KR20000070501A - 신규 중간체를 통한 반합성 스타틴의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고수율로 또 다른 스타틴, 바람직하게는 자연 발생적인 스타틴(예, 로바스타틴)으로부터 반합성 스타틴을 제조하는 방법을 제공한다. 또한 이 방법으로 제조된 다수의 신규 중간체 화합물을 제공한다.
Description
특정 메발로네이트 유도체는, 효소 HMG-CoA 리덕타제를 억제하여 콜레스테롤 생합성을 제한하므로써 작용하는 콜레스테롤 과잉혈증제로서의 활성을 보유하는 것으로 알려져 있다. 이들 메발로네이트 유도체는 자연 발생적인 진균류의 대사물질인 로바스타틴(lovastatin) 및 컴팩틴(compactin)이다. 그러나, 이의 반합성 및 합성 유사체도 역시 활성을 지닌다. 자연 발생적인 화합물 로바스타틴 및 컴팩틴은 헥사히드로나프탈렌 고리계의 8-위치에 2-메틸부티레이트 측쇄를 보유한다. 이 위치에서 2,2-디메틸부티레이트 부분을 보유한 유사체, 예컨대 심바스타틴(simvastatin)은 HMG-CoA 리덕타제의 억제제로서 더 효과적인 것으로 보인다.
이들 화합물은 자연 발생적인 화합물로부터 합성할 수 있다. 원칙적으로 8-아실 측쇄에 과잉의 α-메틸기를 도입할 수 있는 2가지 방법 있다.
1. 2-메틸부티레이트 측쇄를 직접 알킬화시키는 방법.
2. 2-메틸부티레이트 측쇄를 제거하고 2,2-디메틸부티레이트 쇄를 도입하는 방법.
직접 알킬화시키는 방법의 주요 장점은 비교적 고수율로 얻을 수 있다는 것이다. 그러나, 이는 몇가지 단점이 있다. 보호되지 않은 로바스타틴을 직접 메틸화시키는 것(미국 특허 4,582,915)은 비교적 다량의 비전환된 로바스타틴과 다수의 부산물을 함유하는 다소 불순물이 섞인 심바스타틴을 형성하게 된다. 따라서, 피라논 고리를 보호할 필요가 있다. t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드로 알킬화시키기 전에 로바스타틴의 피라논 고리를 보호하여 부산물을 감소시킬 수 있다(유럽 특허 EP299656). 그러나, 이 보호기는 비용이 많이 소요된다. 비용이 덜 드는 보호기에는 국제 특허 출원 WO95/13283에 개시된 바와 같은 붕산이 있다.
그렇지만, 이 방법은 2-메틸부티레이트 측쇄를 2,2-디메틸부티레이트 측쇄로 완전히 전환시키기 곤란한 문제가 있다. 따라서, 추가의 정제 과정이 필요하다. 예를 들어, NaOH 및 LiOH를 사용하여 잔존하는 로바스타틴을 트리올산으로 염기 가수분해하며, 여기서 심바스타틴의 일부를 가수분해한 후 결정화시킨다. 또는, 로바스타틴의 선별 효소 가수분해(미국 특허 5,223,415)를 응용할 수 있다. 그러나, 이들 별도의 정제 단계는 수율을 감소시켜, 공정이 효율적이지 못하게 된다.
2-메틸 부티레이트 측쇄를 완전히 제거하고 또 다른 측쇄를 첨가하는 제2 방법으로는 본질적으로 더 우수한 품질의 생성물을 제공하게 되는데, 그 이유는 가수분해된 생성물 및 에스테르화된 생성물의 분리가 미반응 출발 물질 및 메틸화된 생성물의 분리에 비하여 휠씬 용이하기 때문이다.
미국 특허 제4,293,496호에서, 2-메틸부티레이트 측쇄는 알카리 금속 수산화물, 바람직하게는 LiOH를 사용하여 로바스타틴을 염기 가수분해하여 제거된다. 이 반응은 공정 시간이 길거나(환류하 50∼72 시간), 또는 공정 시간을 짧게 하려면 다소 엄격한 조건(120∼180℃)을 사용해야 한다.
미국 특허 제4,444,784호에는 신규 측쇄를 가수분해된 로바스타틴으로 도입하는 방법이 개시되어 있다. 이는 몇가지 별도의 단계를 포함한다. 메빈산의 재락톤화 단계, t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드와 반응시켜 피라논 고리중 히드록시기를 보호하는 단계, 2,2-디메틸 부티르산을 이용한 에스테르화 단계 및 피라논 고리의 히드록시기의 탈보호 단계. 이 공정 경로의 주요 단점은 수율이 낮고, 비싼 보호기, 즉 t-부틸 디메틸 실릴을 사용해야 한다는 것이다.
훨씬 저렴한 보호기가 미국 특허 제5,159,104호에 개시되어 있다. 피라논 고리 중 OH-기의 t-부틸 디메틸 실릴 보호기 대신에, OH-기를 아세트산 무수물 또는 아실할라이드로 에스테르화하였다. 그러나, 이 공정은 수율이 여전히 좋지 않다.
본 발명은, 상기 설명한 2가지 합성 경로에 모두 사용할 수 있는 신규하고, 비용이 다소 저렴한 결정형 중간체를 제공한다. 또한 반합성 로바스타틴 및 컴팩틴 중간체 제조용 신규한 결정형 중간체를 비롯하여 2-메틸 부티릴 측쇄를 정량적으로 제거하고 또 다른 측쇄를 첨가하기 위한 신규하고, 신속하며, 비용이 저렴한 공정이 개시되어 있다. 이외에, 문헌[Askin 등, J.Org.Chem. 1991, vol 56, p 4929-4932]에 개시된 비교 방법에서 얻은 약 65%의 측쇄 제거율과 비교하여 약 95%의 측쇄 제거율을 얻었다. 더우기, 반합성 스타틴, 예컨대 심바스타틴을 합성하기 위한 본 발명의 공정을 이용하여, 직접 메틸화 방법에서 필요한 발암성 메틸요오다이드의 사용을 피할 수 있다.
본 발명의 공정은 놀랍게도 8'(R3')-측쇄, 예컨대 로바스타틴 중 2-메틸 부티릴 측쇄를 선별적으로 제거하고, LiAlH4또는 그리나드 시약과 같은 환원제로 환원시켜 트리올산 중간체 및 다른 알코올을 형성하거나, 또는 아민과 반응시켜 트리올산 중간체 또는 아미드를 형성한다. 이 반응 기간 동안, 출발 물질은 정량적으로 트리올산 중간체로 전환되며, 이 중간체는 각종 측쇄를 도입할 수 있는 우수한 가능성을 제공한다.
본 발명은 반합성 스타틴류(statins)를 제조하는 방법 및 이 공정에서 형성된 중간체에 관한 것이다.
도 1: II', III, IV 및 II로 도시된 화학식 II 및 IV의 신규 중간체를 비롯하여 8'-측쇄(R3')를 제거하여 스타틴, 바람직하게는 자연 발생적인 스타틴으로부터 화학식 I로 표시된 반합성 스타틴을 제조하는 공정의 개략도이다. 도면은 예로서 가능한 입체이성체 중 하나만을 표시하였으나, 이에 한정하려는 것은 아니다.
도 2: 화학식 II'의 화합물의 에스테르 잔기 상에 직접 α-메틸화 방법을 사용하여 화학식 I로 표시되는 반합성 스타틴을 제조하는 공정의 개략도이다.
발명의 개요
본 발명은 도 1에서 화학식 I'로 도시한 화학식 I의 스타틴으로부터 도 1에 도시된 화학식 I의 반합성 스타틴을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 암모니아 또는 1차 아민, 바람직하게는 n-부틸 아민 및 시클로헥실아민 또는 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘 및 피롤리딘과 반응시켜 아미드 결합을 형성하여 락톤을 개환시키고, 이어서 촉매제, 바람직하게는 파라톨루엔 설폰산(p-TsOH) 또는 황산의 존재하에 케톤[R10-CO-R11], 알데히드[R10-CO-H], 아세탈[] 또는 H(CH2)nCHR13(CH2)m-OR10CR11O(CH2)m'CHR13'(CH2)n'H와 반응시켜 예컨대 R6및 R7에
와 같은 디옥산 부분을 형성하거나 또는 실릴화제, 바람직하게는 t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드와 반응시키거나
또는
(1) 시클릭 설페이트
(2) 시클릭 포스페이트
(3) 보릴리덴
과 같은 보호기를 형성하여 히드록실기를 임의적으로 보호한 다음, 적절한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 염화메틸마그네슘 또는 n-부틸리튬으로 환원시키거나, 또는 1차 아민 R4NH2[이 때, R4는
(1) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬
(2) C3-15시클로알킬,
(3) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알케닐,
(4) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알키닐,
(5) 페닐,
(6) 페닐C1-6알킬,
(7) 수소로 구성된 군에서 선택되고, 상기 (1) 내지 (6)은 모두 임의적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 방향족 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있음]과 반응시켜 에스테르 R3'부분을 제거하고, 그 다음 해당 R3기의 산 염화물 또는 유리산 또는 임의로 대칭 무수물[단, 이 경우 R6및 R7은 수소이고, 아실화 반응을 수행하기 전에 전술한 바와 같이 해당 히드록실기를 보호함]로 아실화시킨 후, 보호기를 제거하고 아미드를 가수분해하여 도 1에 도시된 화학식 V의 화합물[이 때, M은 임의의 약학적 허용염, 이의 산 또는 에스테르를 형성함]을 형성한다. 그 다음 임의로 가열하여 락톤화시키고, 마지막으로 결정화시킨다.
도면의 화학 반응식 및 상기 화학식에서,
R1및 R2은 각각 수소 원자, 히드록실, C1-10알킬, C6-14아릴 및 C6-14아릴-C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 메틸이고,
R3및 R3'는 R9-CO- 및 수소로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 R3은 2,2-디메틸부티릴이고, R3'은 2-메틸부티릴이며, 여기서 R9는
(1) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬
(2) C3-15시클로알킬
(3) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알케닐,
(4) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알키닐,
(5) 페닐
(6) 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이들 (1) 내지 (6)은 모두 임의로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-14아릴, 예컨대 페닐 또는 방향족 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
x, y 및 z에서의 점선은 가능한 이중 결합을 나타내는데, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 x 및 z에 함께 존재하거나 또는 x, y 또는 z에 단독으로 존재하거나, 또는 존재하지 않을 수 있지만, 단 화학식 I로 표시되는 화합물의 이중 결합은 화학식 I'로 표시되는 화합물의 이중 결합과 동일하고,
R13및 R13'은 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-14아릴, 예컨대 페닐 또는 방향족 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며, m, n, m' 및 n'는 각각 독립적으로 0∼10이고,
R10및 R11은 각각
(1) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬
(2) C3-15시클로알킬
(3) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알케닐,
(4) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알키닐,
(5) 페닐
(6) 페닐C1-6알킬
(7) 수소[단 R10이 수소가 아닌 경우],
(8) 치환체가 임의로 조합시킨 할로겐 및 C1-6알킬을 포함하는, 임의로 치환된 5, 6, 7, 또는 8원 고리 부분을 형성하는 기로 구성된 군에서 선택되며, 상기 (1) 내지 (6)은 모두 임의로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-14아릴, 예컨대 페닐 또는 방향족 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있고, R10및 R11은 메틸인 것이 바람직하며,
R12는
(1) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬,
(2) C3-15시클로알킬,
(3) 페닐,
(4) 페닐 C1-6알킬,
(5) 수소,
(6) 1차 아민, 바람직하게는 n-부틸아민 및 시클로헥실아민 또는 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘 및 피롤리딘으로 구성된 군에서 선택되고,
R8은 할로겐 또는 C1-6알킬을 임의로 조합시킨 1∼5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 페닐 또는 파라 플루오로페닐이다.
본 발명은 도 1에 화학식 II', III 및 II로 도시되는 화학식 II의 다수의 신규 중간체 및 도 1에서 화학식 IV의 다수의 신규 중간체를 제공하며, 여기서, R1, R2, R3및 R3'와 이중 결합 x, z 및 y는 화학식 I에서 전술한 바와 같으며, R4및 R5는 각각 전술한 R4NH2중 R4에 대해 정의한 바와 같은 기로부터 선택되고, R4및 R5는 이들이 결합할 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘과 같은 5, 6, 또는 7원 헤테로사이클 부분을 형성하며,
R6및 R7은 각각
(1) 디옥산 부분[R10및 R11은 전술한 바와 같음]
(2) 시클릭 설페이트,
(3) 시클릭 포스페이트[R12는 전술한 바와 같고, 단 R3가 수소인 경우, R6및 R7은 보릴리덴기를 형성할 수도 있음], R8은 전술한 바와 같고, R6및 R7은 모두 수소일 수 있다.
상기 중간체를 제조하기 위해 설명한 공정이 본 발명의 실질적인 부분을 형성한다. 또한 본 발명은 전술한 화학식 I'의 화합물[단 R3'는 α-위치에 수소를 포함함]로부터 전술한 화학식 I의 화합물[단 R3은 α-위치의 알킬기를 포함함]을 제조한 후, 암모니아 또는 1차 아민, 바람직하게는 n-부틸아민 및 시클로헥실아민 또는 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘 및 피롤리딘과 반응시켜 아미드 결합을 형성하여 락톤을 개환시킨 후, 예컨대 R6및 R7에 디옥산 부분[이 때, R10및 R11은 전술한 바와 같음]을 형성하여 히드록실기를 임의적으로 보호하고, 그 다음 도 1에 화학식 II'로서 도시된 화학식 II의 R3'부분을 직접 알킬화시켜 전술한 바와 같이 화학식 II의 화합물[단 도 II에 예시된 바와 같이 R3은 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸 요오다이드(MeI)와 반응시켜 α-위치에 알킬기를 포함함]을 형성한다.
본 발명은 산화된 화합물 또는 디히드로 스타틴류 또는 테트라히드로 스타틴류와 같은 불순물을 최대 약 30% 포함하는 전술한 바와 같은 화학식 I'의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 전술한 공정의 용도에 관한 것이다. 심바스타틴은, 디히드로로바스타틴 및 임의적으로 산화된 화합물로 오염된 로바스타틴으로부터 출발하여 이러한 방식으로 생성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 공정은 다음 단계를 포함한다.
1) a) 실온 이상의 온도, 바람직하게는 60℃ 이상의 온도에서 불활성 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴과 임의로 혼합된 과량의 아민, 바람직하게는 비점이 60 ℃이상인 아민으로 아미드 결합을 형성하여 락톤을 개환시키는 단계[완전 전환 후, 과량의 아민을 예컨대 증발 또는 묽은 산으로 세척하여 제거함];
b) 촉매제[예, p-톨루엔 설폰산(p-TsOH) 또는 황산]의 존재하에 5∼50℃, 바람직하게는 실온 부근에서 불활성 유기 용매(예, 톨루엔, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 에틸아세테이트)와 임의로 혼합된 케톤, 알데히드 또는 아세탈과 상기 형성된 아미드를 반응시키거나,
또는 -20∼20℃, 바람직하게는 -5∼5℃에서 디히드로클로로메탄 중 설포닐 클로라이드와 상기 형성된 아미드를 반응시킨 후, 예컨대 촉매(예, 염화루테늄)의 존재하에 적절한 용매(예, 물 및 아세토니트릴의 혼합물) 중 과요오드산나트륨을 사용하여 산화시켜 황산염을 형성하거나,
또는 5∼50℃, 바람직하게는 15∼25℃에서 불활성 유기 용매(예, 톨루엔) 중 포스포닐 클로라이드와 상기 형성된 아미드를 반응시킨 후, 알코올, 아민 또는 물과 반응시키거나
또는 전술한 바와 같이 국제 특허 출원 WO95/13283에 개시된 보릴리덴 부분을 형성하거나
또는 미국 특허 제4,444,784호에 개시된 바와 같이 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 락톤의 히드록시기를 보호하는 임의의 단계에 의해, 전술한 바와 같은 화학식 I'의 화합물을 전술한 화학식 II'의 화합물로 전환시키는 단계;
2) a) 0∼30℃, 바람직하게는 5∼10℃의 온도에서 불활성 용매[예, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란(THF)] 중 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 환원시키고, 이후 반응 혼합물을, 예컨대 물, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 에틸아세테이트로 중화시켜 과량의 수소화리튬알루미늄을 중화시키는 단계,
b) -10∼20℃, 바람직하게는 -5∼10℃의 온도에서 THF와 같은 불활성 용매중 그리나드 시약, 또는 -70∼-20℃의 온도에서 THF와 같은 불활성 용매중 n-부틸리튬 등의 알킬리튬 화합물과 같은 유기 금속 화합물로 환원시키는 단계, 또는
c) 임의로 물 또는 유기 용매의 존재하에 사용한 반응물 및 용매의 비점에 따라 임의적으로 대기압 이상의 압력하에 약 100∼250℃, 바람직하게는 약 130∼200℃의 온도에서, 바람직하게는 화학식 II'의 화합물에 대해 1:1 또는 그 이상의 몰비로 1차 아민 또는 암모니아와 반응시키는 단계와 같이, 적절한 시약으로 R3' 부분을 제거하여, 단계 1에서 형성된 화학식 II'의 화합물을 전술한 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계;
3) 20∼110℃의 온도, 바람직하게는 80∼110℃의 온도에서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재하에 유기 용매 중
a) HCl용 스캐빈저로서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 해당 산 염화물,
b) 임의적으로 1,3-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재하에 해당 유리산,
c) 임의의 해당 대칭 무수물을 사용하여 아실화시켜, 단계 2에서 형성된 전술한 화학식 III의 화합물[단, 도 1의 화학식 III에 도시된 바와 같이 R3은 수소]을 화학식 IV의 화합물[이 때, R5는 수소] 또는 화학식 II의 화합물[이 때, R5는 수소가 아님]로 전환시키는 단계;
4) a) 20∼100℃, 바람직하게는 30∼70℃에서 촉매(예, 염산, 황산 또는 p-TsOH)의 존재하에 THF와 같은 유기 용매와 물의 혼합물에서, 예컨대 가수분해에 의해 R6및 R7의 보호기를 제거하는 단계,
b) 유기 용매(예, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란) 및 물에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 용액 혼합물 중에서, 예컨대 가수분해하여 아미드를 제거하는 단계,
c) 유기 용매(예, 메탄올, 톨루엔 또는 에틸아세테이트) 중에서 제제와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성하고, 바람직하게는 약학적 허용염에 상응하는 염기와 반응시켜 해당 염, 예컨대 암모늄 염을 형성하는 임의 단계에 의해서, 단계 3에서 형성된 화학식 II의 화합물을 전술한 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계,
5) 60∼110℃, 바람직하게는 80∼100℃의 온도에서 불활성 용매(예, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 시클로헥산) 중 화합물 V를 락톤화시켜, 단계 4에서 형성된 화학식 V의 화합물을 전술한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계. 마지막으로 형성된 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 결정화 방법으로 분리한다.
본 발명의 공정 중 반응 단계 2c에 개시된 R3'-부분을 제거하기 위해 아민을 사용하면 아미드를 형성하는 반응 단계 1a과 2c를 조합할 수 있는 가능성을 제공하며, 이로써 도 1에 화학식 I'로 도시된 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물[이 때, R6및 R7이 각각 수소임]로 직접 전환될 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제공된 공정 및 화합물은 도 1에 도시된 입체이성체에 한정되는 것은 아니다.
아릴기는 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 또는, 질소, 황또는 산소 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클을 의미한다.
해당 아민은 R4R5NH[이 때, R4및 R5은 전술한 바와 같음]로서 정의된 아민을 의미하며, 화학식 I'의 화합물과 반응하여 전술한 화학식 II'의 화합물[이 때, R6및 R7은 수소임]을 형성하며 R4R5NCO 아미드 결합[이 때, R4및 R5은 사용된 아민에서의 R4및 R5과 동일함]이 형성된다.
해당 아실화제는 전술한 화학식 III의 화합물과 반응시 전술한 화학식 IV의 화합물을 생성하거나 또는 화학식 II의 화합물[여기서 R3은 사용된 아실화제의 R3와 동일함]을 생성하는 화학식 R3P의 화합물[이 때, P는 OH 또는 Cl임] 또는 대칭 무수물을 형성하는 무수물 R3O-CO-O-R14[이 때, R3은 전술한 바와 같으나, 단 R3은 수소가 아니며, R14는 R3로서 정의되며, 임의로 R14는 R3과 동일함]이다.
본 발명의 모든 공정에서, 출발 물질의 가능한 이중 결합 x, y 및 z는 최종 생성물에서 가능한 이중 결합과 동일하다. 더우기, R기로서의 기타 모든 매개변수는, 기타의 언급이 없으면 출발 물질의 것과 비교하여 최종 생성물에서 동일하다.
놀랍게도 로바스타틴으로부터 순수한 심바스타틴을 제조하는 공정에서, 디히드로로바스타틴 또는 산화된 로바스타틴과 같이 최대 약 30%의 불순물을 함유하는 불순한 로바스타틴을 사용할 수 있다는 것을 발견하였다.
실험
HPLC-분석은 A. Houck 등의 문헌[Talanta Vol 40(4), 491-494(1993)]에 따라서 수행하였다.
로바스타틴 원액 약물 중 기지의 저 농도로 존재하는 불순물을 액체 크로마토그래피로 측정: 고-저 크로마토그래피의 적용
HPLC
- 얼라이언스 워터스 펌프/주입기
- M996 다이오드 배열 워터스
- 밀레니엄 데이타 시스템 워터스
- 컬럼 : Prodigy 5 C8 250 ×4.6 mm (페노메넥스)
조건:
주입 부피 : 10 ㎕
구배 유동 프로필(선형)
A = 아세토니트릴
B = 0.1% H3PO4
시간(분) 유속(㎖/분) A(%) B(%)
0 1.5 60 40
1 1.5 60 40
5 1.5 80 20
8 1.5 90 10
16 1.5 90 10
20 1.5 60 40
컬럼 온도 30℃
200 nm 및 237 nm에서 검출.
샘플은 1.5 ㎎/㎖ 농도로 아세토니트릴과 혼합하였다.
체류 시간:
디히드로 심바스타틴 8.10 분(200 nm)
심바스타틴산 5.77 분(237 nm)
로바스타틴 6.34
심바스타틴 7.11
디히드로 심바스타틴 8.90
이량체 심바스타틴 15.36
실시예 1
로바스타틴 피페리딘아미드의 형성
로바스타틴 1 g(2.5 mmol), 피페리딘 10 ㎖(0.1 mol), N,N-디메틸아미노피리딘 100 ㎎(0.82 mmol) 및 톨루엔 30 ㎖의 혼합물을 36 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2 N HCl 2 ×30 ㎖ 및 물 2 ×20 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 함께 교반하고 생성 침전물을 여과하여 로바스타틴 피페리딘아미드를 백색 고체로서 0.87 g 얻었다.
실시예 2
로바스타틴 부틸아미드와 티오닐클로라이드의 반응
트리에틸아민 0.76 g(7.5 mmol)을 톨루엔 20 ㎖ 중 로바스타틴 부틸아미드 1.2 g(2.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 티오닐클로라이드 0.45 g(3.7 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조(황산나트륨)한 후, 여과 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었다.
실시예 3
로바스타틴 부틸아미드와 포스포릴클로라이드의 반응
트리에틸아민 0.76 g(7.5 mmol)을 톨루엔 20 ㎖ 중 로바스타틴 부틸아미드 1.2 g(2.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 그 다음 포스포릴클로라이드 0.58 g(3.8 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 건조(황산나트륨)한 후, 여과 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었다.
실시예 4
직접 메틸화시켜 심바스타틴을 제조하는 방법
A. 도 II에서 화학식 II'로 예시된 로바스타틴 부틸아미드의 아세토니드 형성 단계
로바스타틴 40 g(98 mmol) 및 n-부틸아민 60 ㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 증발시킨후 톨루엔 100 ㎖와 함께 2회 동시 증발시켰다. 생성 미정제 아미드를 아세톤 500 ㎖에 용해시키고 p-TsOH 3g을 첨가하였다. 투명한 용액을 실온(RT)에서 2시간(고체가 형성될 수 있는 시간) 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 3시간 동안 냉각하고, 고체를 수거하여 건조시켜 아미드/아세토니드 45 g(88%)을 백색 고체로서 얻었다. 모액으로부터 용매를 부분적으로 증발시켜 또 다른 5 g을 얻었다.
B. 단계 A에서 형성된 아미드/아세토니드 중간체의 알킬화 단계
THF/시클로헥산(4/1) 280 ㎖중 아미드/아세토니드(19.5 g, 37.6 mmol)를 -40℃로 냉각시키고, 온도를 <-30 ℃로 유지하면서 1 M 리튬-피롤리드(-15℃에서 피롤리딘 및 n-부틸리튬으로부터 제조)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 -35℃에서 교반하고 MeI 5㎖를 한번에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 -30℃에서 교반하고 온도를 -10℃로 상승시켰다. 1N HCl 300 ㎖를 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트(300 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 3 N HCl 100 ㎖로 세척한 후 증발시켰다.
메탄올 300 ㎖ 및 2 N NaOH 125 ㎖를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고 대부분의 메탄올을 증발시켰다. 물 120 ㎖ 및 에틸 아세테이트 300 ㎖를 첨가하고, 3 N HCl를 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 유기층에 메탄올 60 ㎖ 및 NH4OH/메탄올(1/3) 25 ㎖를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 10℃로 냉각하였다. 고체를 수거하고 건조하였다. 심바스타틴 암모늄 염 13.5 g(80%)을 얻었다.
실시예 5
R3에스테르 부분의 환원에 의해 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 제조하는 방법
A. 로바스타틴 부틸아미드의 아세토니드 형성 단계;
로바스타틴(40.5 g, 100 mmol) 및 n-부틸아민 75 ㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 과량의 아민을 증발시키고 톨루엔 100 ㎖와 함께 동시증발시켰다. 미정제 아미드에 아세톤 400 ㎖ 및 p-TsOH 5 g을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 2시간 동안 얼음/물에서 냉각시켰다. 생성 고체를 여과시켜 수거한 후 건조하였다. 모액으로부터, 제2 회분을 얻었다. 총 49 g(94∼95%)을 얻었다.
B1. 수소화리튬알루미늄으로 단계 A에서 형성된 중간체를 환원시키는 단계;
단계 A에서 형성된 화합물(45 g, 87 mmol)을 THF 200 ㎖에 용해시키고, 약 20 분 동안 10∼15℃에서 THF 100 ㎖ 중 수소화리튬알루미늄(LiAlH4)의 현탁액 7 g(2.1 당량)에 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% KOH 용액으로 처리하였다(발열). 생성 염을 여과시켜 제거하고 THF 200 ㎖로 세척하였다. 여과물을 합하고 증발시켜 35.5 g의 시럽을 얻었다.
B2. 메틸마그네슘클로라이드(그리나드)로 단계 A에서 형성된 중간체를 환원시키는 단계;
THF 20 ㎖ 중 단계 A에서 형성된 화합물 용액 2 g(3.9 mmol)을 0℃로 냉각하였다. 3 M 메틸마그네슘클로라이드 용액 12 ㎖를 20분 동안 적가하였다. 실온에서 18 시간 후에, 로바스타틴 n-부틸아미드 아세토니드를 완전히 전환시켰다.
B3. n-부틸리튬으로 단계 A에서 형성된 중간체를 환원시키는 단계;
THF 25 ㎖ 중 단계 A에서 형성된 화합물 용액(1g, 1.9 mmol)을 -50℃로 냉각하였다. 2.5 M n-부틸리튬 용액(2.74 ㎖)을 10 분 동안 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 알코올 중간체가 형성되었다.
C. B에서 형성된 중간체를 아실화시키고 심바스타틴의 암모늄 염으로 전환시키는 단계
피리딘 300 ㎖ 중 4-디메틸아미노피리딘 3 g을 단계 B에서 형성된 중간체 용액 25 g(57 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 50∼55℃, 바람직하게는 50℃로 가열하였다. 2,2-디메틸부티르산 클로라이드(50 ㎖)를 한번에 첨가하고 생성 혼합물을 40 시간 동안 교반하였다(HPLC-분석으로 완전히 전환되었음을 확인하였다). 반응 혼합물에 물 400 ㎖ 및 에틸아세테이트(EtOAc) 400 ㎖를 첨가하였다. 이어서, 유기층을 10% NaHCO3(400 ㎖), 물(400 ㎖) 및 10% HCl 용액(400 ㎖)으로 2회 세척하였다. 유기층을 증발시키고, THF 200 ㎖중에서 용해시키고, 물 200 ㎖를 첨가한 후 p-TsOH 10 g을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. EtOAc(400 ㎖)를 첨가한 후, 물 200 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 10% NaHCO3(400 ㎖)로 2회 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 300 ㎖에 용해시키고 2 N NaOH 170 ㎖를 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하였다. 대부분의 MeOH를 증발시키고 물 120 ㎖를 첨가하였다. 2 N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하고 EtOAc 300 ㎖를 첨가하였다. 추가로 pH를 4로 조정하고 층을 분리하였다. 유기층에 100 ㎖의 EtOH를 첨가한 후 NH4OH/MeOH(1/3) 40 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -10℃에서 교반하고, 고체를 수거하고 EtOAc 및 EtOH(저온)로 세척하였다. 16 g(62%)을 얻었으며, HPLC 분석 결과 심바스타틴의 암모늄염 98.9%를 얻었다.
D. 심바스타틴 암모늄 염을 심바스타틴으로 전환시키는 단계;
단계 C에서 형성된 심바스타틴 암모늄염 9 g의 현탁액을 6시간 동안 100℃에서 톨루엔 250 ㎖ 중에서 가열하였다. 혼합물을 추가의 30분 동안 환류시키고, 여과 및 증발시켰다. 이를 시클로헥산의 잔류물 100 ㎖에 첨가하고 용액을 다시 증발시켰다. 미정제 심바스타틴을 시클로헥산 약 150 ㎖로부터 재결정하여 백색 고체로서 심바스타틴을 얻었다. 수율은 85%이며, HPLC 분석으로 심바스타틴 98.4%를 얻었다.
실시예 6
R3에스테르 부분을 환원시켜 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 제조하는 방법
A. 로바스타틴 부틸 아미드의 아세토니드 제조 방법
로바스타틴 950 g(2.4 mol), 톨루엔 8 ℓ 및 n-부틸아민(5 mol) 500 ㎖의 혼합물을 질소하에 85℃로 가열한다. 용액을 2시간 동안 85℃∼95℃에서 유지한 후, 실온으로 냉각한다. 그 다음 4 N 황산 5 ℓ를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다. 하층을 제거하고, 2,2-디메톡시 프로판 1.5 ℓ(12 mol)를 상층에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 55∼60℃에서 증발시켜 5.4 kg으로 농축한다.
B. 수소화리튬알루미늄으로 단계 A에서 형성된 중간체를 환원시키는 단계
단계 A에서 얻은 농축물 5.8 ℓ(5.5 kg, 단계 A에서 얻은 중간체 2.4 mol에 해당)을 톨루엔 2 ℓ와 혼합한다. 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각한다. 톨루엔 중 리튬알루미늄 히드리드 1 N 용액 6 ℓ(LiAlH46 mol)을 75분 동안 첨가하고, 이 기간 동안 온도는 8℃ 이하로 유지한다. 생성 혼합물을 5∼10℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 10∼15℃ 이하의 온도를 유지하면서 100 분 동안 물 5.3 ℓ를 첨가한다.
이어서, 4 N 황산 5 ℓ를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 이후, 층을 정치시킨다. 우유빛의 하층을 제거하고, 상층을 물 4.5 ℓ 및 1 N 수산화나트륨 수용액 6 ℓ로 세척한다. 상층 6ℓ를 진공(150∼300 mmHg)하에 50∼60℃ 에서 증발시켜 제거한다.
C. 2,2-디메틸 부티릴 클로라이드로 단계 B에서 얻은 중간체를 아실화시키는 단계
단계 B에서 얻은 톨루엔 중 알코올 중간체 용액(중간체 2.4 mol 함유)에 4-(N,N-디메틸 아미노)피리딘 35 g(0.29 mol), 트리에틸아민 1.6 ℓ(11.4 mol) 및 2,2-디메틸 부티릴 클로라이드 1.5 kg(11 mol)을 함유하는 톨루엔 250 ㎖을 첨가한다. 생성 용액을 105∼110℃로 가열하고 질소하에 10 시간 동안 이 온도에서 교반한다.
이 후, 이 생성 현탁액을 실온으로 냉각하고, 4 N 황산 3ℓ를 첨가한다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 층을 분리한다. 이어서, 하층을 제거하고, 상층을 4 N 황산 2 ℓ로 세척한다.
D. 심바스타틴 암모늄 염의 제조 단계
단계 C에서 얻은 반응 생성물(약 11 ℓ)을 4 N 황산 4.5 ℓ와 혼합한다. 이어서, 질소를 혼합물에 유입하면서 혼합물을 3 시간 동안 70∼75 ℃에서 가열한다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각하고, 하층을 제거한다. 상층을 5℃로 냉각하고 2 N 수산화나트륨 2.5 ℓ로 세척한다. 하층을 제거한 후에, 2 N 황산 6 ℓ를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 3 시간 동안 45∼55℃에서 교반한다. 현탁액을 5∼10℃로 냉각한 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 4 N 황산 2.75 ℓ를 첨가한다. 하층을 제거하고 농축된 NH4OH 용액 1 ℓ를 첨가한다. 이어서, 혼합물을 진공하에 50∼60℃로 농축하여 톨루엔 및 물을 제거한다. 에틸 아세테이트 3 ℓ를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 50℃에서 교반하여 균질한 현탁액을 얻는다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 진공에서 여과한다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 1 ℓ로 세척한 후 에틸 아세테이트 4 ℓ에 현탁시키고, 90분 동안 50℃에서 가열하며, 가온 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트에서 세척하였다. 심바스타틴 암모늄 염의 결정 891 g을 얻는다.
E. 심바스타틴의 제조 단계
단계 D에서 얻은 암모늄염 결정 570 g을 톨루엔 13 ℓ에 현탁시킨다. 이어서, 물 2 ℓ를 첨가하고 4 N 황산을 첨가하여 pH를 3으로 조정한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 하층을 제거한다. 그 다음 하층을 물 2ℓ로 세척하고, 진공하에 50∼60℃에서 톨루엔 4ℓ를 증발시켜 농축시킨다.
잔여 용액을 질소하에 2.5 시간 동안 85∼92 ℃에서 가열한다. 그 다음, 용액을 15℃로 냉각하고, 물 3 ℓ를 첨가하고 1N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 8∼8.5로 조정한다. 하층을 제거하고 물 3 ℓ를 상층에 첨가한 후 6 N 황산을 첨가하여 pH 6으로 조정한다.
하층을 제거하고, 상층을 진공하에 50∼60℃에서 증발시켜 1ℓ로 농축한다.
이어서, n-헥산 350 ㎖를 50∼60℃에서 1 시간 동안 첨가한다. 그 다음 혼합물을 30 분 동안 50∼60℃에서 교반한 후 2 시간 동안 15℃로 서서히 냉각한다. 결정을 여과하고 n-헥산/톨루엔(5/1)의 혼합물 350 ㎖로 세척하여 심바스타틴 440 g을 얻는다.
실시예 7
로바스타틴의 R3에스테르 부분을 환원시켜 심바스타틴 암모늄 염을 제조하는 방법
A. 로바스타틴 시클로헥산아미드의 형성 단계
로바스타틴 5 g(0.012 mol), 시클로헥실아민 6 ㎖(0.052 mol) 및 톨루엔 50 ㎖의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 20 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 2 N HCl(2 ×30 ㎖) 및 물(2 ×20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 증발시켜 부피 15 ㎖를 얻었다. 헥산 50 ㎖를 첨가하고, 침전물을 여과하여 로바스타틴 시클로헥산아미드 5.5 g을 백색 분말로서 얻었다.
B. 로바스타틴 시클로헥산아미드 아세토니드의 형성 단계
아세톤 25 ㎖ 중 로바스타틴 시클로헥산아미드 5 g(10 mmol) 용액에 300 ㎎(1.6 mmol)의 p-TsOH를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 교반한 후에, 용액을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 및 10% 중탄산나트륨 용액 50 ㎖의 혼합물에 부었다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 30 ㎖로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 증발시켜 로바스타틴 시클로헥산아미드의 아세토니드 4.9 g을 얻었다.
C. 심바스타틴 암모늄 염의 형성 단계
THF 15 ㎖ 중 리튬알루미늄히드리드 836 ㎎(22 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, THF 20 ㎖ 중 단계 B에서 형성된 화합물 4.93 g(9.1 mmol) 용액을 15 분 동안 적가하였다. 18시간 동안 실온에 둔 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물 1㎖ 및 10% 수산화칼륨 용액 1 ㎖를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 THF를 증발시켜 상응하는 알코올 중간체 4.3 g(9 mmol)을 얻었다.
D. 심바스타틴 암모늄염의 형성 단계
알코올 중간체 4.3 g(9 mmol), 피리딘 40 ㎖, N,N-디메틸아미노피리딘 200 ㎎ 및 2,2-디메틸부티르산 클로라이드 7.2 g(54 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔 100 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 2 ×50 ㎖ 및 염수 30 ㎖로 세척하였다. 톨루엔층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 100 ㎖에 용해시키고, 이를 증발시켰다.
잔류물을 THF 20 ㎖ 및 물 20 ㎖에 용해시켰다. 그 다음 p-TsOH 1 g을 첨가하고 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 톨루엔 70 ㎖ 및 10% 중탄산나트륨 용액 50 ㎖에 부었다. 유기층을 분리하고 10% 중탄산나트륨 용액 30 ㎖로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과 및 증발시켜 4.8 g의 잔류물을 얻었다.
잔류물을 메탄올 70 ㎖ 및 2 M NaOH 40 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 물층을 0℃로 냉각하였다. 2 N HCl 용액을 사용하여 물층을 pH5 로 산성화하였다. 그 다음 에틸아세테이트 75 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 에틸아세테이트에 25% 암모늄 용액 5 ㎖를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 심바스타틴의 암모늄염 1.1 g을 얻었으며, 로바스타틴 시클로헥산아미드의 아세토니드로부터의 총 수율은 27%였다.
실시예 8
디아실화된 심바스타틴 부틸아미드의 제조 방법;
A. 로바스타틴 부틸아미드의 실릴화 단계
T-부틸 디메틸실릴 로바스타틴부틸아미드를 문헌[Askin D; Verhoeven, T.R.; Liu, T.M,-H.; Shinkai, I. J.Org.Chem, 1991, 56, 4929)]에 공지된 방법으로 제조하였고, 68%(미정제 물질)의 수율로 얻었다. HPLC Rf; 12.87.
B. t-부틸 디메틸실릴 로바스타틴 부틸아미드의 환원 단계
THF(30 ㎖) 중 t-부틸 디메틸실릴 로바스타틴 부틸아미드(1.65 g, 2.34 mmol) 용액을 0℃에서 톨루엔 중 LiAlH4.2THF 1 M 용액(6 ㎖, 2.5 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 기체 방출이 중단될 때까지 수화 황산나트륨(Na2SO4.nH2O)을 첨가하였다. 셀라이트를 사용하여 유리 깔때기(P2)상에 슬러리를 여과시키려는 시도는 실패하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl(<1N)에 부었다. 물층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 수율은 1.07 g(89%).
HPLC Rf: 9.27.
C. t-부틸 실릴 보호된 로바스타틴 부틸아미드 알코올의 아실화
톨루엔(10 ㎖) 중 트리에틸아민(0.32 ㎖) 및 단계 B에서 얻은 알코올 중간체 (360 ㎎, 0.59 mmol) 용액에 2,2-디메틸부티릴 클로라이드(0.31 g, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 가열하여 환류시켰다(표준 과정). HPLC 분석으로 소정의 디아실화된 생성물(Rf:15.81)을 포함하는 화합물의 혼합물임을 확인하였다. 문헌[Askin D; Verhoeven, T.R.; Liu, T.M,-H.; Shinkai, I. J.Org.Chem, 1991, 56, 4929)]에 개시된 방법에 따라 보호기를 제거하여 68% 수율(미정제 물질)을 얻었다. HPLC Rf: 12.87.
실시예 9
로바스타틴의 디아세틸벤질리덴 유도체의 제조 방법
A) 로바스타틴 부틸아미드의 벤질리덴 유도체의 형성 단계
로바스타틴 부틸아미드(4.77 g, 10 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 후, 벤즈알데히드(10.6 g, 10 당량) 및 p-TsOH(500 ㎎)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 포화 NaHCO3(수성), 포화 NaCl(수성)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/n-헥산/에틸아세테이트)로 추가 정제하여, 최종 생성물 2.6 g(4.6%)를 얻었다.
B) 벤질리덴 유도체의 환원 단계
벤질리덴 유도체(2.6 g, 4.6 mmol)를 톨루엔(50 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 톨루엔 중 1M LiAlH.2THF (11.5 ㎖) 용액을 적가하였다. 용액을 0∼5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 30% NaOH(수성, 1.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에서 건조하고, 톨루엔(50 ㎖)으로 세척한 후 약 50 ㎖로 농축하였다.
C) 심바스타틴의 벤질리덴 유도체의 형성 단계
트리에틸아민(1.9 g, 4.1 당량), 디메틸부티르산(2.5 g, 4 당량) 및 디메틸아미노피리딘(50 ㎎)을 단계 9B에서 형성된 반응 혼합물에 첨가하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물/에틸아세테이트에 부어 분리하였다.
이어서, 유기층을 물로 세척한 후, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜, 미정제 생성물 3.3 g을 얻엇다.
생성물을 심바스타틴으로 전화시키는 추가의 공정은 실시예 5C 및 5D의 제2 파트에 개시된 과정에 따라 수행하였다.
실시예 10
로바스타틴 피롤리딘 아미드의 아세토니드의 로바스타틴 환원
수소화리튬알루미늄 40 ㎎(1.1 mol)을 0℃에서 THF 20 ㎖중 로바스타틴 피롤리딘 부틸아미드 용액(로바스타틴 및 피로릴딘의 반응에 의해 실시예 3에 개시된 방법에 따라 제조됨) 1 g(1.94 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후에, 전환율은 50% 였다.
실시예 11
로바스타틴 부틸아미드의 환원
THF(50 ㎖) 중 LiAlH4(400 ㎎, 10.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF(25 ㎖) 중 로바스타틴 부틸아미드(2.25 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수화 황산나트륨(Na2SO4.n2H2O, 글라우버 염 유사체)을 기체 방출이 중단될 때까지 첨가한 후 건식 Na2SO4를 첨가하였다. 슬러리를 유리 필터에서 여과시키고 여과물을 감암하에 증발 건조시켜, 농후한 갈색 오일(1.03 g, 53%)을 얻었다. 미정제 물질의 HPLC Rf; 2.93(및 5.79, 출발 물질).
실시예 12
로바스타틴 부틸아미드 아세토니드 알코올의 질소에서의 선택적 아실화 반응, 이후 OH기는 아실화될 수 있다
톨루엔(50 ㎖) 중 로바스타틴 부틸아미드 아세토니드 알코올(2.1 g, 5 mmol) 및 트리에틸아민(0.8 ㎖, 5.5 mmol) 용액에 1.1 당량의 벤조일 클로라이드(0.64 ㎖, 5.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. HPLC 샘플은 Rf6.16(출발 물질) 및 9.13에서 주요 피크를 나타내었다. 21시간 후에 9.67에서의 피크가 나타났다. NMR 분석에서 작은 NH 피크와 3개의 다른 피크가 약 6.5∼5 ppm으로 나타났으며, 이는 아미드가 아실화되었음을 보여준다.
실시예 13
암모니아를 사용한 로바스타틴 환원
메탄올 15 ㎖ 중 로바스타틴 0.25 g(0.6 mmol) 현탁액을 얼음/물 욕조상에서 5℃ 로 냉각하였다. 메탄올을 암모니아(기체)로 포화시키고 혼합물을 밀봉 튜브 중에 130℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 HPLC 분석에 따라 해당 디아실화된 생성물 43%를 함유한다는 것을 확인하였다.
실시예 14
n-부틸아민과 로바스타틴의 반응
n-부틸아민 15 ㎖ 중 로바스타틴 0.5 g(1.2 mmol) 용액을 밀봉된 용기 중에 150℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 HPLC 분석에 따라 해당 디아실화된 생성물 12.3%를 함유한다는 것을 확인하였다. 디아실화된 부틸아미드의 구조는, pTsOH 및 아세톤과 반응시켜 해당 아세토니드를 형성하고, 실시예 5A의 제2 파트에 개시된 과정에 따라 제조된 아세토니드의 또 다른 샘플과 본 실시예의 아세토니드를 비교하여 확인하였다.
실시예 15
n-헵틸아민과 로바스타틴의 반응
헵틸아민 10 ㎖ 중 로바스타틴 0.25 g(1.2 mmol) 용액을 70 시간 동안 환류시켰다. 생성 반응 혼합물은 HPLC 분석으로 해당 디아실화된 생성물 17%를 함유한다는 것을 확인하였다.
실시예 16
실시예 13, 14 및 15의 모든 3종의 탈아실화된 화합물은 아세톤 400 ㎖ 및 p-TsOH 5 g을 첨가하여 해당 아세토니드로 전환시켰다(즉, 개환). 혼합물을 (실온에서) 1시간 동안 교반한 후, 얼음물에서 2시간 동안 냉각시켰다. 생성 고체를 흡입으로 수거하고 건조하였다.
실시예 17
실시예 16에서 얻은 3종의 아세토니드 화합물은 실시예 5의 단계 C 및 D에 개시된 바와 같은 아실화 및 암모늄염 전환 반응을 이용하여 각각 개별적으로 심바스타틴으로 전환시켰다.
Claims (18)
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체.상기 식에서,R1및 R2는 각각 실질적으로 수소 원자, 히드록실, C1-10알킬, C6-14아릴 및 C6-14아릴C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되며,R3은 R9-C=O 또는 수소이고,R9, R4및 R5는 각각(1) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬,(2) C3-15시클로알킬,(3) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알케닐,(4) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알키닐,(5) 페닐 및(6) 페닐C1-6알킬로 구성된 군에서 선택되며, R9는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C6-14아릴로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 상기 (1) 내지 (6)에 정의된 것일 수 있고,R4및 R5는 수소이거나 또는 이들이 결합될 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘을 비롯한 5, 6, 또는 7원 헤테로사이클 부분을 형성할 수 있으며,R6및 R7은 각각(1) 디옥산 부분[여기서 R10및 R11은 각각(a) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬,(b) C3-15시클로알킬,(c) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알케닐,(d) C2-15직쇄 또는 분지쇄의 알키닐,(e) 페닐,(f) 페닐C1-6알킬,(g) 수소(단, R10은 수소가 아님),(h) 1종 이상의 치환체가 임의의 조합으로 할로겐 및 저급 알킬을 포함하는 군에서 선택되는, 임의적으로 치환된 5, 6, 7 또는 8원 고리 부분을 형성하는 기로 구성된 군에서 선택되고, 이 때, 상기 (a) 내지 (f)는 모두 임의적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-14아릴로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있음](2) 시클릭 설페이트(3) 시클릭 포스페이트{여기서, R12는(i) C1-15직쇄 또는 분지쇄의 알킬,(ii) C3-15시클로알킬,(iii) 페닐,(iv) 페닐 C1-6알킬-,(v) 수소,(vi) 1차 아민, 바람직하게는 n-부틸아민 및 시클로헥실아민 또는 2차 아민으로 구성된 군에서 선택됨}이며,단, R3가 수소인 경우, R6및 R7은(aa) 보릴리덴기를 형성하거나[여기서, R8은 할로겐 또는 저급 알킬을 임의로 조합시킨 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 페닐 또는 파라 플루오로 페닐임], 또는(bb) R6및 R7은 모두 수소이며,x, y 및 z에서의 점선은 가능한 이중 결합을 나타내는데, 임의의 이중 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 x 및 z에 함께 존재하거나 또는 x, y 또는 z에 단독으로 존재하거나, 또는 존재하지 않을 수 있다.
- 제1항에 있어서, 각각 R1이 메틸이고, R2가 메틸이며, R3이 2-메틸부티레이트이고, R4가 n-부틸이며, R5가 수소, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸프로필로 구성된 군에서 선택되고, R6및 R7이 함께를 형성하며, R8이 페닐 또는 파라플루오로페닐이고, x 및 z가 이중 결합인 것이 특징인 화학식 II의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체.
- 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체.상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R6, R7, x, y 및 z는 제1항에 개시된 화학식 II의 화합물에서 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 수소가 아닌 경우, R6및 R7은 제1항에 개시된 바와 같이 보릴리덴기를 형성할 수 있다.
- 하기 화학식 I의 화합물을 해당 아민과 반응시키는 단계 및 임의로 1종 이상의 적절한 촉매제의 존재하에 보호기 형성제와 반응시켜 락톤 고리의 히드록실을 보호하는 단계를 포함하여 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체를 제조하는 방법.상기 식에서, R1, R2, R3, x, y 및 z는 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, 단 R3은 수소가 아니고, R1, R2, x, y 및 z는 출발 물질 및 최종 물질에 대해 동일하다.
- 제4항에 있어서, R3이 2-메틸부티레이트인 화학식 I의 화합물로부터 R3이 2-메틸부티레이트인 화학식 II의 화합물을 제조하는 것이 특징인 화학식 II의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체를 제조하는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 아민이(1) 암모니아,(2) 1차 아민 및(3) 2차 아민으로 구성된 군에서 선택되고,보호기 형성제가(1) 케톤, 바람직하게는 아세톤,(2) 알데히드,(3) 아세탈,(4) 설포닐 클로라이드 처리 후 과요오드산나트륨으로 산화(5) 포스포닐 클로라이드 처리후 알코올, 아민 또는 물과 반응(6) 붕산으로 구성된 군에서 선택되며,촉매제가(1) 파라-톨루엔 설폰산,(2) 황산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화학식 II의 화합물 또는 이의 해당 입체이성체를 제조하는 방법.
- 화학식 II의 화합물[단, R3은 수소가 아니고, R6및 R7은 모두 수소 또는 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸 디메틸 실릴이거나 또는 보릴리덴 부분을 형성할 수 있고, 모든 매개변수 R, x, y 및 z는 R3을 제외하고는 출발 물질 및 최종 물질에서 동일함]을 적절한 환원제와 반응시켜 R3에스테르 부분을 환원시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단, R3은 수소이고, R6및 R7은 모두 수소 또는 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸 디메틸 실릴일 수 있음]을 제조하는 방법.
- 제7항에 있어서, 환원제가(1) 수소화리튬알루미늄,(2) 수소화알루미늄,(3) 수소화디이소부틸알루미늄,(4) LiY[여기서, Y는 C1-6알킬 또는 C6-14아릴, 바람직하게는 Y는 n-부틸임] 및(5) ZMgCl, ZMgBr[여기서, Z는 C1-6알킬 또는 C6-14아릴, 바람직하게는 Z는 메틸임]로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단, R3은 수소가 아니고, R6및 R7은 모두 수소 또는 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸 디메틸 실릴이거나 또는 보릴리덴 부분을 형성할 수 있고, 모든 매개변수 R, x, y 및 z는 R3을 제외하고는 출발 물질 및 최종 물질에서 동일함]을 화학식 R4NH2로 표시되는 1차 아민[이 때, R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R4는 헤테로사이클 부분의 일부가 아님]과 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단, R3은 수소이고, R6및 R7은 모두 수소 또는 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸 디메틸 실릴일 수 있음]을 제조하는 방법.
- 약 100℃ 내지 250℃의 온도에서 제4항에 기재된 화학식 I의 화합물을 제9항에 기재된 화학식 R4NH2로 표시되는 과량의 1차 아민과 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단, R3, R5, R6및 R7은 수소이고, R1, R2, x, y 및 z는 출발 물질 및 최종 물질에서 동일함]을 제조하는 방법.
- 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 해당 입체 이성체를 적절한 해당 아실화제와 반응시켜 제3항에 기재된 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1, R2, R4, R6및 R7은 제5항의 화학식 II에서 정의한 바와 같으며, R5는 수소이고, 단, R6및 R7은 수소가 아니며, 모든 매개 변수 R, x, y 및 z는 출발 물질 및 최종 물질에서 동일하다.
- 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단, R1, R2, R4, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고 R3은 수소이며, 단 R5, R6및 R7은 수소가 아니고, 모든 매개변수 R, x, y 및 z는 R3을 제외하고는 출발 물질 및 최종 물질에서 동일함]을 적절한 해당 아실화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물[단 R3, R5, R6및 R7은 수소가 아님]을 제조하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 아실화제가(1) 해당 아실기의 산 염화물,(2) 해당 아실기의 유리산,(3) 해당 아실기의 산 무수물로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 제조 방법.
- a) 아미드 결합을 형성하여 락톤을 개환시킨 후 제4항에 기재된 방법에 따라 보호기를 형성하는 단계;b) 제7항에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 R3부분을 환원시키는 단계;c) 제11항에 기재된 방법에 따라 화학식 III의 화합물을 아실화시키거나 또는 제12항에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 아실화시키는 단계;d) 아세탈 부분을 제거하고 제3항에 기재된 화학식 IV의 아미드기, 또는 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물[이 때, M은 임의의 약학적 허용염, 산 또는 에스테르를 형성함]로 가수분해하는 단계;e) 화학식 V의 화합물을 가열하여 화학식 I의 화합물로 락톤화하는 단계를 포함하여, 제4항에 기재된 화학식 I의 화합물[단 제조된 화합물의 R3부분은 출발 화합물의 R3부분과 상이할 수 있으며, 다른 매개변수는 출발 물질 및 최종 물질에 대해 동일함]로부터 제4항에 기재된 화학식 I의 화합물을 얻는 방법.
- a) 화학식 I의 화합물을 제9항에 기재된 아민 R4NH2와 반응시키는 단계;b) 제4항에 기재된 방법에 따라 보호기를 형성하는 단계;c) 제11항에 기재된 방법에 따라 화학식 III의 화합물을 아실화시키거나 또는 제12항에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 아실화시키는 단계;d) 아세탈 부분을 제거하고, 제3항에 기재된 화학식 IV의 아미드기, 또는 제1항에 기재된 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물[이 때, M은 임의의 약학적 허용염, 산 또는 에스테르를 형성함]로 가수분해하는 단계;e) 화학식 V의 화합물을 가열하여 화학식 I의 화합물로 락톤화하는 단계를 포함하는, 제4항에 기재된 화학식 I의 화합물[단 제조된 화합물의 R3부분은 출발 화합물의 R3부분과 상이할 수 있으며, 다른 매개변수는 출발 물질 및 최종 물질에 대해 동일함]로부터 제4항에 기재된 화학식 I의 화합물을 얻는 방법.
- 제12항에 있어서,a) n-부틸아민과 아미드 결합을 형성하여 로바스타틴의 락톤을 개환시킨 후 아세톤 또는 디메톡시프로판으로 디옥산을 형성하는 단계;b) 제8항에 기재된 임의의 환원제와 반응시켜 단계 a)에서 형성된 화합물의 2-메틸부티레이트 측쇄를 환원시키는 단계;c) 파라-톨루엔 설폰산, 염화수소 또는 황산의 존재하에 2,2-디메틸부틸 클로라이드와 반응시켜 단계 b)에서 형성된 화합물을 아실화시키는 단계;d) 가수분해로 단계 c)에서 형성된 화합물의 아미드기 및 디옥산 부분을 제거하고, 임의적으로 수산화암모늄과 반응시켜 심바스타틴의 암모늄염을 형성하는 단계;e) 심바스타틴의 암모늄염 또는 나트륨염을 락톤화시키거나 또는 톨루엔 중에 가열하여 심바스타틴을 형성한 후 결정화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- a) n-부틸아민을 사용하여 아미드 결합을 형성하여 로바스타틴의 락톤을 개환시킨 후 아세톤 또는 디메톡시프로판으로 디옥산을 형성하는 단계;b) 메틸 요오다이드로 단계 a)에서 형성된 화합물의 2-메틸부티레이트 측쇄를 α-메틸화시키는 단계;c) 가수분해로 단계 a)에서 형성된 화합물의 아미드기 및 디옥산 부분을 제거하고, 임의로 수산화암모늄과 반응시켜 심바스타틴의 암모늄염을 형성하는 단계;d) 심바스타틴의 암모늄염 또는 나트륨염을 락톤화하거나, 또는 톨루엔 중에 가열하여 심바스타틴을 형성한 후 결정화시키는 단계를 포함하는, 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 제조하는 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 디히드로로바스타틴 또는 산화된 로바스타틴과 같은 불순물을 최대 약 30% 포함할 수 있는 미정제 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 제조하는 방법.
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