ES2197465T3

ES2197465T3 - Proceso para la produccion de estatinas semisinteticas a traves de nuevos intermedios.

Info

Publication number: ES2197465T3
Application number: ES98908031T
Authority: ES
Inventors: Ton Rene Vries; Hans Wijnberg; Wijnand Sjourd Faber; Venetka Ivanova Kalkman-Agayn; Mieke Sibeyn
Original assignee: Plus Chemicals BV
Current assignee: Plus Chemicals BV
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-01-27
Also published as: ATE323689T1; WO1998032751A1; PT971913E; AU747219B2; US6294680B1; AU747219C; IL131044A; DE69813538T2; ES2266671T3; NO993644D0; AR011780A1; AU6618398A; NO993644L; EP1340752B1; KR100538674B1; JP2001508782A; CA2278603A1; KR20000070501A; EP0971913A1; ATE237605T1

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento de producción de estatinas, como por ejemplo simvastatina con un alto rendimiento, a partir de otra estatina, preferiblemente una estatina natural, como por ejemplo lovastatina. Se describen también cierto número de nuevos compuestos intermedios, preparados durante dicho procedimiento.

Description

Proceso para la producción de estatinas semisintéticas a través de nuevos intermedios.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar estatinas semisintéticas y a intermedios formados durante dicho proceso.

Es bien sabido que ciertos derivados de mevalonato son activos como agentes hipercolesterolémicos, los cuales funcionan limitando la biosíntesis del colesterol por medio de la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa. Estos derivados de mevalonato son los metabolitos fúngicos naturales lovastatina y compactina. Pero también son activos análogos semi-sintéticos y sintéticos de los mismos.

Los compuestos naturales lovastatina y compactina poseen una cadena lateral de 2-metilbutirato en la posición 8 del sistema de anillo de hexahidronaftaleno. Ciertos análogos con un resto 2,2-dimetilbutirato en esta posición, tales como simvastatina, parecen ser inhibidores más eficaces de la HMG-CoA reductasa.

Estos compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos naturales. En principio, hay dos posibles rutas para la introducción de un grupo \alpha-metilo extra en la cadena lateral de 8-acilo, que son:

1. alquilación directa de la cadena lateral de 2-metilbutirato,

2. eliminación de la cadena lateral de 2-metilbutirato e introducción de una cadena de 2,2-dimetil butirato.

La principal ventaja de la ruta de alquilación directa es el rendimiento relativamente alto que puede obtenerse. Sin embargo, hay varios inconvenientes. La metilación directa de la lovastatina no protegida (patente de Estados Unidos 4.582.915) produce una simvastatina bastante impura que contiene una cantidad relativamente alta de lovastatina no convertida y muchos subproductos. Por lo tanto, se requiere la protección del anillo de piranona. Se consiguió una reducción de los subproductos protegiendo el anillo de piranona de la lovastatina antes de la alquilación con cloruro de t-butil dimetil sililo (patente europea EP299656). Sin embargo, éste es un grupo protector muy caro. Un grupo protector menos caro es el ácido borónico, como se describe en la solicitud de patente internacional WO 95/13283.

Sin embargo, esta ruta todavía sufre el hecho de que es difícil obtener una conversión completa de la cadena lateral de 2-metil butirato en la cadena lateral de 2,2-dimetil butirato. Por lo tanto, se necesita una purificación adicional. Por ejemplo, la hidrolisis básica de la lovastatina restante para dar un ácido de triol con NaOH o LiOH, en el que también se hidroliza parte la simvastatina, seguida de cristalización. Como alternativa, puede aplicarse una hidrólisis enzimática selectiva de lovostatina (patente de Estados Unidos 5.223.415). Sin embargo, estas etapas de purificación extra reducirán el rendimiento y harán que el proceso sea menos eficaz.

La segunda ruta, en la que la cadena lateral de 2-metil butirato se retira completamente y se añade otra cadena lateral, ofrece intrínsecamente un producto de mejor calidad, ya que la separación del producto hidrolizado y el producto esterificado es mucho más fácil de conseguir en comparación con el material de partida sin reaccionar y el producto metilado.

En la patente de Estados Unidos 4.293.496, la eliminación de la cadena lateral de 2-metil butirato se consigue por hidrólisis básica de lovastatina con un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente LiOH. Esta reacción requiere períodos de procesamiento prolongados (50-72 horas mientras se calienta a reflujo) o, si se usan períodos de procesamiento más cortos, condiciones bastante rigurosas (120ºC-180ºC).

En la patente de Estados Unidos 4.444.784 se describe la introducción de una nueva cadena lateral en la lovastatina hidrolizada. Esto implica varias etapas separadas: relactonización del ácido mevínico, protección del grupo hidroxi en el anillo de piranona por reacción con cloruro de t-butil dimetil sililo, esterificación con ácido 2,2-dimetil butírico y desprotección del grupo hidroxi del anillo de piranona. Los principales inconvenientes de esta ruta del proceso son los bajos rendimientos y el uso de un grupo protector caro, véase t-butil dimetil sililo.

En la patente de Estados Unidos 5.159.104 se describe un grupo protector mucho más barato. En lugar de la protección con t-butil dimetil sililo del grupo OH del anillo de piranona, el grupo OH se esterificó con un anhídrido acético o un haluro de acilo. Sin embargo, este proceso todavía sufre un rendimiento deficiente.

La presente invención proporciona un nuevo intermedio cristalino bastante barato, que puede usarse en las dos rutas de síntesis. Además, se describe un proceso nuevo, rápido y menos caro para la eliminación cuantitativa de la cadena lateral de 2-metil butirilo y la adición de otra cadena lateral, incluyendo nuevos intermedios cristalinos para la preparación de intermedios semisintéticos de lovastatina y compactina. Aparte de esto, se obtuvo un rendimiento mucho mayor la eliminación de la cadena lateral de aproximadamente un 95% en comparación con el rendimiento de aproximadamente un 65% obtenido en un proceso comparable como se describe por Askin et al en J. Org. Chem. 1991 vol 56, páginas 4929- 4932. Además, mediante la aplicación del proceso de la presente invención para la síntesis de estatinas semisintéticas, por ejemplo simvastatina, se evita el uso del metilyoduro carcinogénico, que se requiere en la ruta de metilación directa.

El proceso de la presente invención comprende una eliminación sorprendentemente selectiva de la cadena lateral de 8'(R_{3}'), por ejemplo la cadena lateral de 2-metil butirilo de la lovastatina, para dar un intermedio de ácido de triol y otro alcohol, por reducción con un agente reductor tal como LiAlH_{4} o un reactivo de Grignard, o para dar un intermedio de ácido de triol y una amida por reacción con una amina. Durante esta reacción, el material de partida se convierte cuantitativamente en el intermedio de ácido de triol, lo cual ofrece excelentes posibilidades para la introducción de diversas cadenas laterales.

Descripción de las figuras

Figura 1: esquema del proceso para preparar estatinas semisintéticas, representado como fórmula I, a partir de una estatina, preferiblemente una estatina natural, por eliminación de la cadena lateral 8' (R'_{3}) incluyendo los nuevos intermedios de fórmula II y IV, reepresentados como II', III, IV y II. La figura representa sólo uno de los estereoisómeros posibles como ejemplo, pero no debe considerarse limitada al mismo.

Figura 2: esquema del proceso para preparar estatinas semisintéticas, representado como fórmula I, aplicando una \alpha-metilación directa sobre el resto éster de un compuesto de fórmula II'.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un nuevo proceso para la producción de estatinas semisintéticas, definidas como fórmula I, descrito en la figura I a partir de una estatina, definida como fórmula I, descrita como fórmula I' en la figura I, en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo con 6 a 14 átomos de carbono y aril con 6 a 14 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente metilo, y donde R_{3} y R_{3}' se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por R_{9}-CO- e hidrógeno, y donde R_{9} se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado

(4): alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(5): fenilo,

(6): fenilalquil con 1 a 6 átomos de carbono-,

todos opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 14 átomos de carbono como por ejemplo fenilo o heterociclilo aromático,

preferiblemente, R_{3} es 2,2-dimetilbutirilo y R_{3}' es 2-metilbutirilo, y donde las líneas discontinuas en x, y y z representan posibles dobles enlaces, cuando cualquiera de ellos está presente, estando x y z en combinación o x, y o z solos o sin que esté ninguno de ellos, con la condición de que los dobles enlaces de un compuesto como se define en la fórmula I sean iguales a los dobles enlaces de un compuesto como se define en la fórmula I', por apertura del anillo de la lactona por la formación de un enlace amida por reacción con amoniaco o con aminas primarias, preferiblemente n-butilamina y ciclohexilamina, o aminas secundarias, preferiblemente piperidina y pirrolidina, y posteriormente la protección opcional de los grupos hidroxilo, por ejemplo por la formación de un resto dioxano en R_{6} y R_{7},

1

por reacción con una cetona, definida como R_{10}-CO-R_{11} o un aldehído definido como R_{10}-CO-H, o un acetal definido como

2

o H(CH_{2})_{n}CHR_{13}(CH_{2})_{m}- OR_{10}CR_{11}O(CH_{2})_{m'}CHR_{13}'(CH_{2})_{n'}H, donde cada uno de R_{13} y R_{13}' se selecciona independientemente entre los grupos que comprenden hidrógeno, halógeno, alquil con 1 a 6 átomos de carbono-, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 14 átomos de carbono como por ejemplo fenilo o heterociclilo aromático y cada uno de m, n, m' y n' son independientemente de 0 a 10,

donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado

(4): alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(5): fenilo,

(6): fenilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

todos opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 14 átomos de carbono, como por ejemplo fenilo o un heterociclilo aromático,

(7): hidrógeno, con la condición de que R_{10} no sea hidrógeno,

(8): R_{10} y R_{11} forman un resto cíclico de 5, 6, 7 o 8 miembros opcionalmente substituido, en el que los substituyentes comprenden halógeno y un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono en cualquier combinación,

preferiblemente R_{10}y R_{11} son metilo,

en presencia de agentes catalíticos, preferiblemente un ácido tal como ácido para-tolueno sulfónico (p-TsOH) o ácido sulfúrico,

o por reacción con agentes de sililación, preferiblemente cloruro de t-butil dimetil sililo,

o por formación de grupos protectores, tales como por ejemplo:

(1) sulfato cíclico,

3

(2) fosfato cíclico,

4

donde R_{12} se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): fenilo,

(4): fenil-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

(5): hidrógeno,

(6): aminas primarias, preferiblemente n-butilamina y ciclohexilamina o aminas secundarias, preferiblemente piperidina y pirrolidina,

(7): borilideno

5

donde R_{8} es un fenilo opcionalmente substituido con de uno a cinco substituyentes, halógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono en cualquier combinación, preferiblemente fenilo o para fluoro fenilo,

seguido de la retirada del resto de éster R_{3}' por reducción con agentes de reducción adecuados, tales como hidruro de aluminio y litio, cloruro de metilmagnesio o n-butillitio,

o por reducción con una amina primaria R_{4}NH_{2} en la que R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(4): alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(5): fenilo,

(6): fenilalquil con 1 a 6 átomos de carbono-,

todos opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, arilo como por ejemplo fenilo o heterociclilo aromático,

(7): hidrógeno,

seguido de la acilación con el cloruro de ácido o el ácido libre del correspondiente grupo R_{3} o el anhídrido opcionalmente simétrico, con la condición de que en el caso de que R_{6} y R_{7} sean hidrógeno, los grupos hidroxilo correspondientes se protejan como se ha descrito anteriormente antes de que se realice esta reacción de acilación, seguido de la retirada del grupo protector y de la amida por hidrólisis, en un compuesto de fórmula V, representado en la figura 1, en la que M forma una sal, ácido o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,

opcionalmente seguido de la lactonación por calentamiento, y finalmente por cristalización.

La presente invención también proporciona varios intermedios nuevos de fórmula II, representados como II', III y II en la figura 1, y de fórmula IV en la figura 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{3}' y los dobles enlaces x, z e y se definen como anteriormente en la fórmula I, y R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre los grupos definidos para R_{4} en el R_{4}NH_{2} anterior y R_{4} y R_{5} pueden formar con el nitrógeno al que están unidos, un resto heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, tal como una pirrolidina, piperidina o una homopiperidina,

y donde R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

(1): un resto dioxano, con R_{10} y R_{11} definidos como anteriormente,

(2): un sulfato cíclico,

(3): un fosfato cíclico, con R_{12} definido como anteriormente y con la condición de que cuando R_{3} es hidrógeno, R_{6} y R_{7} también pueden formar un grupo borilideno, donde R_{8} se define como anteriormente y R_{6} y R_{7} pueden ser ambos hidrógeno.

Los procesos descritos para la preparación de dichos intermedios mencionados anteriormente constituyen una parte substancial de la invención. La presente invención también proporciona la preparación de un compuesto de fórmula I, como se ha descrito anteriormente, con la condición de que R_{3} comprenda un grupo alquilo en la posición \alpha, a partir de un compuesto de fórmula I', como se ha descrito anteriormente, con la condición de que R_{3}' comprenda un hidrógeno en la posición \alpha, seguido de la apertura del anillo de la lactona por la formación de un enlace amida por reacción con amoniaco o con aminas primarias, preferiblemente n-butilamina y ciclohexilamina, o aminas secundarias, preferiblemente piperidina y pirrolidina y, posteriormente la protección opcional de los grupos hidroxilo, por ejemplo mediante la formación de un resto dioxano en R_{6} y R_{7}, siendo R_{10} y R_{11} como se han definido anteriormente, seguido de la \alpha-alquilación directa del resto R_{3}' de fórmula II, representado en la figura I como fórmula II', formando un compuesto de fórmula II, definido como anteriormente, con la condición de que R_{3} comprenda un grupo alquilo en la posición \alpha, ilustrado en la figura II, por reacción con un halogenuro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo (MeI).

Esta invención proporciona el uso de los procesos como se ha descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente, a partir de un compuesto de fórmula I' como se ha descrito anteriormente, que contiene hasta aproximadamente un 30% de impurezas, como por ejemplo compuestos oxidados o di- o tetra-hidro estatinas. La simvastatina se produce preferiblemente de esta forma, comenzando por lovastatina contaminada con dihidrolovastatina y opcionalmente compuestos oxidados.

Descripción detallada de la invención

El proceso de la invención comprende las siguientes etapas:

1) Conversión de un compuesto de fórmula I', como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula II', como se ha definido anteriormente, por:

a): apertura del anillo de la lactona mediante la formación de un enlace amida con un exceso de amina opcionalmente mezclado con un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tolueno, ciclohexano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, preferiblemente una amina con un punto de ebullición superior a 60ºC, a una temperatura por encima de aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente superior a 60ºC, donde después de completarse la conversión, el exceso de amina se retira, por ejemplo, por evaporación o por lavado con ácido diluido,

b): seguido opcionalmente de la protección de los grupos hidroxi de la lactona anterior por reacción de la amida formada con una cetona o aldehído o acetal, opcionalmente mezclado con un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tolueno, ciclohexano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetato de etilo, entre 5ºC y 50ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente en presencia de un agente catalítico tal como, por ejemplo, ácido p-tolueno sulfónico (p-TsOH) o ácido sulfúrico,

o: por reacción de la amida formada con cloruro de sulfonilo en diclorometano a temperaturas comprendidas entre -20ºC y 20ºC, preferiblemente entre -5ºC y 5ºC, seguido de oxidación para formar el sulfato, por ejemplo, con peryodato sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de agua y acetonitrilo en presencia de un catalizador, por ejemplo cloruro de rutenio,

o: por reacción de la amida formada con cloruro de fosfonilo en un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tolueno a temperaturas comprendidas entre 5ºC y 50ºC, preferiblemente entre 15ºC y 25ºC, seguido de reacción con un alcohol o una amina o agua,

o: la formación de un resto borilideno como se describe en la solicitud de patente internacional WO 95/13283 mencionada anteriormente,

o: la reacción con cloruro de t-butil dimetilsililo como se describe en la patente de Estados Unidos US 4.444.784 mencionada anteriormente.

2) conversión del compuesto de fórmula II' formado en la etapa 1 en un compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente, mediante la eliminación del resto R_{3}' con un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo:

a): reducción con hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano (THF) a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 30ºC, preferiblemente entre 5ºC y 10ºC, tras lo cual la mezcla de reacción se neutraliza con, por ejemplo, agua, hidróxido potásico, hidróxido sódico o acetato de etilo para neutralizar el exceso de hidruro de litio y aluminio,

b): reducción con un compuesto orgánico-metálico tal como un reactivo de Grignard en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, a temperaturas comprendidas entre -10ºC y 20ºC, preferiblemente entre -5ºC y 10ºC, o tal como un compuesto de alquil-litio, tal como por ejemplo n-butil-litio en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, a temperaturas comprendidas entre -70ºC y -20ºC.

c): reacción con un amina primaria o amoniaco, preferiblemente a una relación molar igual o mayor que 1:1 con respecto al compuesto de fórmula II ', opcionalmente en presencia de agua o de un disolvente orgánico, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 100ºC y 250ºC, preferiblemente entre aproximadamente 130ºC y 200ºC, opcionalmente a presión superatmosférica, dependiendo de los puntos de ebullición de los reactivos y de los disolventes aplicados.

3) Conversión del compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, con la condición de que R_{3} sea hidrógeno (representado como fórmula III en la figura 1), formado en la etapa 2 en un compuesto de fórmula IV en el caso de que R_{5} sea hidrógeno, o un compuesto de fórmula II en el caso de que R_{5} no sea hidrógeno, como se ha definido anteriormente, por acilación con

a): el correspondiente cloruro de ácido en presencia de una base, tal como trietilamina como un eliminador para HCl o con

b): el correspondiente ácido libre opcionalmente en presencia de una carbodiimida tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o

c): el correspondiente anhídrido opcionalmente simétrico,

en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a una temperatura comprendida entre 20ºC y 110ºC, preferiblemente entre 80ºC y 110ºC.

4) Conversión de un compuesto de fórmula II, formado en la etapa 3, en un compuesto de fórmula V como se ha definido anteriormente, por:

a): eliminación de los grupos protectores en R_{6} y R_{7} tal como, por ejemplo, por hidrólisis en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como THF, en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico o p-TsOH a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 100ºC, preferiblemente entre 30ºC y 70ºC.

b): seguido de la eliminación de la amida por hidrólisis, tal como por ejemplo en una mezcla de una solución de hidróxido sódico o hidróxido potásico en agua y un disolvente orgánico tal como por ejemplo metanol, etanol, tolueno o tetrahidrofurano,

c): opcionalmente seguido de la reacción con un agente para formar un compuesto de fórmula V, preferiblemente con una base correspondiente a una sal farmacéuticamente aceptable, en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, metanol, tolueno o acetato de etilo, para formar la correspondiente sal, por ejemplo, la sal de amonio.

5) Conversión del compuesto de fórmula V, formado en la etapa 4, en un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, por lactonación del compuesto V en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo o ciclohexano a temperaturas comprendidas entre 60ºC y 110ºC, preferiblemente entre 80ºC y 100ºC. Finalmente, el compuesto formado de fórmula I se aísla por métodos de cristalización conocidos en la técnica.

Debe tenerse en cuenta que usando una amina para la eliminación del resto R_{3}' como se describe en la etapa de reacción 2c del proceso de la invención, se ofrece la posibilidad de combinar la formación de amida de la etapa de reacción 1a con 2c, con lo que un compuesto de fórmula I, representado como I' en la figura 1 se convierte directamente en un compuesto de fórmula III, siendo cada uno de R_{5} y R_{7} hidrógeno. Además, debe tenerse en cuenta que el proceso y el compuesto proporcionados por la presente invención no se limitan a los estereoisómeros representados en la figura 1.

Por un grupo arilo se entiende un grupo hidrocarburo aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo o un heterociclo aromático que comprende, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno.

Por una amina correspondiente se entiende una amina, definida como R_{4}R_{5}NH, siendo R_{4} y R_{5} como se han definido anteriormente, que reacciona con un compuesto de fórmula I', definido como anteriormente, dando lugar a un compuesto de fórmula II', definido como anteriormente, en la que R_{6} y R_{7} son hidrógeno y se forma un enlace amida R_{4}R_{5}NCO, donde R_{4} y R_{5} son los mismos que en la amina usada.

Por un agente de acilación correspondiente se entiende un compuesto de fórmula R_{3}P, donde P es OH, Cl o un anhídrido R_{3}O-CO-O-R_{14}, donde R_{3} es como se ha definido anteriormente, con la condición de que R_{3} no sea hidrógeno y R_{14} se defina como R_{3}, opcionalmente R_{14} es el mismo que R_{3} dando lugar a un anhídrido simétrico, que tras la reacción con un compuesto de fórmula III, como se ha definido anteriormente, produce un compuesto de fórmula IV, definido como anteriormente, o un compuesto de fórmula II, definido como anteriormente, donde R_{3} es el mismo que en el agente de acilación usado.

En todos los procesos de la presente invención, los posibles dobles enlaces x, y y z de los compuestos de partida son los mismos que los que están en los productos finales. Además, a menos que se indique otra cosa, todos los demás parámetros en cuanto a los grupos R siguen siendo los mismos para el producto final en comparación con el material de partida.

Sorprendentemente, se descubrió que en el proceso para preparar simvastatina pura a partir de lovastatina, puede usarse lovastatina impura, que puede contener hasta aproximadamente un 30% de impurezas, tal como dihidrolovastatina o lovastatina oxidada.

Ejemplos

Parte Experimental

Los análisis de HPLC se realizaron de acuerdo con A. Houck et al, Talanta Vol 40 (4), 491-494 (1993):

Determinación por cromatografía líquida de las impurezas conocidas de bajo nivel en el fármaco lovastatina a granel: una aplicación de cromatografía alta-baja

HPLC

-: Bomba/inyector de Alliance Waters

-: Serie de diodos M996 Waters

-: Sistema de datos Millenium Waters

-: columna: Prodigy 5 C8 250\times4,6 mm (phenomenex)

Condiciones:

: volumen de inyección: 10 \mul

: perfil de gradiente de flujo (lineal)

: A = acetonitrilo

: B = H_{3}PO_{4} al 0,1%

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Tiempo \+ Flujo \+ % de A \+ % de B\cr  min \+ ml/min\+\+\cr  0 \+
1,5 \+ 60 \+ 40\cr  1 \+ 1,5 \+ 60 \+ 40\cr  5 \+ 1,5 \+ 80 \+ 20\cr
 8 \+ 1,5 \+ 90 \+ 10\cr  16 \+ 1,5 \+ 90 \+ 10\cr  20 \+ 1,5 \+ 60
\+
40\cr}

Temperatura de la columna 30ºC

Detección a 200 nm y 237 nm.

Las muestras se mezclaron en acetonitrilo con una concentración de 1,5 mg/ml.

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Tiempos de retención:\+\cr  dihidro simvastatina \+ 8,10 min (20
nm)\cr  ácido de simvastatina \+ 5,77 min (237 nm)\cr  lovastatina
\+ 6,34\cr  simvastatina \+ 7,11\cr  dihidro simvastatina \+ 8,90\cr
 dímero de simvastatina \+
15,36\cr}

Ejemplo 1 Formación de piperidinamida de lovastatina:

Una mezcla de 1 g (2,5 mmol) de lovastatina, 10 ml (0,1 mol) de piperidina, 100 mg (0,82 mmol) de N,N-dimetilaminopiridina y 30 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla se enfrió a TA y se lavó con 2 x 30 ml de HCl 2 N y 2 x 20 ml de agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se agitó con hexano y el precipitado resultante se filtró para dar 0,87 g de piperidinamida de lovastatina en forma de un sólido blanco.

Ejemplo 2 Reacción de butilamida de lovastatina con cloruro de tionilo:

A una solución de 1,2 g (2,5 mmol) de butilamida de lovastatina en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,76 G (7,5 mmol) de trietilamina. Sorprendentemente se añadieron gota a gota 0,45 g (3,7 mmol) de cloruro de tionilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó para dar un aceite pardo.

Ejemplo 3 Reacción de butilamida de lovastatina con cloruro de fosforilo:

A una solución de 1,2 g (2,5 mmol) de butilamida de lovastatina en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,76 G (7,5 mmol) de trietilamina. Después se añadieron gota a gota 0,58 g (3,8 mmol) de cloruro de fosforilo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó para dar un aceite pardo.

Ejemplo 4 Proceso para la preparación de simvastatina por metilación directa. A. Formación de la acetonida de butilamida de lovastatina, mostrada como fórmula II' en la figura 2:

Una mezcla de 40 g (98 mmol) de lovastatina y 60 ml de n-butilamina se calentó a reflujo durante 1 hora, se evaporó y se coevaporó dos veces con 100 ml de tolueno. La amida bruta resultante se disolvió en 500 ml de acetona y se añadieron 3 g de p-TsOH. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente (TA) durante dos horas, momento en el que se formó un sólido. La mezcla se enfrió a -10ºC durante tres horas y el sólido se recogió y se secó para producir 45 g (88%) de la amida/acetonida en forma de un sólido blanco. Se obtuvieron otros 5 g de aguas madre mediante la evaporación parcial del disolvente.

B. Alquilación del intermedio de amida/acetonida formado en la etapa A:

Se enfrió a -40ºC la amida/acetonida (19,5 g, 37,6 mmol) en 280 ml de THF/ciclohexano (4/1) y se añadieron 113 ml de pirrolida de litio (preparada a partir de pirrolidina y n-butillitio a -15ºC) manteniendo la temperatura a <-30ºC. La solución se agitó a -35ºC durante dos horas y se añadieron en una porción 5 ml de MeI. La solución se agitó a -30ºC durante una hora y se dejó que la temperatura se elevara hasta -10ºC. Se añadieron 300 Ml de HCl 1 N y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una hora. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se lavó con 100 ml de HCl 3 N y se evaporó. Al residuo se le añadieron 300 Ml de metanol y 125 ml de NaOH 2 N. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas y se evaporó la mayor parte del metanol. Se añadieron 120 Ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y el pH se ajustó a 5 con HCl 3 N. A la capa orgánica se le añadieron 60 ml de metanol y 25 ml de NH_{4}OH/metanol (1/3). La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se enfrió a 10ºC. El sólido se recogió y se secó. El rendimiento fue de 13,5 g (80%) de sal amónica de simvastatina.

Ejemplo 5 Proceso para la preparación de simvastatina a partir de lovastatina por reducción del resto de éster de R_{3}: A. Formación de la acetonida de butilamida de lovastatina:

Una mezcla de lovastatina (40,5 g, 100 mmol) y 75 ml de n-butilamina se calentó a reflujo durante 1 hora. El exceso de amina se evaporó y se coevaporó con 100 ml de tolueno. A la amida bruta se le añadieron 400 ml de acetona y 5 g de p-TsOH. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y después se enfrió en agua enfriada con hielo durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó. Se obtuvo una segunda extracción a partir de las aguas madre. Rendimiento total de 49 g (94-95%).

B1. Reducción del intermedio formado en la etapa A con hidruro de litio y aluminio:

El compuesto formado en la etapa A (45 g, 87 mmol) se disolvió en 200 ml de THF y se añadió gota a gota a una suspensión de 7 g (2,1 equivalentes) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) en 100 ml de THF a 10-15ºC en aproximadamente 20 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de KOH al 20% (exotérmica). Las sales resultantes se retiraron por filtración y se lavaron con 200 ml de THF. Los filtrados combinados se evaporaron para producir 35,5 g de un jarabe.

B2. Reducción del intermedio formado en la etapa A con cloruro de metilmagnesio (Grignard):

Una solución de 2 g (3,9 mmol) del compuesto formado en la etapa A, en 20 ml de THF, se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 12 ml de cloruro de metilmagnesio 3 M en 20 minutos. Después de 18 horas a TA, se convirtió completamente la acetonida de n- butilamida de lovastatina.

B3. Reducción del intermedio formado en la etapa A con n-butillitio:

Una solución del compuesto formado en la etapa A (1,5 g, 1,9 mmol) en 25 ml de THF se enfrió a -50ºC. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2,5 M (2,74 ml) durante un período de 10 minutos. Después de 18 horas de agitación a TA se formó el alcohol intermedio.

C. Acilación del intermedio formado en la etapa B y conversión en la sal amónica de simvastatina:

Se añadieron 3 g de 4-dimetilaminopiridina en 300 ml de piridina a una solución de 25 g (57 mmol) del intermedio formado en la etapa B y la mezcla se calentó a 50-55ºC, preferiblemente a 50ºC. Se añadió en una porción cloruro del ácido 2,2-dimetilbutírico (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas (el análisis por HPLC mostró que la conversión se había completado). A la mezcla de reacción se le añadieron 400 ml de agua y 400 ml de acetato de etilo (EtOAc). Posteriormente, la capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3} al 10% (400 ml), con agua (400 ml) y con una solución de HCl al 10% (400 ml). La capa orgánica se evaporó y se disolvió en 200 ml de THF, se añadieron 200 ml de agua, seguido de 10 g de p-TsOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió EtOAc (400 ml) seguido de 300 ml de agua. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3} al 10% (400 ml) y se evaporó. El residuo se disolvió en 300 ml de MeOH y se añadieron 170 ml de NaOH 2 N. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a TA. Se evaporó la mayor parte del MeOH y se añadieron 120 ml de agua. El pH se ajustó a pH = 7 con HCl 2 N y se añadieron 300 ml de EtOAc. El pH se ajustó adicionalmente a pH = 4 y las capas se separaron. A la capa orgánica se le añadieron 100 ml de EtOH, seguido de 400 ml de NH_{4}OH/MeOH (1/3). La mezcla se agitó a -10ºC durante 2 horas y el sólido se recogió y se lavó con EtOAc y EtOH (frío). Rendimiento de 16 g (62%), el análisis por HPLC dio 98,9% de la sal amónica de simvastatina.

D. Conversión de la sal amónica de simvastatina en simvastatina:

Una suspensión de 9 g de la sal amónica de simvastatina formada en la etapa C se calentó a reflujo en 250 ml de tolueno a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más, se filtró y se evaporó. Al residuo se le añadieron 100 ml de ciclohexano y la solución se evaporó de nuevo. La simvastatina bruta se recristalizó en aproximadamente 150 ml de ciclohexano para producir simvastatina en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 85%, el análisis por HPLC dio un 98,4% de simvastatina.

Ejemplo 6 Proceso para la preparación de simvastatina a partir de lovastatina por reducción del resto de éster de R_{3}: A: Preparación de la acetonida de butil amida de lovastatina.

Una mezcla de 950 g de lovastatina (2,4 mol), 8 l de tolueno y 500 ml de n- butilamina (5 mol) se calienta por encima de 85ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se mantiene a 85ºC-95ºC durante 2 horas y posteriormente se enfría a temperatura ambiente.

Después se añaden 5 l de ácido sulfúrico 4 N y la mezcla se agita durante 5 minutos. La capa inferior se retira y a la capa superior se le añaden 1,5 l (12 mol) de 2,2- dimetoxipropano. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y después de esto la mezcla se concentra hasta 5,4 kg por evaporación a 55-60ºC al vacío.

B: Reducción del intermedio formado en la etapa A con hidruro de litio y Aluminio

Se mezclan 5,8 l (5,5 kg, correspondientes a 2,4 mol del intermedio obtenido en la etapa A) del concentrado obtenido en la etapa A con 2 l de tolueno. La mezcla se enfría a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añaden 6 l de una solución 1 N de hidruro de litio y aluminio en tolueno (6 mol, LiAlH_{4}) durante un período de 75 minutos, tiempo durante el cual la temperatura se mantiene por debajo de 8ºC. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 5-10ºC, después se añaden 5,3 l de agua durante un período de 100 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10-15ºC.

Posteriormente, a la suspensión se le añaden 5 l de ácido sulfúrico 4 N y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después de esto, las capas se dejan en reposo. La capa lechosa inferior se retira y la capa superior se lava con 4,5 l de agua y con 6 l de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Se retiran 6 l de la capa superior por evaporación a 50-60ºC al vacío (150-300 mm Hg).

C: Acilación del intermedio obtenido en la etapa B con cloruro de 2,2-dimetil Butirilo

A la solución del alcohol intermedio en tolueno obtenida en la etapa B, que contiene 2,4 mol de intermedio, se le añaden 250 ml de tolueno que contiene 35 g (0,29 mol) de 4- (N,N-dimetilamino)piridina, 1,6 l de trietilamina (11,4 mol) y 1,5 kg (11 mol) de cloruro de 2,2-dimetil butirilo. La solución resultante se calienta a 105-110ºC y se agita a esta temperatura durante 10 horas en una atmósfera de nitrógeno.

Después de esto, la suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente y se añaden 3 l de ácido sulfúrico 4 N. La mezcla se agita durante 5 minutos y después se deja que las capas se separen. Posteriormente se retira la capa inferior y la capa superior se lava con 2 l de ácido sulfúrico 4 N.

D: Preparación de sal amónica de simvastatina

La mezcla de reacción obtenida en la etapa C (aproximadamente 11 l) se mezcla con 4,5 l de ácido sulfúrico 4 N. Posteriormente, la mezcla se calienta a 70-75ºC durante 3 horas, mientras se pasa nitrógeno a través de la mezcla. Después, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la capa inferior se retira. La capa superior se enfría a 5ºC y se lava con 2,5 l de hidróxido sódico 2 N. Después de la retirada de la capa inferior, se añaden 6 l de ácido sulfúrico 2 N y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después a 45-55ºC durante 3 horas. La suspensión se enfría a 5-10ºC, después de lo cual se añaden 2,75 l de ácido sulfúrico 4 N mientras la temperatura se mantiene por debajo de 10ºC. Después la capa inferior se retira y se añade 1 l de una solución concentrada de NH_{4}OH. Posteriormente, la mezcla se concentra a 50-60ºC al vacío con el fin de retirar el tolueno y el agua. Al residuo se le añaden 3 l de acetato de etilo y la mezcla se agita a 50ºC durante 30 minutos para obtener una suspensión homogénea. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se filtra al vacío. Posteriormente, la torta de filtro se lava con 1 l de acetato de etilo y después se suspende en 4 l de acetato de etilo, se calienta a 50ºC durante 90 minutos, la suspensión caliente se filtra y la torta de filtro se lava en acetato de etilo, produciendo 891 g de cristales de sal amónica de simvastatina.

E: Preparación de simvastatina

Se suspenden 570 g de los cristales de sal amónica obtenidos en la etapa D en 13 l de tolueno. Posteriormente, se añaden 2 l de agua y el pH se ajusta a 3 mediante la adición de ácido sulfúrico 4 N. La mezcla se agita durante 30 minutos y después de esto la capa inferior se retira. La capa superior después se lava con 2 l de agua y se concentra por evaporación de 4 l de tolueno a 50-60ºC al vacío.

La solución restante se calienta a 85-92ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Después, la solución se enfría a 15ºC, se añaden 3 l de agua y el pH se ajusta a pH 8-8,5 por la adición de una solución de NaOH 1 N. La capa inferior se retira y a la capa superior se le añaden 3 l de agua seguido del ajuste del pH a 6 mediante la adición de ácido sulfúrico 6 N.

La capa inferior se retira y la capa superior se concentra hasta 1 l mediante la evaporación a 50-60ºC al vacío.

Posteriormente se añaden 350 ml de n-hexano durante un período de 1 hora a 50- 60ºC. Después, la mezcla se agita a 50-60ºC durante 30 minutos y después se enfría lentamente a 15ºC durante un período de 2 horas. Los cristales se filtran y se lavan con 350 ml de una mezcla de n-hexano/tolueno (5/1), produciendo 440 g de simvastatina.

Ejemplo 7 Proceso para la preparación de sal amónica de simvastatina por reducción del resto éster de R_{3} de lovastatina. A. Formación de ciclohexanamida de lovastatina:

Una mezcla de 5 g (0,012 mol) de lovastatina, 6 ml (0,052 mol) de ciclohexilamina y 50 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadieron 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con HCl 2 N (2 x 30 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un volumen de 15 ml. Se añadieron 50 ml de hexano y el precipitado se filtró para dar 5,5 g de ciclohexanamida de lovastatina en forma de un polvo blanco.

B. Formación de acetonida de ciclohexanamida de lovastatina:

A una solución de 5 g (10 mmol) de ciclohexanamida de lovastatina en 25 ml de acetona se le añadieron 300 mg (1,6 mmol) de p-TsOH. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se vertió en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10%. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con 30 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10%, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno y posteriormente se evaporó para dar 4,9 g de la acetonida de ciclohexanamida de lovastatina.

C. Formación de sal amónica de simvastatina:

Una suspensión de 836 mg (22 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 15 ml de THF se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota durante un periodo de 125 minutos una solución de 4,93 g (9,1 mmol) del compuesto formado en la etapa B en 20 ml de THF. Después de 18 horas a TA, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y posteriormente se le añadió 1 ml de agua y de una solución de hidróxido potásico al 10%. La mezcla se filtró sobre Celite y el THF se evaporó para dar los correspondientes 4,3 g (9 mmol) del alcohol intermedio.

D. Formación de sal amónica de simvastatina:

Una mezcla de 4,3 g (9 mmol) del alcohol intermedio, 40 ml de piridina, 200 mg de N,N-dimetilaminopiridina y 7,2 g (54 mmol) de cloruro del ácido 2,2- dimetilbutírico se agitó durante 72 horas a 65ºC. La mezcla se enfrió, se añadieron 100 ml de tolueno y la mezcla se lavó con 2 x 50 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10% y 30 ml de salmuera. La capa de tolueno se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 100 ml de tolueno, que posteriormente se evaporó.

El residuo se disolvió en 20 ml de THF y 20 ml de agua. Después se añadió 1 g de p-TsOH y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se vertió en una mezcla de 70 ml de tolueno y 50 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10%. La capa orgánica se separó y se lavó con 30 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10%. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 4,8 g de residuo.

El residuo se disolvió en 70 ml de metanol y 40 ml de NaOH 2 M. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. El metanol se evaporó y la capa acuosa se enfrió a 0ºC. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 5 con una solución de HCl 2 N. Después se añadieron 75 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó. Al acetato de etilo se le añadieron 5 ml de una solución de amoniaco al 25%. El precipitado se filtró para dar 1,1 g de la sal amónica de simvastatina, con un rendimiento total del 27% de la acetonida de ciclohexanamida de lovastatina.

Ejemplo 8 Preparación de butilamida de simvastatina diacilada: A. Sililación de butilamida de lovastatina

Se preparó butilamida de t-butildimetilsilil lovastatina mediante un procedimiento descrito en la bibliografía (Askin D; Verhoeven, T. R.; Liu, T, M.-H.; Shinkai, K. J. Org. Chem., 1991, 56, 4929) y se obtuvo con un rendimiento del 68% (material bruto), HPLC R_{f}: 12,87.

B. Reducción de butilamida de t-butil dimetilsilil lovastatina

Una solución de butilamida de t-butil dimetilsilil lovastatina (1,65 g, 2,34 mmol) en THF (30 ml) se añadió a una solución 1 M de LiAlH_{4}\cdot2THF en tolueno (6 ml, 2,5 equiv) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, tras lo cual se añadió sulfato sódico acuoso (Na_{2}SO_{4}.nH_{2}O) hasta que cesó el desprendimiento de gas. Los intentos de filtrar la suspensión sobre un embudo de vidrio (P2) con una capa de Celite fallaron. La mezcla de reacción se vertió en HCl diluido (< 1 N). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Rendimiento: 1,07 g (89%).

HPLC: R_{f}: 9,27.

C. Acilación de alcohol de butilamida de lovastatina t-butil silil protegido

A una solución del alcohol intermedio obtenido en la etapa 8B (360 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (0,32 ml) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de 2,2-dimetilbutirilo (0,31 g, 4 equiv). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas (procedimiento convencional). El análisis por HPLC mostró una mezcla de compuestos entre los que se encontraba el producto diacilado deseado (R_{f}: 15,81). La retirada de los grupos protectores de acuerdo con el método descrito en Askin D; Verhoeven, T. R.; Liu, T, M.-H.; Shinkai, I. J. Org. Chem., 1991, 56, 4929) produjo un rendimiento del 68% (material bruto), HPLC R_{f}: 12,87.

Ejemplo 9 Preparación del derivado de diacetilbencilideno de lovastatina: A) Formación del derivado de bencilideno de butilamida de lovastatina

La butilamida de lovastatina (4,77 g, 10 mmol) se disolvió en tolueno (50 ml). Después de esto, se añadieron benzaldehído (10,6 g, 10 equiv) y p-TsOH (500 mg) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y las capas se separaron. La capa de tolueno se lavó con NaHCO_{3} (ac) saturado, NaCl (ac) saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente aplicando cromatografía en columna (SiO_{2})/n-hexano/acetato de etilo, lo que produjo 2,6 g (46%) del producto final.

B) Reducción del derivado de bencilideno

El derivado de bencilideno (2,6 g, 4,6 mmol) se disolvió en tolueno (50 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota una solución de LiAlH\cdot2THF 1 M (11,5 ml) en tolueno mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Después la solución se agitó durante 2 horas a 0-5ºC. Después de esto, se añadió NaOH al 30% (acuoso, 1,8 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con tolueno (50 ml) y se concentró hasta aproximadamente 50 ml.

C) Formación del derivado de bencilideno de simvastatina

A la mezcla de reacción formada en la etapa 9B se le añadieron trietilamina (1,9 g, 4,1 equiv), ácido dimetilbutírico (2,5 g, 4 equiv) y dimetilaminopiridina (50 mg) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla después se vertió en agua/acetato de etilo y se separó.

La capa orgánica posteriormente se lavó con agua, seguido de cloruro sódico saturado y después se secó con sulfato sódico y se evaporó, produciendo 3,3 g de producto bruto.

La conversión adicional del producto en simvastatina se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 5C y 5D, segunda etapa.

Ejemplo 10 Reducción de lovastatina de la acetonida de la pirrolidina amida de lovastatina:

Se añadieron 40 mg (1,1 mmol) de hidruro de litio y aluminio a 0ºC a una solución de 1 g (1,94 mmol) de la acetonida de pirolidin butilamida de lovastatina (preparada de forma análoga al método descrito en el ejemplo 3 por reacción de lovastatina y pirrolidina) en 20 ml de THF. Después de 18 horas a temperatura ambiente la conversión fue del 50%.

Ejemplo 11 Reducción de butilamida de lovastatina:

A una suspensión de LiALH_{4} (400 mg, 10,5 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución de butilamida de lovastatina (2,25 g, 5 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfato sódico acuoso (Na_{2}SO_{4}\cdotn2H_{2}O, análogo de sal de Glauber) hasta que cesó el desprendimiento de gas, después de lo cual se añadió Na_{2}SO_{4} seco. La suspensión se filtró sobre un filtro de vidrio y el filtrado se evaporó a presión reducida a sequedad para dar un aceite pardo viscoso (1,03 g, 53%) HPLC del material bruto; R_{f}; 2,93 (y 5,79, material de partida).

Ejemplo 12 Reacción de acilación selectiva sobre el nitrógeno del alcohol de acetonida de butilamida de lovastatina, después de lo cual puede acilarse el grupo OH:

A una solución de alcohol de acetonida de butilamida de lovastatina (2,1 g, 5 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 5,5 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron 1,1 equiv de cloruro de benzoílo (0,64 ml, 5,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una muestra de HPLC mostró los picos mayores a R_{f} 6,16 (material de partida) y 9,13. Después de 21 horas apareció un pico a 9,67. El análisis de RMN mostró un pequeño pico de NH y otros 3 picos en la región de 6,5-5 ppm, indicando la amida se acila.

Ejemplo 13 Reacción de lovastatina con amoniaco

Una suspensión de 0,25 g (0,6 mmol) de lovastatina en 15 ml de metanol se enfrió a 5ºC en un baño de agua enfriada con hielo. El metanol se saturó con amoniaco (gas) y la mezcla se calentó durante 40 horas a 130ºC en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción contenía un 43% del correspondiente producto desacilado de acuerdo con el análisis por HPLC.

Ejemplo 14 Reacción de lovastatina con n-butilamina

Una solución de 0,5 g (1,2 mmol) de lovastatina en 15 ml de n-butilamida se calentó durante 40 horas a 150ºC en un recipiente sellado. La mezcla de reacción contenía un 12,3% del correspondiente producto desacilado de acuerdo con el análisis por HPLC. La estructura de la butilamida desacilada se confirmó por la formación de la correspondiente acetonida por reacción con pTsOH y acetona y por la comparación de la acetonida con otra muestra de acetonida obtenida por el proceso descrito en la segunda parte del ejemplo 5A.

Ejemplo 15 Reacción de lovastatina con n-heptilamina

Una solución de 0,25 g (1,2 mmol) de lovastatina en 10 ml de heptilamina se calentó a reflujo durante 70 horas. La mezcla de reacción resultante contenía el 17% del correspondiente producto desacilado de acuerdo con el análisis por HPLC.

Ejemplo 16

Los tres compuestos desacilados de los ejemplos 13, 14 y 15 se convirtieron en la acetonida correspondiente (es decir, por cierre de anillo) por adición de 400 ml de acetona y 5 g de p-TsOH. La mezcla se agitó durante 1 hora (a temperatura ambiente) y después se enfrió en agua enfriada con hielo durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por succión y se secó.

Ejemplo 17:

Después, cada uno de los tres compuestos de acetonida resultantes del ejemplo 16 se convirtieron individualmente en simvastatina usando las reacciones de acilación y de conversión de sal amónica como se ha descrito en las etapas C y D del ejemplo 5.

Claims

1. Un compuesto de fórmula II

6

en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y arilo con 6 a 14 átomos de carbono y aril con 6 a 14 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,

y donde R_{3} es R_{9}-C=O o hidrógeno,

y donde cada uno de R_{9}, R_{4} y R_{5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(4): alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(5): fenilo,

(6): fenilalquil con 1 a 6 átomos de carbono-,

y R_{9} también puede ser cualquiera de las definiciones mencionadas en (1) a (6), substituido con uno o más de los substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y arilo con 6 a 14 átomos de carbono,

y R_{4} y R_{5} también pueden ser hidrógeno o formar, con el nitrógeno al que están unidos, un resto heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros tal como una pirrolidina, piperidina o una homopiperidina,

y donde R_{6} y R_{7} también se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

(1) un resto dioxano,

7

donde: R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(4): alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(5): fenilo,

(6): fenilalquil con 1 a 6 átomos de carbono-,

todos opcionalmente substituidos con uno o más de los substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono o arilo con 6 a 14 átomos de carbono,

(7): hidrógeno, con la condición de que R_{10} no sea hidrógeno,

(8): R_{10} y R_{11} forman un resto cíclico de 5, 6, 7 o 8 miembros opcionalmente substituido, en el que uno o más de los substituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por halógeno y un alquilo inferior en cualquier combinación,

(2) un sulfato cíclico,

8

(3) o un fosfato cíclico,

9

en el que R_{12} se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, lineal o ramificado,

(2): cicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono,

(3): fenilo,

(4): fenilalquil con 1 a 6 átomos de carbono-,

(5): hidrógeno,

(6): aminas primarias, preferiblemente n-butilamina y ciclohexilamina, o aminas secundarias,

y con la condición de que cuando R_{3} es hidrógeno, R_{6} y R_{7} también pueden formar un

(1) grupo borilideno,

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en el que R_{8} es un fenilo opcionalmente substituido con uno a cinco substituyentes, halógeno o alquilo inferior en cualquier combinación, preferiblemente fenilo o para fluoro fenilo, o

(2) R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno,

y donde las líneas discontinuas en x, y y z representan posibles dobles enlaces, cuando cualquiera de ellos está presente, estando x y z en combinación o x, y o z solos o sin que esté ninguno de ellos; o un estereoisómero correspondiente del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que independientemente R_{1} es metilo, R_{2} es metilo, R_{3} es butirato de 2-metilo, R_{4} es n-butilo, R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, 1-metilpropilo o 1,1-dimetilpropilo, R_{6} y R_{7} forman conjuntamente

11

R_{8} es fenilo o para fluoro fenilo y x y z son dobles enlaces.

3. Un compuesto de fórmula IV,

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} y x, y y z se definen como para un compuesto de fórmula II en la reivindicación 1, o un estereoisómero correspondiente del mismo,

con la condición de que R_{1} y R_{4} no sean hidrógeno, y R_{6} y R_{7} también pueden formar un grupo borilideno, como se define en la reivindicación 1.

4. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula I

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} y x, y y z se definen como para un compuesto de fórmula II en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3} no sea hidrógeno y R_{1}, R_{2}, x, y y z sean iguales para el producto de partida y el producto final, o un estereoisómero correspondiente del mismo,

con una amina correspondiente, seguido de la protección del hidroxilo del primer anillo de lactona por reacción con un agente formador de grupos protectores, opcionalmente en presencia de uno o más agentes catalíticos adecuados.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de un compuesto de fórmula II en la que R_{3} es butirato de 2-metilo a partir de un compuesto de fórmula I en la que R_{3} es butirato de 2-metilo.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que la amina se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): amoniaco,

(2): aminas primarias, y

(3): aminas secundarias,

y el agente formador de grupos protectores se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): cetonas, preferiblemente acetona,

(2): aldehídos,

(3): acetales,

(4): cloruro de sulfonilo, seguido de la oxidación con peryodato sódico,

(5): cloruro de fosforilo, seguido de reacción con un alcohol, amina o agua,

(6): ácido borónico,

y los agentes catalíticos se seleccionan entre el grupo compuesto por:

(1): ácido para-tolueno sulfónico,

(2): ácido sulfúrico.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3} sea hidrógeno, y donde tanto R_{6} como R_{7} también pueden ser hidrógeno o un grupo protector de sililo como por ejemplo t-butil dimetil sililo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3} no sea hidrógeno, y donde tanto R_{6} como R_{7} también pueden ser hidrógeno o un grupo protector de sililo como por ejemplo t-butil dimetil sililo o forman un resto borilideno, y donde todos los parámetros R, x, y y z son iguales para el material de partida y para el producto final con la excepción de R_{3}, con agentes reductores adecuados para reducir el resto de éster de R_{3}.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que los agentes reductores se seleccionan entre el grupo compuesto por:

(1): hidruro de litio y aluminio,

(2): hidruro de aluminio,

(3): hidruro de diisobutilaluminio,

(4): LiY y donde Y es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o arilo con 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente Y es n-butilo, y

(5): ZMgCl, ZMgBr, donde Z es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o arilo con 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente Z es metilo.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de R_{3} sea hidrógeno, y donde tanto R_{6} como R_{7} también pueden ser hidrógeno o un grupo protector de sililo como por ejemplo t-butil dimetil sililo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3} no sea hidrógeno, y donde tanto R_{6} como R_{7} también pueden ser hidrógeno o un grupo protector de sililo como por ejemplo t-butil dimetil sililo o formar un resto borilideno, y donde todos los parámetros R, x, y y z son iguales para el material de partida y para el producto final con la excepción de R_{3}, con una amina primaria de la fórmula R_{4}NH_{2} donde R_{4} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{4} no forme parte de un resto heterociclilo.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} sean hidrógeno, y R_{1}, R_{2}, x, y y z son iguales para el material de partida y el producto final, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4, con un exceso de una amina primaria de la fórmula R_{4}NH_{2} como se define en la reivindicación 9 a una temperatura comprendida entre aproximadamente 100ºC y 250ºC.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IV como se define en la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III, o el estereoisómero correspondiente del mismo,

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donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{6} y R_{7} son como se define para la fórmula II en la reivindicación 5, y R_{5} es hidrógeno, y con la condición de que R_{6} y R_{7} no sean hidrógeno, y donde todos los parámetros R, x, y y z son iguales para el material de partida y el producto final, con un agente de acilación correspondiente adecuado.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, con la condición de que R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} no sean hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} R_{6} y R_{7} son como se definen en la reivindicación 1 y R_{3} es hidrógeno, con la condición de que R_{5}, R_{6} y R_{7} no sean hidrógeno, y donde todos los parámetros R, x, y y z son iguales para el material de partida y el producto final con la excepción de R_{3}, con un agente de acilación correspondiente adecuado.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en el que el agente de acilación se selecciona entre el grupo compuesto por:

(1): cloruro de ácido del correspondiente grupo acilo,

(2): ácido libre del correspondiente grupo acilo,

(3): anhídrido ácido del correspondiente grupo acilo.

14. Un proceso para obtener un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4, a partir de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4, con la condición de que el resto R_{3} del compuesto preparado puede ser diferente del resto R_{3} del compuesto de partida y donde los demás parámetros son iguales para el material de partida y para el producto final, que comprende las siguientes etapas:

a): apertura del anillo de la lactona por formación de un enlace amida y formación de un grupo protector de acuerdo con la reivindicación 4,

b): reducción del resto R_{3} de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 7,

c): acilación del compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 11 o un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 12,

d): retirada del resto acetal e hidrólisis del grupo amida de fórmula IV como se define en la reivindicación 3, o de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 1, en la fórmula V, donde M forma cualquier sal, ácido o éster farmacéuticamente aceptable,

e): lactonación de la fórmula V en la fórmula I por calentamiento.

15. Un proceso para obtener un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4, a partir de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4, con la condición de que el resto R_{3} del compuesto preparado puede ser diferente del resto R_{3} del compuesto de partida y donde los demás parámetros son iguales para el material de partida y para el producto final, que comprende las siguientes etapas:

a): hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con una amina R_{4}NH_{2} como se define en la reivindicación 9,

b): formación de un grupo protector de acuerdo con la reivindicación 4,

e): lactonación de la fórmula V en la fórmula I por calentamiento.

16. Un proceso para preparar simvastatina a partir de lovastatina de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por las siguientes etapas:

a): apertura del anillo de la lactona de lovastatina por formación de un enlace amida con n-butilamina, seguido de formación de dioxano con acetona o dimetoxipropano,

b): reducción de la cadena lateral de butirato de 2-metilo del compuesto formado en la etapa a) por reacción con uno cualquiera de los agentes reductores definidos en la reivindicación 8,

c): acilación del compuesto formado en la etapa b) por reacción con cloruro de 2,2-dimetilbutilo en presencia de ácido para-tolueno-sulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico,

d): retirada del resto dioxano y del grupo amida del compuesto formado en la etapa c) por hidrólisis, seguido opcionalmente de reacción con hidróxido amónico para formar sal amónica de simvastatina,

e): lactonación de la sal amónica o sal sódica de simvastatina o por calentamiento en tolueno para formar simvastatina seguido de cristalización.

17. Un proceso para preparar simvastatina a partir de lovastatina, que comprende las siguientes etapas:

b): \alpha-metilación de la cadena lateral de butirato de 2-metilo del compuesto formado en la etapa a) con yoduro de metilo,

c): retirada del resto dioxano y del grupo amida del compuesto formado en la etapa a) por hidrólisis, opcionalmente seguido de reacción con hidróxido amónico para formar sal amónica de simvastatina,

d): lactonación de la sal amónica o sal sódica de simvastatina o por calentamiento en tolueno para formar simvastatina, seguido de cristalización.

18. Un proceso para preparar simvastatina de acuerdo con la reivindicación 16 o 17 a partir de lovastatina bruta, que puede contener hasta aproximadamente un 30% de impurezas, tales como dihidrolovastatina o lovastatina oxidada.