JPH0246294A - ストレプトミセス属微生物からのアングサイクリノンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ストレプトミセス属の微生物種が、通常の培養条件下に
オクロマイジノンと呼ばれるアングサイクリノンを合成
することは知られている（Ｂｏｗｉｅ、　Ｊ、　Ｈ，、
Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ａ、　Ｗ、　：　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ、、Ｉｆし１４４９，１９６７）。

本発明はストレプトミセスＤＳＭ　４３５７種が、オク
ロマイジノンのほかに、驚くべきことに、薬理活性とく
に抗生物質活性を有する新規なアングサイクリノンを生
成することを発見し完成されたものである。

すなわち、本発明は、（１）一般式Ｉ （式中、互いに独立に　Ｒ１は水酸基またはオキソ基で
あり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水酸基でＲ１はヒドロ
キシメチルもしくは水素であるかまたはＲ３およびＲ４
は一緒にしてオキソ基であり　Ｒ１はヒドロキシメチル
もしくは水素でＲ６は水酸基であるかまたはＲ８および
Ｒ６は一緒にしてオキソ基であり、Ｒ７は水酸基もしく
は水素であるかまたはＲ２およびＲ７は一緒にして二重
結合を形成することを表す）で示される化合物、ならび
に式Ｉに示された水酸基における（Ｃ＋〜ｃｍ）−アシ
ルオキシ誘導体化合物（ただし、Ｒ′およびＲ１とＲ４
を一緒にして並びにＲ６とＲ６を一緒にしてオキソ基を
表し、そしてＲ２とＲ７を一緒にして二重結合を形成し
た化合物を除く）、 （２）（ａ）ストレプトミセスＤＳＭ　４３５７種を、
培地中に一般式１の化合物が蓄積するまで培養し、（ｂ
）その化合物を適宜単離し、アシル化することを特徴と
する一般式Ｉの化合物およびその（Ｃ＋〜Ｃ５）−アシ
ルオキシ誘導体の製造方法、および （３）一般式Ｉの化合物およびその（Ｃ＋−Ｃｓ）−ア
シルオキシ誘導体の治療活性物質としての使用、 に関する。

本発明は以下に、とくにその好ましい実施態様について
詳細に説明する。本発明はまた、特許請求の範囲にも定
義される。

一般式■の化合物はストレプトミセスＤＳＭ４３５７種
の支援により製造できる。この株は１９８８年１月１５
日、ブダペスト条約の条件に従ってドイツ微生物寄託機
関（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ　Ｓａｍｍｌｕｎｇ　ｖｏｎＭｉ
ｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ）に上述の番号で寄託され
た。

ストレプトミセスＤＳＭ　４３５７種は以下の特性を有
する。

胞子の色：灰色 胞子連鎖二分岐状らせん 胞子の表面：平滑 メラニン形成：陰性 色素形成： 基底菌糸体：エンド：陰性 エクソ：紫色 焦土菌糸体：エンド：陰性 エクソ：陰性 糖および糖アルコール利用性：アラビノース、キシロー
ス、ラムノース、ラフィノース、マンニトール、フルク
トース、スクロースストレプトミセスＤＳＭ　４３５７
種の代わりに、−般式Ｉの化合物を同様に産生できる限
り、その突然変異体および変異体も使用可能である。こ
のような突然変異体はそれ自体公知の方法で、物理的手
段によりｔ；とえば紫外線もしくはＸ−線のような放射
線により、またたとえばメタンスルホン酸エチルエステ
ル（ＥＭＳ）、Ｎ−メチル−Ｎ’−二トローＮ−ニトロ
グアニジン（ＭＮＮＧ）もしくは２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン（ＭＯＢ）のような化学的突然
変異誘発物質により発生させることができる。

好気的発酵に適当な好ましい炭素源は、同化可能な炭水
化物および糖アルコールたとえばグルコース、ラクトー
スまたはＤ−マンニトール、ならびに炭水化物含有天然
生成物たとえば麦芽エキスである。適当な好ましい窒素
含有栄養物は、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質な
らびにそれらの分解生成物たとえばペプトンもしくはト
リプトン、または肉エキス、トーモロコシ、小麦、エン
トウ、大豆もしくは綿の実のような粉砕種子、アルコー
ル製造時の蒸留残留物、ミートミールまたは酵母エキス
、さらにはアンモニウム塩および硝酸塩である。栄養溶
液にはそのほかに添加無機塩として、たとえばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛およびマンガン
の塩化物、炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含有させる
ことができる。

一般式■の化合物の生成は、全栄養溶液の重量に対して
それぞれ、０．５〜６％好ましくは２〜４％濃度のグリ
セロールおよび０．１〜４％好ましくは０．５〜２％濃
度の大豆粉を含有する栄養溶液中でとくによく起こる。

発酵は好気的に、すなわち、たとえば振盪フラスコまた
は発酵槽中で振盪または撹拌しながら、適宜空気または
酵素を導入し、浸漬培養によって行われる。発酵は約１
８〜４０℃、好ましくは約２５〜３０℃、とくに２８〜
３０℃の範囲の温度で行うことができる。微生物は上述
の条件で定常期に達するまで、約６０−１２０時間好ま
しくは７０〜７５時間培養する。

培養は数段階に実施するのが有利である。すなわち、は
じめに１段または２段以上の種培養菌体を液体栄養培地
中で製造し、ついで実際の生産培地にたとえば１：１０
の容量比で移し、本培養を行う。種培養菌体はたとえば
胞子形成菌糸体を栄養溶液に移し、約４８〜７２時間放
置し生育させることにより得られる。胞子形成菌糸体は
菌株を固体または液体栄養培地、たとえば酵母−麦芽寒
天上に７日間放置して生育させることにより得られる。

発酵の進行は、培養液のｐＨもしくは菌糸体の容量によ
り、薄層クロマトグラフィーにより、または生物学的活
性の試験により監視することができる。

一般式Ｉのアングサイクリノンは、培養培地から、生成
物の化学的、物理的および生物学的性質を考慮して既知
の方法により単離される。

培養培地中または単離の各段階での抗生物質濃度を検定
するには薄層クロマトグラフィーを用い、たとえばシリ
カゲル上移動相としてクロロホルム／メタノールを使用
して生成しｔ；抗生物質の量を適宜検定溶液と比較すれ
ばよい。

一般式Ｉのアングサイクリノンは菌糸体および培養ブロ
ス中の両者に存在する。したがって、この物質の単離に
は両者を後処理するのが有利である。実際の後処理の前
に培養ブロスから菌糸体をたとえば濾過または遠心分離
によって分離するのが有利である。ついで、一般式Ｉの
化合物は上澄液または炉液から、便宜的には２〜８のｐ
Ｈ範囲、好ましくは５〜７のｐ）ｌ値で単離することが
できる。目的の物質は慣用の試薬たとえば極性溶媒たと
えば低級アルカノールによって抽出できる。しかしなが
ら、液体を吸着性樹脂上たとえばポリスチレンベースの
吸着性樹脂上を通過させるのが有利である。溶出はつい
で極性溶媒好ましくは低級アルカノールたとえばメタノ
ールあるいはメタノールと水の混合物を用いて行うこと
ができる。溶媒は溶出液から蒸留によって除去し、アン
グサイクリノンを含有する水性残留物を乾燥する。

一般式１のアングサイクリノンは無色の無定形の固体で
、メタノール、アセトン、ＤＭＳＯ、ジオキサンおよび
クロロホルムに易溶であるが、水およびアルカンではそ
うでない。所望の（Ｃ＋〜Ｃ５）−アシルオキシ誘導体
は適当な無水物で、水酸基の塩基性の接触的アシル化に
より得られる。

一般式ｌの化合物ならびにその（Ｃ１＝Ｃｓ）−アシル
オキシ誘導体好ましくは（ｃ＋　”ｃｚ）−アシルオキ
シ誘導体は、その安定性を適正化して製薬処方中に導入
することができる。抗菌むよび抗カビ作用は寒天拡散試
験によりインビトロで明らかにされる。アングサイクリ
ノンはさらに原生動物とくにトリコモナス・ワギナリス
に対して強力な活性を示す。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。百
分率データは、これまでの記述においても同様に、重量
に対する値である。以下に示すＲｆ値は、Ｍａｃｈｅｒ
ｅｙ　＆　Ｎａｇｅｌから入手した層厚０．２５℃１ｍ
ｌの５ｉｌＧ／ＵＶ　２５４＋３６６を用いて測定した
値である。

実施例　ｌ ａ）生産菌株の胞子懸濁液の製造 栄養溶液（酵母エキス４ｇ、麦芽エキス１０ｇ、グルコ
ース４ｇ、水道水ｌＱ１滅菌前ｐＨ７，３）　１００ｍ
Ｑヲ５００ｍＱのエルレンマイヤーフラスコに取り、Ｄ
ＳＭ　４３５７株を植菌し、回転振盪機上１２０ｒｐｍ
、２７°Ｃで７２時間インキュベートする。次に、予め
寒天２０９／（２を加えて固化させた上記組成の栄養培
地を含む５００１１１１２のエルレンマイヤーフラスコ
に培養液体２０ｍ（ｌを均一に分布させ、傾斜させる。

培養液を２７℃で１０〜１４時間インキュベートする。

この時点で１個のフラスコ内に生成した胞子を、市販の
非イオン界面活性剤（ＳｅｒｖａからのＴｒｉｔｏｎｘ
　１００）　１滴を含む脱イオン水５００ｙＪで洗い出
し、そのまますぐ次工程に使用するかまたは一２２°０
に保存する。

ｂ）　　エルシンマイヤーフラスコ中、生産菌体の培養
菌体または種培養菌体の製造 ２％ミートミール、１０％麦芽エキス、１％炭酸カルシ
ウムに水を加えて１００％とした栄養溶液（オートクレ
ーブ殺菌前のｐＨ７，２）　１００ｍＱを含む５００ｍ
１２のエルレンマイヤーフラスコに、斜面管内で生育さ
せた培養菌体まｌ；は胞子懸濁液Ｑ、２ｍｍを植菌し、
振盪機中１２Ｏｒｐｍ、　２７℃でインキュベートする
。７２時間後に最大抗生物質生産に達する。同栄養溶液
からの４８時間齢浸漬培養液（５％）が１０および１ｏ
ｏｎ発酵槽の植菌に十分である。

実施例　２ アングサイクリノンの製造 １０ｆｆの発酵槽を以下の条件で操作する。

栄養培地：３０ｇ／（ｌグリセロール ２９／Ｑカゼインペプトン １９／　（ｌ　ＫＪＰＯａ １９／　（ｌ　ＮａＣＱ ０．５９／　Ｑ　Ｍｇ５ｏ４・７Ｈ２７Ｈ２Ｏ５／ｆｆ
ｉ微量元素溶液 微量元素溶液：ｈ／（ｌ　ＣａＣＬ”２ＬＯ１ｇ／（Ｉ
　　ＦｅＣａ０ｔＨｓ ０．２９／Ｑ　　Ｍｎ５Ｏａ ０．１ｇ／　Ｑ　ＺｎＣＱｚ ０．０２５ｇ／Ｑ　ＣｕＳＯ４−５Ｈ２００，０２ｇ／
（ｌ　　Ｎａ、ＢｔＯｙ−１０Ｈ＊００．００４９／Ｑ
　　ＣａＣｕ５ ０．０１９／Ｑ　　Ｎａ、Ｍｏｏ、・’ｌＨ，０ｐＨニ
ア、２ インキュベーション時間：　７２時間 インキュベーション温度：３０’０ 撹拌器速度：　２５０ｒｐｍ 通気：空気４Ｑ／分 泡のｌｊＥは、エタノール性ポリオール溶液の反復添加
によって抑制できる。最大生産には約７０時間後に達す
る（　ｐＨ５，３）。収量は約２０ｍｇ／　（１である
。

実施例　３ アングサイクリノンの単離 ＤＳＩＪ　４３５７の発酵後、培養ブロスを濾過補材と
して２％セライトを加えて濾過する。菌糸体をアセトン
で抽出し、有機相を蒸発させ、水性残留物は菌体炉液に
加える。菌体炉液はポリスチレンペースの吸着性樹脂（
ＸＡＤ２、Ｆｌｕｋａより）を通過させる。流出液は廃
棄し、アングサイクリノンはメタノール／水（８０：　
２（１）で溶出する。溶出液を蒸留する。アングサイク
リノンは蒸留残留物中に存在する。

実施例　４ 化合物Ｉａの単離およびその特性 化合物１ａはストレプトミセス菌株ＤＳＭ　４３５７の
菌体炉液から単離された。１５０Ｑの発酵液からの凍結
乾燥物を１０９のシリカゲルとともに少量の移動相に懸
濁し、準備したシリカゲルカラム（ＩＯＸ　２５ｃｍ、
シリカゲル０．０４〜０．０６３ｍｍ）上に加え、媒体
自体の圧下にクロロホルム／メタノールｃ２ａ、　２０
：　ｌ　；　５Ｑ９　：　１．ヘノ勾配）で２分画に分
離した。

分画１ｉｒａより大きいＲｆ値を示す他成分との混合物
１８０ｇ 分画２：Ｒｆ−０゜５８〔クロロホルム／メタノール（
９：　１１ｖ　：　ｖ）　）　、２−８ｇ融点１６８°
Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ｙ　＝３４００．３２５０．２９５５
．２９０５，２９７８゜１６３５．１５９５．１５６５
．１４７０．１３００．１２８２．１２５５゜１０２０
、　１０００．７９０，７５０　　ｃｍ−宜ｔｌＶ　　
（ＣＨＣＱｓ：Ｃ）１ｓＯＨ”　　１　　：　　ｌ　”
）：　　λ　（ｌ　ｙ　　ｇ　）−２３４（２，４）、
２８６（２，８）ｎｍ。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＳＭＯ−ｄｉ、３５℃）
：　δ＝９．２９（ｓｌｌ（、）１／Ｄ）、７．０８（
ｄｄ、Ｊ＝８．０　Ｈｚ；　　ＩＨ）、６．７７　（ｄ
。

Ｊ＝８．０　　Ｈｚ；　　ＩＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝
８．０　　Ｈｚ；　　ＩＨ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝９．
０　　Ｈｚ；　　ＩＨ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝９．０　
　Ｈｚ；　　ＩＨ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．０　　
Ｈｚ、Ｊ□９．ＯＨｚ：　　ＩＨ）、５．４５（ｓ。

ＩＨ，Ｈ／Ｄ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝６．０　　Ｈｚ；
　　ＩＨ，）Ｉ／Ｄ）、４．６８（ｄ、Ｊ□６．ＯＨｚ
；　　１Ｂ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．０　　Ｈｚ；　
　ＩＨ。

Ｈ／Ｄ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝４．０　　Ｈｚ；　　Ｉ
Ｈ）、２−６〜１．９５　（ｍ。

５Ｂ）、　１．０３（ｄ、Ｊ＝５．５　　Ｈｚ；　　３
Ｈ）ｐｐｍ。

１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　
δ−１９８，１（Ｃ＝Ｏ）、１５９．１（Ｃ）、１４９
．４（Ｃ）、１４０．８（Ｃ）、１３６．８（ＣＭ）、
１２８．８（Ｃ）、１２７．８（ＣＩ）、１２７．４（
ＣＨ）、１２３．１（Ｃ）、１２０．５（ＣＨ）、　１
１３．５（ＣＨ）、７１．１（Ｃ）、６７．６（ＣＨ）
、６７．２（ＣＨ）、４８．５（ＣＨ）、４６．１（Ｃ
Ｈり、３７．５（ＣＨｚ）、２８．２（ＣＨ）、２０．
３（ＣＨｓ）ｐｐｍａＥｌ−ＭＳ（７０ｅＶ）＝　　ｍ
／ｅ−３１０（Ｍ−ＨｚＯ，＞　１　％）、２９２（Ｍ
−２１！０．１００％）。

高分解能：　２９２．１１０２．　Ｃ１１）ＩＩ＠Ｏｓ
に相当分子式：　Ｃ＋５ＨｚｏＯｓ（３２８，３７４９
ｇ　ｒｘｏＱ−’）実施例　５ 式Ｉａのジー０−アセチルおよびトリー〇−アセチル化
合物の製造および特性 Ｉ　ａ　４０ｍｇ（０，１２ミリモル）をｌ　ｒｎＱの
ピリジンとｌ＋ａＱの無水酢酸中、４°０で１日撹拌し
た。トルエンｌ００ｍｆｆ部を反応混合物に２回加えて
、溶媒を真空中で留去した。シリカゲル（０、０６４ｍ
ｍ）上クロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィー
（カラム：　２．５Ｘ　２５ｃｍ）に付すと、２つの分
画が得られた。

分画ｌニトリ−Ｏ−アセチルＩ　ａ　２．６ｍｇ（５％
）分画２ニジ−〇−アセチルＩ　ａ　４４．８１９（９
１％）ジー０−アセチル−Ｉａ： 融点−２５０°Ｃ Ｒｆ−ｏ、４４　（クロロホルム／メタノール−９＝ｌ
。

Ｖ：Ｖ）、 ０．１３　（クロロホルム／メタノール−９８：２゜ｖ
　：　ｖ） （ＳｉｌＧ／　ＬＩＶ　２５４＋　３６６上、層厚０−
２５ｍｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆　Ｎａｇｅｌより入手） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ν＝３４４０．２９５５．　２９
２５．２８７５．　１７６０゜１？４０．　１６２５．
１５６５．１４６０．１４１０，１３７０．　１２９５
゜１２３０．１１９２．１０５０，１０２Ｏｃ票−１Ｕ
Ｖ（ＣＨＣｆｆｓ）＝　　Ａ　Ｃ１ｆ　　ｔ　）−２９
５（３，８）ｎｍ。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）：　　δ−１７
，５〜７．４（ｍ；　　２Ｈ）、７．１２〜？−１０（
ｍ：　　１１）、６−３０（ｓ；　　１Ｂ）、６．２２
（ｄ、Ｊ＝１１．２　　Ｈｚ；　　１Ｂ）、６．１７（
ｄ、Ｊ＝９．５　　Ｈｚ；　　ＩＨ）、６．１２（ｄｄ
、Ｊ＝４．０　　Ｈｚ、Ｊ：６．８　　Ｈｚ；　　ＩＨ
）、４．５７（ｓ；　　ＩＨ。

Ｈ／Ｄ）、４−１５（ｄ、Ｊ＝６．８　　Ｈｚ；　　１
１．Ｈ／Ｄ）、３．２９（ｍ。

ＩＨ）、２．７〜２．４５（ｍ；　　２Ｈ）、２．２６
（ｓ；　　３Ｈ）、２．３〜２．１（ｍ；　　３Ｈ）、
１．９６（ｓ；　　３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０
　Ｈｚ；３Ｈ）ｐｐｍ・ １３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ４５）：　　δ−
２０１，６（Ｃ＝Ｏ）、１６９．９（Ｃ・０）、１６９
．８（Ｃ−０）、１５１．５（Ｃ）、１４９．９（Ｃ）
、１４０．３（Ｃ）、　１３４．２（ＯＨ）、　１３０
．１（２ＸＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１２７．２（
Ｃ）、　１２４．０（Ｃ）、１２：）、５（ＣＨ）、７
０．９（Ｃ）、６８．３（ＣＩ）、６７．６（ＣＨ）、
４７．３（ＣＨ，）、３９．３（ＣＩ）、３８．８（ｃ
ｕｔ）、２９．１（ＣＩ）、２１．０（２ＸＣ■、）、
２０−９（ＣＨ２０−９（Ｃ Ｈｘ）ｐｐ　（７０ｅｖ）　：　ｍ／ｅ−３５２（Ｍ−
ＣＨｓＣＯｘＨ，５％）、３３４（Ｍ−ＣＨ，Ｇｏ、■
−Ｈ！０．１１％）　、２９２（Ｍ−２ＣＨ，Ｃｏ、Ｉ
（。

１００％）。

分子式：　Ｃｚ３ＨｚａＯｙ（４１２，４５１６１ｍｏ
ｎ−’）トリー〇−アセチル−Ｉａ 融点−９８℃ Ｒｒ−０，８８（クロロホルム／メタノール−９＝ｌ。

Ｖ　：　Ｖ）、 ０．２３　（クロロホルム／メタノール−９８：２゜ｖ
　：　ｖ） （ＳｉｌＧ／ＵＶ　２５４＋　：３６６、薄層０．２５
ｍ、　Ｍａｃｈｅｒｅｙ　＆Ｎａｇａ　１より入手） ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣＱｓ）：δ−７，
８３（ｄ、　Ｊ−８，０Ｈｚ；ＩＨ）、７．７５（ｄ、
　Ｊ＝４．５　Ｈｚ；　ＩＨ）、７．４４（ｄｄ、　Ｊ
−８，０Ｈｚ、　Ｊ＝８．ＯＨｚ；　ＩＨ）、７．１４
（ｄｄ、　Ｊ＝１．２　Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；　ｌＨ
）、６．３７（ｄ、　Ｊ＝９．５　Ｈｚ；　ＩＨ）、６
．３４（ｓ、　Ｉｎ。

Ｈ／Ｄ）、６．２２（ｄ、　　Ｊ−９−５Ｈｚ；　　Ｉ
Ｈ）、２−７〜２　、４　（ｍ　；２Ｈ）、２−３２（
ｓ、３Ｂ）、２．３〜２．０（ｍ；　　３Ｈ）、１．９
９（ｓ。

３Ｈ）、１．９５（ｓ；　　３Ｈ）、１．０９　（ｄ、
Ｊ・６．０　Ｈｚ；　　３Ｈ）ｐＩｌｌａ Ｅｌ−ＭＳ（７０ｅＶ）：　　ｍ／ｅ−３９４（Ｍ−Ｃ
ＨｓＣＯｔＨ，６％）、３３４（Ｍ−２ＣＨ３ＣＯ□Ｈ
１２４％）　、２９２（Ｍ−２０Ｈ３ＣＯ，Ｈ−ＣＨ３
ＣＯ。

１００％）。

分子式：　ＣｚｓＨｚｓＯａ（４５４，４８８９ｒＲｏ
Ｑ−’）実施例　６ 化合物ＩｂおよびＩｃの単離および特性化合物１ｂおよ
びＩｃはストレプトミセス菌株ＤＳＭ　４３５７の菌糸
体から単離された。１５０ｆｆの発酵液からの菌糸体を
各回３０Ｑのアセトンで２回抽出した。沈澱を炉去した
のち溶媒を真空中で水相が残るまで蒸発させた。凍結乾
燥物を少量の移動相に懸濁し、カラム上（１０ｘ　２０
ｃｍ　；シリカゲル０．０４〜０．０６３ｍｍ）、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（４（１，４：１；１３ニアへ（
７）勾配）を用い、溶媒自体の圧下に２つの分画に分離
した。

分画１　：Ｒｆ＝０．３５（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
４：　ｌ、ｖ：ｖ）、Ｉｂ２５０ｍｇ 分画２：Ｉｃと、Ｉｂより小さいＲｆ値を示す他成分の
混合物３．５９ 化合物Ｉｂ Ｒｒ−０，３５（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４：ｌ。

ｖ　：　ｖ） ＩＲ（ｌＢｒ）：　ｙ　＝３４５０．２９５０．２９２
０．２８６０．１７００゜１６６０、１６３０．１５８
０．１５６０．１４５０．１３７０．１３１５゜１２７
５、１２５０．　ｌ１６０ｃｍ−’ＵＶ（ＣＨｘＯＨ）
：　ｙ　−２１７，２６０，４０２ｎｍ−’ＨＮＭＲ（
２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｆｆ、）　：　δ−１２，５（
ｓ；　ＩＨ。

Ｈ／Ｄ）、８．２３　（ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ；　１
Ｂ）、７．７９　（ｄｄ、　Ｊ−１，５Ｈｚ、　Ｊ□８
．ＯＨｚ；　ＩＨ）、７．６５　（ｄｄ、　Ｊ＝８．０
　Ｈｚ。

Ｊ□８．ＯＨｚ；　ＩＨ）、７．５３（ｄ、　Ｊ＝８．
０　Ｈｚ；　１■）、７．２８（ｄｄ、　Ｊ＝１．５　
Ｈｚ　Ｊ＝８．０　Ｈｚ；　ＩＨ）、５．４７　（ｄｄ
ｄ、　Ｊ＝４．５　Ｈｚ、　Ｊ・８．０　Ｈｚ；　ＩＨ
）、４．９０　（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ；ＩＨ，Ｈ／Ｄ
）、２．８６（ｄｄｄ、　Ｊ＝２．５　Ｈｚ、　Ｊ−４
，５Ｈｚ、　Ｊ−１７，５Ｈｚ；　ＩＨ）、２．６５　
（ｄｄ、　Ｊ□１０．５　Ｈｚ、　Ｊ＝１７．ＯＨｚ；
　ＩＨ）、２．３９　（ｔｄｄ、　Ｊ＝２．８　Ｈｚ、
　Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　Ｊ＝１３．０　Ｈｚ；　ＩＨ）
、２．ＯＯ〜１．７５（＋＋＋；　ＩＨ）、１．６１（
ａａａ。

Ｊ□９．ＯＨｚ、　Ｊ−１１，８Ｈｚ、　Ｊ−１３，０
Ｈｚ；　ＩＨ）、１．１３（ｄ、　Ｊ＝＋７．０　Ｈｚ
；　３Ｈ）ｐｐｍ。

”ＣＮＭＲ（２００１４Ｈｚ、　　ＣＤＣｌ２３）：　
　δ−１８８，２（Ｃ＝Ｏ）、１８７．０（ｃ＝ｏ）、
１６１．８（Ｃ）、１４７．０（Ｃ）、１４３．４（Ｃ
）、１３６．７（ＣＨ）、１３５．５（ＣＨ）、１３４
．６（Ｃ）、１３３．８（Ｃ）、１３２．３（Ｃ）、１
２６．５（ＣＨ）、１２４．０（ＣＨ）、１２０．１（
ＣＨ）、１１５．２（Ｃ）、６６．６（ＣＨ）、４０．
５（ＣＨｚ）、３９．９（ＣＢり、２７．５（ＣＨ）、
２１．５（ＣＨｓ）ｐｐｍ。

Ｅｌ−ＭＳ　（７０ｅＶ）：　　ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ、
１００％）　　、２９０（Ｍ−Ｈ，０，５％）。

分子式：　Ｃ＋ｓＨ＋５０４（３０８，３４３６９ｒａ
ｏＱ−’）菌糸体粗生成物のカラムクロマトグラフィー
からの第２分画を上述の操作によって３つの分画に分離
した。

化合物Ｉ　ｃ　：　ＲｆＯ，０７（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル４：１、ｖ：ｖ） 化合物１ｃ 融点−２１２°Ｃ Ｒｆ−０，７１（クロロホルム／メタノール−９＝１゜
ｖ　：　ｖ） （ＳｉｌＧ／ｌｌＶ　２５４＋３６６上：薄層０．２５
１１１１１％　Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆　Ｎａｇｅｌより入
手） ＩＲ（ＫＢｒ）：ｙ　−３２８０，２９６０，２８７５
，１６８３，１６３０゜１５９０、１５００．１４６７
、１３５０．１２８０ｃｍ−”ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）：λ
（１９ｇ　）−２２０（４−１）　２８１（３，７）ｎ
ｏ。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｓ）
：δ−８，５（ｍ；　ＩＨ。

Ｈ／Ｄ）、７−１５〜６．９５（ｍ；　３Ｈ）、６．８
５〜６．７（ｍ、　２Ｈ）、５．８９（ｓ；　　ＩＨ）
、５−２２（ｄ、　　ト１５．ＯＨｚ；　　ＩＨ）、４
．０２（ｄ、　　Ｊ＝１５．ＯＨｚ；　　ＩＨ）、２．
９９（ｓ；　　ＩＨ，Ｈ／Ｄ）、２．９３（ｄｄ、　　
Ｊ＝６．０　Ｈｚ、　　Ｊ＝１６，５　Ｈｚ；　　ＩＨ
）、２．３〜２．５６（ｍ；　ＩＨ）、２．２７（ｄｄ
、　Ｊ＝１１．０　Ｈｚ、　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ；ＩＨ
）、２．２７（ｄｄ、　に３．ＯＨｚ、　Ｊ＝１２．５
　Ｈｚ；　ＩＨ）、１．４５（ｄｄ。

Ｊ＝１２．０　Ｈｚ、　　Ｊ＝１２．５　Ｈｚ；　　Ｉ
Ｈ）、１．１５（ｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ；　３Ｈ）ｐ
ｐｍ。

”ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ、）
：δ−２００（Ｃ＝０）、１５４．９（Ｃ）、１５０．
０（Ｃ）、１４４．５（Ｃ）、１３９．５（Ｃ）、１２
９．１（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２６．４（Ｃ
）、１２６．１（Ｃ）、１２４．６（Ｃ）、１２０．１
（ＣＨ）、１１８．２（ＣＨ）、１１５．５（ＣＨ）、
１０８．５（Ｃ）、８５．３（ＣＨ）、５９．５（ＣＨ
２）、４２．１（ＣＨり、３４．７（ＣＨ２）、２８．
２（ＣＨ）、２２．１（ＣＨｓ）ｐｐｍ。

Ｅｌ−ＭＳ　（７０ｅＶ）：　ｍ／ｅ＝　３１０（Ｍ−
ＣＨｚｏ、２３％）、２９２（Ｍ−ＣＨ３０Ｈ−Ｈｚｏ
、１５％）。

分子式：　ＣｚｏＨｚｏＯｓ（３４０，３９６４９＋１
１０１２−’）特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲ
ゼルシャフト外 名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、互いに独立に、Ｒ＾１は水酸基またはオキソ基
   であり、Ｒ＾２は水素であり、Ｒ＾３は水酸基でＲ＾４
   はヒドロキシメチルもしくは水素であるかまたはＲ＾３
   およびＲ＾４は一緒にしてオキソ基であり、Ｒ＾５はヒ
   ドロキシメチルもしくは水素でＲ＾６は水酸基であるか
   またはＲ＾５およびＲ＾６は一緒にしてオキソ基であり
   、Ｒ＾７は水酸基もしくは水素であるかまたはＲ＾２お
   よびＲ＾７は一緒にして二重結合を形成することを表す
   ）で示される化合物、ならびに式 I に示された水酸基
   における（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アシルオキシ誘導体化合
   物（ただし、Ｒ＾１およびＲ＾３とＲ＾４を一緒にして
   並びにＲ＾５とＲ＾６を一緒にしてオキソ基を表し、そ
   してＲ＾２とＲ＾７を一緒にして二重結合を形成した化
   合物を除く）。 ２）（ａ）ストレプトミセスＤＳＭ４３５７種またはそ
   の突然変異体および変異体を、培養液中に一般式 I の
   化合物が蓄積するまで培養し、 （ｂ）その化合物を適宜単離し、アシル化することを特
   徴とする請求項１に記載の一般式 I の化合物およびそ
   の（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アシルオキシ誘導体の製造方法
   。 ３）微生物は、完全栄養溶液の重量に対してそれぞれ０
   ．５〜６％のグリセロールおよび０．１〜４％の大豆粉
   を含有する栄養溶液中で培養する請求項２に記載の方法
   。 ４）栄養溶液は２〜４％のグリセロールおよび０．５〜
   ２％の大豆粉を含有する請求項３に記載の方法。 ５）培養を約１８〜４０℃の範囲の温度で行なう請求項
   ２から４までの１以上に記載の方法。 ６）請求項１に記載の式 I の化合物およびその（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５）−アシルオキシ誘導体の治療活性物質とし
   ての使用。 ７）抗生物質としての請求項６に記載の化合物の使用。 ８）抗生物質は細菌およびカビならびに原生動物に対し
   て使用する請求項７に記載の使用。 ９）ストレプトミセスＤＳＭ４３５７種ならびに請求項
   １に記載の一般式 I の化合物を合成できるその変異体
   および突然変異体。