DK167805B1 - Mellemprodukt til fremstilling af cholesterolsynteseinhibitorer - Google Patents
Mellemprodukt til fremstilling af cholesterolsynteseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- DK167805B1 DK167805B1 DK032190A DK32190A DK167805B1 DK 167805 B1 DK167805 B1 DK 167805B1 DK 032190 A DK032190 A DK 032190A DK 32190 A DK32190 A DK 32190A DK 167805 B1 DK167805 B1 DK 167805B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- group
- multiplet
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 title claims 2
- -1 α-methylbutyryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M sodium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N compactin diol lactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N desmethylmonacolin J Natural products CC1C=CC2=CCCC(O)C2C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMPPVPFLSZGCY-VOTSOKGWSA-N (2E)-oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C(O)=O CWMPPVPFLSZGCY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-M 2-methylvalerate Chemical compound CCCC(C)C([O-])=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005601 angeloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M but-3-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N dimethylaminophosphonic acid Chemical compound CN(C)P(O)(O)=O OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLXTJMPCFOTOO-UHFFFAOYSA-N non-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC(O)=O ADLXTJMPCFOTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i DK 167805 B1
Den foreliggende opfindelse angår et mellemprodukt til fremstilling af en række hidtil ukendte forbindelser med inhibe-rende virkning overfor biosyntesen af cholesterol, hvilke forbindelser er derivater af visse forbindelser med betegne 1-5 sen ML-236A og MB-530A.
Hyperlipidæmi, især hypercholesterolæmi, vides at være en af hovedårsagerne til cardiopati, såsom hjerteinfarkt eller arte-riesclerose. Som resultat heraf har en betydelig forskning 10 været udført med henblik på at finde frem til forbi ndel ser, der er i stand til at formindske lipidmængden, og især cholesterol mængden i blodet. En gruppe forbindelser af denne type er omhandlet i USA-patentskrift nr. 3.983.140, hvilke forbindelser isoleres fra mikroorganismer af slægten Penicillium.
15 Denne gruppe forbindelser betegnes kollektivt‘ML-236.
I de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 3.006.215 og nr. 3.006.216 er omhandlet en anden sådan forbindelse, som har fået betegnelsen Monacolin K eller MB-530B, og denne forbin-20 delse kan fremstilles ved dyrkning af mikroorganismer af slægten Monascus, især stammer af Monascus ruber.
Det har nu vist sig, at en række forbindelser, der er beslægtet med ML-236 og MB-530B, har en bedre virkningsudvikling som 25 resultat af deres forbedrede absorption ved oral administration og lettere står til rådighed som et for-lægemiddel (dvs. et lægemiddel, der omdannes til en aktiv eller mere aktiv form efter administration som følge af kemiske eller biokemiske reaktioner i legemet).
30 ML-236A og ML-236B (to af forbindelserne i ML-236-komplekset, som er omhandlet i USA-patentskri ft nr. 3.983.140) har henholdsvis formlen (II) og (III): 35 DK 167805 Bl 2 ΗΟγ^γ° T Τ S OH S οΛ- CH3>N^v,^S' CH3Ssrsi//^ T T i (id Til (III) w 10 medens MB-530B (eller Monacolin K) har formlen (IV):
”yV
I»
O
20 (IV)
De ud fra mellemproduktet fremstillede hidtil ukendte forbindelser er sådanne forbindelser med formlen (I): 25 ho Ύ^γ°
V
30 l 35 k/^ACH3 (I) 3 DK 167805 B1 hvori R2 betegner en ligekædet eller forgrenet C2-C20”alka-noylgruppe med undtagelse af a-methylbutyrylgruppen, en ligekædet eller forgrenet C3-C2o_alkenoylgruppe eller benzoylgrup-pen, og mellemproduktet er ejendommeligt ved, at det er for-5 bindeisen MB-530A med formlen (V): ηΥύ° y' (v)
ίο I
^ OH
yxu 15
De ud fra mellemproduktforbindelsen fremstillede forbindelser kan betragtes som 8'-acylerede derivater af MB-530A og fremstilles ved acylering af MB-530A. For tydeligheds skyld omta-20 les disse acylerede derivater heri som estere af forbindelsen (MB-530A), hvoraf de blev afledt ved hjælp af acylering.
For at undgå tvivl vises nummereringssystemet, der benyttes til definering af forbindelserne fremstillet ud fra mellempro-25 duktet MB-530A ifølge opfindelsen, som følger:
rV
30 I
S7 3» 1 V s*
Foretrukne alifatiske acylgrupper indbefatter ligekædede eller forgrenede alkanoylgrupper med 2 til 6 carbonatomer, og lige-
UK Ib/BUD D I
4 kædede eller forgrenede alkenoylgrupper med 3 til 6 carbon-atomer.
Foretrukne mættede alifatiske acylgrupper er acetyl-, propio-5 nyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, hexanoyl-, 2-methylvaleryl-, 3-methylvaleryl-, 4-methylvaleryl-, 2-ethyl-butyryl-, heptanoyl-, octanoyl-, 2-ethylhexanoyl-, nonanoyl-, isononanoy1 -, decanoyl-, undecanoyl-, dodecanoyl-, tridecano-yl-, tetradecanoyl-, pentadecanoyl-, palmitoyl-, stearoyl-, 10 isostearoy1 -, nonadecanoy1-, eicosanoyl- eller pivaloylgrup- pen.
Eksempler på egnede umættede alifatiske acylgrupper indbefatter acryloyl-, 3-butenoyl-, methacryloy 1 -, 2-pentenoy1 -, 15 4-pentenoy1 -, 2-undecenoy1 -, 4-undecenoy1 - , 2-tridecenoyl-, 2-tetradecenoyl-, 2-hexadecenoyl-, linolenoyl-, linoleyl-, arachidonoyl-, propioloyl-, crotonoyl-, tigloyl-, angeloyl-, senecioyl-, 2-heptenoy1 -, 3-octenoyl- og 2-nonenoylgruppen.
20 Eksempler på forbindelser fremstillet udfra mellemproduktet i-følge opfindelsen indbefatter følgende: MB-530A 81-acetat MB-530A 8'-propionat 25 MB-530A 8'-butyrat MB-530A 8'-isobutyrat MB-530A 8'-valerat MB-530A 8'-isovalerat MB-530A 8'-pival at 30 MB-530A 8'-hexanoat MB-530A 8'-heptanoat MB-530A 81-(2-methylvalerat) MB-530A 8'-(3-methylvalerat) MB-530A 8'-(2-ethylbutyrat) 35 MB-530A 8'-octanoat MB-530A 8'-(2-ethylhexanoat) MB-530A 8'-nonanoat 5 DK 167805 B1 MB-530A 8'-isononanoat MB-530A 8'-undecanoat MB-530A 8'-tetradecanoat MB-530A 8'-pentadecanoat 5 MB-530A e'-palmitat MB-530A 8’-stearat MB-530A 8'-isostearat MB-530A 8'-nonadecanoat MB-530A 8'-eicosanoat 10 MB-530A 8'-acrylat MB-530A 8'-propiolat MB-530A 8'-crotonat MB-530A 8'-(3-butenoat) MB-530A 8 *-methacrylat 15 MB-53OA 8'-(2-pentenoat) MB-530A 8'-(4-pentenoat) MB-530A 8'-tiglat MB-530A 8’-angelat MB-530A 8'-senecioat 20 MB-530A 8'-(2-heptenoat) MB-530A 8' -(2-octenoat) MB-530A 8'-(2-nonenoat) MB-530A 81 — 1 inoleat MB-530A 81-oleat 25 MB-530A 8’-linolenat MB-530A 8*-benzoat
Af disse forbindelser er følgende særlig foretrukne: 30 MB-530A 8’-bUtyrat og MB-530A 8'-isovalerat.
MB-530A kan fremstilles ved dyrkning af en MB-530A-produceren-de mikroorganisme af slægten Monascus, fortrinsvis en stamme 35 af Monascus ruber og mest foretrukket Monascus ruber SANK 15177. Denne stamme blev deponeret den 27. april 1979 under accessionsnummeret FERM 4956 hos The Fermentation Research 6 DK 167805 51
Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, og den 25. januar 1980 under accessionsnummeret NRRL 12081 hos The Agricultural Research Service Culture Collection, Northern 5 Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois, U.S.A. Denne stammes morfologi og fysiologi er beskrevet detaljeret i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.006.215.
Den ønskede forbindelse MB-530A kan fremstilles ved dyrkning af den udvalgte mikroorganisme i et dyrkningssubstrat under 10 aerobe betingelser under anvendelse af den samme teknik, som er velkendt til dyrkning af svampe og andre mikroorganismer.
For eksempel kan den valgte stamme af Monascus først dyrkes på et egnet medium, og den producerende mikroorganisme kan derefter opsamles og podes på og dyrkes på et andet dyrkningsme-15 dium til fremstilling af den ønskede MB-530A-forbindelse. Det til formeringen af mikroorganismen benyttede dyrkningsmedium og det til produktionen af MB-530A benyttede dyrkningsmedium kan være ens eller forskellige.
Ethvert velkendt dyrkningsmedium til dyrkning af svampe kan 20 benyttes, forudsat at det, som det er velkendt, indeholder de nødvendige næringsstoffer, især en assimilerbar carbonkilde og en assimilerbar nitrogenkilde.. Eksempler på sådanne kilder for assimilerbart carbon indbefatter glucose, maltose, dextrin, stivelse, lactose, sucrose og glycerol. Af disse kilder er 25 glucose, glycerol og stivelse særlig foretrukne. Eksempler på egnede kilder for assimilerbart nitrogen er pepton, kødekstrakt, gær, gærekstrakt, soyabønnemel, jordnøddemel, majsstøbevæske, risklid og uorganiske nitrogenkilder. Af disse nitrogenkilder er majsstøbevæske og pepton særlig foretrukne. Et 30 uorganisk salt og/eller et metalsalt kan om nødvendigt sættes til dyrkningsmediet. Endvidere kan om nødvendigt en mindre mængde af et tungt metal også tilsættes.
7 DK 167805 B1
Mikroorganismen dyrkes fortrinsvis under aerobe betingelser under anvendelse af dyrkningsmetoder, der er velkendte inden for teknikken, f.eks. fast dyrkning, rystedyrkning eller dyrkning under luftning og omrøring. Mikroorganismen vil vokse 5 over et bredt temperaturinterval, f.eks. 7 til 40°C, men den foretrukne dyrkningstemperatur ligger inden for intervallet fra 20 til 30°C.
Under dyrkningen af mikroorganismen kan produktionen af 10 MB-530A måles ved prøveudtagning af dyrkningsmedium og måling af mediets fysiologiske akt ivi tet ved hjælp af velkendte forsøg. Dyrkningen kan derefter fortsættes, indtil en væsentlig akkumulering af MB-530A er blevet opnået i dyrkningsmediet, på hvilket tidspunkt MB-530A-forbindelsen derefter kan isoleres 15 og udvindes fra dyrkningsmediet og mikroorganismens cellevæv ved hjælp af enhver egnet kombination af isolationsteknik, der vælges under hensyntagen til dets fysiske og kemiske egenskaber. For eksempel kan enhver af eller alle de nedenfor anførte isolationsmetoder anvendes: 20
Ekstraktion af væsken fra dyrkningssubstratet med et hydrofilt opløsningsmiddel (såsom diethylether, ethylacetat, chloroform eller benzen), ekstraktion af organismen med et hydrofilt opløsningsmiddel (såsom acetone eller en alkohol), koncentre-25 ring, f.eks. ved afdampning af noget eller en del af opløsningsmidlet under formindsket tryk, opløsning i et mere polært opløsningsmiddel (såsom acetone eller en alkohol), fjernelse af urenheder med et mindre polært opløsningsmiddel (såsom petroleumsether eller hexan), gelfi 1 trer ing gennem en søjle af 30 et materiale, såsom "Sephadex" (et handelsnavn for et materiale, der fås fra Pharmacia Co. Limited, U.S.A.), absorptionskromatografi med aktivt carbon eller silicagel, og andre lignende metoder. Ved anvendelse af en passende kombination af disse metoder kan den ønskede MB-530A-forbindelse isoleres fra 35 dyrkningssubstratet som et rent stof.
De acylerede derivater fremstillet ud fra mellemproduktet MB-530A ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved 8 DK 167805 B1 hjælp af enhver af de nedenfor anførte metoder.
Metode 1 5 MB-530A omsættes med et syrechlorid eller et syreanhydrid, der passer til det acylderivat, som det er hensigten at fremstille. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base (der fungerer som et syrebindende middel), fortrinsvis en organisk amin, såsom pyridin, triethylamin, N,N-dimethylamino-10 pyridin, N-methylpyrrolidin eller N-methylmorfolin. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, og naturen af dette opløsningsmiddel er ikke afgørende, forudsat at det ikke på uheldig måde påvirker reaktionen. Egnede opløsningsmidler indbefatter chloroform, methylenchlorid og di -15 ethylether. I nogle tilfælde er det muligt at udføre reaktionen under anvendelse af overskud af et af reagenserne eller af basen som opløsningsmiddel. Reaktionen vil finde sted over et bredt temperatur interval, selvom der med henblik på behørig styring af reaktionen normalt foretrækkes en relativt lav tem-20 peratur, f.eks. fra -20°C til stuetemperatur, fortrinsvis fra -20eC til 0eC. Imidlertid kan højere temperaturer om ønsket også benyttes.
Metode 2 25
En carboxylsyre behandles med en chlorcarbonatester eller med et sulfonsyrechlorid i nærværelse af en base, f.eks. en af de ovenfor nævnte organiske aminer, til fremstilling af et blandet syreanhydrid, og dette omsættes på sin side med MB-530A. 30 Reaktionen foretages fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er afgørende, forudsat at det ikke på uheldig måde påvirker reaktionen. Egnede opløsningsmidler indbefatter eksempelvis diethylether, benzen, chloroform og methylenchlorid. Reaktionen vil finde sted over et 35 bredt temperaturinterval, f.eks. fra -20°C til stuetemperatur, fortrinsvis fra -20°C til 0°C.
DK 167805 B1 g
Metode 3 MB-530A omsættes med en carboxylsyre og et diazoalkyldicar-boxylat i nærværelse af f.eks. dicyklohexylcarbodiimid, tri-5 phenylphosphin eller dimethylphosphorsyrling-amid. Reaktionen foretages fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er afgørende, forudsat at det ikke har en uheldig virkning på reakt ionen.Egnede opløsningsmidler indbefatter chloroform, methylenchlorid, benzen og diethylether.
10
Hver af de ovennævnte reaktioner vil normalt være afsluttet indenfor et tidsrum fra 30 minutter til 5 timer, selvom den nøjagtige tid, der kræves til reaktionen, vil afhænge af reagenserne og reaktionstemperaturen. Efter afslutningen af reak-15 tionen kan det ønskede produkt skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler, f.eks. ved afdampning af opløsningsmidlet fra en opløsning indeholdende .det ønskede produkt (hvilken opløsning simpelthen kan være reaktionsblandingen eller kan være en opløsning opnået ved ekstraktion af 20 reaktionsblandingen med et organisk opløsningsmiddel), om ønsket efter vaskning og tørring af opløsningen, hvorefter produktet kan renses ved hjælp af konventionelle midler, f.eks. søjlekromatografi, tyndt 1agskromatografi eller rekrystal1 i sation eller ved hjælp af enhver kombination deraf.
25
Da udgangsmaterialet MB-530A for acyleringsreaktionen indeholder to hydroxygrupper, kan de ovenfor beskrevne reaktioner føre til 3-monoesteren, 3,8'-diesteren eller 8'-monoesteren eller en blanding deraf. Arten af det opnåede produkt kan 30 påvirkes ved variering af mængderne af reagenser, reaktionstemperaturen og andre reaktionsbetingelser.· Fagmanden kan imidlertid let bestemme, hvad der er de optimale betingelser til fremstilling af den ønskede 8'-monoester. 1 8' --monoesteren vil overvejende blive produceret ved udførelse af reaktionen ved som acy1 er ingsmiddel at anvende et syrean- hydrid eller et syrehalogenid i nærværelse af en organisk base DK 167805 Bl 10 ved en temperatur fra -20°C til 0°C. Mængden af acyleringsmid-del, fortrinsvis syrehalogenidet, er fortrinsvis ca. ét ækvivalent per ækvivalent af MB-530A.
5 Forbindelserne fremstillet ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen har vist sig at have en specifik inhiberende virkning over for 3-hydroxy-3-methylglutarylcoerizym A reduktase (HMG-CoA reduktase), som er det hastigheds-kontrollerende enzym ved biosyntesen af cholesterol. De inhiberende virknin-10 ger af nogle af forbindelserne fremstillet ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen over for biosyntesen af cholesterol er vist i den efterfølgende tabel udtrykt som deres 150-vær-dier (det vil sige den koncentration i pg/ml, som resulterer i en 50% inhibering af cholesterolbiosyntesen), målt ved hjælp 15 af fremgangsmåden ifølge Knaus et al., J. Biol. Chem. 234, 2835 (1959).
Tabel _R?_150 (ug/ml)_ 20
Butyryl 0,021
Isovaleryl 0,026
De ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen fremstillede for-bindeisers fremstilling illustreres yderligere i de efterfølgende eksempler 2-5.
Eksempel 1
Fremstilling af mellemproduktet MB-530A ifølge opfindelsen
v U
300 1 af et dyrkningsmedium med en pH-værdi på 5,5 før sterilisering og indeholdende 5% vægt/volumen glucose, 0,5% vægt/ volumen majsstøbevæske og 2% vægt/volumen pepton (Kyokuto fa-brikat, fås fra Kyokuto Seiyaku KK, Japan) og 0,5% ammonium-
O O
chlorid blev fyldt på en 600 1 gæringsbeholder og podet med en kultur af Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081).
11 DK 167805 B1
Dyrkning af mikroorganismen blev fortsat i 120 timer ved 27°C med en beluftningshastighed på 300 1/min og omroring med 190 omdrejninger per minut.
5 Ved afslutningen af dette tidsrum blev dyrkningssubstratet filtreret i en filterpose til opnåelse af et filtrat og en filterkage omfattende våde celler af mikroorganismen.
Filtratet blev indstillet til en pH-værdi på 3,0 ved tilsæt-10 ning af 6N saltsyre og derpå ekstraheret med 400 1 ethylace-tat. Ekstrakten (ca. 400 1) blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk og derefter afvandet over vandfrit natriumsulfat, hvorefter den blev inddampet til tørhed til opnåelse af ca. 60 g af et olieagtigt produkt. Dette olieagtige 15 produkt blev vasket med ethylcyklohexan og med hexan, og resten (20 g) blev separeret ved hjælp af kromatografi under anvendelse af et væskekromatografi apparat til udtagning af prøver med stort volumen (System 500 væskekromatografi, fremstillet af Waters Co., USA), idet der blev elueret med 60% volu-20 men/volumen vandig methanol. Fraktioner med en kromatografisk retentionstid på 6 minutter blev opsamlet og koncentreret ved inddampning under formindsket tryk til opnåelse af 100 mg af den ønskede MB-530A-forbindel se som et olieagtigt produkt. Denne olieagtige MB-530A-forbindelse blev rekrystalliseret fra 25 en blanding af acetone og diethylether til opnåelse af 57 mg af det ønskede produkt i form af farveløse nåle med følgende egenskaber: 1 2 3 4 5 6
Smeltepunkt: 92 - 93°C.
30 2. Grundstofanalyse: Beregnet for C^gH2s04: c 69,76%; H 8,68%.
2
Fundet: C 71,22%; H 8,81%.
3
Molekylvægt: 320 (ved masseanalyse).
4
Molekyl formel: CigH28°4· 5
Ultraviolet absorptionsspektrum: Som vist i fig. 1 på teg- 35 ningen.
6
Infrarødt absorptionsspektrum: Som vist i fig. 2 på teg-ni ngen.
Ul\ ΙΌ/OUU D I
12 7. Kernemagnetisk resonansspektrum: Som vist i f i g - 3 på tegningen .
8. Opløselighed: Let opløselig i methanol, ethanol, acetone, ethyl acetat: 5 Opløselig i benzen;
Uopløselig i hexan og petroleumsether.
9. Farvereaktion: En lyserød farve ses, når et tyndt!agskro-matogram af forbindelsen på silicagel fremkaldes med 50% volumen/volumen svovlsyre.
10 10. Inhiberende virkning overfor biosyntesen af cholesterol:
En 50% inhibering af chol esterolsyntesen i rottelever iagttages ved en koncentration på 0,04 pg/ml.
Eksempel 2 15 MB-530A 81-butvrat MB-530A (309 mg) og pyridin (0,36 ml) blev opløst i roethylen-chlorid (10 ml). Den resulterende opløsning blev kølet til 0°C 20 og butyrylchlorid (0,16 ml) blev dråbevis sat dertil. Efter afslutning af reaktionen blev vand sat til reaktionsblandingen, og det fraskilte methylenchloridlag blev vasket med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Den ved afdampning af methylenchloridet opnåede rest blev underkastet 25 separation ved hjælp af søjlekromatografi under anvendelse af silicagel (10 g) efterfulgt af rekrystallisation fra diethyl-ether til opnåelse af 154 mg af det ønskede produkt.
Grundstofanalyse: Beregnet for C23H34O5: C 70,77%; H 8,72%.
30 Fundet: C 70,58%; H 8,61%.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, triplet); 4,17 (IH, multiplet); 5,22 (IH, multiplet).
35 Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v max cm'l: 3450, 1730.
13 DK 167805 B1
Eksempel 3 MB-S30A 8 1-i sovalerat 5 Ved at følge den samme procedure som den i eksempel 2 beskrevne fremstilledes 109 mg af det ønskede produkt ud fra MB-530A (308 mg) og isovalerylchlorid (0,12 ml).
Grundstofanalyse: Beregnet for C24H36°5: c 71»29%; H 8,91%.
10 Fundet: C 71,17%; H 8,69%.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3) 6 ppm: 0,88 (6H, dublet); 4,15 (IH, multiplet); 5,22 (IH, multiplet).
15 Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v max cm-1: 3420, 1730.
Eksempel 4 20 MB-530A 8'-hexanoat
Ved at følge den samme procedure som den i eksempel 2 beskrevne fremstilledes 87 mg af det ønskede produkt ud fra MB-530A (308 mg) og hexanoylchlorid (0,15 ml).
25
Grundstofanalyse: Beregnet for C25H33O5: C 71,77%; H 9,09%. Fundet: C 71,95%; H 9,17%.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, triplet); 30 4,33 (IH, multiplet); 5,33 (IH, multiplet).
Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v max cm-!; 3440, 1735.
35
Claims (4)
- 5 Ved at følge den samme procedure som den i eksempel 2 beskrevne fremstilledes 96 mg af det ønskede produkt ud fra MB-530A (304 mg) og octanoylchlorid (0,11 ml). Grundstofanalyse: Beregnet for C27H42O5: C 72,65%; H 9,42%.
- 10 Fundet: C 72,52%; H 9,50%. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, bred triplet); 1,22 (12H, bred singlet); 4,19 (IH, multiplet); 15 5,23 (IH, multiplet). Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v max curl; 3400, 1735. Patentkrav. 20 -------------------- Mellemprodukt til fremstilling af cholesterolsynteseinhibito-rer med formlen (I): 25 i r s.
- 30 OR" 1 hvori R2 betegner en ligekædet eller forgrenet C2~C2o-a1ka-noylgruppe med undtagelse af a-methylbutyrylgruppen, en ligekædet eller forgrenet C3-C2o-aH<enoylgruppe eller benzoylgrup- 15 DK 167805 B1 pen, kendetegnet ved, at mellemproduktet er forbindelsen MB-530A med formlen (V):
- 5 YY . (V) ^ OH XkX., 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55041292A JPH0692381B2 (ja) | 1980-03-31 | 1980-03-31 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JP4129280 | 1980-03-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK32190D0 DK32190D0 (da) | 1990-02-07 |
| DK32190A DK32190A (da) | 1990-02-07 |
| DK167805B1 true DK167805B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=12604367
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK145481A DK151273C (da) | 1980-03-31 | 1981-03-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolbiosynteseinhibitoren mb- 530a. |
| DK032290A DK32290A (da) | 1980-03-31 | 1990-02-07 | Anvendelse af 8'-acylerede derivater af mellemproduktforbindelsen mb-530a til fremstilling af et laegemiddel til behandling af hypercholesterolaemi |
| DK032190A DK167805B1 (da) | 1980-03-31 | 1990-02-07 | Mellemprodukt til fremstilling af cholesterolsynteseinhibitorer |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK145481A DK151273C (da) | 1980-03-31 | 1981-03-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolbiosynteseinhibitoren mb- 530a. |
| DK032290A DK32290A (da) | 1980-03-31 | 1990-02-07 | Anvendelse af 8'-acylerede derivater af mellemproduktforbindelsen mb-530a til fremstilling af et laegemiddel til behandling af hypercholesterolaemi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692381B2 (da) |
| AT (1) | ATA150781A (da) |
| AU (1) | AU6893281A (da) |
| BE (1) | BE888214A (da) |
| CH (1) | CH646966A5 (da) |
| DE (2) | DE3112566A1 (da) |
| DK (3) | DK151273C (da) |
| FI (1) | FI810991L (da) |
| FR (1) | FR2479222A1 (da) |
| GB (1) | GB2073193A (da) |
| IE (1) | IE52367B1 (da) |
| IT (1) | IT1144325B (da) |
| MX (1) | MX9203567A (da) |
| NL (1) | NL8101592A (da) |
| SE (1) | SE461590B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472426A (en) * | 1982-12-22 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DE3682557D1 (de) * | 1985-09-13 | 1992-01-02 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
| US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| US5075327A (en) * | 1988-08-10 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5021451A (en) * | 1988-11-14 | 1991-06-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Method for inhibiting hyperproliferative diseases |
| US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5073568A (en) * | 1988-11-14 | 1991-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| FR2937537A1 (fr) * | 2008-10-29 | 2010-04-30 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules de statine |
| KR101820099B1 (ko) | 2013-01-18 | 2018-01-18 | 에스프린팅솔루션 주식회사 | 저항 발열체, 이를 채용한 가열 부재, 및 정착 장치 |
| RU2020126177A (ru) | 2018-01-09 | 2022-02-10 | Лиганд Фармасьютикалз, Инк. | Ацетальные соединения и их терапевтическое применение |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (da) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| ZA81703B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-29 | Merck & Co Inc | New antihypercholesterolemic compounds,intermediates and processes |
-
1980
- 1980-03-31 JP JP55041292A patent/JPH0692381B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-27 IE IE698/81A patent/IE52367B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 DE DE19813112566 patent/DE3112566A1/de active Granted
- 1981-03-30 CH CH215381A patent/CH646966A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 IT IT67438/81A patent/IT1144325B/it active
- 1981-03-30 DE DE3153666A patent/DE3153666C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-31 BE BE0/204328A patent/BE888214A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 AT AT0150781A patent/ATA150781A/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 FI FI810991A patent/FI810991L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-31 GB GB8110075A patent/GB2073193A/en not_active Withdrawn
- 1981-03-31 NL NL8101592A patent/NL8101592A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-31 DK DK145481A patent/DK151273C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 FR FR8106403A patent/FR2479222A1/fr active Granted
- 1981-03-31 AU AU68932/81A patent/AU6893281A/en not_active Abandoned
- 1981-03-31 SE SE8102047A patent/SE461590B/sv not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-07 DK DK032290A patent/DK32290A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-02-07 DK DK032190A patent/DK167805B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203567A patent/MX9203567A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6893281A (en) | 1981-10-08 |
| SE8102047L (sv) | 1981-10-01 |
| DK145481A (da) | 1981-10-01 |
| DE3112566A1 (de) | 1982-03-11 |
| IT1144325B (it) | 1986-10-29 |
| BE888214A (fr) | 1981-09-30 |
| ATA150781A (de) | 1983-03-15 |
| DK32290D0 (da) | 1990-02-07 |
| DK32290A (da) | 1990-02-07 |
| FR2479222B1 (da) | 1983-08-26 |
| MX9203567A (es) | 1992-09-01 |
| DK32190D0 (da) | 1990-02-07 |
| GB2073193A (en) | 1981-10-14 |
| JPS56138181A (en) | 1981-10-28 |
| FR2479222A1 (fr) | 1981-10-02 |
| CH646966A5 (de) | 1984-12-28 |
| DK32190A (da) | 1990-02-07 |
| SE461590B (sv) | 1990-03-05 |
| DK151273C (da) | 1988-07-04 |
| IT8167438A0 (it) | 1981-03-30 |
| IE810698L (en) | 1981-09-30 |
| DE3153666C2 (de) | 1993-11-11 |
| DK151273B (da) | 1987-11-16 |
| FI810991L (fi) | 1981-10-01 |
| JPH0692381B2 (ja) | 1994-11-16 |
| DE3112566C2 (da) | 1990-04-05 |
| NL8101592A (nl) | 1981-10-16 |
| IE52367B1 (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yamada et al. | The structure of inducing factors for virginiamycin production in Streptomyces virginias | |
| EP0405864B1 (en) | Phospholipase A2 inhibitor, microorganisms producing said inhibitor and processes for its production | |
| SCHWARTZ et al. | L-657, 398, a novel antifungal agent: fermentation, isolation, structural elucidation and biological properties | |
| CA1046439A (en) | Physiologically active substances from penicillium citrinum | |
| US8796228B2 (en) | Method for neutralizing fungi using sophorolipids and antifungal sophorolipids for use therein | |
| DK167805B1 (da) | Mellemprodukt til fremstilling af cholesterolsynteseinhibitorer | |
| JP4001929B2 (ja) | スフィンゴシン類縁化合物 | |
| DK149095B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k | |
| WO2004044216A1 (en) | Antimicrobial properties of various forms of sophorolipids | |
| EP0501310A1 (en) | Method for optical resolution of corey lactone diols | |
| US4975368A (en) | Novel androst-4-ene-3,17-dione derivatives and method for preparing same | |
| KR840001954B1 (ko) | 매크로리드의 제조방법 | |
| CN107164421B (zh) | 羟基化续随子二萜烷型衍生物的转化方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| DK159439B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cholesterolsynteseinhibitorer | |
| JP3074039B2 (ja) | １６員環マクロライド抗生物質の３位脱アシル体の製造法及びこれに用いる微生物並びに新規マクロライド抗生物質 | |
| GB2111989A (en) | New compounds having cholesterol-reducing activity | |
| US5011952A (en) | Phospholipase A2 inhibitor | |
| WO1998017661A1 (en) | Cytokine production inhibitors | |
| AU5405294A (en) | Antibiotic agents | |
| US5304485A (en) | Antibiotic producing microorganism | |
| JPH0246294A (ja) | ストレプトミセス属微生物からのアングサイクリノンおよびその製造方法 | |
| JP3517880B2 (ja) | 抗真菌性物質ｂｅ−４９３８５類及びその製造法 | |
| US4251517A (en) | Unsaturated or substituted methyl ethers having antibiotic activity | |
| KR840001958B1 (ko) | 콜레스테롤 생합성 억제제의 제조방법 | |
| US5441987A (en) | Antifungal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |