JPH0764837B2 - シンバスタチンの製法 - Google Patents
シンバスタチンの製法Info
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- JPH0764837B2 JPH0764837B2 JP4157239A JP15723992A JPH0764837B2 JP H0764837 B2 JPH0764837 B2 JP H0764837B2 JP 4157239 A JP4157239 A JP 4157239A JP 15723992 A JP15723992 A JP 15723992A JP H0764837 B2 JPH0764837 B2 JP H0764837B2
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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Description
【０００１】高コレステロール血症は西欧諸国における
死亡と疾病の第一原因であるアテローム性動脈硬化症及
び冠動脈心疾患に対する最も重要な危険因子の一つとし
て知られている。胆汁酸金属イオン封鎖剤は抗高コレス
テロール血症剤として適度に効果的と見られるが、例え
ば一回に数グラムと大量に使用しなければならず、且つ
非常に味が良いというものではない。現在、商業的に入
手できるメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））
（ロバスタチン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制す
ることにより、コレステロールの生合成を制限する機能
を有する極めて活性の高い抗高コレステロール血症剤の
グループの一つである。天然の発酵製品であるメバスタ
チン及びロバスタチンに加えて、それらの半合成及び全
合成類似体化合物の品種が存在する。例えば、８−アシ
ル部分が２，２−ジメチルブチリルであるシンバスタチ
ンはロバスタチンよりさらに強力なＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤である。現在、シンバスタチンは幾つかの市
場でゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）として商業的
に入手できる。シンバスタチンの製法はアメリカ合衆国
特許第４，４４４，７８４号に初めて記述された。工程
は２，２−ジメチルブチリル部分の連続的なアシル化を
伴うロバスタチンの脱アシル化を含んでいる。シンバス
タチンは同様に、アメリカ合衆国特許第４，５８２，９
１５号及び４，８２０，８５０号に記述されたようにロ
バスタチンエステルのアルファアルキル化により製造さ
れる。シンバスタチンの最近の市場導入により、経済的
に効率が良く、環境的に健全である高収率のシンバスタ
チン製造方法が必要となってきている。
死亡と疾病の第一原因であるアテローム性動脈硬化症及
び冠動脈心疾患に対する最も重要な危険因子の一つとし
て知られている。胆汁酸金属イオン封鎖剤は抗高コレス
テロール血症剤として適度に効果的と見られるが、例え
ば一回に数グラムと大量に使用しなければならず、且つ
非常に味が良いというものではない。現在、商業的に入
手できるメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））
（ロバスタチン）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制す
ることにより、コレステロールの生合成を制限する機能
を有する極めて活性の高い抗高コレステロール血症剤の
グループの一つである。天然の発酵製品であるメバスタ
チン及びロバスタチンに加えて、それらの半合成及び全
合成類似体化合物の品種が存在する。例えば、８−アシ
ル部分が２，２−ジメチルブチリルであるシンバスタチ
ンはロバスタチンよりさらに強力なＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤である。現在、シンバスタチンは幾つかの市
場でゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）として商業的
に入手できる。シンバスタチンの製法はアメリカ合衆国
特許第４，４４４，７８４号に初めて記述された。工程
は２，２−ジメチルブチリル部分の連続的なアシル化を
伴うロバスタチンの脱アシル化を含んでいる。シンバス
タチンは同様に、アメリカ合衆国特許第４，５８２，９
１５号及び４，８２０，８５０号に記述されたようにロ
バスタチンエステルのアルファアルキル化により製造さ
れる。シンバスタチンの最近の市場導入により、経済的
に効率が良く、環境的に健全である高収率のシンバスタ
チン製造方法が必要となってきている。
【０００２】本発明はシンバスタチンの製法に関するも
のであり、ジオールラクトン（Ｉ）を連続的にアシル化
して二アシル化中間体（III）を形成し、次いで選択的
に脱アシル化し、ラクトン環を閉環してシンバスタチン
（VI）を形成することからなる。全工程を図式Ｉに概説
する。
のであり、ジオールラクトン（Ｉ）を連続的にアシル化
して二アシル化中間体（III）を形成し、次いで選択的
に脱アシル化し、ラクトン環を閉環してシンバスタチン
（VI）を形成することからなる。全工程を図式Ｉに概説
する。
【化１２】
【化１３】
【０００３】ジオールラクトン（Ｉ）はアメリカ合衆国
第４，２９３，４９６号の記述に従って製造できる。ジ
オールラクトン（Ｉ）は構造式（II）の４−アシルジオ
ールラクトン化合物を製造するために、ＲがＣ1-5アル
キルである酸無水物、（Ｒ−ＣＯ）2Ｏ又はアシルハラ
イドＲ−ＣＯＣｌを使用して、初めにラクトン水酸基部
分でアシル化される。次に化合物（II）は構造式（II
I）の４−アシルシンバスタチン化合物を製造するため
に２，２−ジメチルブチリルクロリド又は２，２−ジメ
チルブチリルブロミドによりポリヒドロナフチル環の
８’−位置でアシル化される。構造式（III）のジアシ
ル中間体はシンバスタチンエステル化合物（IV）を製造
するためにＲ1がＣ1-4であるアルコールＲ1ＯＨ及び酸
を使用してラクトン環の４−位置で脱アシル化される。
これは次にアンモニウム塩（Ｖ）を製造するために水酸
化アンモニウムで処理される。酸は塩酸、硫酸及び酢酸
から成るグループから選択できる。しかし、当業者であ
れば他の酸も有効であり、本発明中に含まれることは理
解できるであろう。酢酸、又は塩酸又は硫酸のような希
釈酸でアンモニウム塩（Ｖ）を処理することによりラク
トン環が閉鎖され、シンバスタチン（VI）が製造され
る。
第４，２９３，４９６号の記述に従って製造できる。ジ
オールラクトン（Ｉ）は構造式（II）の４−アシルジオ
ールラクトン化合物を製造するために、ＲがＣ1-5アル
キルである酸無水物、（Ｒ−ＣＯ）2Ｏ又はアシルハラ
イドＲ−ＣＯＣｌを使用して、初めにラクトン水酸基部
分でアシル化される。次に化合物（II）は構造式（II
I）の４−アシルシンバスタチン化合物を製造するため
に２，２−ジメチルブチリルクロリド又は２，２−ジメ
チルブチリルブロミドによりポリヒドロナフチル環の
８’−位置でアシル化される。構造式（III）のジアシ
ル中間体はシンバスタチンエステル化合物（IV）を製造
するためにＲ1がＣ1-4であるアルコールＲ1ＯＨ及び酸
を使用してラクトン環の４−位置で脱アシル化される。
これは次にアンモニウム塩（Ｖ）を製造するために水酸
化アンモニウムで処理される。酸は塩酸、硫酸及び酢酸
から成るグループから選択できる。しかし、当業者であ
れば他の酸も有効であり、本発明中に含まれることは理
解できるであろう。酢酸、又は塩酸又は硫酸のような希
釈酸でアンモニウム塩（Ｖ）を処理することによりラク
トン環が閉鎖され、シンバスタチン（VI）が製造され
る。
【０００４】実施例１ ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−（２”，２”−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２’（Ｓ），６’（Ｒ）−ジメチ
ル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１’（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オンの製造 （ａ） ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−ヒドロキシ−
２’（Ｓ），６’（Ｒ），−ジメチル−１’，２’，
６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−１’（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−アセチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（２）の製造 無水ピリジン（３０ｍＬ）中の粗無水ジオールラクトン
（Ｉ）（５．０ｇ；０．０１５６ｍｏｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３８１３ｇ；
０．００３１ｍｏｌ；２０ｍｏｌ％）に、無水酢酸
（１．７７ｍＬ；０．０１７ｍｏｌ）を０℃、窒素ガス
下で一度に添加し、混合物を０℃で４−６時間攪拌し
た。ピリジンを蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添
加した。溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、層を分離し、有
機層をモレキュラーシーブ上で乾燥した。有機層を濾過
し、酢酸エチルを蒸発させて淡褐色の固形物を得た。上
記の別法として、反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）
を添加して仕上げ、続いて飽和硫酸（４×５０ｍｌ）で
洗浄し、層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム又
は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、
酢酸エチルを蒸発させて淡褐色固形物を得、表題の化合
物であることを同定した。 （ｂ） ２，２−ジメチルブチリルクロリドの製造 ２，２−ジメチル酪酸（２４．０４ｇ；０．２０７ｍｏ
ｌ）に、塩化チオニル（１６．６ｍＬ；０．２２７ｍｏ
ｌ）を室温、窒素ガス下で添加し、混合物を５時間攪拌
した。製品を５２−５３℃で蒸留（２９インチ水銀柱）
し、透明な液体を得た。
ルブチリルオキシ）−２’（Ｓ），６’（Ｒ）−ジメチ
ル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１’（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オンの製造 （ａ） ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−ヒドロキシ−
２’（Ｓ），６’（Ｒ），−ジメチル−１’，２’，
６’，７’，８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
ル−１’（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−アセチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（２）の製造 無水ピリジン（３０ｍＬ）中の粗無水ジオールラクトン
（Ｉ）（５．０ｇ；０．０１５６ｍｏｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３８１３ｇ；
０．００３１ｍｏｌ；２０ｍｏｌ％）に、無水酢酸
（１．７７ｍＬ；０．０１７ｍｏｌ）を０℃、窒素ガス
下で一度に添加し、混合物を０℃で４−６時間攪拌し
た。ピリジンを蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添
加した。溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、層を分離し、有
機層をモレキュラーシーブ上で乾燥した。有機層を濾過
し、酢酸エチルを蒸発させて淡褐色の固形物を得た。上
記の別法として、反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）
を添加して仕上げ、続いて飽和硫酸（４×５０ｍｌ）で
洗浄し、層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム又
は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、
酢酸エチルを蒸発させて淡褐色固形物を得、表題の化合
物であることを同定した。 （ｂ） ２，２−ジメチルブチリルクロリドの製造 ２，２−ジメチル酪酸（２４．０４ｇ；０．２０７ｍｏ
ｌ）に、塩化チオニル（１６．６ｍＬ；０．２２７ｍｏ
ｌ）を室温、窒素ガス下で添加し、混合物を５時間攪拌
した。製品を５２−５３℃で蒸留（２９インチ水銀柱）
し、透明な液体を得た。
【０００５】（ｃ） ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−
（２”，２”−ジメチルブチルオキシ）−２’（Ｓ），
６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，
８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−アセチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３）の製
造 粗４−アセチル化ジオールラクトン化合物（２）（３．
１５ｇ；０．００８７ｍｏｌ）を窒素ガス下で、無水ピ
リジン（８．７ｍＬ）に溶解し；ＤＭＡＰ（０．２１２
６ｇ；０．００１７ｍｏｌ；２０ｍｏｌ％）を添加し、
温度を０℃に下げ、２，２−ジメチルブチリルクロリド
（９．３７ｇ；０．０６９６ｍｏｌ；８当量）を１０分
以上かけて添加し、混合物をこの温度で０．５−１．０
時間攪拌した。次いで、この反応温度を３５−４０℃の
間に上げて４８時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。溶液を飽和ＮａＣｌ
（２０ｍｌ）で洗浄し、各層を分離し、そして有機層を
モレキュラーシーブ上で乾燥した。有機層を濾過し、酢
酸エチルを蒸発させて淡褐色の固形物を得た。上記の別
法として、反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加
して仕上げ、続いて飽和硫酸銅（４×５０ｍｌ）で洗浄
し、各層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム又は
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、酢
酸エチルを蒸発させて淡褐色固形物を得、表題の化合物
であることを同定した。 （ｄ） シンバスタチンメチルエステル（４）の製造 無水メタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチルシンバ
スタチン（化合物３）（５．０ｇ；０．１１ｍｏｌ）
に、濃塩酸（３０ｍＬ）を、室温、窒素ガス下で徐々に
添加し、環境温度を保持しながら反応物を１６時間攪拌
した。メタノールを蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）を添加し、過剰の塩酸を中和するために、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄した。各
層を分離し、有機層をモレキュラーシーブ上で乾燥し
た。有機層を濾過し、酢酸エチルを蒸発させて淡黄色の
油状物を得、表題の化合物であることを同定した。
（２”，２”−ジメチルブチルオキシ）−２’（Ｓ），
６’（Ｒ）−ジメチル−１’，２’，６’，７’，
８’，８ａ’（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−アセチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３）の製
造 粗４−アセチル化ジオールラクトン化合物（２）（３．
１５ｇ；０．００８７ｍｏｌ）を窒素ガス下で、無水ピ
リジン（８．７ｍＬ）に溶解し；ＤＭＡＰ（０．２１２
６ｇ；０．００１７ｍｏｌ；２０ｍｏｌ％）を添加し、
温度を０℃に下げ、２，２−ジメチルブチリルクロリド
（９．３７ｇ；０．０６９６ｍｏｌ；８当量）を１０分
以上かけて添加し、混合物をこの温度で０．５−１．０
時間攪拌した。次いで、この反応温度を３５−４０℃の
間に上げて４８時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。溶液を飽和ＮａＣｌ
（２０ｍｌ）で洗浄し、各層を分離し、そして有機層を
モレキュラーシーブ上で乾燥した。有機層を濾過し、酢
酸エチルを蒸発させて淡褐色の固形物を得た。上記の別
法として、反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加
して仕上げ、続いて飽和硫酸銅（４×５０ｍｌ）で洗浄
し、各層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム又は
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、酢
酸エチルを蒸発させて淡褐色固形物を得、表題の化合物
であることを同定した。 （ｄ） シンバスタチンメチルエステル（４）の製造 無水メタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチルシンバ
スタチン（化合物３）（５．０ｇ；０．１１ｍｏｌ）
に、濃塩酸（３０ｍＬ）を、室温、窒素ガス下で徐々に
添加し、環境温度を保持しながら反応物を１６時間攪拌
した。メタノールを蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）を添加し、過剰の塩酸を中和するために、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄した。各
層を分離し、有機層をモレキュラーシーブ上で乾燥し
た。有機層を濾過し、酢酸エチルを蒸発させて淡黄色の
油状物を得、表題の化合物であることを同定した。
【０００６】（ｅ） シンバスタチンアンモニウム塩
（５）の製造 脱イオン水（１２７ｍＬ）をシンバスタチンメチルエス
テル（化合物４）（４．２４ｇ；０．００９４ｍｏｌ）
に室温、窒素ガス下で添加した。固形のＮａＯＨ（３．
７６ｇ；１０当量）を環境温度を保持しながら添加し
た。反応物を１−２時間攪拌して、０℃に冷却した。ｐ
Ｈを、２Ｎ・ＨＣｌを使って７．０に調整し、酢酸エチ
ル（６７ｍＬ）を添加した。２Ｎ・ＨＣｌでｐＨを４．
０に調整し、そして二つの層を３０分間攪拌した。メタ
ノール（２．５ｍＬ）を有機層に添加し、温度を１０℃
に調整した。１：３水酸化アンモニウム：メタノール
（５．３ｍＬ）を３０分以上かけて添加した；この時点
で結晶化を起こすには、５０ｍｇの純粋シンバスタチン
アンモニウムの種晶が必要である。混合物を０℃で２時
間、熟成し、得られたスラリーを濾過し、そしてケーキ
部を冷却した９：１酢酸エチル：メタノール（９．５ｍ
Ｌ）で洗浄した。製品を乾燥して淡桃色の固形物を得、
表題の化合物であることを同定した。 （ｆ） ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−（２”，２”
−ジメチルブチリルオキシ）−２’（Ｓ），６’（Ｒ）
−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ）〕エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６）の製造 脱イオン水（２０ｍＬ）、氷酢酸（４０ｍＬ）及びブチ
ルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ、５０ｍｇ）を、２５
０ｍＬ容の三つ首の丸底フラスコに窒素ガス雰囲気下で
充填した。バッチ温度を２０−２５℃に調整し、シンバ
スタチンアンモニウム塩（化合物５）（１２．５ｇ、定
量ベース、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、２０−２５
℃で１５分間或いは溶解するまで攪拌した。メタンスル
ホン酸（７０％、ｄ＝１．３５、４．２３ｇ、３０．８
ｍｍｏｌ、１．１１８当量）を添加し、ラクトン化反応
が７５％以上完了するまで、混合物を２０−２５℃で２
時間熟成した。混合物にシンバスタチン粗種晶（６０ｍ
ｇ）を入れてシージングし、２０−２５℃で０．５時間
熟成した。脱イオン水（２２．５ｍＬ）を３時間以上
（０．１３ｍＬ／分）かけて添加し、二回目投入の脱イ
オン水（３５ｍＬ）を１時間以上（０．５８ｍＬ／分）
かけて添加した。混合物を２０−２５℃で１時間熟成し
た後に、２８ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム（４．０ｍ
Ｌ）で処理した。混合物を２０−２５℃で１時間熟成し
た後、濾過してシンバスタチン粗結晶を集めた。シンバ
スタチン粗湿潤ケーキを、（２：１）脱イオン水／酢酸
（５０ｍＬ）、及び脱イオン水（５０ｍＬ）、及び
（１：１）メタノール／脱イオン水（５０ｍＬ）で洗浄
した。本製品を、一夜、２５−３０℃で、窒素ガス放出
による減圧下で乾燥し、白色針状物として粗シンバスタ
チン（下記のＨＰＬＣ重量％分析によると９８％重量
比）を得た。無水シンバスタチン粗生成物のＨＰＬＣ重
量％分析は次のような条件下で行った。ここで使用され
るＨＰＬＣ重量％分析とは、最終生成物の純度を得るた
めの分析であり、高圧力液体クロマトグラフィ（Ｈｉｇ
ｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ、以後「ＨＰＬＣ」と略す）を使用し、
そして、該ＨＰＬＣが所望のシンバスタチン生成物であ
る最終生成物の量を決定する。具体的には、ＨＰＬＣ重
量％分析では、ＨＰＬＣを使用して、既知の重量を有す
る既知の標準試料の面積パーセントに対する生成物の面
積パーセントを比較することにより行う。該分析の操作
における「平均応答因子」は、下記の式に使用するもの
であり、試料に対して得られたＨＰＬＣ紫外線トレーシ
ングの面積パーセントを表わす。１００ｍＬ容の定量フ
ラスコに、３０ｍｇの標準品（又は試料）を正確に秤取
し、６０：４０アセトニトリル：０．０１ＭＫＨ2ＰＯ4
（ｐＨ＝４．０）で溶解し、最終容量を１００ｍＬにし
た。
（５）の製造 脱イオン水（１２７ｍＬ）をシンバスタチンメチルエス
テル（化合物４）（４．２４ｇ；０．００９４ｍｏｌ）
に室温、窒素ガス下で添加した。固形のＮａＯＨ（３．
７６ｇ；１０当量）を環境温度を保持しながら添加し
た。反応物を１−２時間攪拌して、０℃に冷却した。ｐ
Ｈを、２Ｎ・ＨＣｌを使って７．０に調整し、酢酸エチ
ル（６７ｍＬ）を添加した。２Ｎ・ＨＣｌでｐＨを４．
０に調整し、そして二つの層を３０分間攪拌した。メタ
ノール（２．５ｍＬ）を有機層に添加し、温度を１０℃
に調整した。１：３水酸化アンモニウム：メタノール
（５．３ｍＬ）を３０分以上かけて添加した；この時点
で結晶化を起こすには、５０ｍｇの純粋シンバスタチン
アンモニウムの種晶が必要である。混合物を０℃で２時
間、熟成し、得られたスラリーを濾過し、そしてケーキ
部を冷却した９：１酢酸エチル：メタノール（９．５ｍ
Ｌ）で洗浄した。製品を乾燥して淡桃色の固形物を得、
表題の化合物であることを同定した。 （ｆ） ６（Ｒ）−〔２−〔８’（Ｓ）−（２”，２”
−ジメチルブチリルオキシ）−２’（Ｓ），６’（Ｒ）
−ジメチル−１’，２’，６’，７’，８’，８ａ’
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１’（Ｓ）〕エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６）の製造 脱イオン水（２０ｍＬ）、氷酢酸（４０ｍＬ）及びブチ
ルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ、５０ｍｇ）を、２５
０ｍＬ容の三つ首の丸底フラスコに窒素ガス雰囲気下で
充填した。バッチ温度を２０−２５℃に調整し、シンバ
スタチンアンモニウム塩（化合物５）（１２．５ｇ、定
量ベース、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、２０−２５
℃で１５分間或いは溶解するまで攪拌した。メタンスル
ホン酸（７０％、ｄ＝１．３５、４．２３ｇ、３０．８
ｍｍｏｌ、１．１１８当量）を添加し、ラクトン化反応
が７５％以上完了するまで、混合物を２０−２５℃で２
時間熟成した。混合物にシンバスタチン粗種晶（６０ｍ
ｇ）を入れてシージングし、２０−２５℃で０．５時間
熟成した。脱イオン水（２２．５ｍＬ）を３時間以上
（０．１３ｍＬ／分）かけて添加し、二回目投入の脱イ
オン水（３５ｍＬ）を１時間以上（０．５８ｍＬ／分）
かけて添加した。混合物を２０−２５℃で１時間熟成し
た後に、２８ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム（４．０ｍ
Ｌ）で処理した。混合物を２０−２５℃で１時間熟成し
た後、濾過してシンバスタチン粗結晶を集めた。シンバ
スタチン粗湿潤ケーキを、（２：１）脱イオン水／酢酸
（５０ｍＬ）、及び脱イオン水（５０ｍＬ）、及び
（１：１）メタノール／脱イオン水（５０ｍＬ）で洗浄
した。本製品を、一夜、２５−３０℃で、窒素ガス放出
による減圧下で乾燥し、白色針状物として粗シンバスタ
チン（下記のＨＰＬＣ重量％分析によると９８％重量
比）を得た。無水シンバスタチン粗生成物のＨＰＬＣ重
量％分析は次のような条件下で行った。ここで使用され
るＨＰＬＣ重量％分析とは、最終生成物の純度を得るた
めの分析であり、高圧力液体クロマトグラフィ（Ｈｉｇ
ｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ、以後「ＨＰＬＣ」と略す）を使用し、
そして、該ＨＰＬＣが所望のシンバスタチン生成物であ
る最終生成物の量を決定する。具体的には、ＨＰＬＣ重
量％分析では、ＨＰＬＣを使用して、既知の重量を有す
る既知の標準試料の面積パーセントに対する生成物の面
積パーセントを比較することにより行う。該分析の操作
における「平均応答因子」は、下記の式に使用するもの
であり、試料に対して得られたＨＰＬＣ紫外線トレーシ
ングの面積パーセントを表わす。１００ｍＬ容の定量フ
ラスコに、３０ｍｇの標準品（又は試料）を正確に秤取
し、６０：４０アセトニトリル：０．０１ＭＫＨ2ＰＯ4
（ｐＨ＝４．０）で溶解し、最終容量を１００ｍＬにし
た。
【０００７】平均応答因子をＨＰＬＣ分析器にて次のよ
うな条件下で測定した： カラム：パーキン−エルマーＣ18−３ｃｍ全長、３μ粒
子サイズ 温度：２５℃ 流量：３．０ｍＬ／分 検出：ＵＶ２３８ｎｍ 注入：５μＬ 移動相：５０：５０アセトニトリル：０．１％Ｈ3ＰＯ4
（水溶液） 保持時間（分） 試料の同定 １．８０ １．シンバスタチンアンモニウム塩 ２．２０ ２．ロバスタチン及びエピ異性体 ３．４４ ３．シンバスタチン粗生成物 重量％は次の如く計算した。
うな条件下で測定した： カラム：パーキン−エルマーＣ18−３ｃｍ全長、３μ粒
子サイズ 温度：２５℃ 流量：３．０ｍＬ／分 検出：ＵＶ２３８ｎｍ 注入：５μＬ 移動相：５０：５０アセトニトリル：０．１％Ｈ3ＰＯ4
（水溶液） 保持時間（分） 試料の同定 １．８０ １．シンバスタチンアンモニウム塩 ２．２０ ２．ロバスタチン及びエピ異性体 ３．４４ ３．シンバスタチン粗生成物 重量％は次の如く計算した。
【化１４】
【０００８】実施例２−４ シンバスタチンを中間体（III）（Ｒはｎ−プロピル又
はイソプロピルである）から製造した。系列の中間体
（II）を実施例１（ａ）に準じて製造（但し実施例１
（ａ）の酢酸無水物の代わりに、当量の酪酸無水物、イ
ソ酪酸無水物、或いはブチリルクロリド或いはイソブチ
リルクロリドを用いた）した。
はイソプロピルである）から製造した。系列の中間体
（II）を実施例１（ａ）に準じて製造（但し実施例１
（ａ）の酢酸無水物の代わりに、当量の酪酸無水物、イ
ソ酪酸無水物、或いはブチリルクロリド或いはイソブチ
リルクロリドを用いた）した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＮ (72)発明者 グレゴリー エル．トワルト アメリカ合衆国，22849 ヴァージニア, シエナンドー，シックスス ストリート 400
Claims (7)
- 【請求項１】 式（III）： 【化１】 （式中、ＲはＣ1-5アルキルである）の化合物を式Ｒ1Ｏ
Ｈ（Ｒ1はＣ1-4アルキルである）のアルコール及び酸で
処理して式（IV）： 【化２】 の化合物を生成することを特徴とする式（IV）の化合物
の製法。 - 【請求項２】 酸が塩酸、硫酸、及び酢酸からなる群よ
り選択される請求項１の製法。 - 【請求項３】 アルコールがメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノー
ルから選択され、酸が塩酸である請求項２の製法。 - 【請求項４】 請求項１の製法により式（IV）： 【化３】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキルである）の化合物を生成
し、次いで式（IV）の化合物を水酸化物塩基及びアンモ
ニアで処理して式（Ｖ）： 【化４】 の化合物を生成することを特徴とする式（Ｖ）の化合物
の製法。 - 【請求項５】 請求項４の製法により式（Ｖ）： 【化５】 の化合物を生成し、次いで式（Ｖ）の化合物を希釈酸で
処理して式（VI）： 【化６】 のシンバスタチンを生成することを特徴とする式（VI）
の化合物の製法。 - 【請求項６】 希釈酸が酢酸、硫酸、及び塩酸からなる
群より選択される請求項５の製法。 - 【請求項７】 式（Ｉ）： 【化７】 のジオールラクトンを（ＲＣＯ）2ＯまたはＲＣＯＣｌ
（ＲはＣ1-5アルキルである）から選択されるアシル化
試薬で処理して式（II）： 【化８】 の化合物を生成する工程、 式（II）の化合物を２，２−ジメチルブチリルクロライ
ドで処理して式（III）： 【化９】 の化合物を生成する工程、 式（III）の化合物を式Ｒ1ＯＨ（Ｒ1はＣ1-4アルキルで
ある）のアルコール及び酸で処理して式（IV）： 【化１０】 の化合物を生成する工程、及び式（IV）の化合物を水酸
化物塩基及びアンモニアで処理して式（Ｖ）： 【化１１】 の化合物を生成することを特徴とする式（Ｖ）の化合物
の製法。
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| TW200510362A (en) * | 2003-04-01 | 2005-03-16 | Plus Chemicals Bv | Amorphous simvastatin calcium and methods for the preparation thereof |
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