ITMI951421A1 - Processo per preparare la simvastatina - Google Patents
Processo per preparare la simvastatina Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI951421A1 ITMI951421A1 IT95MI001421A ITMI951421A ITMI951421A1 IT MI951421 A1 ITMI951421 A1 IT MI951421A1 IT 95MI001421 A IT95MI001421 A IT 95MI001421A IT MI951421 A ITMI951421 A IT MI951421A IT MI951421 A1 ITMI951421 A1 IT MI951421A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- acid
- mixtures
- alkaline
- ketone
- temperatures
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 2-methyl butyrate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003202 NH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Processo per preparare la simvastatina (I) dalla lovastatina (II), caratterizzato dal fatto che la metilazione del carbonio in all'acile del sostituente estere 2-metil butirrato in 8, avviene sul chetale (IV), ottenuto per reazione dei due ossidrili in 3' ed in 5' della lovastatina con chetoni alifatici o cicloalifatici, dopo idrolisi del lattone e relativa protezione del carbossile come ammide.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER PREPARARE LA SIMVASTATINA
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione della simvastatina a partire dalla lovastatina.
STATO DELLA TECNICA
La simvastatina (I)
presenta una marcata attività inibitoria nei confronti della HMG -CoA riduttasi, e quindi risulta un farmaco particolarmente utile nel trattamento delle ipercolesterolemie ed in particolare nel trattamento della aterosclerosi e delle malattie cardiache e coronariche.
Il brevetto EP 33538 descrive la preparazione della simvastatina a partire dalla lovastatina (II)
che è a sua volta un inibitore della HMG-CoA riduttasi. anche se meno potente della simvastatina, ed è un prodotto ottenuto dalla fermentazione del ceppo Aspergillus terreus.
Questo processo in particolare comprende 5 stadi: 1) saponificazione esaustiva del gruppo estere 2-metilbutirrato in posizione 8, 2) rilattonizzazione, 3) sililazione selettiva con t-butilciimetilclorosilano dell'ossidrile in posizione 3', 3) riacilazione con 2,2 dimetilbutirrato ed infine 4) desililazione. Tale meìtodo sintetico è molto lungo ed inoltre le rese totali sono decisamente basse.
Un metodo più vantaggioso per la preparazione di simvastatina a partire da lovastatina viene descritto nel brevetto USP 4.582.915· Esso prevede la metilazione con un alogenuro di metile in posizione a all'acile dell'estere 2-metilbutirrato in 8 di un sale alcalino della lovastatina, in presenza di litioammide o litio pirrolidide, successiva acidificazione e rilattonizzazione. La simvastatina viene ottenuta con tale metodo in rese non molto elevate e con molte impurezze.
Per ovviare ai suddetti inconvenienti, nel brevetto EP 299656 la suddetta metilazione avviene sull'intermedio 3'5,-bis-(terbutildimetilsilil ) carbossiammide della lovastatina. L'intermedio metilato 3',5 '-bis-(terbutildimetilsilil ) carbossiammide viene successivamente idrolizzato con acido fluoridrico acquoso per eliminare i gruppi protettivi sililesteri degli ossidrili in posizione 3' e 5' e con soda a caldo per eliminare il gruppo ammidico, il prodotto idrolizzato viene successivamente trattato con ammoniaca per ottenere il sale di ammonio dell'acido 7“[1.2,6,8,8a-esaidro. 2,6 dimetil, 8(2,2 dimetil, 1-oxo, butossi) naftalen-l]3’,5,_diidrossi, eptanoico sul quale avviene la lattonizzazione.
Un altro metodo alternativo per la preparazione della simvastatina viene descritto nel brevetto USP 5.159.104, in cui il diolo lattone proveniente dall'idrolisi acida della lovastatina viene esterificato con un cloruro di un acido sull'ossidrile in posizione 3’, il prodotto così ottenuto viene acilato successivamente sull'ossidrile in posizione 5' con 2,2 dimetil butirrilcloruro e viene quindi sottoposto a deacilazione in posizione 3' in metanolo ed HC1 concentrato. Il prodotto così ottenuto viene successivamente trattato con ammoniaca per ottenere il corrispondente sale di ammonio che per acidificazione successiva lattonizza a simvastatina.
Un miglioramento di tale processo viene descritto nella successiva domanda di brevetto GB 2.255-974 in cui la suddetta deacilazione sull'ossidrile in 3' avviene per catalisi enzimatica.
Il processo tra quelli sopra brevemente riassunti, che consente di ottenere la simvastatina con rese più elevate e con maggiore purezza, è quello descritto nel suddetto brevetto EP 299-656, infatti l'intermedio 3 . ' 5 '-bis-(terbutildirnetilsilil) carbossiammide della lovastatina è sufficientemente resistente all'idrolisi per permettere di realizzare la metilazione della catena 2-metilbutanoica ed il recupero del prodotto.
Questo processo tuttavia richiede l'impiego come agente sililante solo del terbutildimetilclorosilano che è però molto costoso, in quanto gli altri agenti sililanti non sono sufficientemente stabili nelle condizioni di reazione .
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato un processo che consente di ottenere la simvastatina mediante la metilazione al carbonio in a all'acile del sostituente estere 2-metilbutirrato in 8 sul chetale (IV):
(IV)
in cui; R1 ed R2 uguali o diversi tra loro sono scelti tra H, radicale alchilico C1-C4, oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH2- (CH2)n-CH2- in cui n= 2, 3.
R3 e R4 uguali o diversi tra loro sono C1-C3 alchile, oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH 2-(CH2)mCH2-, in cui m = 2 o 3 ottenuto per reazione dei due ossidrili in 3' ed in 5' della lovastatina con un chetone alifatico o cicloalifatico , dopo idrolisi del lattone della lovastatina e relativa protezione del carbossile come ammide. Ulteriore oggetto della presente invenzione è il suddetto chetale (IV}.
Il processo secondo la presente invenzione viene riportato nel seguente schema:
Nello stadio (A) la lovastatina (II) viene fatta reagire con l'ammina R1-NH-R2 in cui R1 ed R2 hanno i significati suddetti, in assenza o in presenza di un solvente idrocarburico aromatico scelto tra: toluene, o-, m-, p-xilene o miscele di xileni, a temperature comprese tra 50 e 120° C, per dare la ammide (III). Nello stadio (B) l'ammide (III) viene fatta reagire con il suddetto chetone R3-CO-R4, in cui R3 e R4 hanno i significati suddetti per dare il suddetto chetale (IV), a temperature comprese tra 60 e 120°C, in presenza di un catalizzatore acido scelto tra : acido paratoluensolfonico, benzensolfonico, resine solfoniche, ed un solvente scelto tra: toluene, o-, m-, p-xilene o miscele di xileni, oppure un eccesso del chetone R3-CO-R4 può fungere da solvente . Nello stadio (C) il chetale (IV) viene fatto reagire con un alogenuro di metile scelto tra: metile bromuro e metile ioduro, a temperature comprese tra -45° e -10°C. in solventi idrocarburici scelti tra: cicloesano, miscela di esani issomeri, o solventi eterei scelti tra tetraidrofurano, metilterbutiletere , etere etilico, dimetossietano , o loro miscele, in presenza di una base forte costituita da una ammide di un metallo alcalino, scelta tra: litio pirrolidide litiodiisopropilammide, per ottenere l'intermedio (V).
Nello stadio (D) il prodotto (V) viene sottoposto ad idrolisi alcalina della funzione ammidica con un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso di formula MOH in cui M è scelto tra sodio, litio, potassio, calcio, magnesio, NH4 <(+) >a temperature comprese tra : 50 e 100°C, in solvente scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, acqua o loro miscele.
Il prodotto idrolizzato è isolato come sale (VI) oppure nel successivo stadio (E) viene trasformato nell'acido (VII) portando il pH della miscela di reazione tra 4 e 5 con acido acetico a temperature comprese tra 0 e 20° in solvente scelto tra: metanolo, isopropanolo acetato di etile o loro miscele.
Nello stadio (F) il sale (VI), proveniente dallo stadio (D), o il corrispondente acido (VII), proveniente dallo stadio (E), per blanda idrolisi acida con un catalizzatore acido scelto tra acido cloridrico, solforico, metansolfonico resine solfoniche a temperature comprese tra 20 e 100°C in solvente scelto tra toluene o-, m-, p-xilene, è convertito nel prodotto desiderato. In alternativa al posto dello stadio (D) si impiega lo stadio (D') in cui la miscela di reazione proveniente dallo stadio (C) e contenente il prodotto (V) è sottoposta direttamente ad idrolisi esauriente, indifferentemente prima acida ed alcalina o prima alcalina e quindi acida, in cui detta idrolisi acida avviene in presenza di un catalizzatore acido scelto tra : acido metansolfonico, cloridrico, solforico, resine solfoniche ed in solvente alcolico scelto tra: metanolo, etanolo, isopropanolo, etile acetato o loro miscele, mentre la idrolisi alcalina viene condotta in presenza di un idrossido acquoso di un metallo alcaline o alcalino terroso scelto tra sodio idrossido, litio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido a temperature comprese tra 20 e 100°C, ed il prodotto idrolizzato viene successivamente trattato a temperatura compresa tra 0 e 50°C con una miscela di NH3 concentrata ed alcol scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo , etile acetato o loro miscele per far precipitare il sale di ammonio (VIII).
Nello stadio (Ε') il sale di ammonio (VIII) viene sospeso in solvente idrocarburico aromatico scelto tra: toluene, o-, m-, pxilene a miscele di xileni, e successivamente lattonizzato a simvastatina (I) mediante distillazione del solvente , operazione che favorisce la rimozione di acqua ed ammoniaca, e quindi l'ottenimento della simvastatina.
Le condizioni preferite per condurre il processo secondo la presente invenzione sono le seguenti.
Lo stadio (A) viene condotto a 80°C in toluene impiegando la nbutilammlna.
Nello stadio (B) il solvente preferito è lo stesso chetone, la temperatura di reazione è quella di ebollizione del chetone ed il catalizzatore acido è l'acido paratoluensolfonico . Come chetone nel suddetto stadio si impiega preferibilmente metiletilchetone o dietilchetone.
L'impiego di chetoni asimmetrici (per esempio metil-etil-chetone) porta ad una miscela di diastereoisomeri , epimeri al carbonio 2', i due epimeri sono rivelabili e separabili per HPLC , ed ambedue vengono impiegati per l'ottenimento del prodotto finale. Nello stadio (C) l'intermedio (IV) viene fatto reagire con metile ioduro tra -35° e -30°C, in una miscela di tetraidrofurano anidro e cicloesano anidro 1:1 in presenza di litio pirrolidide.
Nello stadio (D') la idrolisi acida viene condotta in presenza di quantità, catalitiche di acido metansolfonico in metanolo a temperatura ambiente, mentre la idrolisi alcalina viene condotta con sodio idrossido acquoso 2N a 78°C e la successiva formazione del sale di ammonio (VIII) avviene per aggiunta a 40“C di una miscela ammoniaca concentrata e metanolo in rapporto volumetrico 1/3·
Nello stadio (E)'il solvente idrocarburico è il toluene.
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo della processo di preparazione della simvastatina secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1: n-butilamide dell'acido 7-[1. 2. 6. 8, 8a -esaidro, 2 ,6-dimetil, 8 (2-metil-l-oxo-butossi) ,naftalen -1] 3,-5’-diidrossl-eptanoico (III)
Ad una sospensione di 25 g (6lmmoli) di Lovastatina in 50 mi di toluene anidro, preparata in un reattore anidro, protetto dall'umidità ed in atmosfera inerte , è aggiunta , gocciolando ad una temperatura di circa 30° C, n-butilammina anidra 15.75 g· La miscela è scaldata lentamente a 80°C e mantenuta a questa temperatura per 1 ora.
Verificato in TLC (eluente ACOEt) il completamento della reazione, il solvente è distillato a pressione ridotta ordinaria (20mm Hg). mantenendo la temperatura interna inferiore a 50°C e quella del bagno riscaldante a temperatura inferiore a 65 °C.
Terminata la distillazione dell'eccesso di solvente ed ammina (temperatura dei vapori di distillazione = 30°C) si riporta a pressione ambiente con azoto e si aggiungono 30 cc di xilolo anidro a si ripete l'operazione di distillazione come in precedenza . L'aggiunta di xilolo e la distillazione sono ripetute ancora due volte ottenendo alla fine una soluzione xilenica di circa 45 g che contiene (titolo HPLC) 64% in peso di prodotto del titolo.
<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) identico ad un campione preparato secondo J.O.C. 56. 4929, (1991) ed ai dati analitici li riportati.
ESEMPIO 2: 6'- [2-(l, 2, 6, 8, 8a-esaidro, 2, 6 - dimetil. 8 (2-metil-l--oxo-butossi) , naf talen-l-etil ] , 4'-n-butilamminocarbonil-metil, 2r-metil, 2'-etil, 1',3'diossano (IV)
In un adatto reattore anidro, protetto dall'umidità si caricano 6,65 g dell'intermedio (III) (contenuto teorico 3 g. 6,2 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 1, 50 cc di metiletilchetone , e 160 mg do acido paratoluensolfonico.
Si scalda a leggero distillare, reintegrando il solvente, fino a completamento della reazione che si controlla con TLC (eluente ACOEt), dopo circa 2 ore.
Si raffredda a 30°C e si concentra a 1/2 volume a pressione ridotta.
Si raffredda a 15° C e si filtra un poco di residuo insolubile. Si evapora a secco a pressione ridotta a 40°C, ottenendo un residuo oleoso di 3 g·
Il prodotto ottenuto è purificato per cromatografia su colonna gel di silice eluendo con ACOEt/esano 7/3· Raccogliendo le frazioni in cui appare il prodotto puro ed evaporandole a secco si ottengono 2,2 g di prodotto del titolo come olio molto vischioso incolore.
<1>H NMR (CDCl3, 300MHZ): δ 0,78 0,92 (metile, 21H), <51,4+1,9 (metilene, 22 H).
Lo spettro di massa presenta lo ione molecolare 531 e due frammenti: 502 (perdita di un etile); 459 (perdita di metiletilchetone).
All'analisi HPLC, il prodotto mostra di essere una miscela di 2 prodotti (epimeri).
ESEMPIO 3: 6'- [2-(l, 2. 6, 8, 8a-esaidro. 2, 6 - dimetil, 8 (2-metil-l-oxo-butossi) , naftalen-l-etil] , 4 '-n-butilamminocarbonil-metil, 2', 2'-dietil, 1',3'diossano (IV)
E' stato preparato con lo stesso metodo descritto nell'esempio 2, usando dietilchetone al posto di metiletilchetone. Sono stati ottenuti 3 g di prodotto.
1H NMR (CDCI3, 300MHz): «50,78 ÷ 0,92 (metile, 21H), 6 1,4+1,9 (metilene, 24 H),
Lo spettro di massa presenta lo ione molecolare 545 e due frammenti: 516 (perdita di un etile); 459 (perdita di dietilchetone) .
ESEMPIO 4: 6’- [2-(l, 2, 6, 8, 8a-esaidro, 2, 6 - dimetil, 8 (2, 2 dimetil-l-oxo-butossi) , naftalen-l-etil], 4*-n-butilamminocarbonil--metil, 2'-metil, 2'-etil, 1 3'diossano (V)
2 g dell'intermedio ottenuto come descritto nell'esempio 2, vengono caricati in un adatto reattore anidro, protetto dall'umidità ed in atmosfera inerte e sciolti in 40 cc di una miscela 1/1 di THF anidro e cicloesano anidro.
Si raffredda a -35°C e si aggiunge, senza superare i -30 °C, una soluzione di litio pirrolidide in THF preparata a -15°C partendo da 0,765 S di pirrolidina anidra , 10 cc di THF anidro, e 5,5 cc di n-butil litio 1,6 M in esano.
Alla miscela di reazione mantenuta a -35°C per 2 ore si aggiungono 0,4 cc di metile ioduro.
Dopo una ulteriore ora di reazione a -30°C si scalda a -10°C per 1/2 ora e si aggiungono 20 cc di acqua, senza superare 0"C. Si separano le fasi e quella organica viene lavata con 20 cc di HC1 2N freddo e poi con acqua fredda sino ad arrivare a neutralità. Si evapora il solvente fino a raggiungere i lOcc e si utilizza la soluzione: tal quale nel seguente esempio.
ESEMPIO 5: sale ammonlco dell'acido 7- [1. 2, 6, 8, 8a-esaidro, 2, 6 - dimetll, 8 (2, '2 dimetil-l-oxo-butossi), naftalen-1], 3f,5'-diidrossi eptanoico (Vili)
La soluzione proveniente dal precedente esempio viene caricata in un adatto reattore in atmosfera inerte ed addizionata a temperatura ambiente di 20 cc di metanolo e, raffreddando per non superare i 30 °C, si aggiungono poi 1 cc di acqua e 0,2cc di acido metansolfonico.
Si mantiene a 30 1 C per circa 1 ora e quindi si addizionano 15 cc di sodio idrossido 2N, lasciando che la temperatura salga spontaneamente.
Si mantiene quindi a riflusso per 2 ore e si evapora poi a pressione ridotta sino ad eliminazione del metanolo.
Si aggiungono 7 cc di acqua, si raffredda a 0 5° C e si acidifica a pH 5 con HC13N.
Si aggiungono 30 cc di ACOEt e si separa la fase organica che si addiziona con 7 cc di metanolo.
Si tratta con 2,5 cc di una soluzione 1/3 di ammoniaca concentrata in metanolo a 40°C.
Si innesca la cristallizzazione del sale e quindi si raffredda lentamente a 0 5°C.
Si filtra il precipitato che viene lavato con 5 cc di una miscela fredda di ACOEt/MeOH 3/1.
Si secca a pressione ridotta a 35°C, ottenendo 1,5 g di prodotto del titolo.
ESEMPIO 6 : Simvastatlna:
ò-lattorie dell’acido 7~ [1, 2, 6, 8, 8a-esaidro, 2, 6 - dimetil, 8 (2, 2 dimetil-1-oxo-butossi), naftalen-1], 3'.5'-diidrossi eptanoico (I)
1,5 g dell'Intermedio ottenuto come descritto nell'esempio precedente è sospeso, in adatto reattore anidro, protetto dall'umidità ed in atmosfera inerte, in 30 cc di toluene e si scalda sino ad ottenere un lento distillare.
Si mantiene così, reintegrando il solvente distillato, per circa 6 ore, sino a che il prodotto sospeso si scioglie completamente. Si raffredda a 20 °C e si aggiunge carbone attivo, si filtra e si evapora a secco a pressione ridotta riprendendo il residuo 2 volte con 5 cc di cicloesano e rievaporando detto solvente÷ Alla fine si scioglie a riflusso in 10 cc di cicloesano e si raffredda per far cristallizzare il prodotto.
A 10°C s:i filtra e si essicca a pressione ridotta.
Il prodotto così ottenuto si cristallizza da MeOH/acqua e si essicca a pressione ridotta, ottenendo il prodotto con la purezza richiesta .
Si ottengono 1,25 g di prodotto del titolo.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per preparare la simvastatina di formula (I) comprendente i seguenti stadi: (A) la lovastatina (II) (II) viene fatta reagire con l'ammina R1-NH-R in cui ed R uguali o diversi tra loro sono scelti tra H. radicale alchilico C1-C4 , oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH "(CH )n-CH - in cui n= 2,3 in presenza o in assenza di un in solvente idrocarburico aromatico scelto tra: toluene, o-, m-, pxilene o miscele di xileni a temperature comprese tra 50 e 120°C per dare la ammide (III): (III) (B) l'ammide (III) viene fatta reagire con il chetone alifatico R3-C0-R4 in cui R3 e R4 uguali o diversi tra loro sono C1-C3 alchile, oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH2-(CH2)mCH2-,'in cui m = 2 o 3 a temperature comprese tra 60 e 120°C, in presenza di un catalizzatore acido scelto tra acido p'-toluensolfonico, benzensolfonico e resine solfoniche in un solvente scelto tra toluene, o-, m-, p-xilene o miscele di xileni oppure in presenza di un eccesso di chetone, per dare il corrispondente chetale (IV), (C) il chetale (IV) viene fatto reagire con un alogenuro di metile scelto tra: metile bromuro e metile ioduro, a temperature comprese tra -45 e -10°C in solventi idrocarburici scelti tra: cicloesano, miscele di esani isomeri o solventi eterei scelti tetraidrof urano , metilterbutiletere , etere etilico, dimetossietano o loro miscele, in presenza di una base forte costituita da una ammide di un metallo alcalino, scelta tra: litio pirrolidide, litiodiisoprapolammide , per ottenere l'intermedio (V); (D) il prodotto (V) viene sottoposto ad idrolisi alcalina della funzione ammidica con un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso di formula MOH in cui M è scelto tra sodio, litio, potassio, calcio, magnesio.NH4 <+ ) >a temperature comprese tra : 50 e 100°C, in solvente scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo , acqua o loro miscele, il prodotto idrolizzato viene isolato come sale (VI) (VI) (E) il sale (VI) viene successivamente trasformato nell'acido (VII) portando il pH della miscela di reazione tra 4 e 5 con acido acetico· a temperature comprese tra 0 e 20’C, in solvente scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo , etile acetato o loro miscele; (F) il sale (VI) proveniente dallo stadio (D) o il corrispondente acido (VII) proveniente dallo stadio (E) per blanda idrolisi acida con un catalizzatore acido scelto tra acido cloridrico, acido solforico, metansolfonico, resine solfoniche a temperature comprese tra 20 e 100“C in solvente scelto tra toluene, o-, m-, p-xilene, è convertito nel prodotto (I) ; oppure , (D ') la miscela di reazione proveniente dallo stadio (C) e contenente il prodotto (V) è sottoposta direttamente ad idrolisi esauriente indifferentemente prima acida ed alcalina o prima alcalina e quindi acida, in cui detta idrolisi acida avviene in presenza di un catalizzatore acido scelto tra : acido metansolfonico, cloridrico, solfonico, resine solfoniche ed in solvente alcolico scelto tra: metanolo, etanolo, isopropanolo etile acetato o loro miscele e detta idrolisi alcalina è condotta in presenza di un idrossido acquoso di un metallo alcalino o alcalino terroso scelto tra: sodio idrossido, litio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido a temperature comprese tra 0 e 50°C, il prodotto idrolizzato successivamente viene trattato a temperatura compresa tra 20 e 100°C, con una miscela di NH3 concentrata ed alcol scelto tra metanolo, etanolo, isopropcinolo , acetato di etile, o loro miscele, per far precipitare il sale di ammonio (Vili) (VIII) (Ε') il sale di ammonio (VIII) viene sospeso in solvente idrocarburico aromatico scelto tra: toluene, o-, m-, p-xilene o miscele di xileni, e successivamente lattonizzato a simvastatina (I) mediante distillazione del solvente . 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 dove nello stadio (A) la lovastatina viene fatta reagire con n-butilammina in toluene a 80*C; nello stadio (B) il solvente è il chetone, la temperatura di reazione è quella di ebollizione del chetone ed il catalizzatore acido è l'acido paratoluensolfonico; nello stadio (C) l’intermedio (IV) viene fatto reagire con metile ioduro tra -35° e -30°C in una miscela di tetraidrofurano anidro e cicloesano anidro 1:1 in presenza di litio pirrolidide; nello stadio (D*) la idrolisi acida viene condotta in presenza di quantità catalitiche di acido metansolfonico in metanolo a temperatura ambiente, mentre la idrolisi alcalina viene condotta con socio idrossido acquoso 2N a 78°C e la successiva formazione del sale di ammonio (Vili) avviene per aggiunta a 40°C di una miscelEtammoniaca concentrata e metanolo in rapporto volumetrico 1/3; nello stadio (E)'il solvente idrocarburico è il toluene. 3 . Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui il chetone impiegato nello stadio B è scelto tra metil-etil-chetone e dietil-chetone. 4. Chetale di formula (IV) in cui: R1 ed R2 uguali o diversi tra loro sono scelti tra H, radicale alchilico C1-C4, oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH2- (CH )n-CH - in cui n~ 0, 1.
- 2, Rj e R)| uguali o diversi tra loro sono C^-C^ alchile, oppure formano un unico radicale alchilico bivalente di formula -CH — (CH2)mCH2 in cui m = 2 o 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951421A IT1275466B (it) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Processo per preparare la simvastatina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951421A IT1275466B (it) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Processo per preparare la simvastatina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI951421A0 ITMI951421A0 (it) | 1995-07-03 |
| ITMI951421A1 true ITMI951421A1 (it) | 1997-01-03 |
| IT1275466B IT1275466B (it) | 1997-08-07 |
Family
ID=11371911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI951421A IT1275466B (it) | 1995-07-03 | 1995-07-03 | Processo per preparare la simvastatina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1275466B (it) |
-
1995
- 1995-07-03 IT ITMI951421A patent/IT1275466B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1275466B (it) | 1997-08-07 |
| ITMI951421A0 (it) | 1995-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69212884T2 (de) | Verfahren zum Herstellen von Simvastatin | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| Amsberry et al. | Amine prodrugs which utilize hydroxy amide lactonization. II. A potential esterase-sensitive amide prodrug | |
| CN100378091C (zh) | 2－（6－取代的1，3－二烷－4－基）乙酸衍生物的制备方法 | |
| CA2889592A1 (en) | Process for preparing bile acid derivatives | |
| WO2015101916A1 (en) | Process for the preparation of empagliflozin | |
| Effenberger et al. | Stereoselective synthesis of biologically active tetronic acids | |
| AU778887B2 (en) | A new process for the preparation of latanoprost | |
| NO318146B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av semisyntetiske statiner samt nye mellomprodukter ved fremgangsmaten | |
| DE69708591T2 (de) | Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin | |
| MX2014014087A (es) | Proceso de obtencion de compuestos nucleosidos 2-desoxi-2-fluor-2-metil-d-ribofuranosilo. | |
| ES2208390T3 (es) | Proceso para la preparacion de nitroalquil esteres de naproxeno. | |
| HRP20000467A2 (en) | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof | |
| Ibnusaud et al. | Chiral γ-butyrolactones related to optically active 2-hydroxycitric acids | |
| ITMI951421A1 (it) | Processo per preparare la simvastatina | |
| EP1087958B1 (en) | Process to manufacture simvastatin and intermediates | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| US2466232A (en) | Synthesis of biotin intermediates | |
| PT95362B (pt) | Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP1487814B1 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| Brown et al. | Two new protected acyl protecting groups for alcoholic hydroxy functions | |
| US4906759A (en) | Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones | |
| CZ200450A3 (cs) | Methylové analogy simvastatinu jako například nové inhibitory HMG@CoA reduktázy | |
| JP2952487B2 (ja) | 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法 | |
| US5302730A (en) | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |