KR840001958B1 - 콜레스테롤 생합성 억제제의 제조방법 - Google Patents

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Description

콜레스테롤 생합성 억제제의 제조방법

제1도는 본 발명에 따른 MB-530A의 자외선 흡수스펙트럼.

제2도는 본 발명에 따른 MB-530A의 적외선 흡수 스펙트럼.

제3도는 본 발명에 따른 MB-530A의 NMR 스펙트럼.

본 발명은 콜레스테롤 생합성에 대하여 억제 활성을 갖는 ML-236A와 MB-530A유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

과지방혈중, 특히 과 "콜레스테롤"혈증은 심장 불완전 골절 또는 동맥경화 같은 심장병의 주된 원인 중의 하나로 알려져 있다. 그래서 혈중 지질, 특히 콜레스테롤의 함량을 저하시킬 수 있는 화합물을 발견하려고 노력하여 많은 연구가 이루어지고 있다. 일단의 이런 종류의 화합물이 미합중국 특허 공고번호 제3,983,140호에 기재되어 있는데 페니실리움(Penicillium) 속의 미생물에서 분리되어졌다. 이 화합물의 집단을 일괄하여 ML-236라 명명한다.

모나콜린 K 또는 MB-530B라 불리는 그러한 종류의 또 다른 화합물이 1980년 1월 14일자 미합중국 특허공고번호 제121.515와 1980년 4월 4일자 등록번호 제137,821에 기재되어 있는데 이 화합물은 모나스쿠스속의 미생물인

본 발명에 따른 새로운 화합물은 구조식(Ⅰ)로 표시된다.

식중, R¹과 R²는 동일 또는 상이한 것으로서 각각은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고,

R³는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며, R¹이 수소원자를 나타낼 때 R²와 R³는 동시에 수소원자를 나타내지 않으며, R²는 α-메틸부티릴기도 나타내지 않는다.

MB-530A라 불리는 본 발명에 따른 화합물은 구조식(V)로 표시되며 상기식^{1 2 3}

ML-236A 또는 MB-530A의 3-과(또는) 8'-아실화 유도체인 본 발명의 기타화합물은 ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B를 아실화 시킴으로써 제조할 수 있다. 편의상 여기서 이 아실화 유도체를 화합물(ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B)의 에스테르라고 부르겠는데, 이 아실화 유도체는 이 화합물을 아실화 시켜서 얻을 수 있다.

명백히 하기 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 사용한 번호부여방식은 하기와 같이 나타난다.

식중 R¹과 R²중 하나 또는 둘다는 아실기를 나타내며 포화 또는 불포화 아실기, 방향족 아실기 또는 지환족 아실기가 바람직하다.

바람직한 지방족 아실기는 다음과 같은 것이 있다 : 포밀기 : 2 내지 20개의 탄소

식중 R¹과 R²는 방향족 아실기를 나타내며, 그 중에서도 그것의 페닐 부위에 한개 또는 그 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는 벤조일기가 바람직하다. 그러한 치환체로는 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 수산기메틸렌디옥시기, 할로겐원소 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하다. 치환체가 둘 또는 그 이상일 때 그 위치가 오르토, 메타, 파라 중 어느 것이든 무방하며 이 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이할 수도 있다.

식중, R¹과(혹은) R²는 지환족 아실기를 나타내는데, 페닐부위에 하나 또는 그 이상의 치환체를 임의로 가질 수 있는 페닐알카노일기가 바람직하다. 이 페닐알카노일기 중의 알카노일기는 C₂-C₄알카노일기(아세틸프로피오닐 또는 부티릴기가 바람직함)가 바람직하며 치환체는 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 하이드록시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐원소 또는 트리 플루오로 메틸기가 바람직하다. 치환체가 둘 또는 그 이상일때 그 위치가 오르토, 메타, 파라 중 어느 것이든 무방하며, 이 치환체들은 서로 동일한 종류이거나 또는 상이한 종류일 수도 있다.

또, 좀 덜 바람직하기는 하지만 R¹과(혹은) R²가 헤테로 싸이클성 아실기(즉, 2-푸로일, 2-테노일, 3-테노일, 니코티노일 혹은 이소니코티노일) 또는 헤테로싸이클성치환의 지방족아실기(즉, 2-티에닐아세틸, 3-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, 3-푸

바람직한 포화지방족 아실기들은 다음과 같은 것이 있는데 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 2-헥사노일, 3-메틸발레릴, 4-메틸발레릴, 2-메틸발레릴, 2-에틸부티릴, 3-헵타노일, 옥타노일, 2-에틸헥사노일, 노나노일, 이소노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 팔미토일, 스테아로일, 이소스테아로일, 노나데카노일, 아이코사노일 또는 피발로일기 등이 그것이다.

적당한 불포화 지방족 아실기로는 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 아크릴로일, 3-부테노일, 메타크릴로일, 2-펜테노일, 4-펜테노일, 2-운데케노일, 4-운데케노일, 2-트리데케노일, 2-테트라데케노일, 2-헥사데케노일, 리놀레노일, 리놀레일, 아라키도노일, 프로피올로일, 크로로노일, 티글로일, 안젤로일, 세네시오일, 2-헵테노일, 2-옥테노일 및 2-노네노일기 등이다.

R¹과 (또는) R²는 지방족 고리아실기를 나타내는데 사이클로프로판카르보실, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐, 사이클로헵탄카르보닐, 사이클로옥탄카르보닐, 사이클로헥산아세틸, 3-사이클로헥산프로피오닐, 4-사이클로 헥산부티릴 또는 1-아단만탄카르보닐기 등이 바람직하다.

R¹과(혹은) R²는 방향족 아실기를 나타내는데 하나 또는 그 이상의 치환체를 임의로 갖는 벤조일기가 바람직하다.

하나의 치환체를 갖는 기는 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 메틸벤조일, 에틸벤조일, 프로필벤조일, 부틸벤조일, 메톡시벤조일, 에톡시벤조일, 프리필벤조일, 부틸벤조일, 메톡시벤조일, 에톡시벤조일, 프로폭시벤조일, 부톡시벤조일, 히드록시벤조일, 클로로벤조일, 브로모벤조일 및 플루오로벤조일기 등인데 오르토, 메타 또는 파라 중 어느 위치든 무방하다.

둘 또는 그 이상의 치환체를 갖는 기들은 다음과 같은 것이 있는데, 2,3-디메톡시벤조일, 2,4-디메톡벤조일, 2,5-디메톡시벤조일, 2,6-디메톡시벤조일, 2,4,6-트리메톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 3,4-메틸렌디옥시벤조일 및 2,3-메틸렌디옥시벤조일 등이다.

또 R¹과(혹은) R²는 방향족 치환체를 갖는 지방족 아실기일 수도 있는데 예로는 신나모일, 클로로신나모일, 브로모신나모일, 메톡시신나모일, 메틸신나모일. 페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 페닐프로피오닐기 등이 있으며 상기 신나모일기 치환체는 오르토, 메타, 파라 중 어느 위치든 무방하다.

본 발명화합물의 예는 다음과 같다.

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디포르메이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디아세테이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디프로피오네이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디부티레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디이소부티레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디발레레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디이소발레레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디피발레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디헥사노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디헵타노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-메틸발레레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(3-메틸발레레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-에틸부티레이트)

ML-263A 및 MB-530A 3,8'-디옥타노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-에틸헥사노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디노나노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디이소노나노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디운데카노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디테트라데카노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디펜타데카노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디팔미테이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디스테아레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디이소스테아레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디노나데카노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디아이코사노에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(1-아다만탄카르복실레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로프로판카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로부탄카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로펜탄카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로헥산카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로헵탄카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디사이클로옥탄카르복실레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(사이클로헥산아세테이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(사이클로헥산프로피오네이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(4-사이클로헥산부티레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디아크릴레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디프로피올레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디크로토네이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(3-부테노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디메타크릴레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-펜테노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(4-펜테노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디티글레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디안젤레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디세네시오에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-헵테노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-옥테노에이트)

ML-236A 및 MB-350A 3,8'-비스(2-노네노에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디리놀리에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디올레이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디리놀레네이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디신나메이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-클로로신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-클로로신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-클로로신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-브로모신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-브로모신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-브로모신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-메톡시신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-메톡시신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-메톡시신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-메틸신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-메틸신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-메틸신나메이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(페닐아세테이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(페녹시아세테이트)

ML-236A 및 ML-530A 3,8'-비스(페닐프로피오이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-티에닐아세이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-푸릴아세테이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-티오펜카르복실레이트)

ML-236A 및 MB-330A 3,8'-비스(2-푸로에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-티에닐아크릴레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-푸릴아크릴레이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2-푸로에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디니코티네에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디이소니코티네이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-디벤조에이트

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-메틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-메틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-메틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-에틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-에틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-에틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-프로필벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-프로필벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-프로필벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-부틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-부틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-부틸벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-에톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-에톡벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-에톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-프로폭시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-프로폭시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-프로폭시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-부톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(m-부톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(p-부톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-히드록시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｍ-히드록시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｐ-히드록시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,3-디메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,4-디메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,5-디메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,6-디메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,4,6-트리메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(3,4,5-트리메톡시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(3,4-메틸렌디옥시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(2,3-메틸렌디옥시벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-클로로벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｍ-클로로벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｐ-클로로벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-브로모벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｍ-브로모벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｐ-브로모벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ο-플루오로벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｍ-플루오로벤조에이트)

ML-236A 및 MB-530A 3,8'-비스(ｐ-플루오로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B 아세테이트

ML-236B 및 MB-530B 프로피오네이트

ML-236B 및 MB-530B 부틸레이트

ML-236B 및 MB-530B 이소부틸레이트

ML-236B 및 MB-530B 발레레이트

ML-236B 및 MB-530B 이소발레레이트

ML-236B 및 MB-530B 피발레이트

ML-236B 및 MB-530B 헥사노에이트

ML-236B 및 MB-530B 헵타노에이트

ML-236B 및 MB-530B (2-메틸발레레이트)

ML-236B 및 MB-530B (3-메틸발레레이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-에틸부틸레이트)

ML-236B 및 MB-530B 옥타노에이트

ML-236B 및 MB-530B (2-에틸헥사노에이트)

ML-236B 및 MB-530B 노나노에이트

ML-236B 및 MB-530B 이소노나노에이트

ML-236B 및 MB-530B 운데카노에이트

ML-236B 및 MB-530B 테트라데카노에이트

ML-236B 및 MB-530B 펜타데카노에이트

ML-236B 및 MB-530B 팔미테이트

ML-236B 및 MB-530B 스테아레이트

ML-236B 및 MB-530B 이소스테아레이트

ML-236B 및 MB-530B 노나데카노에이트

ML-236B 및 MB-530B 아이코사사노에이트

ML-236B 및 MB-530B (1-아다만탄카르복실레이트)

ML-236B 및 MB-530B 사이클로프로판카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로부탄카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로펜탄카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로헥산카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로헵탄카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로옥탄카르복실레이트

ML-236B 및 MB-530B 사이클로헥산아세테이트

ML-236B 및 MB-530B (3-사이클로헥산프로피오네이트)

ML-236B 및 MB-530B 아크릴레이트

ML-236B 및 MB-530B 프로피올레이트

ML-236B 및 MB-530B 크로토네이트

ML-236B 및 MB-530B 메타크릴레이트

ML-236B 및 MB-530B 티글레이트

ML-236B 및 MB-530B 안젤레이트

ML-236B 및 MB-530B 세네시오에이트

ML-236B 및 MB-530B (3-부테노에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-펜테노에이트)

ML-236B 및 MB-530B 리놀레이트

ML-236B 및 MB-530B 올레이트

ML-236B 및 MB-530B 리놀레네이트

ML-236B 및 MB-530B 신나메이트

ML-236B 및 MB-530B (ο-클로로신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-클로로신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-클로로신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-브로모신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-브로모신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-브로모신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-메톡시신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-메톡시신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-메톡시신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-메틸신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-메틸신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-메틸신나메이트)

ML-236B 및 MB-530B 페닐아세테이트

ML-236B 및 MB-530B 페녹시아세테이트

ML-236B 및 MB-530B (3-페닐프로피오네이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-티에닐아세테이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-푸릴아세테이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-티오펜카르복실레이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-푸로에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-티에닐아크릴레이트)

ML-236B 및 MB-530B (2-푸릴아크릴레이트)

ML-236B 및 MB-530B (3-푸로에이트)

ML-236B 및 MB-530B 니코티네이트

ML-236B 및 MB-530B 이소니코티네이트

ML-236B 및 MB-530B 벤조에이트

ML-236B 및 MB-530B (ο-메틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-메틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-메틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-에틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-에틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-에틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-프로필벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-프로필벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-프로필벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-부틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-부틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-부틸벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-에톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-에톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-에톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-프로폭시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-프로폭시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-프로폭시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-부톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-부톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-부톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-236B (ο-히드록시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-히드록시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-히드록시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,3-디메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,4-디메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,5-디메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,6-디메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,4,6-트리메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (3,4,5-트리메톡시벤조에이트)

ML-236B 및 M6-530B (3,4-메틸렌디옥시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (2,3-메틸렌디옥시벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-클로로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-클로로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-클로로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-브로모벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-브로모벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-브로모벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ο-플루오로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｍ-플루오로벤조에이트)

ML-236B 및 MB-530B (ｐ-플루오로벤조에이트)

간단히 말해서, ML-236A 와 MB-530A의 디에스테르를 상기 열거했는데 그러나 각각에 상응하는 3-모노에스테르 및 8'-모노에스테르도 가능함을 알 수 있다. 이들 화합물 중 특히 바람직한 것은 아래와 같다.

본 발명에 따른 화합물류 중의 하나인 MB-530A는 MB-530A를 생성하는 모나스쿠스속, 바람직하게는 모나스쿠스러버, 특히 바람직하게는 모나스쿠스 러버 SANK 15177을 배양함으로써 제조할 수가 있다. 이균은 일본국 통상산업성 과학기술

이 균의 형태학과 생리학에 대해서는 1980년 4월 4일 출원된 미합중국 특허 출원번호 제137,821호에 상세하게 서술되어 있다.

목적으로 하는 MB-530A는 곰팡이와 기타균류의 배양에 공지된 기술을 사용하여 호기성 조건하의 배양 육즙중에서 선정된 균을 배양하여 제조할 수가 있다. 이를테면 선정된 모나스쿠스균을 먼저 적당한 배지상에서 배양시킨 다음 생성된 균류를 모은 다음 다른 배지상에 접종 배양시켜 목적으로 하는 MB-530A를 제조할 수가 있는데, 균증식용에 사용되는 배지와 MB-530A생성용에 사용되는 배지는 동일 또는 상이하여도 좋다.

균류의 배양용에 공지된 배지로서는 공지된 바와 같이 필요한 영양물질, 특히 동화성 탄소원과 동화성질소원을 함유하는 배지이며는 모두 사용할 수가 있는데, 동화성 탄소원의 적당한 예로서는 글루코오스, 말토오스, 덱스트린, 전분, 락토오스, 슈크로오스 및 글리세린을 열거할 수가 있으며, 이들 중에서도 MB-530A생성용으로서는 글루코오스, 글리세린 및 전분이 특히 바람직하다. 또 동화성 질소원의 적당한 예로서는 펩톤, 고기즙, 효모, 효모즙, 대두밀, 땅콩깻묵, 옥수수침지액, 쌀겨 및 무기질소원을 열거할 수 있는데, 이중에서도 옥수수 침지액과 펩톤이 특히 바람직하다. MB-530A를 생성할 경우에는 필요에 따라 배지에 무기염 및(또는) 금속염을 첨가시켜도 좋으며, 또 소량의 중금속을 첨가시켜도 좋다.

이 균류는 당분야에 공지된 배양방법, 이를 테면 고상배양, 진동배양 또는 호기 및 교반배양을 사용하여 호기성 조건하에 배양시키는 것이 바람직하다. 이 균류는 7 내지 40℃와 같은 광범위한 온도 범위에 걸쳐서 생장되는데, 특히 MB-530A의 생성에 있어서는 20 내지 30℃의 범위가 가장 바람직한 배양 온도이다. 균배양시에는 배지를 채취한 다음 공지의 시험에 의해 배지의 생리활성을 측정하여 MB-530A의 생산을 조절할 수가 있다. 배지중에 MB-530A가 상당량으로 축적될 때까지 배양을 계속 행한 다음 MB-530A를 배지로부터 단리 및 회수할 수가 있는데, 적당한 조합 및 단리 기술에 의해 균의 조직을 물리 및 화학적 성질에 대하여 선정한다. 이를테면 친수성 용매(예, 디에틸에테르, 초산에틸, 클로로포름 또는 벤젠)을 사용하여 배양육즙으로부터의 액 추출방법, 친수성용매(예, 아세톤 또는 알코올)을 사용한 유기물의 추출방법, 감압하에 용매를 전부 또는 일부를 증발제거시키는 농축방법, 보다 극성이 강한 용매(예, 아세톤 또는 알코올)중에 용해시키는 방법, 불순물을 극성이 약한 용매(예, 석유에테르 또는 헥산)로서 제거하는 방법, 세파덱스(미합중국 Pharmacia회사 제품의 상품명)와 같은 물질의 칼럼에 의해 겔여과 방법, 활성탄이나 실리카겔을 사용한 흡수 크로마토그래피 및 기타 유사한 방법 등의 단리 방법 중 일부 또는 병용해서 사용하여도 좋다.

또 본 발명의 아실화 방법에 사용되는 기타 공지의 출발물질, 즉, MB-236A, MB-236B 및 MB-530B는 미합중국 특허 제3,980,140호 또는 1980년 2월 14일 출원된 미합중국 특허출원번호 제121,515호 및 1980년 4월 4일 출원된 미합중국 특허 출원번호 제137,821호에 서술된 기술을 사용하며 적당한 균을 함유하는 배지로부터 생산할 수가 있다.

본 발명에 따른 아실화 유도체는 하기의 방법 중 어느 방법을 사용하여 ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B로부터 제조할 수가 있다.

[방법 1]

ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 ML-530B를 목적으로 하는 아실 유도체에 적당한 산염화물 또는 산무수물과 반응시키는데, 이 반응은 산 결합제로서 작용하는 염기, 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 또 본 반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직한데는 용매로서는 반응에 악효과를 주지 않는 용매는 모두 사용할 수가 있는데, 적당한 용매류를 예시하면 클로로포름, 염화메틸렌 및 디에틸에테르를 열거할 수가 있다. 어느 경우에 있어서는 용매로서 과잉의 반응물질 중의 하나 또는 염기를 사용하여 반응을 수행할 수가 있다. 본 반응은 광범위한 온도에서 수행되는데 반응을 바람직하게 조절하기 위해서는 통상 비교적 저온, 이를테면 -20℃ 내지 실온, 보다 바람직하게는 -20 내지 0℃에서 수행하는 것이 바람직하나, 필요에 따라서는 보다 고온을 채용할 수도 있다.

[방법 2]

카르복실산을 전술한 유기 아민과 같은 염기 존재하에 클로로탄산에스테르 또는 술폰산염화물과 반응시켜 혼합산 무수물을 제조한 다음, ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B와 차례로 반응시킨다. 본 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직한데, 용매의 성질에 대해서는 그다지 중요하지 않으며, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매는 모두 사용할 수가 있다. 적당한 용매류의 예로서는 디에틸에테르,

[방법 3]

ML-239A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B를 디시클로헥실카르보디이미드, 트리페닐포스핀 또는 디메틸포스포러스 아미드 존재하에 카르복실산 및 디카르복실산디아조알킬과 반응시키는데, 본 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 아니하는 용매는 모두 사용할 수가 있는데, 적당한 용매류를 예시하면 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠 및 디에틸에테르를 열거할 수가 있다.

반응에 소요되는 정확한 시간은 반응물질과 반응 온도에 따라 달라지나, 전술한 반응은 모두 30분 내지 5시간 동안 수행한다. 반응 종류 후에는 목적물을 상법, 이를테면 목적물을 함유하는 용액(단지 반응 혼합물이거나 또는 반응 혼합물을 유기 용매로서 추출하여 얻어지는 용액일 수도 있다)으로부터 용매를 증발시키는 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킨 다음, 경우에 따라서는 세척 후 용액을 건조시키고, 생성물을 상법, 이를테면 박층크로마토그래피 또는 결정화 혹은 이들을 병용하여 정제할 수가 있다.

아실화 반응의 출발물질이 2개의 수산기를 함유하는 경우, 즉 출발물질이 ML-236A 또는 MB-530A 인 경우에는 전술한 반응에 의해 3-모노에스테르, 3,8'-디에스테르 또는 8'-모노에스테르 혹은 이들의 혼합물을 제조할 수가 있다. 얻어지는 생성물의 성질은 반응물질의 양, 반응 온도 및 기타 반응조건에 따라 변화되는데, 이 이유에

3-모노에스테르 및(또는) 8-모노에스테르는 -20 내지 0℃온도에서 유기염기 존재하의 산무수물 또는 산할로겐화물과 같은 아실화제를 사용하여 반응을 수행하면 주로 얻어진다. 아실화제량, 바람직하게는 산할로겐화물은 ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B 1당량에 대하여 약 1당량을 사용하는 것이 바람직하다.

3,8'-디에스테르는 아실화제로서 산무수물 또는 산할로겐화물을 ML-236A, ML-236B, MB-530A 또는 MB-530B 1당량에 대하여 2당량 이상으로 사용하여 실온 이상 온도의 유기염기 존재하여 아실화를 수행하면 주로 얻어진다.

본 발명에 따른 화합물류는 콜레스테롤 생합성의 억제효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴보조 효소에 대한 억제 작용이 있다는 것이 발견되었다.

콜레스테롤 생합성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제활성을 Knaus씨외, J. Biol. chem. 234. 2835(1959)에 기재된 방법에 의해 하기 표에 I₅₀치(즉, 콜레스테롤 생합성의 50% 억제율을 갖여오는 농도, ㎍/ml)로서 나타내었다.

[표 1]

하기에 실시예들을 연거하여 본 발명의 제조 방법에 대하여 상세하게 서술하겠다. 이들 몇 개의 실시예들 중 출발물질로서 사용되는 MB-530B(모나콜린 k)의 제법 및 성질에 대해서는 1980년 2월 14일 및 1980년 4월 4일 출원된 미합중국 특허출원번호 제121,515호 및 제137,821호에 상세하게 서술되어 있다. 또 ML-236A 및 ML-236B의 제법 및 성질에 대해서도 미합중국 특허 제3,983,140호에 서술되어 있다.

[실시예 1]

MB-530A의 제조

600ℓ발효조 내에 살균전 pH가 5.5이고, 글루코오스 5%w/v, 옥수수침지액 0.5%w/v, 펩톤(일본국 교꾸도 제약회사 상품명)2%w/v, 및 염화암모늄0.5%를 함유하는 배지 300ℓ를 주입시키고, 모나스쿠스 러버 SANK15177(FERM4956. NRRL

균 배양 종료후에 배양 육즙을 압축거르게에서 여과하여 여액 및 습한 균세포의 여과 케이코를 얻었다.

여액에 6N염산을 첨가하여 pH를 3.0으로 조정한 다음 초산에틸 400ℓ로 추출하였다. 추출액(약 400ℓ)을 감압하에 증발 농축시킨 다음 무수황산나트륨 상에서 탈수를 행하고, 증발건고하여 유상물 약 60g을 얻었다. 이 유상물을 에틸시클로헥산으로 세척하고, 잔사(20g)을 액상 크로마토그래피(미합중국 Waters사 제품, System 500액상 크로마토그래피)에서 전개제 60%v/v메탄올 수용액을 사용하여 분리시켰다. 크로마토그래피잔류시간 6분의 획분을 모으고, 감압하여 증발 농축시켜 유상의 목적물 MB-530A 100mg을 얻었다. 이 유상물 MB-530A를 아세톤과 디에틸에테르와의 혼합물에서 재결정을 행하여 하기특성을 갖는 무색침상의 목적물 57mg을 얻었다.

1. 융절 : 92-93℃.

2. 원소분석치 :

계산치(C₁₉H₂₈O₄) C, 69.76% : H, 8.68%

실측치 : C, 71.22% : H, 8.81%.

3. 분자량 : 320(질량 분석에 의함)

4. 분자식 : C₁₉H₁₈O₄

5. 자외선 흡수 스펙트럼 : 제1도에 도시함

6. 적외선 흡수 스펙트럼 : 제2도에 도시함

7. NMR스펙트럼 : 제3도에 도시함

8. 용해도 :

메탄올, 에탄올, 아세톤 및 초산에틸에 이용성임 ;

벤젠에 가용성임 ;

헥산과 석유에테르에 불용성염.

9. 착색반응 : 본 화합물의 실리카겔상 박층 크로마토그램을 50% v/v황산으로 전개하면 핑크색상이 나타난다.

10. 콜레스테롤생합성의 억제 활성 : 쥐간장의 경우 0.04㎍/ml농도에서 콜레스테롤생합성 50%억제율이 관찰됨.

[실시예 2]

ML-236A 3-아세테이트

염화메틸렌 10ml 중에 ML-236A과 피리던 918mg를 용해시키고, 온도 0.36ml를 -20내지 -10℃로 유지시키면서 무수초산 1.0ml를 적가하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하고 염화메틸렌층을 분리한 다음 수세하고, 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하였다. 염화메틸렌의 증발을 행하여 얻어지는 잔사를 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그래피에 의해 분리를 행한 다음, 디에틸에테르에서 재결정하여 융점이 138 내지 139℃인 목적물 780mg을 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₀H₂₈O₅) C, 68.97% : H, 8.05%.

실측치 : C, 68.99% : H, 8.01%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

1.98(3H, 단선) ;

5.10(1H, 다중선).

IR스펙트럼(뉴졸-상품명) ν_maxcm^-1:

3,400, 1740.

[실시예 3]

ML-236A H-부티레이트

피리딘 5ml 중에 ML-236A 918mg을 용해시키고, 여기에 무수낙산 1ml를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 일야 방치한 후 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 중탄산 포화나트륨 수용액, 1N 3Cl용액 및 물로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조를 행하였다. 디에틸에테르를 증발시켜 얻어지는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물 930m를 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₂H₃₂O₅) C, 70.21% : H, 8.51%.

실측치 : C, 69.96% : H, 8.69%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.95(3H, 3중선) ;

4.27(1H, 다중선) ;

5.32(1H, 다중선) :

IR흡수 스펙트럼(액상필름) ν_maxcm^-1:

3460, 1740.

[실시예 4]

ML-236A 3-부티레이트

실시예 2에 기재한 동일한 조작에 의해 ML-236A 918mg과 염화부티릴 0.32ml로부터 목적물(실시예 3의 생성물과 특성이 동일함) 853mg을 얻었다.

[실시예 5]

ML-236A 3-이소부티레이트

실시예 2에 기재한 동일 조작에 의해 ML-236A 918mg과 염화이소부티릴 0.32ml로부터 목적물 841mg을 얻었다.

원소분석치 :

계산치 : (C₂₂H₃₂O₅) C, 70.21% : H, 8.51%.

실측치 : C, 69.84% : H, 8.32%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

1.17(6H, 2중선) ;

4.27(1H, 다중선) ;

5.25(1H, 다중선) ;

IR흡수 스펙트럼(액상필름) ν_maxcm^-1:

3440, 1730, 1720

[실시예 6]

ML-236A 3-(4-펜테노에이트)

실시예 2에 기재한 동일한 조작에 의해 ML-236A 918mg과 4-펜테노일클로라이드 0.39ml로부터 목적물 834mg을 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₃H₃₂O₅) C, 71.13% : H, 8.25%.

실측치 : C, 71.43% : H, 8.00%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

4.27(1H, 다중선) ;

4.8-6.2(7H, 다중선) ;

IR흡수 스펙트럼(액상필름) ν_maxcm^-1:

3,400, 1,730, 1,640.

[실시예 7]

ML-236A 3-이소발레레이트

실시예 2의 조작에 의하여 ML-236A 918mg과 이소발레릴클로라이드

원소분석치 :

계산치(C₂₃H₃₄O₅) C, 70.77% : H, 8.72%.

실측치 : C, 70.61% : H, 8.80%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.95(6H, 2중선) ;

4.23(1H, 다중선) ;

5.27(1H, 다중선) ;

IR흡수 스펙트럼(액상필름) ν_maxcm^-1:

3,460, 1,740

[실시예 8]

ML-236A 3-헥사노에이트

ML-236A 2.70g과 염화헥사노일 1.36ml로부터 실시예 2에 기재한 조작에 의해 목적물 2.90g을 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₄H₃₆O₅) C, 71.29% : H, 8.91%.

실측치 : C, 71.04% : H, 8.79%.

[실시예 9]

ML-236A 3-옥타노에이트

ML-236A 612mg과 염화옥타노일 0.54ml로부터 실시예 2에 기재한 조작에 의해 목적물 690mg을 제조하였다.

원소분석치 :

계산치(C₂₆H₄₀O₅) C, 72.22% : H, 9.26%.

실측치 : C, 72.45% : H, 9.12%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.88(3H, 넓은 3중선) ;

4.28(1H, 다중선) ;

5.33(1H, 다중선) ;

IR흡수 스펙트럼(액상필름) ν_maxcm^-1:

3,450, 1,735,

[실시예 10]

ML-236A 3-팔미테이트

실시예 2의 조작에 의해 ML-236A 827mg과 염화팔미토일 0.82g으로부터 목적물 749mg을 제조하였다.

원소분석치 :

계산치(C₃₄H₅₆O₅) C, 75.00% : H, 10.29%.

실측치 : C, 74.89% : H, 10.35%.

[실시예 11]

ML-236A 3-리놀레이트

실시예 2의 조작에 의해 ML-236A 918mg과 염화리놀레일 1.03g으로부터 목적물 897mg을 제조하였다.

원소분석치 :

계산치(C₃₆H₅₆O₅) C, 76.06% : H, 9.86%.

실측치 : C, 76.24% : H, 9.96%.

[실시예 12]

MB-530A 3-부티레이트

실시예 2의 조작에 의해 MB-530A 300mg과 염화부티릴 0.47ml로부터 목적물 250mg을 제조하였다.

원소분석치 :

계산치(C₂₃H₃₄O₅) C, 70.77% : H, 8.72%.

실측치 : C, 70.60% : H, 8.89%.

[실시예 13]

MB-530A 3-이소발레레이트

실시예 2의 조작에 의해 MB-530A 320mg과 염화이소발레릴 0.47ml로부터 목적물 235mg을 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₄H₃₆O₅) C, 21.29% : H, 8.91%.

실측치 : C, 71.20% : H, 8.87%.

[실시예 14]

MB-530A 3-헥사노에이트

실시예 2에서 기술된 바와 동일한 방법으로 MB-530A(420mg)과 헥사노일클로라이드(0.21ml)로부터 목적물 410mg을 얻었다.

원소분석치 :

계산치(C₂₅H₃₈O₅) C, 71.77% : H, 9.09%.

실측치 : C, 71.55% : H, 9.19%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm : 4.19(1H, 다중선) ;

0.88(3H, 넓은 삼중선) ; 5.25(1H, 다중선) .

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,730

[실시예 15]

MB-530A 3-옥타노에이트

실시예 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 MB-530A(322mg)과 옥타노일클로라이드(0.28ml)로부터 목적물 340mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₇H₄₂O₅에 대한 계산치 : C, 72.65% : H, 9.42%.

실측치 : C, 72.44% : H, 9.34%.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δppm :

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,730

[실시예 16]

ML-236A 8'-부티레이트

ML-236A(918mg)과 피리딘(0.36ml)을 메틸렌클로라이드(10ml)에 녹였다. 생성 용액을 0℃까지 냉각하고 여기에 부티릴클로라이드를 첨가했다. 반응 종료 후 이 반응혼합물에 물을 가하고 분리된 메틸렌클로라이드 층을 물로 세척하고 무수황산나트

원소분석치 :

C₂₂H₃₂O₅에 대한 계산치 : C, 70.21% : H, 3.51%.

실측치 : C, 70.25% : H, 8.50%.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δppm :

0.95(3H, 삼중선) ;

4.42(1H, 다중선) ;

5.43(1H, 다중선).

IR스펙트럼(뉴졸) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,730, 1710.

[실시예 17]

ML-236A 8'-이소부티레이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, ML-236A(285mg)와 이소부티릴 클로라이드(0.11ml)로부터 목적물 100mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₂H₃₂O₅에 대한 계산치 : C, 70.21% : H, 8.51%.

실측치 : C, 70.05% : H, 8.67%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,730, 1,700.

[실시예 18]

ML-236A 8'-(4-펜테노에이트)

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, ML-236A(918mg)와 4-펜토노일(0.39ml)로부터 목적물 370mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₃H₃₂O₅에 대한 계산치 : C, 71.13% : H, 8.25%.

실측치 : C, 70.82% : H, 8.33%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

4.14(1H, 다중선) ;

4.8-6.2(8H, 다중선) ;

IR 스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,730.

[실시예 19]

ML-236A 8'-이소발레레이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, ML-236A(918mg)와 이소발레릴 클로라이드(0.47ml)로부터 목적물 365mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₃H₃₄O₅에 대한 계산치 : C, 70.77% : H, 8.72%.

실측치 : C, 70.59% : H, 8.90%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,430, 1,730, 1,710.

[실시예 20]

ML-236A 8'-헥사노에이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, ML-236A(918mg)와 헥사노일 클로라이드(0.46ml)로부터 목적물 408mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₄H₃₆O₅에 대한 계산치 : C, 71.29% : H, 8.91%.

실측치 : C, 71.07% : H, 9.01%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,720, 1,710.

[실시예 21]

ML-236A 8'-옥타노에이트

실시예 16에 기술된 방법에 따라서, ML-236A(918mg)과 옥타노일 클로라이

원소분석치 :

C₂₆H₄₀O₅에 대한 계산치 : C, 72.22% : H, 9.26%.

실측치 : C, 72.04% : H, 9.10%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,470, 1,735.

[실시예 22]

ML-236A 8'-팔미테이트

실시예 16에 기술된 방법과 동일하게 ML-236A(918mg)과 팔미토일클로라이드(640mg)으로부터 목적물 490mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₄H₅₈O₅에 대한 계산치 : C, 74.73% : H, 10.62%.

실측치 : C, 74.56% : H, 10.78%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,450, 1,735.

[실시예 23]

ML-236A 8'-리놀리에이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법으로, ML-236A(918mg)과 리놀레일클로라이드(1.0g)으로부터 목적물 415mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₆H₅₆O₅에 대한 계산치 : C, 76.06% : H, 9.86%.

실측치 : C, 76.23% : H, 10.03%.

IR스펙트럼(액막)ν_maxcm^-1: 3,440, 1,735.

[실시예 24]

MB-530A 8'-부티레이트

실시예 16에 기술된 바와 동일한 방법으로, MB-530A(309mg)과 부티릴 클로라이드(0.16ml)로부터 목적물 154mg을 수득했다.

원소분석치 :

C₂₃H₂₅O₅에 대한 계산치 : C, 70.77% : H, 8.72%.

실측치 : C, 70.58% : H, 8.61%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,450, 1,730.

[실시예 25]

MB-530A 8'-이소발레레이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라, MB-530A(308mg)와 이소발레릴 클로라이드(0.12ml)로부터 목적물 109mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₄H₃₆O₅에 대한 계산치 : C, 71.29% : H, 8.91%.

실측치 : C, 71.17% : H, 8.69%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,420, 1,730.

[실시예 26]

MB-530A 8'-헥사노에이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, MB-530A(308mg) 및 헥사노일클로라이드(0.15ml)로부터 목적물 87mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₅H₃₈O₅에 대한 계산치 : C, 71.77% : H, 9.09%.

실측치 : C, 71.95% : H, 9.17%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,440, 1,735.

[실시예 27]

MB-530A 8'-옥타노에이트

실시예 16에 기술된 바와 같은 방법으로 MB-530A(304mg)과 옥타노일 클로라이드(0.11ml)로부터 목적물 96mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₇H₄₂O₅에 대한 계산치 : C, 72.65% : H, 9.42%.

실측치 : C, 72.52% : H, 9.50%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.85(3H, 넓은 삼중선) ;

1.22(12H, 넓은 단일선) ;

4.19(1H, 다중선) ;

5.23(1H, 다중선) ;

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 3,400, 1,735.

[실시예 28]

ML-236A 3,8'-디아세테이트

실시예 3에 기술된 바와 같은 방법으로 ML-236A(918mg) 피리딘(5ml) 및 초산무수물(1ml)로부터 목적물 914mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₂H₃₀O₆에 대한 계산치 : C, 67.69% : H, 7.69%.

실측치 : C, 67.44% : H, 7.79%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δ_max:

1.89(6H, 단일선) ;

5.10(2H, 다중선).

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,250, 1,170.

[실시예 29]

ML-236A 3,8'-디부틸레이트

ML-236A(306mg)과 피리딘(0.5ml)를 메틸렌 클로라이드(3ml)에 녹이고 생성 용액에 부티릴 클로라이드(0.5ml)를 빙냉하 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 실시예 2와 유사하게 처리한다. 수득된 잔유물을 크로마토그라피로 분리하여 목적물 304mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₆H₃₈O₆에 대한 계산치 : C, 69.96% : H, 8.52%.

실측치 : C, 70.14% : H, 8.31%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.93(6H, 삼중선) ;

5.2-5.5(22H, 다중선).

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,250, 1,175.

[실시예 30]

ML-236A 3,8'-비스(4-펜테노에이트)

실시예 29에 기술된 바와 동일한 방법으로, ML-236A(306mg), 피리딘(0.5ml) 및 4-펜테노일 클로라이드(0.4ml)로부터 목적물 405mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₈H₃₈O₆에 대한 계산치 : C, 71.48% : H, 8.09%.

실측치 : C, 71.25% : H, 8.30%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

4.8-6.2(11H, 다중선).

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,640, 1,460, 1,240, 1,170.

[실시예 31]

ML-236A 3,8'-디옥타노에이트

실시예 29에 기술된 바와 동일한 방법으로 ML-236A(918mg)과 옥타노일 클로라이드(1.4ml)로부터 목적물 1.7g을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₄H₅₄O₆에 대한 계산치 : C, 73.12% : H, 9.68%.

실측치 : C, 72.95% : H, 9.79%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.88(6H, 넓은 삼중선) ;

1.32(24H, 넓은 단일선) ;

5.2-5.5(2H, 다중선).

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,460, 1,250, 1,165.

[실시예 32]

ML-236A 3,8'-디팔미테이트

실시예 29에 기술된 바와 동일한 방법으로 ML-236A(415mg)과 팔미토일 클로라이드(0.71ml)로부터 목적물 1.0g을 얻었다.

원소분석치 :

C₅₀H₈₆O₅에 대한 계산치 : C, 76.73% : H, 11.00%.

실측치 : C, 76.99% : H, 10.81%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.87(6H, 넓은 삼중선) ;

1.25(52H, 넓은 단일선) ;

5.2-5.5(2H, 다중선).

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,460.

[실시예 33]

ML-236A 3,8'-디리놀리에이트

실시예 29에 기술된 바와 같은 방법으로 ML-236A(306mg)과 리놀레일클로라이드(0.6ml)로부터 목적물 804mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₅₄H₈₆O₆에 대한 계산치 : C, 78.07% : H, 10.36%.

실측치 : C, 78.30% : H, 10.19%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,740, 1,460, 1,240, 1,170.

[실시예 34]

MB-530A 3,8'-디헥사노에이트

실시예 29에 기술된 바와 같은 방법으로 MB-530A(330mg)과 헥사노일 클로라이드(0.5ml)로부터 목적물 440mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₀H₄₈O₆에 대한 계산치 : C, 71.43% : H, 9.52%.

실측치 : C, 71.58% : H, 9.30%.

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,730

[실시예 35]

MB-530A 3,8'-디옥타노에이트

실시예 29에 기술된 방법과 동일하게 MB-530A(330mg) 피리딘(0.5ml) 및 옥타노일클로라이드(0.5ml)로부터 목적물 498mg을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₄H₅₆O₆에 대한 계산치 : C, 72.85% : H, 10.00%.

실측치 : C, 72.58% : H, 10.18%.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

0.82(3H, 넓은 삼중선) ;

0.91(3H, 넓은 삼중선) ;

5.0-6.1(5H, 다중선) ;

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,730

[실시예 36]

ML-236B 아세테이트

ML-236B(7.8g)을 건조 피리딘(10ml)에 녹이고, 생성 용액에 증류된 무수 초산(4.5ml)를 첨가시킨다.

반응 혼합물을 40-45℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화된 얼음물에 ML-236B 붓고 벤젠으로 추출시켰다. 벤젠층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 오일상의 생성물을 용출액으로 벤젠과 초산에틸의 혼합물을 사용하는 실리카겔크로마토그라피로 분리하여 오일 상의 생성물 XXL-236B아세테이트(7.3g)을 얻었다.

이 오일 상의 생성물을 에탄올 수용액으로 제결정하여 융절이 48-51℃인 백색 결정의 ML-236B아세테이트(6.6g)을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₅H₃₆O₆에 대한 계산치 : C, 69.44% : H, 8.33%.

실측치 : C, 69.35% : H, 8.50%.

IR스펙트럼(KBr) ν_maxcm^-1: 1,740, 1,710.

[실시예 37]

ML-236B 벤조에이트

ML-236B(7.8g)을 건조피리딘(20ml)에 녹이고, 생성 용액에 염화벤조일(4.2g)을 빙냉하면서 첨가했다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고

원소분석치 :

C₃₀H₃₈O₆에 대한 계산치 : C, 73.00% : H, 2.70%.

실측치 : C, 72.81% : H, 7.75%.

IR스펙트럼(뉴졸) ν_maxcm^-1: 1,745, 1,708.

[실시예 38]

ML-236B 피발로에이트

ML-236B(7.8g)을 건조 피리딘(20ml)에 녹이고, 생성 용액에 빙냉하면서 염화 피발로일(3.6g)을 첨가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 염산으로 산성화된 얼음물에 부었다. 반응 생성물을 벤젠으로 추출시키고, 벤젠 물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압 증발하여 농축시켰다. 농축된 오일 상의 생성물을 실리카겔크로마토그라피로 정제했다. 정제된 생성물을 에탄올 수용액으로 재결정하여 융점이 104-105℃인 백색 결정의 ML-236B피발로에이트(4.9g)을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₃H₄₂O₆에 대한 계산치 : C, 70.55% : H, 8.92%.

실측치 : C, 70.53% : H, 8.86%.

IR스펙트럼(뉴졸) ν_maxcm^-1: 1,735, 1,720.

[실시예 39]

ML-236B 페녹시아세테이트

ML-236B(7.8g)을 건조 피리딘에 녹이고, 생성 용액에 염화 페놀시아세틸(5.1g)을 빙냉하면서 첨가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 염산으로 산성화된 얼음물에 부었다. 반응 생성물을 초산에틸로 추출시키고, 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 증발하여 농축시켰다. 농축된 오일상의 생성물을 헥산, 디에틸에테르 및 오산에틸로 구성된 용매를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다. 정제된 생성물을 에탄올 수용액으로 재결정하여 융점이 42-44℃인 백색결정의 ML-236B페녹시 아세테이트(2.5g)을 얻었다.

원소분석치 :

C₃₁H₄₀O₇에 대한 계산치 : C, 70.97% : H, 7.69%.

실측치 : C, 70.89% : H, 7.68%.

IR스펙트럼(뉴졸) ν_maxcm^-1: 1,740(쇼울더), 1,725.

[실시예 40]

MB-530B 아세테이트

MB-530B(0.081g)을 건조 피리딘에 녹이고, 생성 용액에 무수 초산(0.05ml)를 첨가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 염산으로 산성화된 얼음물에 부었다. 반응 생성물을 벤젠으로 추출시키고, 벤젠 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압 증발하여 농축시켰다. 농축된 생성물을 분리하고 실리카겔 컬럼(로바 컬럼 ; 머크 Co., U.S.A. 제품)으로 정제했다. 정제된 생성물을 디에틸에테르와 헥산의 혼합물에서 재결정하여 융점이 92-93℃인 백색 침상의 MB-530B아세테이트(0.076g)을 얻었다.

원소분석치 :

C₂₆H₃₈O₆에 대한 계산치 : C, 69.93% : H, 8.58%.

실측치 : C, 69.71% : H, 8.60%.

IR스펙트럼(뉴졸) ν_maxcm^-1: 1,736, 1,720.

[실시예 41]

MB-530B 벤조에이트

실시예 40에서 기술한 바와 실질적으로 같은 방법에 따라서, MB-530B(0.081g)과 염화 벤조일(0.044g)으로부터 MB-530B벤조에이트(0.09g)을 얻었다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)δppm :

8.1(2H, 다중선) ;

7.6(3H, 다중선) ;

6.01(1H, 이중선) ;

5.85(1H, 이중선 2개) ;

2.78(2H, 이중선) ;

IR스펙트럼(액막) ν_maxcm^-1: 1,750-1,720, 1,600, 1,580.

Claims (1)

1. R¹및 R²중 하나 또는 양자가 수소원자를 나타내는 하기 일반식(I)의 화합물을 아실화제로 아실화시키고, 생성물을 반응 혼합물로부터 분리시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.

   

   (식중 R¹및 R²중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 아실기를 나타내거나, 또는 R¹및 R²는 모두 아실기를 나타내고, R³는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다).

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