JPH02250848A

JPH02250848A - シクロオクタン誘導体及びその使用

Info

Publication number: JPH02250848A
Application number: JP1071126A
Authority: JP
Inventors: Masanori Yatagai; 正宣谷田貝; Kouichi Naora; 直良　弘一; Takashi Onuki; 隆大貫; Tomoo Nakamura; 中村　朝郎; Arahiko Eguchi; 江口　新比古
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1990-10-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産　土の１用り野本発明はプロスタグランジン類に含まれるシクロペンテ
ニルへブタン酸誘導体の製造における重要中間体である
７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸の
製造中間体として有用な新規シクロオクタン誘導体に関
する。

従来の技帆プロスタグランジン類の合成は多くの方法が知られてい
るが、従来の方法はいずれも合成工程が長く、また合成
操作が煩雑である（例えばＡｇｒ　ｉｃ。

Ｂｉｏｉ、Ｃｈｅｔ　　３３，１０７８（１９６９）；
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　９１゜５６７５　
（１９６９）；　ｌｂ！ｄ、９２．２５８６　（１９７
０）；Ｃｈｅｗ、Ｐｈｅｒａ。

Ｂｕｌｌ、　、　Ｈ，４０８（１９６９）参照）という
問題がある。

方、７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン
酸原料として用いることにより、２〜３段階で高収率に
プロスタグランジン類であるシクロペンテニル誘導体が
合成される（例えば、Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔｔ、　、　１
９８８゜１４３；Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　
Ｊｐｎ、　、旦、　２４０１　（１９８８）　：　１ｂ
ｉｄ、　６１、２８５９　（１９８８）　９照）ことが
見出されている。しかし、これまで報告されている７−
（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸の製造
方法はその収率から工業上有利な方法とは言えなかった
。

が　゛しようと　る安価で工業上有利な７〜（２，５−ジオキソシクロペン
チル）へブタン酸の？Ｊ　３ｆｉ法の開発が望まれてい
る。

麗を解決するための手段本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、安価なシクロオクタノンを原料として、−最大で示される新規シクロオクタン誘導体の合成に成功し、
この誘導体が７−　（２，５−ジオキソシクロペンチル
）へブタン酸の製造中間体として使用でき、かつそれを
使用し工業的に７−（２，５−ジオキソシクロペンチル
）へプ”タン酸を製３ｉ１できることを見出し、この発
明に基づいて本発明を完成するに到った。ただし、上記
式中Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わす。

本発明の誘導体及びそれを出発物質として使用する７−
（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸の製造
は、例えば次の工程の如くに行なうことが工Ｎ　（ａ）
はシクロオクタノンと２Ｒアミンを縮合するものである
。−例えば、Ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒存
在下に反応してもよい　１４．Ｒ１は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わし、両者は異なりていでもよく、または
お互いに繋っていてもよく、あるいは酸素原子等を含ん
でいてもよい、工程（ｂ）は−最大（４）（式中ｘ１．×１はハロゲン原子を表わす、）に示すよ
うなコハク酸ハライドと反応させ、水で分解することに
より化合物（１）を得る。コハク酸ハライドとの反応は
、例えばトリエチルアミン、トアルキルモルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジンのような３級アミ
ンの存在下に行なうことにより収率が向上する。工程（
ｃ）はルイス酸と反応させることにより化合物（６）を
得る反応である。ルイス酸としては塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタン
、トリフルオロホウ素あるいはトリフルオロホウ素のエ
ーテル錯体等が使−用される。またこの反応では、例え
ば無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化Ｐ
−）ルエンスルホニル、塩化トリメチルシリル等を系中
に存在させると収率が向上するので有利である。溶媒と
しては、ニトロエタン、ニトロメタン、ニトロベンゼン
、ｌ、２−ジクロロエタン、１．１．２−トリクロロエ
タン、　１．１．２．２−テトラクロロエタン等を用い
るとよい。

化合物（６）はまた、次の如く製造することもでルイス
酸と反応させることにより化合物（６）を得る反応であ
る。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化スズ。

四塩化チタン、トリフルオロホウ素あるいはトリフルオ
ロホウ素のエーテル錯体等が使用される。

（２）のうちＲ１がアルキル基のものは、水酸化バリウ
ム等のアルカリ水溶液にて加水分解することによりフリ
ーのカルボン酸へ誘導することができる。

化合物（６）は例えば次の如くに、２段階の工程でプロ
スタグランジンＢ、ＩＭ導体である１５−デヒドロ１０
スタグランジンＢ＋メチルエステルに高収率で誘導する
ことができる。

工程（ｄ）はアシル化反応であり、コハク酸ハライドあ
るいは３−（アルコキシカルボニル）プロピオン該ハラ
イドと反応させ、酸加水分解することにより化合物（２
）を得る　Ｒ１は前記に定義したものと同じである。ニ
ー程（ｅ）は、例えば無水酢酸、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル、塩化トリメ
チルシリル等の存在下に逮」１耳以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１４−（２−ソシクロオク　リーンブタノリドシクロオク
タノンｌｅｇ（７９，２膳禦ｏ１）　、モルホリン１０
、３ｇ（１１８ｍｍｏ１）をトルエン５０ｍ１に溶解し
、１２５℃の油浴中にて３日間加熱還流した。還流中は
、反応フラスコにＤｅａｎ　５ｔａｒｋ　Ｔｒａｐを接
続し副生ずる水を除去した０反応終了後、減圧蒸留にて
１−モルホリノシクロオクテンを１１．７ｇ得た。（収
率７５％；留分；１１８〜１１８．５°／３．５＋Ｉｍ
）次に、コハク酸ジクロリド１．５９ｇ（１０，２鳳ｍ
ｏｌ）を１．２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）　１０麿ｌ
に溶解し、水浴にて冷却しつつ、ｌ−モルホリノシクロ
オクテン２ｇ（１０，２ｍｍｏｌ）、　　）リエチルア
ミン１．０４ｇ（１０，２＋ｓｍｏｌ）のＩｉＤＣ（５
ｍｌ）溶液を約４０分で加えた。混合液を室温にて２１
時間撹拌した後、ろ過した。結晶をＥＤＣ５ｍｌで洗浄
し、この洗浄液を先のる液と合わせた後、水２０１を加
え室温にて５時間撹拌した。有機層を取り出し、更に水
層をＥＤＣ５ｍｌにて洗浄した０合わせた有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ　Ｘ　２回）と飽
和食塩水（２０膳１×２回）で洗浄後、無水１ｉＥ酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによ
り粗生物を１．０ｇ得た。（４７％）粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル
二〇−ヘキサン（１：２）留分として標題化合物を０．
１７ｇ得た。（収率８％）薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）　　ＲｆＯ，４４（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン；１：２）ＩＲ（液膜）　シｃｍ−’　：２
９２０，２８５０，１８２０，１６７５，１５９０゜’
＋ｌＮＭＲ（３００Ｍ！（ｚ；ＣＤＣｈ）　　　δＰ１
４　　：１．４１−１．５２（２Ｈ，ｓ）。

１、５２−１．６７　（４Ｈ，ｓ＋）、　１．７１−１
．８１　（２Ｉ（、■）。

２．６１−２．７５　（６８，鴎）、３．３０−３．３
８　（２１（、履）”ＣＮＭＲ（７５Ｍｔｌｚ；ＣＤＣ
ｈ）　　δｐｐｍ　：２５，０２，２５．９１゜２６、
２５．２６．５６．２７．６１．２９．３６．２９．３
９．４０．５５゜１１６、７５．１６０．７６、１７４
．３０．２０６．０３Ｍ５ＩＩ／ｚ：２０８・実施例２４−オキソ−４−（２−オキソシクロ　り　ルブタンコ
ハク酸ジクロリド０．８０ｇ（５，１７ａ＋ｍｏｌ）を
ＥＤＣ５ｍｌに溶解し、室温にて撹拌しつつ１−モルホ
リノシクロオクテン１．０ｇ（５，Ｈｍｍｏｌ）、　ト
リエチルアミン０、５１ｇ（５，０９ｍｍｏｌ）のＥ’
ＤＣ（５ｍｌ）溶液を約３０分で加えた。そのまま室温
にて１６時間撹拌侠、水５＋ｗｌを加えさらに４時間撹
拌した５次に、２Ｈ塩Ｍ５１を加え、８０℃油浴にて約
５時間加熱撹拌した。有機層を取り出し、水層をＥＤＣ
にて洗浄後、合わせた有Ｉｌ！層を希水酸化ナトリウム
水溶液にて逆抽出した。水層をＩＮ塩酸にてｐＨ１，５
としたｔ◆、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を減圧留去
後、残渣をエチルエーテルにて抽出し、再び溶媒を減圧
留去することにより、？ｉ％題化金化合物、７ｇ得た。

（収率６０％）ＴＬＣＲｆＯ，５６（シリカゲル／メタ
ノール：クロロポルム；１：３）ＩＲ（液Ｒ＞　　ｖｃｍ−’　：２９３０．２ｇ６０，
１７１０．１６００’ＨＮＭＪ？（３θＯＭＨｚ；ＣＤ
Ｃ１５）　　　δＰＰＭ　　：１．４−１．６４（６Ｈ
，ｉ＋）。

１．７−１．８（２）１．ｍ）、２．４３（２Ｂ、ｔ）
、２．４６（２Ｈ，ｔ）。

２、７０　（２１（、ｔ）　、　２．８４　（２）ｒ、
　ｔ）”ＣＮＭＲ（７５Ｍｆｌｚ；ＣＤＣｌ、）　　　
δｐｐｍ　　：２４．５，２５．８，２６．５゜２８、
５．２８．７．３０．２．３１．４．３４．３．１０８
．８．１７９．０１８７．９　１９６．７ＭＳ　　　ｖｒ／ｚ　　：２２６実施例３４−２−　　ソシクロ　り　ルー４−　　ツブタン■ コハク酸ジクロリド０．８７ｇ（５，６１＋ａｍｏｌ）
をＥＤＣ３ｍｌに溶解し室温下にて撹拌しつつ、ｌ−モ
ルホリノシクロオクテンＩｇ（５，１１ｍｏｌ）　、　
Ｎ−メチルモルホリン０．５７ｇ＜５．６３＊５ｏｌ）
のＨＤＣ（３ｍｌ）溶液を約２０分間で加えた。そのま
ま約１９時間撹拌後、水２０１を加え、更に２４時間撹
拌した０次に、ＩＮ塩酸１０１を加え、８０℃油浴中に
て６時間加熱撹拌した。有機層を取り出し、水層をＥＤ
Ｃにて洗浄後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて逆抽出した。

水層をＩＮｊｊ！酸にてｐＨ１，５とした後、酢酸エチ
ルにて抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣をエチルエー
テルにて抽出し、再び溶媒を減圧留去することにより、
標題化合物を０．７ｇ得た。〈収率６０％）実施例４１−モルホリノシクロオクテン２ｇ（１（１，２麿ｎｏ
Ｉ）、　トリエチルアミン１．２４ｇ（１２，２ｍｍｏ
ｌ）をＥＤＣ１０ｓ＋１に溶解し、水浴にて冷却撹拌し
つつ、３−エトキシカルボニルプロピオン酸クロリド１
．８５ｇ（１１，２−閣ｏｆ）のＥＤＣ（３ｉ１）ｆｆ
Ｆ液を約３０分間で加えた。室温にて２２時間攪拌した
後、反応液をろ過し、ろ取した結晶をＥＤＣ５ｍｌにて
洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、ＩＮ塩酸１０ｍ１を
加え、８０℃油浴にて６時間加熱撹拌した。室温まで冷
却した後、有機層を取り出し、水層をＥＤ０５ｍｌにて
洗浄した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１０ｍｌ　ｘ　２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ
）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクマドグ
ラフィーにて精製した。

酢酸エチル二〇−ヘキサン（１：５）留分として、！ｌ
！題化金化合物色油状物として１．８０ｇ得た。（収率
６９％）ＴＬＣＲｆｏ、７　　（シリカゲル／酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン；１：２）ＩＲ（液１１９り　　　ｖｃｍ−’　　＋２９３０．２
８５０，１７４０．１６００’ＨＮＭＲ（３００ＭＩ［
Ｚ；ＣＤＣｌ５）　　　δｐｐｍ　　：１．２７（３ｆ
ｔ、ｔ）、１．４１．６５（６［１，＋ｏ）、　１．７
−１．８（２１１，ｓ）、２．４−２．５（４Ｈ。

ｉ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）、２．８３（２ＦＩ、ｔ）
、４．１５（２Ｈ，ｑ）実施例５４−（２−オキソシクロオクチル）−４−オキソブタン
履水酸化バリウム８水和物８．７ｇを水１００ｍ１に溶解
し、４−（２−オキソシクロオクチル）−４−オキソブ
タン酸エチルエステルｌ１ｇ（４３，３＋＋＋ａ＋ｏｌ
）のエタノール（５０ｏ＋１）ｉ９渣を加え、８０°Ｃ
油浴中にて３０分間加熱撹拌した。エタノールを減圧留
去した後、ＩＮ塩酸にてｐ）［ｔ、　５に！ＩＩＪ整し
な、エーテル（５ｈｌｘ４回）にて抽出後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を減圧留去することにより標題化合物を４．８ｇ得
た。（収率４９％）実施例６８−（２５−ジオキシシクロペンチルへブタン酸塩化ア
ルミニウム０．５８ｇ　（４，３４＋ｗｍｏｌ）をニト
ロエタン１１に溶解し、無水酢酸０．１７ｍ１（１，８
０騰膳ｏｆ）を加え、２〜３分間撹拌した。そこに、４
−（２−オキソシクロオクチル）−４−オキソブタン酸
０．２ｇ（８，８４履鳳０１）のニトロエタン（１ｍｌ
）溶液を加え、８０℃油洛中にて約１時間加熱撹拌した
。室温まで冷却後、氷を入れたＩＮ塩酸中に反応液をあ
け１０分間撹拌した。

酢酸エチルにて数回抽出後、有機層をＩＮ塩酸、飽和食
塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物を淡褐色
結晶として０．１６ｇ得た。

（収率８０％）標準物質の’　ＨＮＭＲスペクトル及び薄層クロマトグ
ラフとの比較により構造を確認した。

実施例７８−２５−ジ　　ジシクロペン　ルへブタン無水酢酸の
代わりに塩化プロピオニルを用いて実施例６と同様の反
応を行なった０反応終了後、氷を入れたＩＮ塩酸中に反
応液をあけ、イソブタノールにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
逆抽出した。

酢酸エチルで洗浄した後１．ＩＮ塩酸にてｐＨ１，５と
し、イソブタノールにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄
後、溶媒を減圧留去した。残渣を水洗し、減圧乾燥する
ことにより標題化合物を０．２ｇ得た。

（収率４０％）実施例８８−（２５−ジ　　ジシクロベン　ル）へブタン４−（
２−オキソシクロオクチリデン）ブタノリド０、２ｇ（
０，９６ｍａｏｌ）をニトロエタン２ｍｌに溶解し、そ
こに塩化アルミニウム０．５２ｇ　（３，９ｉｎｏ　ｌ
）にニトロエタン溶液（２１）を加え、８０℃油洛中に
て１時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、ＩＮ塩酸１０
１を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残渣を水洗、風乾することにより標題化合
物を２０６得た。（収率８％）１班ム羞呈以上から明らかなように、本発明によればプロスタグラ
ンジン類の合成において重要な原料である、７−（２，
５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸を高収率で合
成することが可能である。従って、本発明は工業上極め
て有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（１）または（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）　▲数式、化
学式、表等があります▼（２）で示されるシクロオクタン誘導体、ただし、式中Ｒ＾１
は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。２、一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル基を
表わし、両者は異なつていてもよく、または繋っていて
もよく、あるいは酸素原子等を含んでいてもよい。）で
示されるシクロオクテン誘導体と、一般式（４）または
（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（４）　▲数式、化
学式、表等があります▼（５）（式中Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３はハロゲン原子を表わし
、Ｒ＾４は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）で示
される化合物を反応せしめて製造されたものである請求
項１記載の誘導体。３、一般式（１）または（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）　▲数式、化
学式、表等があります▼（２）（式中Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わす。）で示されるシクロオクタン誘導体とルイ
ス酸とを反応させることを特徴とする、構造式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６）で示される７−（２，５−ジオキソシクロペンチル）ヘ
プタン酸の製造方法。４、ルイス酸が塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタン、トリフルオロホウ
素及びトリフルオロホウ素のエーテル錯体のいずれかで
ある請求項３記載の製造方法。