JPH0196152A - 新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤

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JPH0196152A
JPH0196152A JP63218653A JP21865388A JPH0196152A JP H0196152 A JPH0196152 A JP H0196152A JP 63218653 A JP63218653 A JP 63218653A JP 21865388 A JP21865388 A JP 21865388A JP H0196152 A JPH0196152 A JP H0196152A
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hydroxy
phenyl
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JP63218653A
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Dee Haatoman Jiyooji
ジヨージ　デー．ハートマン
Robert L Smith
ロバート　エル．スミス
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Merck and Co Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症およ
び冠状動豚性心臓病の主要な病院要素の１つであり、西
欧諸国において死亡および障害の主な原因であることが
知られている。広範囲の患者に受は入れられることが判
っている有効な抗高コレステロール血症剤は未だ得られ
ていない。胆汁酸吸収剤（ｓｅｑｕｅｓ　ｔｒａ７１七
５りは、やや有効のようであるが、大量即ち一度に数グ
ラムの量を用いなければならず、非常に経口服用が難し
い。
しかしながら酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害
することによりコレステロール生合成を制限することに
よって作用する極めて有効な抗高コレステロール血症剤
として知られている薬剤がある。これらの薬剤はメバス
タチン、ロバスタチンおよびプロパスタチンのような天
然発酵産物およびシンパスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔ
ｉｎ）のような半合成類似体を含んでいる。これらの化
合物は、次の化学構造式を有する。
メパスタチン　　　　　　　　　ロバスタチンこれらの
化合物の多数の類似体および同族体は特許文献に記載さ
れている。米国特許筒４．４４４．７８４号は、ポリヒ
ドロナフチル部分およびそれに付いた種々のアシルオキ
シ基を有するロバスタチンの類似体を開示している。ま
た米国特許筒４．ｓ６ｔ、、ｉａ３号は、８−アシルオ
キシ基が詳しく述べられているロバスタチンの類似体を
開示している。さらにすべて１９８６年５月５日に出願
された同時係属中の米国特許出願、出願番号第８５９，
５１３号、同第８５９．５２４号、同第８５９　、５２
５号、同第８５９，５３０号、同第８５９．５３４号お
よび同第８５９，５３５号はさらに８−アシルオキシ基
を機能化したロバスタチンの類似体を開示している。６
−メチル基を含むシンパスタチンを包含するロバスタチ
ン類似体のすべてが天然の６αまたはアキシアル配置で
置換基を有する。
１９８７年５月１５日に出願された同時係属中の米国特
許出願、出願番号第０４８．１３６号はポリヒドロナフ
チル部分の６位に置換されたヒドロキシメチル基、アシ
ルオキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイル
基を有するロバスタチンおよび関連化合物の類似体であ
る化合物を開示している。この出願において化合物は６
αあるいは６β立体化学位で６位の置換基を有すること
ができる。
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、抗高
コレステロール血症剤として有用な新規な化合物に関す
る。詳細には、本発明の化合物は６βまたはエフアトリ
アル位でポリビトロナフチル部分の６位にメチル基を有
するロバスタチンおよび関連化合物の類似体である。さ
らに単独の治療上有効な成分としておよび胆汁酸吸収剤
と併用してこれらの新規化合物の医薬組成物を開示する
。
本発明の他の実施態様は高コレステロール血症が病因で
ある症状の治療方法および新規化合物の製造方法である
。
本発明の特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、次の
一般構造式（１）および（ＩＩ）〔式中、 Ｒ１は（ＩＩｃＩ−１６アルキル、 （２）置換Ｃ５〜１゜アルキル（１個以上の置換基は （ａｌフルオロ （ｂｌヒドロキシ （ｃ）　ＣＩ〜１゜アルコキシ （ｄｌｃ＋−ｓアルコキシカルボニル （ｅ）　Ｃｌ〜、アシルオキシ （ｆｌ　Ｃ３〜ｇシクロアルキル Ｔｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（直換基はＸおよびＹである） （ＩＩｃＩ−＋ｏアルキル５（０）、ｌ（ｎは０〜２で
ある） Ｕ）Ｃ３〜８シクロアルキル５（０）。
（ｋ）フェニルＳ　（０）、１ （１）　ｎ　ＩＡフェニル５（０）、　　（置換基はＸ
およびＹである） （ｍ）オキソから選択される） （３１Ｃ、〜１゜アルコキシ （４）Ｃｔ〜１゜アルケニル ＋５）　Ｃ３〜８シクロアルキル （６）置換Ｃ１〜８シクロアルキル（１個の置換基は （ａ）　Ｃ、〜１゜アルキル （ｂｌ置換０１〜１゜アルキル（置換基は（ｉ）フルオ
ロ （ｉｉ　）ヒドロキシ （ｉｉｉ）　Ｃ＋−ｔｏアルコキシ （ｉｖ）Ｃ，〜、アルコキシカルボニル（ｖ）Ｃ＋〜、
アシルオキシ （ｖｉ）フェニル （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹある） （ｖｉｉ　）　Ｃ＋−＋　ｏアルキル５（０）。
（ｉｘ）　Ｃ３〜８シクロアルキルＳ　（０）。
（ｘ）フェニルＳ　（０）。
（ｘｉ）置換フェニル５（０）、　　（置換基はＸおよ
びＹである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （Ｃ）　Ｃｌ−１ｏアルキルＳ　（０）。
（ｄｉ　Ｃ：１〜８シクロアルキルＳ　（０）Ｉ。
［ｅｌフェニル５（０）。
（ｆ）置換フェニル５（０）、、（置換基はＸおよびＹ
である） （ｇ）フルオロ （ｈｌヒドロキシ （１１Ｃ＋〜１０アルコキシ （Ｊ）Ｃ１〜５アルコキシカルボニル （ｋ）　Ｃ、〜、アシルオキシ （１）フェニルおよび （ｍｌ置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
選択される） （７）フェニル （８）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである） （９）アミノ ＱＯＩ　Ｃ１〜５アセチルアミノ αυジ（Ｃｌ−ｓアルキル）アミノ ０２）フェニルアミノ ０湧置換フエニルアミノ　（置換基はＸおよびＹである
） ０旬フエニル０１〜Ｉ０アルキルアミノＱＳＩ置換フエ
ニルＣ３〜１゜アルキルアミノ　（置換基はＸおよびＹ
である） Ｃ６）　（ａ）ピペリジニル （ｂｌピロリジニル （Ｃｌピペラジニル （ｄ１モルフオリニルおよび （ｅ）チオモルフオリニルから選択される基および ａηＲＳＳ　（Ｒ５は （ａ）　Ｃ＋〜Ｉ０アルキル （ｂｌフェニルおよび （Ｃ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
選択される）から選択され る。
Ｒ２はｉｌｌ水素 （２１Ｃ＋〜、アルキル （３）置換Ｃ２〜、アルキル（置換基は（＋）フェニル （ｂ）ジメチルアミノおよび （Ｃ）アセチルアミノから選択される）および ｆ４）２．３−ジヒドロキシプロピルから選択される。
ＸおよびＹは独立に水素、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ０〜３アルキル、シアノまたは（１）Ｒ’０（Ｃ
Ｈｚ）−（ｍはＯ〜３であり、Ｒ８は水素、０１〜．ア
ルキルまたはヒドロキシ−（Ｒ’は水素、０１〜．アル
キル、ヒドロキシ−０２，アルキル、フェニル、ナフチ
ル、アミノ−０１〜、アルキル、Ｃ８〜３アルキルアミ
ノ−Ｃ１，−３アルキル、ジ（Ｃ＋〜、アルキル）アミ
ノ−０１〜３アルキル、ヒドロキシ−０２〜。
アルキルアミノ−Ｃ１〜５アルキルまたはジ（ヒドロキ
シ−Ｃ２〜３アルキル）アミノ−０１〜、アルキルであ
る）。
（３）Ｒ葛’ＯＣ（ＣＨｚ）−（Ｒ”は水素、Ｃ８〜３
アルキル、ヒドロキシ−０２〜、アルキル、０１〜３ア
ルコキシ−Ｃ９〜、アルキル、フェニルまたはナフチル
である）。
（４）Ｒ”Ｒ”Ｎ（ＣＨｚ）ｓ、Ｒ”Ｒ１２ＮＣ（ＣＨ
ｚ）ｍＩ またはＲ′ＩＲ”ＮＧＯ（ＣＨｚ）ｓ　　（Ｒ”および
Ｒ１１は独立に水素、Ｃ３〜３アルキル、ヒドロキシ−
〇２〜３アルキルであるかまたはそれらが付いている窒
素原子と一緒にピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、モルフオリニルまたはチオモルフオリニルから選
択される複素環基を形成する）。
（５）Ｒ１″５（０）−（ＣＨｚ）ｓ　　（Ｒ”は水素
、Ｃ１〜５アルキル、アミノ、０１〜．アルキルアミノ
またはジ（ＣＩ−３アルキル）アミノである）から選択
される基である。
ａ、ｂおよびＣは各々単結合を表わずかあるいはａ、ｂ
およびＣの１つが二重結合を表わすかあるいはａおよび
Ｃの両方が二重結合を表わす。〕 で表わされる化合物またはその医薬的に使用し得る塩で
ある。
特にこれに反して定義される場合を除いて用語“アルキ
ル”、“アルコキシ”および“アシル”は直鎖および分
、枝鎖基の両方を包含する。
本発明のひとつの実施態様は、式（１）および（■）〔
式中、 Ｒ１は（ｔｌ　Ｃ＋〜１゜アルキル （２）置換Ｃｌ−１０アルキル（１個以上の置換基は （ａ）フルオロ （ｂ）ヒドロキシ （Ｃ）　Ｃ＋〜１゜アルコキシ ＋ｄ）　Ｃｌ〜、アルコキシカルボニル（ｅ）　Ｃｌ〜
、アシルオキシ （ｆ）　Ｃ２〜、シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）およ
び （１１オキソから選択される） （３）Ｃｉ−ｓシクロアルキル （４）置換Ｃ１〜８シクロアルキル（１個の置換基は （ａ）ＣＩ−ｔ。アルキル （ｂｌ装ｔ＊　ｃ　、〜１゜アルキル（置換基は（ｉ）
フルオロ （ｉｉ　）ヒドロキシ （ｉｉｉ）Ｃ，〜、。アルコキシ （ｉｖ）　ＣＩ−ｓアシルオキシ （ｖ）ＣＩ＋ＳＩＩコキシカルボニル （ｖｉ）フェニル （ｖｉ　）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
および （ｖｉ）オキソから選択される） （Ｃ）フルオロ （ｄ）ヒドロキシ （ｅｌ　Ｃ＋〜１゜アルコキシ （ｒ）　Ｃ＋〜、アルコキシカルボニル（ｇ）　Ｃ１〜
５アシルオキシ （ｈｌフェニル （１）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
選択される） （５）フェニルアミノ （６）置換フェニルアミノ　（置換基はＸおよびＹであ
る） （７）フェニルＣ１〜１ｏアルキルアミノ（８）置換フ
ェニルＣ１〜１゜アルキルアミノ　（置換基はＸおよび
Ｙである）から選択される〕の化合物の種類である。
この実施態様のひとつの下位分類は、式（１）および（
ＩＩ）Ｃ式中 Ｒ１は（１）ＣＩ〜１゜アルキル ｆ２）　Ｃｘ〜６シクロアルキル （３）フェニルアミノおよび （４）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
選択される〕の化合物である。
この下位分類の具体例は、式（１）および（１１）（式
中ａおよびＣの両方が二重結合を表わす）の化合物であ
り、特に次の化合物である。
１１　６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｓ
）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２　Ｈ−ピラン−２−オン、（２１６（Ｒ）　
−（２−（８（ｓ）　−（２（ｓ）−メチルブチリルオ
キシ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｓ）−ジメチル−１
，２，６，７，８，８ａ　　（、Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２　Ｉ
Ｉ−ピラン−２−オンおよびその対応する開環ジヒドロ
キシ酸およびそのエステルまたこの下位分類の具体例は
、式（１）および（Ｉｆ）　　（ａ、　ｂおよびＣの各
々が単結合を表わす）であり、特に次の化合物である。
（１１６（Ｒ）−（２−（８（ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）　　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ
）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）、５゜
６．７，８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（
Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）　　６　　（Ｒ）　−（２−（８（ｓ）　　−（
２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ’）　−２（Ｓ）　、
　　６　　（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ　
　（Ｓ）、５゜６．７，８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンおよび 対応する開環ジヒドロキシ酸およびエステルこの下位分
類の別の具体例は式（１）および（ＩＩ）　　（ａ、　
ｂおよびＣの１つが単結合である）の化合物であり、特
に次の化合物である。
（１）　　６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）　−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　
（Ｓ）−ジメチル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）　
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２０−ピラン−２−オン、（２）　
　６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）　−（２（Ｓ）−メ
チルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｓ
）−ジメチル−１，２，３，４，６，７，８ａ　（Ｒ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−オンおよび対応する開環ジヒドロキシ酸
およびそのエステル 式（Ｉ）（式中Ｒ１は第１ヒドロキシ基を含まない）の
化合物は６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（アシルオキ
シ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６〜テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ンまたはそのテトラヒドロまたはジヒドロ類似体から次
の合成経路により製造されるのが便利である。
Ｒ１が第１ヒドロキシ基を含む化合物を包含する式（１
）の化合物は、６　（Ｒ）　−（２−（８（Ｓ）−（ア
シルオキシ）　　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｓ）−ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オンまたはそのテトラヒドロまたはジヒドロ類似
体から米国特許筒４．４４４．７８４号に記載される一
般操作に準じて８−アシルオキシ基を加水分解し、生じ
た８−ヒドロキシ基をエステル化することにより製造さ
れるのが便利である。
出発物質＜１１は１９８７年５月１５日に出願された同
時係属中の米国特許出願、出願番号第０４８．１３６号
に例示される一般揉作により製造することができる。化
合物（１）は、第３アミンまたは芳香族アミンのような
塩基およびハロゲン化炭化水素のような不活性溶媒の存
在下塩化ｐ−）ルエンスルホニルと反応させてトシレー
ト誘導体（２）を生成する。
次いで化合物（２）は不活性溶媒中ヨウ化ナトリウムの
ようなアルカリ金属ハロゲン化物と反応させてハロメチ
ル誘導体（３）を生成する。化合物（３）は不活性溶媒
中水素化トリアルキルスズのような適当な水素化スズで
還元されて所望の式（Ｉ）の化合物を得る。
上述した合成経路により生成された生成物がその化合物
の所望形態でない場合には、次にその生成物を加水分解
、塩化（ｓａｌｉｔｉｃａｔｉｏｎ＞　、エステル化、
アシル化、アンモノリシス、または、ラクトン化のよう
な１種以上の反応に以下に詳述される通常の方法により
委ねることができる。
好適な金属塩はナトリウムまたはカリウムのようなアル
カリ金属を用いた塩、カルシウムのようなアルカリ土類
金属を用いた塩またはマグネシウム、アルミニウム、鉄
、亜鉛、銅、ニッケルまたはコバルトのような他の塩を
用いた塩であり、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
、マグネシウム塩およびアルミニウム塩が好適であり、
ナトリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩が最
も好適である。
アミノ酸塩を生成するために好適なアミノ酸は、アルギ
ニン、リシン、ヒスチジン、α、β−ジアミノ酪酸また
はオルニチンのような塩基性アミノ酸である。
アミン塩を生成するために好適なアミンはｔ−オクチル
アミン、ジベンジルアミン、ジクロロヘキシルアミン、
モルフォリン、Ｄ−フェニルグリシンおよびＤ−グルコ
サミンのアルキルエステルを包含する。またアンモニウ
ム塩を生成するためにアンモニアが好適である。
エステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのようなア
ルキルエステルが好適であり、メチルエステルが好まし
い。しかしながら所望される場合、フェニル−０１〜５
アルキル、ジメチルアミノ−０１〜、アルキルまたはア
セチルアミノ−０１〜、アルキルのような他のエステル
を使用することができる。
式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は、水性溶媒中選択さ
れた金属の水酸化物、炭酸塩または類似の反応性化合物
を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。使用される水性溶媒は水が好ましくある
いは水と有機溶媒好ましくはアルコール（メタノールま
たはエタノールのような）、ケトン（アセトンのような
）、脂肪族炭化水素（ヘキサンのような）またはエステ
ル（酢酸エチルのような）との混合液であることができ
る。親水性有機溶媒と水との混合液を使用することが好
適である。かかる反応は通常室温で行なわれるが、所望
される場合には加熱または冷却しながら行なってもよい
。
式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は、水性溶媒中アミ
ンを式（Ｉ［）のカルボン酸と接触させることにより得
ることができる。適当な水性溶媒は水および水とアルコ
ール（メタノールまたはエタノールのような）、エーテ
ル（テトラヒドロフランのような）、ニトリル（アセト
ニトリルのような）またはケトン（アセトンのような）
との混合液を包含し、この反応の溶媒としては水性アセ
トンを使用することが好適である。反応は室温以下で行
なわれるのが好ましく、５〜１０℃の温度がさらに好ま
しい。反応は直ちに完結に進行する。他方式（ｎ）のカ
ルボン酸の金属塩（上述の通り得られている）を水性溶
媒に溶解した後、アミン自体を式（ｎ）のカルボン酸と
反応させる場合と同様の反応条件を使用して所望のアミ
ン鉱酸塩（例えば塩酸塩を添加し、次に塩交換反応によ
って所望の生成物を得る。
式（ｎ）のカルボン酸のアミノ酸塩は水溶液中アミノ酸
を式（ｒｌ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。適当な水性溶媒は水および水とアルコー
ル（メタノールまたはエタノールのような）またはエー
テル（テトラヒドロフランのような）との混合液を包含
する。
式（Ｉｆ）のカルボン酸のエステル、好適にはアルキル
エステルは好適には酸触媒例えば鉱酸（塩酸または硫酸
のような）、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）または
イオン交換樹脂の存在下で式（ＩＩＩ）のカルボン酸を
適当なアルコールと接触させることにより得ることがで
きる。この反応に使用される溶媒は、臨界的でなく、但
し、反応に逆の影啓を及ぼさないものであり、適当な溶
媒はベンゼン、クロロホルム、エーテルなどを包含する
。
他方所望の生成物は式（Ｉｆ）のカルボン酸をアルカン
部分は置換されても置換されなくともよいジアゾアルカ
ンと接触させることにより得ることができる。この反応
は、通常酸をジアゾアルカンのエーテル性溶液と接触さ
せることにより行なわれる。さらに別法としてエステル
は適当な溶媒中で式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩をハ
ロゲン化物好ましくはアルキルハロゲン化物と接触させ
ることにより得ることができ、好適な溶媒はジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ドおよびアセトンを包含する。エステルを生成する反応
のすべては、はぼ室温で行なわれるのが好ましく、反応
系の種類により必要があれば、加熱または冷却しながら
行なうことができる。
式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは当業者に既知の通常
の条件下で式（Ｉりのカルボン酸をラクトン化すること
によって得ることができる。
特許請求された化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、第２８巻、３４７〜３
５８頁（１９８５年）に発表された試験管内プロトコル
で測定される。
相対阻害効力の定量としては、コンパクチン（即ちメバ
スタチン）を数値１００とし、試験化合物の■Ｃ５゜値
を発表された試験管内プロトコルで同時に定量されたコ
ンパクチンと比較した。
特許請求された化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性の代表例は、６　（Ｒ）　−（２（８（Ｓ）　−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）　、　
　６　（Ｓ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８ａ　
　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オンに対して相対効力２２５で
ある。
本発明の化合物はヒトにおける動脈硬化、高脂血症、家
族性高コレステロール血症および類似疾患の治療に抗高
コレステロール血症剤として有用である。これらはカプ
セル、錠剤、注射用製剤などの形態で経口的にまたは非
経口的に投与することができる。通常経口経路を使用す
ることが望ましい。服用量はヒトの患者の年令、程度、
体重および他の症状に依存して異なってよいが、成人に
対する日用量は約ｌθ〜２０００■（好ましくは１０〜
ｌｏｏｇ）の範囲内であり、２〜４回に分けて服用する
ことができる。必要に応じてこれ以上の服用量を使用す
ることも有利である。
また本発明の化合物は胃腸管では再吸収されない形態で
胆汁酸を結合することができる医薬的に使用し得る無毒
性のカチオン重合体と併用投与することができる。かか
る重合体の具体例は、コレスチラミン、コレスチポルお
よびポリ　〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル
）イミノートリメチレンニハロゲン化物〕を包含する。
本発明の化合物とこれらの重合体の相対量は１：１００
〜ｔｉｔｓ、ｏｏｏである。
式（１）または（ＩＩ）の化合物の無毒性の治療上有効
な量またはその医薬組成物を治療を必要としている患者
に投与することを包含している動脈硬化、家族性高コレ
ステロール血症または高脂血症の治療方法は、本発明の
範囲内に包含される。
次の実施例は式（１）および（ｆｆ）の化合物の製造お
よび医薬組成物への混和を具体的に説明するものであり
、特許請求の範囲で示した発明を限定するものとして見
なされるべきではない。
実施貫上 ６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｓ）−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
　）１−ピラン−２−オンの１１′告工程Ａ、６　（Ｒ
）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ’）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）　−（）ルエ
ンスルホニルオキシメチル）−１，２，６，７，８，８
ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル
）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２　Ｉｆ−ピラン−２−オン（１
ａ）アルゴン雰囲気上蒸留ピリジン（７５０μｌ）中６
　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（ヒドロ
キシメチル）−１，２，６，７゜８．８ａ　　（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（１，０ｇ、２．３ミリモル）の溶液
に塩化メチレン（７５０μり中塩化ｐ−）ルエンスルホ
ニル（０，４６ｇ、２．４ミリモル）の？容？夜を添ノ
用した。
反応混合液を室温で約１６時間攪拌、拌した後、塩化メ
チレン（１０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ塩酸（１０μｉずつ
で２回）で抽出した。有Ｎ層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、真空中で濃縮して所望の生成物を含む油状残
渣を得た。
ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｌ　、）　：　　δ０．８３（ｔ、
Ｊ＝７．５ｔｌｚ、３１１）；　０．９０（ｄ。
Ｊ＝７．５１１ｚ、３Ｈ）；　１．１３（ｓ、６）１）
；　２．６３（ｍ、ＩＨ）；　２．７５（ｄｄ。
Ｊ＝１７．４．４．８Ｈｚ、ＩＨ）；　３．９３（ｄ、
Ｊ＝６．０１１ｚ、２８）：　Ｃ３８（１１，ＩＨ）；
　４．６２（ｍ、１１１）；　５．３９（ｍ、ＩＨ）；
　５．５２（ｍ、１ｔｌ）；５．８Ｈｄｄ、　ＪＰ９．
７．６．０Ｈｚ、ＩＩＩ）：　５．９２（ｄ、Ｊ＝９．
８１１ｔ。
ＩＨ）；　７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２１１）；
　７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０１ｌｚ、２１１）。
工程８．６　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
　　−（ヨードメチル）−１，２，６，７゜８．８ａ　
　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１ｂ）アルゴン雰囲気下
アセトン中粗化合物１ａの溶液にヨウ化ナトリウム（０
，７９ｇ、５．３ミリモル）を添加し、生じた混合液を
４時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チルと水に分配した。有機相を水性重亜硫酸ナトリウム
（２回）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮して油状物質を生成した。粗油状物質
をヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離され
るシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィで精製
してゴム状固形物を生成し、ヘキサンで磨砕時に結晶化
した。
ｎｒａｒ　（ＣＤＣ１ｚ”）　：　　δ０．８３（ｔ、
Ｊ＝７．５１１ｚ、３１１）；　０．９０（ｄ。
Ｊ＝７．１１１ｚ、３）１）：　１．１３（ｓ、６）１
）：　２．６３（ｍ、ＩＨ）：　２．７５（ｄｄ。
Ｊ＝１７．４．４．８Ｈｚ、１１１）；　３．１９（ｄ
、Ｊ＝４．８１１ｚ、２Ｈ）：　４．３Ｂ（＋ｓ、１１
１）；　４．６２（ｍ、ＬＨ）；　５．３５（ｍ、ＩＩ
Ｉ）；　５．４０（ｍ、ＩＨ）；５．８５（ｄｄ、　　
Ｊ＝９．７．　６．０１１ｚ、１８）；　　６．０１（
ｄ、Ｊ＝９．８１１ｚ。
１１１）。
ＣｚｓＨｉｙｌＯｓに対する元素分析 計算値：Ｃ，５５゜１５　；　　１１．６．８５測定値
：（：、　５５．４５　、　１＋、　７．００工程Ｃ，
６（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ’）　−２（Ｓ）　、　　６　（Ｓ）−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−一へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ’）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−オン　　　　　　　−アルゴン雰囲気下ベンゼン中化
合物１ｂ（２１２■、０．３９ミリモル）の溶液に水素
化トリブチルスズ（１１０μＮ、０．４）ミリモル）を
添加した。
反応混合液を室温で約１６時間攪拌した。次に反応混合
液にベンゼン中のヨウ素液を紫色が持続するまで滴下し
た。次いで反応混合液を水性重亜硫酸ナトリウムおよび
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空
中で溶媒を除去して油状物質を生成し、ヘキサン中１０
〜５０％酢酸工チルの勾配で溶離されるシリカゲルによ
りフラッシュクロマトグラフィ処理して油状物質を生成
し、リグロインで粉砕時に結晶化した。
ｍｐ　９０−９６℃、ｎｍｒ（ＣＤＣ１２、）　：　　
δ０．８３（ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ。
３１１）；　０．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３■）：
　１．０２（ｄ、Ｊ＝７．１１１ｚ、３１（）；１．１
３（ｓ、６）１）；　２．６３（ｍ、ＩＨ）；　２．７
５（ｄｄ、　Ｊ＝１７．４．４．８１１ｚ、ＩＨ）；　
４．３８（＋ｎ、ＬＨ）；　４．６２（ｍ、　１ｌｌ）
；　５．２９（ｍ、ＩＨ）；５．４０ｍ、１ｌｌ）；　
５．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．７．６．ＯＨｚ、１１１）　
；　５．９８（ｄ、　Ｊ＝９．８１１ｚ、　ｌ１ｌ）　
；Ｃ２５Ｈ３ＢＯ５に対する元素分析 計算値：Ｃ，７１，７４、＋１．９．１５測定値：Ｃ，
７１，８５；　　Ｈ，９，１７次淘雌しレユｉ 適当な出発物質および反応物に置き換えたほかは実施例
１の一般操作を利用して次の化合物を製造した。
（２）　　６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（ｊ（Ｓ
）−メチルブチルオキシ）　−２（Ｓ）、　　６　（Ｓ
）　−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　）エチル〕−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オン、 ＋３１　６　　（Ｒ）−（２−（８（ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ”）　−２（Ｓ）　、　　６　
（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）、
５゜６．７．　８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル
＝１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４
．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）　　−（２−（８（Ｓ）　　−（２（Ｓ
）−メチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　
　（Ｒ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）
、５゜６．７．８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４
．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２　Ｈ，−ピ
ラン７２−オン、 （５）　　６　　（Ｒ）−（２−（８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ”）　−２（Ｓ）　、　　６
　（Ｓ）−ジメチル−１，２，３，４，６，７，８，８
ａ（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル）
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（６）６（Ｒ）　　
−（２−（８（Ｓ）　　−（２−メチルブチリルオキシ
）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｓ）−ジメチル−１，
２，３，４，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
　Ｈ−ピラン−２−オン室温において実施例１工程Ｃで
得たラクトン（１，０ミリモル）を０．１　Ｎ　Ｎａ０
１＋　（１，１ミリモル）に攪拌しながら溶解する。得
られた溶液を冷却し、ＩＮＨ（１を添加することによっ
て酸性にする。得られた混合液をジエチルエーテルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）す
る。濾過によりＭｇＳＯ４を除去し、濾液をアンモニア
（気体）で飽和してゴム状物質を得、凝固してアンモニ
ウム塩を生成する。
刀計Ｉ ヒ人　■のアルカ１およびアルカリ　声の一１１′告エ
タノールＺ　ｔａｌ中実中実施工１工程Ｃたラクトン４
２■の溶液に水性ＮａＯＨ（１当量）　　１　＋＋ｊ！
を添加した。室温で１時間後、混合液を真空中で乾固し
て所望のナトリウム塩を生成した。
同様の方法で、１当量の水酸化カリウムを使用してカリ
ウム塩を製造し、および１当量のＣａＯを使用してカル
シウム塩を製造する。
メタノール１ｏＩＩＩｌ中実施例７で得たアンモニウム
塩０．５０　ｇの溶液にエチレンジアミン７５ｍ１を添
加する。真空下でメタノールを除去して所望のエチレン
ジアミン塩を得る。
去立桝上皇 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン　
の１゛ メタノール５　ｍＩ！中実施例７で得たアンモニウム塩
２０２■の溶液にメタノール５ＩＩＩｌ中トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン６０．５　ｔｔｘｒの溶液
を添加する。真空中で溶媒を除去して所望のトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン塩を生成する。
８５％エタノール１５ｍ１中Ｌ−リシン０．００１モル
および実施例７で得たアンモニウム塩０．００１１モル
の溶液を真空中で濃縮乾固して所望のｌ、　　ＩＪシン
塩を得る。
同様にＬ−アルギニン、Ｌ−オルニチンおよびＮ−メチ
ルグルカミン塩を製造する。
塩化メチレン２ｍβ中実施例７で得たアンモニウム塩６
８■およびメタノール中２４％水酸化テトラアンモニウ
ム０．０８ｍｊ！の混合液をエーテルで希釈して所望の
テトラメチルアンモニウム塩を生成する。
刀［ ヒ入　■のメチルエステルの−Ｕ 無水エタノールＬｏｏｍ／中実施例１工程Ｃで得たラク
トン４００■の溶液に無水メタノール中０．１Ｍナトリ
ウムメトキシド１０ｍｆを添加する。
この溶液を室温で１時間放置した後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回抽出する。有機相を分離し、乾燥（Ｎａｚ
ＳＯａ）　Ｌ、濾過し、真空中で蒸発させて所望のメチ
ルエステルを生成する。
同様の方法で等価量のプロパツール、ブタノール、イソ
ブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソ
アミルアルコール、２−ジメチルアミノエタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネタノール、２−アセトアミド
エタノールなどを使用して対応するエステルを得る。
実施例８で得た化合物Ｈのナトリウム塩をエタノール−
水（ｌ：１、Ｖ：Ｖ）２ｍＩｌに溶解し、ＩＮ塩酸１０
ｍ１に添加し、ジヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出する
。有機抽出液を１回水洗し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シ
、真空中で浴温か３０℃を超えないようにしながら蒸発
させる。誘導されたジヒドロキシ酸誘導体は放置時に対
応する元のラクトンに徐々に戻る。
実崖拠土工 本発明の組成物の特定の実施態様として、実施例１工程
Ｃで得たラクトン２０■を十分微細にしたラクトースと
処方して全ｆｆ１５８０〜５９０■を生成してサイズ０
、硬ゼラチンカプセルに充填する。
出願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレー
テッド −３′７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般構造式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＾１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
    換基は （ａ）フルオロ （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである） （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
    ０〜２である） （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
    である）および （ｍ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
    基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （置換基は（ｉ）フルオロ （ｉｉ）ヒドロキシ （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｖｉ）フェニル （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである） （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （置換基はＸおよびＹである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
    である） （ｇ）フルオロ （ｈ）ヒドロキシ （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｌ）フェニルおよび （ｍ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
    選択される｝ （７）フェニル （８）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである） （９）アミノ （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ （１２）フェニルアミノ （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹであ
    る） （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
    ノ（置換基はＸおよびＹである）（１６）（ａ）ピペリ
    ジニル （ｂ）ピロリジニル （ｃ）ピペラジニル （ｄ）モルフォリニルおよび （ｅ）チオモルフォリニルから選択される基および （１７）Ｒ＾５Ｓ｛Ｒ＾５は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （ｂ）フェニルおよび （ｃ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
    選択される｝から選択される。 Ｒ＾２は（１）水素 （２）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル （３）置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル （置換基は（ａ）フェニル （ｂ）ジメチルアミノおよび （ｃ）アセチルアミノから選択される） および （４）２，３−ジヒドロキシプロピルから 選択される。 ＸおよびＹは、独立に水素、フルオロ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、シアノまたは （１）Ｒ＾８Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは０〜３であり、
    Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルまたはヒドロキ
    シ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキルである）。 （２）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
    、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾９は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ
    −Ｃ＿２＿〜＿３アルキル、フェニル、ナフチル、アミ
    ノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
    アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ジ（Ｃ＿１＿〜＿３
    アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキ
    シ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿３ア
    ルキルまたはジ（ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル
    ）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルである）。 （３）Ｒ＾１＾０ＯＣ（ＣＨ＿２）＿ｍ（Ｒ＾１＾０は
    水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿
    〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ＿１＿
    〜＿３アルキル、フェニルまたはナフチルである）。 （４）Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ、▲数
    式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
    表等があります▼ およびＲ＾１＾２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
    ル、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキルであるかまた
    はそれらが付いている窒素原子と一緒にピペリジニル、
    ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモ
    ルフォリニルから選択される複素環基を形成する）。 （５）Ｒ＾１＾３Ｓ（Ｏ）＿ｎ、（ＣＨ＿２）＿ｍ（Ｒ
    ＾１＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、アミノ、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１＿〜＿３
    アルキル）アミノである）から選択される基である。 ａ、ｂおよびｃは各々単結合を表わすかあるいはａ、ｂ
    およびｃの１つが二重結合を表わすかあるいはａおよび
    ｃの両方が二重結合を表わす。〕 で表わされる化合物またはその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ｒ＾１が（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
    換基は （ａ）フルオロ （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （ｇ）フェニル （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）およ
    び （ｉ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル （４）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
    基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル （置換基は（ｉ）フルオロ （ｉｉ）ヒドロキシ （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｖｉ）フェニル （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
    および （ｖｉｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）フルオロ （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ （ｈ）フェニル （ｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
    選択される｝ （５）フェニルアミノ （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹである
    ） （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ （８）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
    （置換基はＸおよびＹである） から選択される請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルおよび （２）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル から選択される請求項２記載の化合物。 ４、ａおよびｃが二重結合を表わす請求項３の化合物。 ５、（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジ
    メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチ
    ル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
    フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
    ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
    ン、 （２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
    ル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，
    ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンお
    よび対応する開環ジヒドロキシ酸およびそのエステルか
    ら選択される請求項４の化合物。 ６、ａ、ｂおよびｃが単結合を表わすかあるいはａ、ｂ
    またはｃの１つが二重結合を表わす請求項３記載の化合
    物。 ７、（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジ
    メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチ
    ル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８
    ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
    ４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
    −２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−
    １，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（
    Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
    Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
    Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−〔２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒド
    ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
    −オン、 （４）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｒ）オクタヒドロ
    ナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
    オンおよび対応する開環ジヒドロキシ酸およびそのエス
    テルから選択される請求項６記載の化合物。 ８、医薬的に使用し得る担体および請求項１で定義した
    化合物の無毒性有効量を包含している低コレステロール
    血症性、低脂血症性医薬組成物。 ９、化合物が （１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
    ル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，
    ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−（２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
    ル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，
    ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−
    １，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（
    Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
    Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
    Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６（Ｒ）−（２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−
    １，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（
    Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（
    Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
    Ｈ−ピラン−２−オン、 （５）６（Ｒ）−〔２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒド
    ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
    −オン、 （６）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル−
    １，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒド
    ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
    −オンおよび 対応する開環ジヒドロキシ酸およびそのエステルから選
    択される請求項１０記載の組成物。 １０、（Ａ）不活性溶媒中、次の一般構造式（３）▲数
    式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌはヨードである） で表わされる化合物を水素化トリアルキルスズで処理し
    、 （Ｂ）必要により一般構造式（ I ）で表わされる化合
    物を （１）水性溶媒中でアルカリ金属水酸化物で処理してア
    ルカリ金属塩を製造するか （２）水性溶媒中でアルカリ金属水酸化物で処理してア
    ルカリ金属塩を製造し、 その塩を酸性にして遊離ジヒドロキシ酸を製造するかあ
    るいは （３）水性溶媒中でアルカリ金属水酸化物で処理してア
    ルカリ金属塩を製造し、 その塩をＣ＿１＿〜＿５アルカノールでエステル化して
    Ｃ＿１＿〜＿５アルキルエステルを製造することにより
    一般構造式（II）で表わされる化合物またはその医薬的
    に使用し得る塩を生成することを特徴とする請求項１記
    載の一般構造式（ I ）で表わされる化合物の製造方法
    。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI893004A (fi) * 1988-06-29 1989-12-30 Merck & Co Inc 5-oxygenerade hmg-coa-reduktas -inhibitorer.
US5073568A (en) * 1988-11-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
DE69008277D1 (de) * 1989-08-31 1994-05-26 Merck & Co Inc 7-Subsituierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.
US5025017A (en) * 1989-09-28 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
GB9007738D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 British Bio Technology Compounds
TW227552B (ja) * 1990-07-06 1994-08-01 Squibb & Sons Inc
US5159104A (en) * 1991-05-01 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process to simvastatin ester
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294846A (en) * 1979-09-21 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
EP0204287A3 (en) * 1985-06-04 1987-07-01 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4668699A (en) * 1985-08-05 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
PT85109A (en) * 1986-06-23 1987-07-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of hydroxy-tetrahydropyranone derivatives or corresponding ring opened dihydroxy acids which are hmg-coa reductase inhibitors
FI893004A (fi) * 1988-06-29 1989-12-30 Merck & Co Inc 5-oxygenerade hmg-coa-reduktas -inhibitorer.

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