -20 till -10°C. Efter fullbordan av reaktionen sattes vatten till reaktíonsblandningen och metylen- kloridskíktet frånskíldes och tvättades med vatten, varefter det torkades över vattenfrítt natríumsulfat. Aterstoden som erhållits genom avdunstning av metylenkloríd underkastades separation genom kolonnkromatografi under användning av sílíkagel (10 g) följt av omkrístallisatíon från dietyleter för att ge 780 mg av önskad produkt, som smälter vid 13s-1s9°c.
Elementaranalysz Beräknat för CZOH O ' 28 5. C 68,97 H 8,05 % Funnet 68,99 8,01 ß ' Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)5 ppm:1,98(3H,sínghnt); 5,10 (1H, multíplctt) Infrarött absorptíonsspektrum (NujofE5\)max cm_l: 3400, 1740 Exempel 3. ML-Z36A 3-butyrat ML-236A (918 mg) löstes i pyridin (5 ml) och smörsyraanhydrid (1 ml) sattes droppvis till erhållen lösning. Efter det att bland- ningen hade lämnats att stå vid rumstemperatur över natten, sattes vatten till reaktionsblandningen, som sedan extraherades med di- etyleter. Eterskiktet tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, en 1 N HCl-lösning och vatten och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Aterstoden som erhålles genom avdunstning av díetyletern underkastades separation genom silikagelkromatografí för att ge 930 mg av önskad produkt.
Elementaranalysz Beräknat för C22Há205: C 70,21 H 8,51 % 69,96 8,69 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3) 5 ppm: (L95 (¶1,triphnt); 4,27 UH, multiplett); 5,32 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm)\)max cm ML-236A 3-butyrat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 853 mg av önskad produkt (med samma egenskaper som Funnet : 'H 3460, 1740 Exempel 4. 10 15 20 25 30 35 40 18 461 590 produkten i exempel 3) från ML-236A (918 mg) och butyrylklorid (0,32 ml).
Exempel 5. ML-236A 3-ísobutyrat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 841 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och isobutyrylklorid (0,32 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C Funnct c 70,21 H 8,51 1 69,84 8,32 2 Kärnmaglletiskt resonansspektrum (CDC13) 5 ppm: 1,17 (GU, dubblettj; 4,27 (1H, multiplett); 5,25 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm),ymax cm'1 z2"32°s* : 3440,1730, 1720 Exempel 6. ML-236A 3-(4-pentenoat) Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2,framstä1ldes 834 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och 4-pentenoylklorid (0,39 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C Funnet H 0 ' 23 32 5. C 71,13 H 8,25 % 71,43 8,00 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 4,27 ÜIL multüflett); 4,8-6,2 (7H, multiplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefílm)\] cm_1 'max = 3400, 1730, 1640 Exempel 7. ML-236A 3-ísovalerat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 894 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och isovalerylklorid (0,40 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C H 0 ' 23 34 5. C 70,77 H 8,72 % Funnet 70,61 8,80 1 Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3) öppm: 0,95 (611, dubblett); 4,23 (1H, multiplett); 5,27 (1H-multíplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefí1m).Jma cm- Exempel 8. ML-236A 3-hexanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 2,90 g av önskad produkt (som smälter vid 70-72°C) från ML-236A (2,70 g) och hexanoylklorid (1,36 ml).
Elementaranalys: Beräknat för CZ4H3605: C 71,29 H 8,91 % Funnet_ 71,04 8,79 1 ML-236A 3-oktanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits í exempel Å framställdes 690 mg av önskad produkt från ML-236A (612 mg) och 1: 3400, 1140 Exempel 9. 10 15 20 25 30 35 40 19 461 590 oktanoylkloríd (0,S4 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C H 0 ' 26 40 5. C 72,22 H 9,26 1 Funnet 72,45 9,12 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)5 ppm: 0,88 (NL bred tri- p1ett); 4,28 (1H, multíplett); 5,33 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm];.¿max cm'1:34S0,1735.
Exempel 10. ML-236A 3-palmítat Genom att följa samma förfarande som beskrivits í exempel 2, framställdes 749 mg av önskad produkt från ML-236A (827 mg) och palmítoylklorid (0,82 g).
Elementaranalys: Beräknat för C34H5605: C 75,00 U 10,29 1 74,89 10,35 3 Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 0,90 (3H, bred triplett); 1,27 (24H, bred sínglett); 4,27 (1H, multip1ett); 5,32 (1H, multíplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefilm)\)max cm Exempel 11. ML-236A 3-linoleat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 897 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och línoleylkloríd (1,03 g).
Elcmcntarannlys: Beräknat för C36H56Os: Funnet : '1= 3460, 1735 c 70, 06 u 0,80 1 76,24 9,96 %~ Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 0,90 (SH, bred triplett); 1,32 (18H, bred síng1ett); 4,27 (1H, multíplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefí1m),)max cm Exempel 12. MB-530A 3-butyrat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 250 mg av önskad produkt från MB-530A (300 mg) och butyrylkloríd (0,47 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C Funnet H O ' 23 34 5. C 70,77 H 8,72 % Funnet 70,60 8,89 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)$ ppm: 0,90 (SH, tri- p1ett); 4,17 (1H, multíp1ett); 5,22 (1H, multíplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefilm),)max cm' Bxempel 13. MB-530A 3-isovalerat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 2, framställdes 235 mg av önskad produkt från MB-530A (320 mg) och ísovalerylkloríd (0,47 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C24H3605: Funnet ' c 71,29 H 8,91 1 71,20 s,s7 1 "= 3460, 1740. 1 ; 3450, 1730. 10 15 20 25 30 35 20 461 590 Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)5 ppm: 0,89 (6H, dubblett); 4,16 (1H, multiplett); 5,22 (1H, multíplett) Infrarött absorptíonsspektrum (Nujo Qmax cm_1: 3510, 1730, 1710.
Exempel 14. MB-S30A 3-hexanoat Genom att följa samma exempel som beskrivits i exempel 2, framställdes 410 mg av önskad produkt från MB-S30A (420 mg) och hexanoylklorid (0,21 ml).
Elementuranalys: Beräknat för C25H380S: C 71,77 Funnet : 71,55 n 9,09 z 9,19 % Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)51qmu 0,88 (3H, bred triplett); 4,19 (1H, multiplettl; 5,25 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefí1m).gmax cm-1; 3400,1730.
Exempel 15. MB-530A 3-oktanoat Genom att följa samma exempel som beskrivits i exempel 2, framställdes 340 mg av önskad produkt från MB-S30A (322 mg) och oktanoylkloríd (0,28 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C27H42O5: Funnet C 72,65 H 9,42 % 72,44 9,34 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13) Sppm: 0,84 (3H, bred triplctt); 1,21 (12H, bred sínglett); 4,18 (1H, mu1tip1ett); 5,23 (IH, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm)\) axcm'1: Exempel 16. ML-Z36A 8'-butyrat ML-236A (918 mg) och pyridin (0,36 ml) löstes i metylenklo- rid (10 ml). Erhållen lösning kyldes till 0°C och butyrylkloríd (0,3S ml] sattes droppvis därtill. Efter fullbordan av reaktionen sattes vatten till reaktíonsblandningen och frànskílt metylenklo- ridskikt tvättades med vatten och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Aterstoden, som erhållits genom avdunstníng av metylenklorid, underkastades separeríng genom kolonnkromatografí under användning av sílikagel (10 g), följt av omkristallisatíon från dietyleter för att ge 395 mg av önskad produkt, som smälte vid 124-12s°c. 3400, 1730.
C 70,21 H 8,51 1 Elementaranalysz Beräknat för CZZHSZOS: Funnet : 70,25 8,50 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13) Sppm: 0,95 (311, tri- plett); 4,42 (1H, mu1típlett); 5,43 (1H, multiplett) Infrarött absorptíonsspektrum (NujofB),)max cm'1:3400,1730,1710. 10 15 20 25 30 35 21 Exempel 17. ML-236A 8'-isobutyrat Genom att följa samma förfarande som beskrivits í exempel 16, framställdes 100 mg av önskad produkt från ML-236A (285 mg) och ísobutyrylkloríd (0,11 ml).
Beräknat för C C 70,21 H 8,51 % Funnet 70,05 8,67 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)<5ppm: 1,14 (6H, dubblett); 4,35 (IH, multiplett); 5,32 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm),)max cm' Elementaranalys: 22H3205: 1: 3400, 1730, 1700.
Exempel 18. ML-236A 8'-(4-pcntenoat) Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 370 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och 4-pentenoylklorid (0,39 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C C 71,13 H 8,25 % Funnet 70,82 8,33 % Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 4,14 (1H, multi- p1ett); 4,8-6,2 (8H, multíplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm),)maX cm Exempel 19. ML-236A 8'-isovalerat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 365 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och isovalerylklorid (0,47 ml).
Elcmentaranalys: 23"sz°s* '1 ; 3400, r73o. c 70,77 n 8,72 % Funnet 70,59 8,90 % Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 0,93 (6H, dubb- lett), 4,35 (1H, multiplettl; 5,35 (1H, multíplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm)\)maxcm_1: 3430,1730, 1710.
Beräknat för C23H3405: ML-236A 8'-hexanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 408 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och hexanoylklorid (0,46 ml).
Elementaranalys: Exempel 20.
Beräknat för C24H3èO5: C 71,29 H 8,91 % Funnct % 71,07 9,01 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)15PPm: 0,87 (SH, tri- plett); 4,32 (1H, multíplett); 5,32 (1H, multíplett) 1: 3400, 1710.
Infrarött absorptionsspektrum (vâtskefilm).) cm- max 1720, 10 15 20 25 30 35 461 590 22 Exempel 21. ML-236A 8'-oktanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 462 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och oktanoylklorid (0,54 ml).
Beräknat för C H 0 ° Elementaranalysz 26 40 5. c 12,22 H 9,26 s 72,04 9,10 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)6;qmn 0,88 (3H, bred tríplett); 1,28 (IZH, bred sing1ett); 4,42 (1H, multíplett); 5,42 (1H, multíplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm)\)max cm_1 Exempel 22. ML-236A 8'-palmitat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 490 mg av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och palmitoylklorid (640 mg).
Elementaranalys: Beräknat för C34H58O5: Funnet : Funnet : 3470, 1735.
C 14,13 H 1o,6z % 74,56 10,78 $ Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 0,88 (3H, bred tríplett); 1,28 (24H, bred sínglett); 4,38 (1H, multíp1ett); 5,40 (1H, multíplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm),)max cm_1 Exempel 23. ML-236A 8'-línoleat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 415 mg av önskad produkt från ML-Z36A (918 mg) och linoleylkloríd (1,0 g).
Elementaranalysz Beräknat för C H O ' 36 56 S' Funnet : : 3450, 1735. c 76,06 H 9,86 s 76,23 10,03 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 0,90 (3H, bred singlett); 1,32 (18H, bred singlett); 4,40 (1H, mu1típlett); 5,2-5,5 (SH, multiplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm)-Jmax cm'1 Exempel 24. MB-530A 8'-butyrat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 154 mg av önskad produkt från MB-S304 (309 mg) och butyrylklorid (0,16 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C = 3440, 1135.
H O ' 23 34 5. C 70,77 H 8,72 % 70,58 8,61 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)¿ ppm: 0,90 (3H, tri- plett); 4,17 (1H, mu1tiplett); 5,22 (1H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm) Jmax cm_]: 34S0,1730.
Funnet 10 15 20 25 30 35 40 23 MB-530A 8'-isovalerat 461 590 Genom att följa samma förfarande som beskrivits í exempel 16, framställdes 109 mg av önskad produkt från MB-530A (308 mg) och ísovalerylkloríd (0,12 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C Exempel 25. c 71,29 H 0,91 1 71,17 0,69 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)8IHmn 0,88 (6H, dubb- 1ett); 4,15 (1H, multiplett); 5,22 (1H, multiplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm) Qmax cm_1: 3420,1730.
Exempel 26. MB-530A 8'-hexanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 87 mg av önskad produkt från MB-530A (308 mg) och hexanoylklorid (0,1S ml).
Elementaranalys: Beräknat för C z4"36°s* Funnet : H 0 ' 25 38 5. C 71,77 H 9,09 % .71,95 9,17 % Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)5 ppm: 0,90 (3H, tri- p1ett); 4,33 (1H, multiplettlä 5,33 (1H, multíplett).
Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefílm) èmax cm_1: 3440,1735.
Exempel 27. MB-530A 8'-oktanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 96 mg av önskad produkt från MB-530A (304 mg) och oktanoylklorid (0,11 ml).
Elementaranalys: Beräknat för Funnet C H O ' 27 42 5. C 72,65 H 9,42 % 72,52 9,50 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 0,85 (3H, bred tríp1ett); 1,22 (12H, bred singlett); 4,19 (1H, multíp1ett); 5,23 (1H, multiplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm) Jmax cm Exempel 28. ML-236A 3,8'-diacetat' ' Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 16, framställdes 914 mg av önskad produktfrà,ML-236A (918 mg), pyri- din (5 ml) och ättiksyraanhydríd (1 ml).
Elementaranalys: Beräknat för CZZHSOOÖ: Funnet ° Funnet " : 3400, 1735.
C 67,69 H 7,69 1 67,44 7,79 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 1,89 (6H, sing- lettl; 5,10 (ZH, multiplett). . .. . -1 Infrarött absorptlonsspektrum (vatskefllml Qmax cm = 1735, 1250, 1170.
Exempel 29. ML-2ssA 3,8'-diburyrat ML-236A (306 mg) och pyridin (0,5 ml) löstes i metylenklorid 10 15 20 25 30 35 40 24 461 590 (3 ml) och till erhållen lösning sattes butyrylklorid (0,5 ml) under ískylning. Blandníngen omrördes vid rumstemperatur i 1 tím- me. Reaktionsblandningen behandlades sedan på samma sätt som i exempel 2. Erhållen återstod underkastades separation-genom kroma- tografí för att ge 384 mg av önskad produkt.
Elementaranalys: Beräknat för CZ6H3806: C 69,96 H 8,52 % Funnet : ~ 70,14 8,31 1 Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3) ßppmz 0,93 (GH, tri- plett); 5,2-5,5 (ZH, multiplett).
Infrarött absorptíonsspektrum (vâtskefílm) Qmax cm'1: 173S,12S0, 1175.
Exempel 30. ML-236A 3,8'-bís(4-pentenoat) Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 405 mg av önskad produkt från ML-236A (306 mg), pyrídín (0,5 ml) och 4-pentenoylklorid (0,4 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C28H3806: C 71,48 H 8,09 % Funnet ° 71,25 8,30 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)6»ppm: 4,8-6,2 (11H, multiplett).
Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefilm) Jmax cm'1: 1735, 1640, 1460, 1240, 1170.
Exempel 31. ML-236A 3,8'-díoktanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 1,7 g av önskad produkt från ML-236A (918 mg) och oktanoylklorid (1,4 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C H O ' 34 S4 6. C 73,12 H 9,68 % 12,95 9,79 1 Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)61qmn 0,88 (6H, bred Funnet singlettl; 1,32 (24H, bred singlett); 5,2-5,5 (ZH, multiplett).
Infrarött absorptionsspektrum (vätskefilm) Qmax cm_1 1735, 1460, 1250, 1165.
Exempel 32. ML-236A 3,8'-dipalmitat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 1,0 g av önskad produkt från ML-236A (415 mg) och palmitoylklorid (0,71 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C H O ' 50 86 S. C 76,73 H 11,00 5 76,99 10,81 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)8 ppm: 0,87 (6H, bred triplett); 1,25 (SZH, bred sing1ett); 5,2-5,5 (ZH, multiplett) Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefílm) Qmax cm' 1735,1460 Funnet 10 15 20 25 30 35 40 25 461 590 Exempel 33. ML-236A 3,8'-dilínoleat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 804 mg av önskad produkt från ML-236A (306 mg) och línoleylkloríd (0,6 ml).
Elementaranalysz Beräknat för C H O ' 54 86 6. C 78,07 H 10,36 % 78,30 10,19 1 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 0,90 (ÜL braltrí- plett); 1,30 (36H, bred sínglett); 5,1-6,2 (13H, multiplett) Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm) Qmax cm_1: 1740,1460, 1240, 1170 Funnet Exempel 34. MB-S3OA 3,8'-díhexanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 440 mg av önskad produkt från MB-S30A (330 mg) och hexanoylklorid (0,5 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C H 0 ' 30 48 6. c 71,43 H 9,52 's Funnet 71,58 9,30 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 0,85 (SH, bred tríplett); 0,91 (3H, bred triplett); 5,0-6,1 (5H,nmltip1etfiL Infrarött absorptíonsspektrum (vätskefílm)~JmaX cm'1: 1730 7 Exempel 35. MB-530A 3,8'-díoktanoat Genom att följa samma förfarande som beskrivits i exempel 29, framställdes 498 mg av önskad produkt från MB-S30A (330 mg), pyri- din (0,5 ml) och oktanoylklorid (0,5 ml).
Elementaranalys: Beräknat för C H O ' 34 S6 6. C 72,85 % H 10,00 % 72,58 10,18 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)5 ppm: 0,82 (3H, bred tríplett); 0,91 (SH, bred triplett); 5,0-6,1 (5lLmultipletfiL Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm)~)max cm-1 1730.
Exempel 36. ML-236B acetat 'ML-2368 (7,8 g) löstes í torr pyridín (10 ml) och till erhål- len lösning sattes destillerad ättiksyraanhydrid (4,5 ml). Reak- tíonsblandningen upphettades under omröring vid 40-45°C i 1 timme.
Reaktíonsblandningen hälldes sedan i ísvatten surgjort med salt- syra och extraherades med bensen. Bensenskiktet tvättades med vatten och torkades över vattenfrítt natríumsulfat. Den oljiga produkten som erhållits genom avdunstníng av lösningsmedlet under- kastades separation genom silikagelkromatografí under användning av en blandning av bensen och etylacetat såsom elueringsmedel för att ge ML-2368-acetat (7,3 g) såsom oljig produkt.
Denna oljiga produkt omkristalliserades från vattenhaltiu Punnet 10 15 20 25 30 35 40 26 461 590 etanol för att ge ML-2368-acetat (6,6 g) såsom vita kristaller som smälter vid 4a-s1°c.
Elementaranalys: Beräknat för C25H3606: Funnet : C 69,44 H 8,33 % 69,35 8,50 % Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 6,05 (IH, dubblettl; 5,80 (1H, dubbel dubblet); 2,8 (ZH, dubblett); 2,1 (3H, singlett).
Infrarött absorptionsspektrum (KBr) Umax cm_1 Exempel 37. ML-236B bensoat ML-236B (7,8 g] löstes í torr pyridin (20 ml) och till erhål- len lösning sattes bensoylklorid (4,2 g) under iskylníng. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur í 15 timmar och hälldes sedan på isvatten surgjort med saltsyra. Reaktionsprodukten extrahera- des sedan med bensen, tvättades med vatten och torkades över vat- tenfrítt natriumsulfat och erhållen lösning koncentrerades genom índunstning under reducerat tryck. Koncentrerad oljig produkt frånskildes och renades genom silikagelkromatografí under använd- ning av en blandning av bensen och etylacetat såsom eluerings- medel. Den renade produkten omkristallíserades från en blandning av dietyleter och hexan för att ge ML-236B bensoat (9,1 g) såsom vita kristaller, som smälter vid 102-104°C.
Elementaranalysz Beräknat för C30H38O6: = 1740, 1710.
C 73,00 H 7,70 8 Funnet 72,81 7,75 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 7,2 (SH, multi- plettl; 6,10 (1H, dubblett); 5,82 (IH, dubbel dubblet); 2,82 (ZH, dubblett).
Infrarött absorptionsspektrum (Nujofgš Qmax cm_1: 1745, 1708.
Exempel 38. ML-236B pivaloat ML-236B (7,8 g) löstes i torr pyridin (20 ml) och till er- hållen lösning sattes pivaloylklorid (3,6 g) under iskylning.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme och hälldes se- dan i isvatten surgjort med saltsyra.Reaktionsprodukten extrahe- rades sedan med bensen och bensenextraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfrítt natríumsulfat och koncentrerades sedan genom índunstning under reducerat tryck. Koncentrerad oljig produkt renades genom sílikagelkromatografi. Renad produkt om- kristallíserades från vattenhaltig etanol för att ge ML-2368 pivaloat (4,9 g) såsom vita kristaller som smälter vid 104-10S°C.
Elementaranalys: Beräknat för C H 0 ° C 70,55 H 8,92 $ 28 42 6' Funnet 70,53 8,86 1 5 10 15 20 25 30 35 27 461 590 Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3)6 ppm: 6,00 (1H, dubblettJ; 5,93 (1H, dubbel dubb1ett); 5,52 (1H, multiplett); 5,22 (2H; multíplettl; 4,38 (1H, multíplett); 2,63 (ZH, dubb- 1ett); 1,14 (9H, sínglett).
Infrarött absorptionsspektrum (Nujofšö Qmax cm Exempel 39. ML-236B fenoxiacetat ML-236B (7,8 g) löstes i torr pyrídín (20 ml) och till er- hållen lösning sattes fenoxiacetylkloríd (5,1 g) under iskylning.
Blandníngen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme och hälldes sedan i isvatten surgjort med saltsyra. Reaktíonsprodukten extra- herades sedan med etylacetat och extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, varefter det koncen- trerades genom indunstníng under reducerat tryck. Koncentrerad oljig produkt frànskíldes och renades genom silikagelkromatografí under användning av ett lösningsmedelssystem, som omfattade hexan, díetyleter och etylacetat. Den renade produkten omkristallísera- des från vattenhaltig etanol för att ge ML-236B fenoxiacetat (2,5 g) såsom vita kristaller som smälter vid 42-44°C.
Blementaranalysz Beräknat för C31H4007: C 70,97 H 7,69 % Funnet : 70,89 7,68 % Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDCl3)5 ppm: 6,6-7,4 (SH, multiplett); 5,86 (1H, dubblett); 5,65 (1H, dubbel dubblett); 4,51 (2H,sínglett); 4,15 (1H, multíplett).
Infrarött absorptíonsspektrum (Nujo ) Qmax cm _1_ 1735, 1720.
'Iz 1740 (ansats), 1725.
Exempel 40. MB-SSOB acetat MB-530B (0,081 g) löstes i torr pyridín (0,2 ml) och till erhâllen lösning sattes ättiksyraanhydrid (0,0S ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och hälldes sedan i isvat- ten surgjort med saltsyra. Reaktionsprodukten extraherades sedan med bensen och bensenextraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natríumsulfat, varefter det koncentrerades genom índunstníng under reducerat tryck. Den koncentrerade oljiga pro- dukten frånskildes och renades genom en silíkagelkolonn (Lobar- kolonn; tillverkad av Merck Co., USA). Renad produkt omkristallí- serades från en blandning av díetyleter och hexan för att ge MB-SSOB acetat (0,076 g) såsom vita nålar som smälter vid 92-93°C.
Elementaranalys: Beräknat för C26H38O6: C 69,93 H 8,58 % Funnet ' 69,71 8,60 5 461 590 2* Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCl3]6 ppm: 6,06 (IH, dubb1ett); 5,88 (1H, dubbel dubb1ett); 2,73 (ZH, dubblett); 2,10 (SH, sínglett).
Infrarött absorptionsspektrum (Nujofgö Qmax cm 5 Exempel 41. MB-SSOB bensoat Genom att väsentligen följa samma förfarande som beskrivits i exempel 40, framställdes MB-530B bensoat (0,09 g) från MB-S303 (0,081 g) och bensoylklorid (0,044 g).
Kärnmagnetískt resonansspektrum (CDC13)6 ppm: 8,1 (ZH, multi- 10 p1ett); 7,6 (3H, mu1tip1ett); 6,01 (IH, dubb1ett); 5,85 (IH, dubbel dubb1ett); 2,78 (ZH, dubblett)} Infrarött absorptionsspektrum (vätskefílm).)max cm'1: 17504720, 1600,1580. 411736, 1120.
Claims (21)
1. Föreningar till användning såsom mediciner och såsom kemiska mellanprodukter, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln å R1o\ (I) R cH3\ _ /f Q/ \:L 3 R vari R] och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en väte- atom eller en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med Z-20 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-20 kolatomer, en bensoylgrupp, en_fenoxiacety1grupp och R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp; varvid när RI betecknar en väteatom, R2 och R3 inte båda betecknar väteatomer och R2 inte betecknar en o-metylbutyrylgrupp.
2. WL Förening enligt krav I, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en väteatom och R2 betecknar en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-20 kolatomer, en alkenoyl- grupp med rak eller grenad kedja och med 3-20 kolatomer eller en osubstituerad bensoylgrupp.
3. , Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 betecknar en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-6 kolatomer eller en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-6 kolatomer. -
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 betecknar en butyryl-, isobutyryl-, 4-propenoy1- eller ísovalerylgrupp.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-20 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-20 kolatomer eller en osubstituerad bensoylgrupp och R2 betecknar en väteatom eller en N-metylbutyrylgrupp. 6..
6. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och 461 590 30 f' med 2-5 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-6 kolatomer eller en osubstituerad bensoylgrupp. - 1.
7. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en acetyl-, butyryl-, ísobutyryl-, 4-propenoyl-, isovaleryl-, hexanoyl- eller bensoylgrupp, och R betecknar en ad-metylbutyrylgrupp. '
8. Förening enligt krav 1, k.ä n n e t e c k n a d därav, att R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en alkan- oylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-6 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-6 kolatomer eller en osubstiuuerad bensoylgrupp.
9. Förening enligt krav '&, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en acetyl-, butyryl-, isobutyryl-, 4-propenoyl-, isovaleryl-, hexanoyl- eller bensoylgrupp och R2 betecknar en butyryl-, ísobutyryl-, 4-propenoyl- eller isovalerylgrupp.
10. ~ Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av: MB-530A ML-236A-8 ' -butyrat ML-236A-8'-isobutyrat ML-236A-8'-ísovalerat MB-SSOA-8'-butyrat Z MB-SSOA-8'-isovalerat ML-236A-8'-(4-pentenoat) ML-236A-3,8'-diacetat ML-236A-3,8'-díbutyrat eller ML-236A-3,8'-di(4-pentenoat).
11. Förfarande för framställning av en förening med formeln (I) (I) 31 "' 461 590 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en väte- atom eller en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-20 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-20 kolatomer, en bensoylgrupp, en fenoxiacetylgrupp och R3 betecknar en metylgrupp, varvid när R1 betecknar en väteatom, R2 inte betecknar en a-metylbutyrylgrpp, k ä n n e t e c k - n a d därav, att man odlar en MB-SSOA-alstrande míkroorganism, såsom Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081), i ett odlingsmedium därför och från erhállen odlíngslösning fránskiljcr MB-SSOA med formeln vari R1 HO 0 CH f' / í\I;§;lQ;/^\ och att man eventuellt acylerar MB-530A med ett acyleringsmedel.
12. Förfarande enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringen utföres med ett reaktívt derivat av en karboxyl- syra eller med en karboxylsyra i närvaro av ett kondenseríngs- medel. CH3
13. Förfarande enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringsmedlet är en syraanhydríd eller -halogeníd och acy- leringen utföres i närvaro av en organisk bas.
14. Förfarande enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska basen är pyridín._
15. Förfarande enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringsmedlet är en syraanhydríd eller -halogenid, och att acyleringen utföres i närvaro av en organisk bas vid en tem- peratur från -20 till 0°C för att alstra en monoester såsom den 1 övervägande produkten. =.
16. Förfarande enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringsmedlet är en syrahalogenid i en mängd av cirka 1 ekvivalent per ekvivalent av föreningen med formeln (I). 32 4e11;9o .
17. Förfarande enligt krav ll, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringsmedlet är en syraanhydrid eller -halogenid i en mängd inte mindre än 2 ekvivalenter per ekvivalent av föreningen med formeln (I) och att acyleringen utföres i närvaro av en orga- nisk bas vid en temperatur över rumstemperatur för att_alstra di- estern såsom den övervägande produkten.
18. Förfarande enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t därav, att acyleringen utföres med en karboxylsyra i närvaro av ett kon- denseringsmedel. -
19. Förfarande enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer: MB-530A MB-SSOA-8'-butyrat eller MB-SSOA-8'-isovalerat
20. Farmaceutisk komposition till användning för hämning av kolesterol, vilken komposition omfattar en farmaceutisk godtagbar bärare eller spädningsmedel och en.aktiv beståndsdel, k ä n n e t e c k n a d därav, att den aktiva beståndsdelen är en eller flera föreningar med formeln (1): Rïo (I) CH vari R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en väte- atom eller en alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 2-20 kolatomer, en alkenoylgrupp med rak eller grenad kedja och med 3-20 kolatomer, en bensoylgrupp, en fenoxiaeetylgrupp och R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, varvid när R1 be- tecknar en väteatom, Rz och R3 inte båda betecknar väteatomer, 33 ' "461 590 och R2 inte betecknar en a-metylbutyrylgrupp.
21. Farmaceutísk komppsítíon enligt krav 20, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den aktiva beståndsdelen är: ML-236A-8'-butyrat ML-236A-8'-ísobutyrat ML-236A-8'-ísovalerat MB-530A-8'-butyrat MB-SSOA-8'-ísovalerat ML-236A-8'-(4-pentenoat) ML-236A-3,8'-díacetat ML-236A-3,8'-díbutyrat eller ML-236A-3,8'-dí(4-pentenoat)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55041292A JPH0692381B2 (ja) | 1980-03-31 | 1980-03-31 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8102047L SE8102047L (sv) | 1981-10-01 |
| SE461590B true SE461590B (sv) | 1990-03-05 |
Family
ID=12604367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8102047A SE461590B (sv) | 1980-03-31 | 1981-03-31 | Derivat av 6-hexahydronaftyletyl-4-hydroxi-tetrahydropyren-2-on, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition till anvaendning foer haemning av kolesterol |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692381B2 (sv) |
| AT (1) | ATA150781A (sv) |
| AU (1) | AU6893281A (sv) |
| BE (1) | BE888214A (sv) |
| CH (1) | CH646966A5 (sv) |
| DE (2) | DE3112566A1 (sv) |
| DK (3) | DK151273C (sv) |
| FI (1) | FI810991L (sv) |
| FR (1) | FR2479222A1 (sv) |
| GB (1) | GB2073193A (sv) |
| IE (1) | IE52367B1 (sv) |
| IT (1) | IT1144325B (sv) |
| MX (1) | MX9203567A (sv) |
| NL (1) | NL8101592A (sv) |
| SE (1) | SE461590B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472426A (en) * | 1982-12-22 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DE3682557D1 (de) * | 1985-09-13 | 1992-01-02 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
| US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| US5075327A (en) * | 1988-08-10 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5021451A (en) * | 1988-11-14 | 1991-06-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Method for inhibiting hyperproliferative diseases |
| US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5073568A (en) * | 1988-11-14 | 1991-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| FR2937537A1 (fr) * | 2008-10-29 | 2010-04-30 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules de statine |
| KR101820099B1 (ko) | 2013-01-18 | 2018-01-18 | 에스프린팅솔루션 주식회사 | 저항 발열체, 이를 채용한 가열 부재, 및 정착 장치 |
| RU2020126177A (ru) | 2018-01-09 | 2022-02-10 | Лиганд Фармасьютикалз, Инк. | Ацетальные соединения и их терапевтическое применение |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (sv) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| ZA81703B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-29 | Merck & Co Inc | New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes |
-
1980
- 1980-03-31 JP JP55041292A patent/JPH0692381B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-27 IE IE698/81A patent/IE52367B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 DE DE19813112566 patent/DE3112566A1/de active Granted
- 1981-03-30 CH CH215381A patent/CH646966A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 IT IT67438/81A patent/IT1144325B/it active
- 1981-03-30 DE DE3153666A patent/DE3153666C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-31 BE BE0/204328A patent/BE888214A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 AT AT0150781A patent/ATA150781A/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 FI FI810991A patent/FI810991L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-31 GB GB8110075A patent/GB2073193A/en not_active Withdrawn
- 1981-03-31 NL NL8101592A patent/NL8101592A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-31 DK DK145481A patent/DK151273C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 FR FR8106403A patent/FR2479222A1/fr active Granted
- 1981-03-31 AU AU68932/81A patent/AU6893281A/en not_active Abandoned
- 1981-03-31 SE SE8102047A patent/SE461590B/sv not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-07 DK DK032290A patent/DK32290A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-02-07 DK DK032190A patent/DK167805B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203567A patent/MX9203567A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6893281A (en) | 1981-10-08 |
| SE8102047L (sv) | 1981-10-01 |
| DK145481A (da) | 1981-10-01 |
| DE3112566A1 (de) | 1982-03-11 |
| IT1144325B (it) | 1986-10-29 |
| BE888214A (fr) | 1981-09-30 |
| ATA150781A (de) | 1983-03-15 |
| DK32290D0 (da) | 1990-02-07 |
| DK32290A (da) | 1990-02-07 |
| DK167805B1 (da) | 1993-12-20 |
| FR2479222B1 (sv) | 1983-08-26 |
| MX9203567A (es) | 1992-09-01 |
| DK32190D0 (da) | 1990-02-07 |
| GB2073193A (en) | 1981-10-14 |
| JPS56138181A (en) | 1981-10-28 |
| FR2479222A1 (fr) | 1981-10-02 |
| CH646966A5 (de) | 1984-12-28 |
| DK32190A (da) | 1990-02-07 |
| DK151273C (da) | 1988-07-04 |
| IT8167438A0 (it) | 1981-03-30 |
| IE810698L (en) | 1981-09-30 |
| DE3153666C2 (de) | 1993-11-11 |
| DK151273B (da) | 1987-11-16 |
| FI810991L (fi) | 1981-10-01 |
| JPH0692381B2 (ja) | 1994-11-16 |
| DE3112566C2 (sv) | 1990-04-05 |
| NL8101592A (nl) | 1981-10-16 |
| IE52367B1 (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4342767A (en) | Hypocholesteremic fermentation products | |
| US4319039A (en) | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product | |
| US4294846A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation | |
| US5451688A (en) | Hexahydronaphthalene ester derivatives, their preparation and their therapeutic uses | |
| EP0022478B1 (en) | Polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)-ethyl)-1-naphthylenyl-2-methylbutanoates, corresponding hydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| BG61205B2 (bg) | Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им | |
| SE461590B (sv) | Derivat av 6-hexahydronaftyletyl-4-hydroxi-tetrahydropyren-2-on, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition till anvaendning foer haemning av kolesterol | |
| US4420491A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| KR850001666B1 (ko) | 마크로라이드 항생물질의 제조방법 | |
| FR2476085A1 (fr) | Composes obtenus par culture de microorganismes appartenant a la souche bacillus et procede pour les obtenir | |
| GB2073199A (en) | Compounds Which Inhibit Cholesterol Biosynthesis, and Their Preparation | |
| US4997849A (en) | Microbial transformation of simvastatin | |
| JPH0115491B2 (sv) | ||
| CS228517B2 (en) | Method for the production of macrolide | |
| US4366247A (en) | Process for preparing tylactone | |
| US5247095A (en) | Intermediates for d-biotin synthesis and their production | |
| KR840001958B1 (ko) | 콜레스테롤 생합성 억제제의 제조방법 | |
| EP0320000A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| FR2518546A1 (fr) | Dihydro- et tetrahydromonacolines l, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4052407A (en) | Thiazole derivatives and processes for preparing the same | |
| US4859655A (en) | Urdamycin G and derivatives thereof, a process for their preparation and their use | |
| KR840001194B1 (ko) | 메크로라이드의 제조방법 | |
| CA1171869A (en) | Tylactone | |
| JP3641013B2 (ja) | 新規な細胞接着阻害剤マクロスフェライドａ及びｂ並びにそれらの製造法 | |
| CA1055415A (en) | Enzymatic production of 7-(3-alkanesulfonamido phenyl-d-glycinamido)-3-desacetoxy cephalosporanic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAV | Patent application has lapsed |
Ref document number: 8102047-1 |