PL208279B1

PL208279B1 - Sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów

Info

Publication number: PL208279B1
Application number: PL372360A
Authority: PL
Inventors: Silvo ZUPANČIČ; Dušan KRAŠOVEC; Pavel Zupet
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D D
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2011-04-29
Also published as: ATE301648T1; HRP20040885B1; AU2003214791A1; WO2003080591A1; US7094912B2; EA200401253A1; HRP20040885A2; DE60301267T2; JP2005523303A; KR20040106306A; DE60301267D1; EP1487814A1; SI21187A; EA007012B1; PL372360A1; CN1281596C; CN1646517A; EP1487814B1; US20050182263A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów.

Wynalazek należy do dziedziny chemii organicznej i dotyczy sposobu wytwarzania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak simwastatyna, metodą usuwania grupy sililowej z 4-sililooksytetrahydropiran-2-onów, korzystnie simwastatyny zabezpieczonej grupą tert-butylodimetylosililową, przez zastosowanie triwodorofluorku trietyloaminy jako reagenta.

Z uwagi na swoje wł asnoś ci, większość znanych reagentów wykorzystywanych do usuwania grupy sililowej (usunięcia zabezpieczającej grupy sililowej) powoduje powstawanie produktów ubocznych jak również otwarcie pierścienia laktonowego, co nie jest pożądane. Zatem, z uwagi na powstawanie produktów ubocznych, konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych etapów oczyszczania i krystalizacji substancji czynnych. Dzięki zastosowaniu wymienionego reagenta z powodzeniem rozwiązano te problemy.

Wiedza na temat metabolizmu cholesterolu i jego roli w powstawaniu miażdżycy naczyń jako choroby wieńcowej ma szczególne znaczenie w ograniczaniu chorób naczyń wieńcowych. Obecnie, hipercholesterolemię leczy się stosując różne farmaceutycznie czynne substancje, takie jak lowostatyna, prawastatyna, simwastatyna, mewastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna oraz inne pochodne i analogi znane jako inhibitory reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A)

Kluczowym etapem w biosyntezie cholesterolu jest redukcja HMG-CoA do kwasu mewalonowego co prowadzi w efekcie do powstawania więcej niż połowy całkowitego cholesterolu we krwi.

Wykorzystując szczepy mikroorganizmów: Aspergillus, Monascus, Amycolatopsis, Nocandia, Mucor oraz Penicillinium otrzymano kilka fermentacyjnych środków przeciwko hipercholesterolemii. Niektóre z tych nowych produktów, takich jak prawastatyna i simwastatyna, otrzymuje się metodami chemicznymi z produktów fermentacyjnych lub na drodze syntezy wieloetapowej, jak np. fluwastatynę i atorwastatynę .

Sposoby otrzymywania simwastatyny można podzielić na dwie grupy, mianowicie na sposoby z zastosowaniem bezpoś redniego metylowania łańcucha bocznego lowostatyny i sposoby z zastosowaniem hydrolizy lowostatyny, po której przeprowadza się acylowanie grupy hydroksylowej pierścienia heksahydronaftalenu.

Sposoby z zastosowaniem bezpośredniego metylowania łańcucha bocznego lowostatyny ujawniono np. w europejskim opisie patentowym EP 137445, europejskim opisie patentowym EP 299656, międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/32751, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5393893, europejskim opisie patentowym EP 864569 i europejskim opisie patentowym EP 864560.

Sposoby z zastosowaniem acylowania ujawniono np. w europejskim opisie patentowym EP 33538, w którym syntezę simwastatyny przeprowadza się poprzez deacylowanie lowostatyny, po którym następuje acylowanie otrzymanego produktu z zastosowaniem chlorku 2,2-dimetylobutanoilu. W tym i podobnych sposobach syntezy simwastatyny oraz jej pochodnych i analogów stosuje się grupę sililową zabezpieczającą grupę 4-hydroksylową. Znanych jest kilka sposobów usuwania grupy sililowej przeprowadzanych zazwyczaj w ostatnim etapie syntezy.

W europejskim opisie patentowym EP 33538 ujawniono sposób usuwania zabezpieczają cej grupy sililowej przez zastosowanie fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF) w kwasie octowym, podczas gdy w europejskim opisie patentowym EP 349063 ujawniono sposób hydrolizy zabezpieczającej grupy sililowej z zastosowaniem TBAF w mieszaninie kwasu octowego i trifluorooctowego. Niedogodności tego reagenta stanowi jego duży koszt, konieczność zastosowania tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika reakcyjnego, który trudno zregenerować oraz konieczność zastosowania 3-4 molowego nadmiaru reagenta w porównaniu z simwastatyną zabezpieczoną grupą sililową.

W europejskim opisie patentowym EP 331240 ujawniono zastosowanie HF w pirydynie i acetonitrylu. Zastosowanie HF nie jest odpowiednie dla produkcji przemysłowej z uwagi na toksyczność, duże właściwości żrące i trudność w operowaniu reagentem.

W europejskim opisie patentowym EP 444888 ujawniono zastosowanie eterowego roztworu trifluorku boru jako reagenta do usuwania grupy sililowej, które przebiega w różnych rozpuszczalnikach, takich jak acetonitryl, THF, chlorek metylenu, octan etylu. Nie poleca się zastosowania eterowego roztworu BF3 szczególnie na większą skalę przemysłową, a to z uwagi na łatwopalność reagenta.

W reakcji usunię cia grup zabezpieczają cych z 4-sililo-oksytetrahydropiran-2-onów z zastosowaniem kwasu metanosulfonowego, takiej jak ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym

PL 208 279 B1

WO 01/72734, następuje otwarcie pierścienia laktonowego, a zatem w tym procesie syntezy konieczny jest dodatkowy etap zamykania pierścienia laktonowego.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/46217 ujawniono zastosowanie fluorku amonowego i difluorku wodoroamoniowego z kwasem, takim jak kwas octowy. Wadą tego procesu jest to, że otrzymuje się słabo krystalizujący produkt, co wpływa na czystość i wydajność produktu, który trzeba oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej lub alternatywnie krystalizacji z rozpuszczalników mieszających się z wodą i nie mieszających się z wodą.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 01/45484 ujawniono zastosowanie zatężonego HCl. Wadą tego procesu jest powstawanie znacznych ilości kwasu simwastatyny, około 10%, przez co konieczny jest dodatkowy etap tworzenia laktonu, w którym powstaje dimeryczne zanieczyszczenie. W opisie i w przykł adach podano, ż e reakcję wytwarzania laktonu prowadzi się w chlorku metylenu z kwasem np. kwasem p-toluenosulfonowym, co oznacza, że po etapie usunięcia zabezpieczenia następuje etap tworzenia laktonu, w którym powstaje zanieczyszczenie dimeryczne.

Wiadomo z literatury, że reagent TEA.3HF (triwodorofluorek trietyloaminy) służy zarówno jako odczynnik do fluorowania jak i do usuwania grupy sililowej, jak to opisano w J. Pract. Chem. /Chem. Ztg. (1996), 338 (2), 99-113. W japońskim opisie patentowym JP 8027152 ujawniono jego zastosowanie do usuwania grupy sililowej z estrów sililowych karbapenu, a w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5552539 ujawniono jego zastosowanie do usuwania grupy sililowej w procesie syntezy kwasów rybonukleinowych. W Carbohydrate Research 166 (1987), 309-313, przedstawiono zastosowanie tego reagenta do usuwania grupy sililowej z pierwszorzędowych alkoholi, przy czym reakcja ta przebiega z dobrą wydajnością .

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów o wzorze (I).

Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza H są skutecznymi związkami przeciwko hipercholesterolemii, a ich najbardziej charakterystycznym reprezentantem jest simwastatyna.

Sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów o wzorze (I),

w którym

R oznacza grupę C1-12akilową o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, lub cykliczną grupę C3-10alkilową, korzystnie grupę C5-alkilową, szczególnie CH3CH2C(CH3)2, i

R1 oznacza H, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w związku o wzorze (I), w którym R posiada powyższe znaczenie, a R1 oznacza zabezpieczającą grupę sililową, tę zabezpieczającą grupę sililową usuwa się stosując triwodorofluorek trietyloaminy w rozpuszczalniku organicznym, w mieszaninie rozpuszczalników organicznych lub bez rozpuszczalnika, a otrzymany związek wydziela się.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy zabezpieczająca grupa sililowa R1 we wzorze (I) oznacza tripodstawioną zabezpieczającą grupę sililową. Najkorzystniej, gdy jest nią trimetylosilil, trietylosilil, dimetyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, (trifenylometylo)dimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, diizopropylometylosilil, triizopropylosilil, trifenylosilil, difenylometylosilil, dietyloizopropylosilil, dimetyloheksylosilil, tribenzylosilil, tri-p-ksylilosilil, tert-butylometoksyfenylosilil, korzystnie tert-butylodimetylosilil i trimetylosilil.

Wytwarzanie 4-oksytetrahydropiran-2-onów według wynalazku przeprowadza się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny reakcyjnej, korzyst4

PL 208 279 B1 nie w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C. Stosuje się od 0,3 mola triwodorofluorku trietyloaminy na 1 mol sililowanego produktu, korzystnie od 0,3 do 1,5 mola triwodorofluorku trietyloaminy na 1 mol sililowanego produktu.

Jako rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych stosuje się fluorowcowane rozpuszczalniki organiczne, węglowodory, aromatyczne węglowodory, estry, etery, amidy, aminy, nitryle, węglany, sulfotlenki, korzystnie 1,4-dioksan, octan butylu, octan izopropylu, octan etylu, chlorek metylenu, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, węglan dimetylu, węglan dietylu, cykloheksan i trietyloaminę.

Do wydzielania otrzymanego związku jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octany, korzystnie octan etylu, octan propylu, octan izopropylu, octan butylu; aromatyczne węglowodory, korzystnie toluen, ksylen; fluorowcowane węglowodory, korzystnie dichlorometan, trichlorometan; etery, korzystnie eter metylo-tert-butylowy; lub mieszaniny tych rozpuszczalników.

Wynalazek obejmuje również tert-butylodimetylosililooksylowaną simwastatynę w postaci stałej.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie tert-butylodimetylosililooksylowanej simwastatyny w postaci stał ej w syntezie simwastatyny.

Czas trwania reakcji w sposobie według wynalazku zależy od wybranych warunków, takich jak temperatura, rozpuszczalnik, nadmiar reagenta.

Po zakończeniu reakcji usuwania grupy sililowej, która przebiega ilościowo w warunkach optymalnych, w mieszaninie reakcyjnej pozostaje poniżej 1% związku wyjściowego i w istotnej mierze nie zachodzi reakcja otwarcia pierścienia laktonowego. Charakterystyczną cechą tego etapu reakcji jest to, że nie powstają dodatkowe zanieczyszczenia, takie jak dimer simwastatyny, octan simwastatyny, egzometylenowana simwastatyna, dehydrosimwastatyna, co może być bardzo problematyczne w procesach znanych w dziedzinie.

W kolejnym etapie oczyszczania usuwa się iloś ciowo jedynie zanieczyszczenia utworzone w poprzednich fazach. W celu oddzielenia związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, można stosować znane i standardowe procesy.

Zatem, po zakończeniu reakcji usuwania grupy sililowej, mieszaninę reakcyjną można rozcieńczyć stosując słabo polarny rozpuszczalnik, taki jak węglowodory; aromatyczne węglowodory np. toluen; etery np. eter tert-butylowy, eter dietylowy; estry np. octan etylu, octan propylu, octan izopropylu, octan butylu, octan izobutylu, octan tert-butylu; fluorowcowane węglowodory np. chlorek metylenu itp.

Po zakończeniu przepłukiwania, fazę organiczną zatęża się i produkt wytrąca się stosując rozpuszczalniki niepolarne, takie jak alkany np. heksan, heptan, cykloheksan; eter naftowy; fluorowcowane węglowodory np. chlorek metylenu, chloroform i chlorobutan. W wyniku oddzielania uzyskuje się bardzo czysty surowy produkt, którego czystość określona metodą HPLC wynosi powyżej 98,5%.

Jeśli to konieczne, produkt można krystalizować ponownie z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, takich jak alkohole np. metanol, etanol, izopropanol, tert-butanol; ketony np. butylometyloketon, aceton; woda; acetonitryl; aromatyczne węglowodory np. toluen; alkany np. cykloheksan, heksan, heptan; etery np. eter naftowy; fluorowcowane węglowodory np. chlorobutan, chlorek metylenu, dichloroetan, chloroform; estry np. octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i inne rozpuszczalniki stosują c znane sposoby.

Substancję wyjściową o wzorze (I), tert-butylodimetylosililooksylowaną simwastatynę, można wytworzyć sposobami wskazanymi w cytowanym stanie techniki np. w europejskich opisach patentowych EP 33538, EP 287340 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/43665.

Tert-butylodimetylosililooksylowana simwastatyna wytworzona zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki ma postać oleistego produktu, bardzo trudnego do oczyszczenia.

Niespodziewanie stwierdzono, że substancję wyjściową można także wydzielić w postaci stałej. Zatem, gdy dobrze odparowaną oleistą tert-butylodimetylosililooksylowaną simwastatynę ochłodzono w taki sposób, że doszło do częściowego lub całkowitego zestalenia oleju, a produkt potem rozpuszczono w heptanie i ponownie ochłodzono, wówczas z roztworu wytrącił się produkt. Produkt ten odsączono i osuszono w suszarce próżniowej. Tak otrzymany produkt ma temperaturę topnienia od 50 do 58°C, a czystość określona metodą HPLC wynosi 98,82%.

Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że przy usuwaniu grupy sililowej z zabezpieczonej simwastatyny z zastosowaniem TEA.3HF, hydroliza pierścienia laktonowego zachodzi w znacznie mniejszym stopniu, co stanowiło problem w procesach znanych do tej pory.

Zaletą reagenta TEA.3HF jest to, że jest on płynny i rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, dzięki czemu reakcję usuwania grupy sililowej można przeprowadzić bez dodawania rozPL 208 279 B1 puszczalnika lub w rozpuszczalnikach, które stosuje się jednocześnie jako rozpuszczalniki do ekstrakcji, takie jak octany, np. octan etylu, octan propylu, octan izopropylu, octan butylu; aromatyczne węglowodory np. toluen, ksylen; fluorowcowane węglowodory np. dichlorometan, trichlorometan; etery np. eter metylo-tert-butylowy lub cykloheksan i inne rozpuszczalniki organiczne lub mieszaniny rozpuszczalników organicznych. Dlatego proces rozdzielania jest zasadniczo łatwiejszy w sensie technologicznym i bardziej ekologiczny.

Kolejną zaletą reagenta TEA.3HF jest to, że jest to substancja o małej masie cząsteczkowej i zawiera trzy mole zwią zanego fluorku w czą steczce, podczas gdy np. TBAF zawiera tylko jeden mol związanego fluorku, a jego masa cząsteczkowa jest prawie dwukrotnie większa. Z tego względu zużywa się zdecydowanie mniej reagentu, dzięki czemu jego zastosowanie jest ekonomiczne i korzystniejsze technologiczne. Reagent TEA.3HF jest tani, skuteczny i dostępny na skalę przemysłową.

Zaletą stosowania TEA.3HF w celu usuwania grupy sililowej ze związków o wzorze (I), w których R1 oznacza zabezpieczającą grupę sililową, jest to, że reakcję tę przeprowadza się w szeregu rozpuszczalników organicznych bez zastosowania dodatkowych katalizatorów, takich jak kwasy np. octowy, trifluorooctowy i inne kwasy.

Dalszymi zaletami zastosowania tego reagenta do usuwania grupy sililowej jest również to, że jest on łagodny i ma mniejsze właściwości żrące. Reagent ten ma wartość pH 4, a zatem reakcję usuwania grupy sililowej można prowadzić w reaktorach ze stali nierdzewnej i szkła. Przy reakcji usuwania grup sililowych nie powstają żadne barwne produkty, nie powstają produkty uboczne, ani nie zachodzi reakcja otwarcia pierścienia laktonowego.

Według wynalazku otrzymuje się produkt z większą w istocie wydajnością, bez dodatkowych etapów oczyszczania. Biorąc pod uwagę zastosowanie rozpuszczalników, reakcje usuwania grupy sililowej i oddzielania można prowadzić w tym samym rozpuszczalniku, co zasadniczo upraszcza sposób wytwarzania simwastatyny.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na niżej opisanych przykładach.

1. Przykład odniesienia według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/46217

Sililowaną simwastatynę (5,097 g, 9 mmoli) rozpuszczono w kwasie octowym (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C, po czym dodano NH4F (3,636 g, 9,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w obojętnej atmosferze, w temperaturze 45-50°C przez 5 godzin. Potem mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, nieznacznie odparowano i ekstrahowano dwukrotnie stosując 18 ml heptanu i trzy razy 18 ml mieszaniny toluen:EA w stosunku 10:1. Fazy toluenowe przemyto potem 22,7 ml wody i trzy razy 9 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną odparowano do sucha.

Pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanol/woda i otrzymano oleisty produkt (wydajność określona metodą HPLC - 94,98%).

Wadą sposobu jest to, że produkt otrzymuje się w postaci oleju, co sprawia że proces oczyszczania jest trudniejszy i nawet po krystalizacji otrzymuje się produkt o niewystarczającej jakości.

2. Przykład odniesienia według sposobu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/45484

Sililowaną simwastatynę (10 mmoli) rozpuszczono w THF (48 ml), dodano 1,4-dioksan (2,5 ml) i mieszanin ę ochł odzono do temperatury 0°C. W dalszym etapie dodano stężony HCl (3,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w obojętnej atmosferze przez 6 godzin.

Skład (% powierzchni według HPLC) mieszaniny reakcyjnej po tym czasie:

simwastatyna	Kwas simwastatyny	Dimer simwastatyny
75,73%	8,89%	0,34%

Wartość pH mieszaniny uregulowano do 1,5 przez dodanie trietyloaminy, po czym mieszaninę odparowano aż do uzyskania pozostałości w temperaturze poniżej 30°C. Do pozostałości dodano 40 ml octanu etylu i 40 ml wody i mieszaninę reakcyjną wymieszano, rozdzielono i fazę organiczną przemyto stosując 40 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano w temperaturze poniżej 35°C. Otrzymano oleistą pozostałość (5,75 g), którą rozpuszczono w 35 ml dichlorometanu. Do tego roztworu dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,07 g) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę .

PL 208 279 B1

Skład (% powierzchni według HPLC) mieszaniny reakcyjnej po tym czasie:

Simwastatyna	Kwas simwastatyny	Dimer simwastatyny
83,62%	0,48%	5,71%

Potem mieszaninę odparowano w temperaturze poniżej 30°C i otrzymano oleistą pozostałość (5,62 g), którą rozpuszczono w 15 ml octanu etylu w temperaturze 40-60°C i dodano 60 ml heksanu. W dalszym etapie mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej i dwie godziny w temperaturze 0°C. Osad odsą czono i osuszono. Otrzymano 2,18 g (52%) osadu. Osad rozpuszczono w 50 ml metanolu, dodano aktywowany węgiel drzewny i mieszano przez 30 minut. Po odfiltrowaniu aktywowanego węgla drzewnego, dodano jeszcze 50 ml wody i mieszaninę pozostawiono do oziębienia w temperaturze 0°C na dwie godziny. Produkt odsączono i suszono w suszarce próżniowej przez dwie godziny. Otrzymano 1,61 g (38,5%) produktu.

Wadą sposobu jest reakcja otwarcia pierścienia laktonowego przebiegająca aż w 10%-ach, co wymaga dodatkowego etapu tworzenia laktonu, czemu może towarzyszyć powstawanie dodatkowych zanieczyszczeń, takich jak zanieczyszczenie dimerem. Jakość i wydajność produktu nie są wystarczające.

P r z y k ł a d 1

Sililowaną simwastatynę (5,5 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml), dodano TEA.3HF (0,41 ml, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w obojętnej atmosferze w temperaturze pokojowej przez 46 godzin. W wyniku reakcji, stosując metodę HPLC, uzyskano poniżej 0,05% kwasu simwastatyny. W dalszym etapie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono stosując 50 ml octanu etylu i przemyto 50 ml wody, 30 ml 5% solanki i trzy razy 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Po potraktowaniu fazy organicznej aktywowanym węglem drzewnym, osuszono ją metodą azeotropowego odparowania rozpuszczalnika. Produkt końcowy wytrącono dodając 7 ml heptanu. Po oziębieniu zawiesiny produkt odsączono. Otrzymano 1,75 g (76,1%) simwastatyny o odpowiedniej czystości.

P r z y k ł a d 2

Sililowaną simwastatynę (5,5 mmola) rozpuszczono w DMSO (10 ml), dodano TEA.3HF (0,58 ml, 3,0 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w obojętnej atmosferze w temperaturze 40°C przez 23 godziny. Po zakończeniu reakcji otrzymano poniżej 0,06% (HPLC) kwasu simwastatyny. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej i rozcieńczono 12,5 ml octanu etylu i 25 ml wody. Potem mieszaninę reakcyjną wymieszano i rozdzielono, a fazę organiczną przemyto stosując 25 ml 5% solanki, dwukrotnie 19 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i jednokrotnie 19 ml nasyconej solanki. Po potraktowaniu fazy organicznej aktywowanym węglem drzewnym, mieszaninę osuszono metodą azeotropowego odparowania rozpuszczalnika. Produkt końcowy wytrącono dodając 7 ml heptanu. Po oziębieniu zawiesiny produkt odsączono. Otrzymano 1,65 g (71,8%) simwastatyny o odpowiedniej czystości.

P r z y k ł a d 3

Sililowaną simwastatynę (11 mmoli) rozpuszczono w octanie etylu (20 ml), dodano TEA.3HF (1,8 ml, 9,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w obojętnej atmosferze w temperaturze 35°C przez 19 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej, rozcieńczono 25 ml octanu etylu i przemyto 50 ml wody, 50 ml 5% solanki, dwukrotnie 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i jednokrotnie 37 ml nasyconej solanki. Po potraktowaniu fazy organicznej aktywowanym węglem drzewnym, mieszaninę osuszono metodą azeotropowego odparowania rozpuszczalnika. Produkt końcowy wytrącono dodając 13 ml heptanu. Po oziębieniu zawiesiny produkt odsączono. Otrzymano 3,50 g (76,1%) simwastatyny o odpowiedniej czystości.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie tert-butylodimetylosililooksylowanej simwastatyny w postaci stałej

Dobrze odparowaną oleistą tert-butylodimetylosililooksylowaną simwastatynę pozostawiono do oziębienia w temperaturze do 5°C przez noc, czemu towarzyszyło częściowe lub całkowite zestalenie oleju. Produkt ten rozpuszczono w heptanie, pozostawiono do oziębienia i wytrącony stały osad odsączono. Stały produkt rozpuszczono ponownie w heptanie, przesączono oraz pozostawiono na noc do oziębienia. Wytrącony produkt odsączono i osuszono w suszarce próżniowej. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 50-58°C i wydajności okreś lonej metodą HPLC - 98,82%.

Claims

1. Sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów o wzorze I w którym

R oznacza grupę grupę C1-12alkilową o ła ńcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub cykliczną grupę C3 -10alkilową, korzystnie grupę C5-alkilową, szczególnie CH3CH2C(CH3)2, i

R1 oznacza H, znamienny tym, że w związku o wzorze (I), w którym R ma powyższe znaczenie i R1 oznacza zabezpieczającą grupę sililową, tę zabezpieczającą grupę sililową usuwa się stosując triwodorofluorek trietyloaminy w rozpuszczalniku organicznym, w mieszaninie rozpuszczalników organicznych lub bez rozpuszczalnika organicznego i otrzymany związek wydziela się.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zabezpieczająca grupa sililową R1 we wzorze (I) oznacza tripodstawioną zabezpieczającą grupę sililową.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że tripodstawiona zabezpieczająca grupa sililowa oznacza trimetylosilil, trietylosilil, dimetyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, (trifenylometylo)dimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, diizopropylometylosilil, triizopropylosilil, trifenylosilil, difenylometylosilil, dietyloizopropylosilil, dimetyloheksylosilil, tribenzylosilil, tri-p-ksylilosilil, tert-butylometoksyfenylosilil, korzystnie tert-butylodimetylosilil i trimetylosilil.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się go w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się od 0,3 mola triwodorofluorku trietyloaminy na 1 mol sililowanego produktu, korzystnie od 0,3 do 1,5 mola triwodorofluorku trietyloaminy na 1 mol sililowanego produktu.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych stosuje się fluorowcowane rozpuszczalniki organiczne, węglowodory, aromatyczne węglowodory, estry, etery, amidy, aminy, nitryle, węglany, sulfotlenki, korzystnie 1,4-dioksan, octan butylu, octan izopropylu, octan etylu, chlorek metylenu, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, węglan dimetylu, węglan dietylu, cykloheksan i trietyloaminę.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny do wydzielania otrzymanego związku stosuje się octany, korzystnie octan etylu, octan propylu, octan izopropylu, octan butylu; aromatyczne węglowodory, korzystnie toluen, ksylen; fluorowcowane węglowodory, korzystnie dichlorometan, trichlorometan; etery, korzystnie eter metylo-tert-butylowy; lub mieszaniny tych rozpuszczalników.

8. Tert-butylodimetylosililooksylowana simwastatyna w postaci stałej.

9. Zastosowanie tert-butylodimetylosililooksylowanej simwastatyny w postaci stałej z zastrz. 8 w syntezie simwastatyny.