JPH0592966A

JPH0592966A - ５−酸素化ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の製造方法及び中間体

Info

Publication number: JPH0592966A
Application number: JP3228186A
Authority: JP
Inventors: Robert K Anderson; ケー．アンダーソンロバート; Ann E Decamp; イー．デキヤンプアン; Anthony O King; オー．キングアンソニー; Sander G Mills; ジー．ミルズサンダー; Ralph P Volante; ピー．ヴオランテラルフ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-03-15
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1993-04-16
Also published as: US5059696A; CA2038259A1; EP0451965A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式に示すロバスタチン及びその類縁体の
５−酸素化誘導体が中間体〔式中、ＴはＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルな
ど、Ｒ^１はアルキル、置換アルキル、アルコキシなど、
Ｒ′_４はＣＨ_３，ＣＨ_２ＯＴ又はＨを示す〕を用いて製
造される。【効果】上記中間体を用いて製造されるロバスタチン
及びその類縁体の５−酸素化誘導体はＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】高コレステロール血症はアテローム性動脈
硬化症のような心臓血管系疾患の主要な病因要素の１つ
であることが知られている。胆汁酸吸収剤はこの症状を
治療するのに用いられており、やや有効のようである
が、大量即ち一度に数グラムを消費せねばならず、快適
なものではない。

【０００２】現在市販されている MEVACOR（商標）（ロ
バスタチン）は酵素 HMG−CoA レダクターゼを阻害する
ことによりコレステロール生合成を制限することにより
機能する非常に活性な抗高コレステロール血症剤群の１
つである。天然発酵産物メバスタチン及びロバスタチン
のほかに種々のその半合成及び全合成類縁体がある。

【０００３】天然化合物及びこれらの半合成類縁体は次
の一般構造式を有する。

【化７】式中、R³は水素、C₁〜₅アルキル又はフェニル、ジメチ
ルアミノ又はアセチルアミノからなる基で置換されたC₁
〜₅アルキルであり、R^*は

【化８】（Ｑは−CR⁵(CH₃)−又は−CR⁵H−であり、R⁵はＨ又はOH
であり、Ｍは−CHR⁶−であり、R⁶は水素又はヒドロキシ
である。R²は水素又はメチルであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄ
は単結合を表わすか、ａ、ｂ、ｃ又はｄの１つが二重結
合を表わすか、又はａとｃの両方又はｂとｄの両方が二
重結合を表わす。但しａが二重結合であるとき、Ｑは−
Ｃ(CH₃) ＝又は−CH＝であり、ｄが二重結合であると
き、Ｍは＝CH−である。）である。

【０００４】英国特許第2,０７5,０１３号はＲ^*が

【化９】（R¹はＨ又はMeでありR²はＨ又はアシルである。）であ
る上記一般式で表わされるヒドロキシ含有半合成化合物
を開示する。

【０００５】１９８７年５月１５日に出願された米国特
許出願第０４8,１３６号はR^*が

【化１０】（ＲはCH₂OH 、CH₂OC(＝Ｏ）R⁴、CO₂R⁷又はＣ（＝Ｏ）
NR⁸R⁹であり、R¹、R⁴、R⁷、R⁸及びR⁹は広く定義される
有機部分である。）である上記一般式の６置換化合物を
開示する。

【０００６】米国特許出願第４，６０４，４７２号及び
同第４，７３３，００３号はＲ^*が

【化１１】（Ｘは水素原子又は２−メチルブチリル基を表わし、Ｙ
は水素原子又はメチル基を表わし、R¹及びR²は同一か又
は異なり、各々は酸素原子又はR³が水素又はアルキル部
分である式＝Ｎ−OR³の基を表わす。）である上記式の
化合物を開示する。

【０００７】１９８８年６月２９日に出願された同時係
属中の米国特許出願第２１3,０１０号、１９８９年３月
１３日に出願された同第３２2,３９８号及び１９８８年
９月２９日に出願された同第２５0,６４６号は、R^*が

【化１２】（R⁵及びR⁶はＨ、OH、OR⁷であるか又は一緒にＣ＝Ｏを
表わす。）である上記一般式の化合物を開示する。

【０００８】これらの出願はアルケンをＮＢＳで処理し
てボロヒドリンを生成し、ボロヒドリンのヒドロキシ部
分をピリジニウムクロロクロメートで酸化し、次に臭素
を置換することを含む５−オキソ化合物を製造する機構
を開示している。この開示された方法は比較的低収率と
いうことと、特に大規模な反応に変換する場合、環境的
に望ましくない物質を使用するという問題がある。

【０００９】本発明は新規な中間体、及び該中間体がロ
バスタチン及びポリヒドロナフチル環の８−アシル側鎖
及び６位に於けるその誘導体の５−酸素化誘導体（Ｉ）
の製造に有用な、これらの新規な製造方法に関する。ロ
バスタチン（Ｉ）及びその類縁体の該誘導体は高コレス
テロール血症の治療に有用であり、１９８８年６月２９
日に出願された同時係属中の米国出願第２１３，０１０
号と１９８９年３月１３日に出願された同第３２2,３９
８号に開示される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
である化合物（Ｉ）は、

【化１３】〔式中、R¹は（１）C₁〜₁₀アルキル、（２）置換C₁〜₁₀
アルキル｛１個以上の置換基は（ａ）ハロゲン、（ｂ）
ヒドロキシ、（ｃ）C₁〜₁₀アルコキシ、（ｄ）C₁〜₅ア
ルコキシカルボニル、（ｅ）C₁〜₅アシルオキシ、
（ｆ）C₃〜₈シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）
置換基がＸ及びＹである置換フェニル、（ｉ）C₁〜₁₀ア
ルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２である。）、（ｊ）C₃
〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｋ）フェニルＳ
（Ｏ）ｎ、（ｌ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル
−Ｓ（Ｏ）ｎ及び（ｍ）オキソから選択される。｝、
（３）C₁〜₁₀アルコキシ、（４）C₂〜₁₀アルケニル、
（５）C₃〜₈シクロアルキル、（６）置換C₃〜₈シクロ
アルキル｛１個の置換基は（ａ）C₁〜₁₀アルキル、
（ｂ）置換C₁〜₁₀アルキル（置換基は（ｉ）ハロゲン、
(ii) ヒドロキシ、(iii)C₁〜₁₀アルコキシ、(iv) C₁〜₅
アルコキシカルボニル、（ｖ）C₁〜₅アシルオキシ、(v
i) フェニル、(vii)置換基がＸ及びＹである置換フェニ
ル、(viii) C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、(ix) C₃〜₈
シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、(ｘ) フェニル−Ｓ
（Ｏ）ｎ、(xi) 置換基がＸ及びＹである置換フェニル
−Ｓ（Ｏ）ｎ及び(xii)オキソから選択される。）、
（ｃ）C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｄ）C₃〜₈シク
ロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｅ）フェニル−Ｓ（Ｏ）
ｎ、（ｆ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル−Ｓ
（Ｏ）ｎ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）
C₁〜₁₀アルコキシ、（ｊ）C₁〜₅アルコキシカルボニ
ル、（ｋ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｌ）フェニル及び
（ｍ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルから選択さ
れる。｝、（７）フェニル、（８）置換基がＸ及びＹで
ある置換フェニル、（９）アミノ、（10）C₁〜₅アルキ
ルアミノ、（11）ジ（C₁〜₅アルキル）アミノ、（12）
フェニルアミノ、（13）置換基がＸ及びＹである置換フ
ェニルアミノ、（14）フェニルC₁〜₁₀アルキルアミノ、
（15）置換基がＸ及びＹである置換フェニルC₁〜₁₀アル
キルアミノ、（16）（ａ）ピペリジニル、（ｂ）ピロリ
ジニル、（ｃ）ピペラジニル、（ｄ）モルホリニル及び
（ｅ）チオモルホリニルから選択される基及び（17）R₅
Ｓ（R₅は（ａ）C₁〜₁₀アルキル、（ｂ）フェニル及び
（ｃ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルから選択さ
れる。）から選択される。R₄は（１）水素、（２）C₁〜
₁₀アルキル及び（３）置換C₁〜₁₀アルキル（１個以上の
置換基は（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）C₁
〜₁₀アルコキシ、（ｄ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、
（ｅ）C₁〜₅アルキルアシルオキシ、（ｆ）フェニルア
シルオキシ、（ｇ）フェノキシカルボニル、（ｈ）フェ
ニルC₁〜₅アルキルアシルオキシ、（ｉ）フェニルC₁〜
₅アルコキシ、（ｊ）アミノ、（ｋ）C₁〜₅アルキルア
ミノ、（ｌ）ジ（C₁〜₅アルキル）アミノ、（ｍ）フェ
ニルアミノ、（ｎ）置換基がＸ及びＹである置換フェニ
ルアミノ、（ｏ）フェニルC₁〜₅アルキルアミノ、
（ｐ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルC₁〜₅アル
キルアミノ、（ｑ）C₃〜₈シクロアルキル、（ｒ）フェ
ニル、（ｓ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、
（ｔ）フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｕ）置換基がＸ及びＹ
である置換フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｖ）フェニルC₁〜
₅アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｗ）C₁〜₅アルキル−Ｓ
（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェニルアミノアシルオキシ、（ｙ）
C₁〜₅アルキルアミノアシルオキシ、（ｚ）C₁〜₅アル
キルアシルアミノ、(aa) ジ（フェニルC₁〜₅アルキ
ル）ホスホニル、(bb) ジ（C₁〜₅アルキル）ホスフィ
ニルから選択される。）であるか、（４）R₄は結合して
いる炭素原子と一緒にC₃〜₈炭素環を表わす。R₅及びR₆
は独立してＨ、OH、OR₇であるか、又はR₅及びR₆はこれ
らが結合している炭素と一緒にＣ＝Ｏを表わすか、又は
R₅及びR₆はこれらが結合している炭素と一緒に４〜７原
子の炭素環を表わす。但し、R₅がＨであるときR₆はOH又
はOR₇であり、R₅がOHであるときR₆はＨであり、R₅がOR
₇であるときR₆はＨである。R₇は−Ｐ（＝Ｏ）R⁸R⁹、−
Ｃ（＝Ｏ）NR⁸R⁹ 又は−Ｃ（＝Ｏ）R⁸、−Ｃ（＝Ｏ）OR
⁸ 、フェニルC₁〜₃アルキル、C₁〜₅アルキルである。
R⁸及びR⁹は独立してＨ、C₁〜₃アルキル、フェニルC₁〜
₃アルキル又はアリール（アリールはフェニルナフチ
ル、ピリジル、フラニル、チエニル又はフェニル、Ｘ及
びＹ基で置換されたナフチル、ピリジル、フラニル又は
チエニルである）である。但しR₇が−Ｃ（＝Ｏ）OR⁸ で
あるときR⁸はＨではなく、R₇が−Ｐ（＝Ｏ）R⁸R⁹である
ときR⁸又はR⁹はＨではない。Ｘ及びＹは独立して（ａ）
OH、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）C₁〜₃アルコキシ、（ｅ）C₁〜₃アルキルカルボ
ニルオキシ、（ｆ）フェニルカルボニルオキシ、（ｇ）
C₁〜₃アルコキシカルボニル、（ｈ）フェニルオキシカ
ルボニル、（ｉ）水素、（ｊ）C₁〜₅アルキルから選択
される。〕として表わすことができる。

【００１０】式（Ｉ）の５−ヒドロキシ誘導体は図式に
示される通り製造され、また５−酸素化誘導体は５−ヒ
ドロキシ化合物から１９８８年９月２９日に出願された
同時係属中の出願第２５0,６４６号の説明に従って製造
される。図式１

【化１４】 T¹はヒドロキシ保護基である。ＸはCl又はBrである。

【００１１】本発明の１実施態様は式（３）の化合物で
ある。

【化１５】式中、ＴはＨ、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブ
チルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラ
ニルである。R₁は（１）C₁〜₁₀アルキル、（２）置換C₁
〜₁₀アルキル｛１個以上の置換基は（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）C₁〜₁₀アルコキシ、（ｄ）C₁
〜₅アルコキシカルボニル、（ｅ）C₁〜₅アシルオキ
シ、（ｆ）C₃〜₈シクロアルキル、（ｇ）フェニル、
（ｈ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、（ｉ）C₁
〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２である）、
（ｊ）C₃〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｋ）フェ
ニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｌ）置換基がＸ及びＹである置換
フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ及び（ｍ）オキソから選択され
る。｝、（３）C₁〜₁₀アルコキシ、（４）C₂〜₁₀アルケ
ニル、（５）C₃〜₈シクロアルキル、（６）置換C₃〜₈
シクロアルキル｛１個の置換基は（ａ）C₁〜₁₀アルキ
ル、（ｂ）置換C₁〜₁₀アルキル（置換基は（ｉ）ハロゲ
ン、（ii）ヒドロキシ、(iii)C₁〜₁₀アルコキシ、（iv)
C₁〜₅アルコキシカルボニル、（ｖ）C₁〜₅アシルオ
キシ、（vi）フェニル、(vii)置換基がＸ及びＹである
置換フェニル、（viii) C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、
(ix) C₃〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｘ）フェ
ニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（xi）置換基がＸ及びＹである置換
フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ及び(xii)オキソから選択され
る。) 、（ｃ）C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｄ）C₃
〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｅ）フェニル−Ｓ
（Ｏ）ｎ、（ｆ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル
−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ヒドロキシ、
(ｉ）C₁〜₁₀アルコキシ、（ｊ) C₁〜₅アルコキシカル
ボニル、（ｋ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｌ）フェニル及
び(ｍ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルから選択
される。｝、（７）フェニル、（８）置換基がＸ及びＹ
である置換フェニル、（９）アミノ、（10）C₁〜₅アル
キルアミノ、（11）ジ（C₁〜₅アルキル）アミノ、（1
2）フェニルアミノ、（13）置換基がＸ及びＹである置
換フェニルアミノ、（14）フェニルC₁〜₁₀アルキルアミ
ノ、（15）置換基がＸ及びＹである置換フェニルC₁〜₁₀
アルキルアミノ、（16）（ａ）ピペリジニル、（ｂ）ピ
ロリジニル、（ｃ）ピペラジニル、（ｄ）モルホリニル
及び（ｅ）チオモルホリニルから選択される基及び（1
7）R₅S （R₅は（ａ）C₁〜₁₀アルキル、（ｂ）フェニル
及び（ｃ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルから選
択される。）から選択される。Ｒ′₄は CH₃、CH₂OT 又
はＨである。Ｘ及びＹは独立してａ）OH、ｂ）ハロゲ
ン、ｃ）トリフルオロメチル、ｄ）C₁〜₃アルコキシ、
ｅ）C₁〜₃アルキルカルボニルオキシ、ｆ）フェニルカ
ルボニルオキシ、ｇ）C₁〜₃アルコキシカルボニル、
ｈ）フェニルオキシカルボニル、ｉ）水素、ｊ）C₁〜₅
アルキルから選択される。

【００１２】この実施態様の１種としてはR₁が（１）C₁
〜₁₀アルキル、（２）置換C₁〜₁₀アルキル（１個以上の
置換基は（ａ）ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）C₁
〜₁₀アルコキシ、（ｄ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、
（ｅ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｆ）C₃〜₈シクロアルキ
ル、（ｇ）フェニル、（ｈ）置換基がＸ及びＹである置
換フェニル及び（ｉ）オキソから選択される。）、
（３）C₃〜₈シクロアルキル、（４）置換C₃〜₈シクロ
アルキル｛１個の置換基は（ａ）C₁〜₁₀アルキル、
（ｂ）置換C₁〜₁₀アルキル（置換基は（ｉ）ハロゲン、
（ii）ヒドロキシ、(iii)C₁〜₁₀アルコキシ、（iv）C₁
〜₅アルコキシカルボニル、（ｖ）C₁〜₅アルコキシカ
ルボニル、(vi）フェニル、(vii)置換基がＸ及びＹであ
る置換フェニル及び(viii) オキソから選択され
る。）、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）C₁
〜₁₀アルコキシ、（ｆ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、
（ｇ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｈ）フェニル、（ｉ）置
換基がＸ及びＹである置換フェニルから選択され
る。｝、（５）フェニルアミノ、（６）置換基がＸ及び
Ｙである置換フェニルアミノ、（７）フェニルC₁〜₁₀ア
ルキルアミノ及び（８）置換基がＸ及びＹである置換フ
ェニルC₁〜₁₀アルキルアミノから選択され、Ｘ及びＹが
独立して（ａ）OH、（ｂ）Ｆ、（ｃ）トリフルオロメチ
ル、（ｄ）C₁〜₃アルコキシ、（ｅ）水素、（ｆ）C₁〜
₅アルキルから選択される化合物（３）である。

【００１３】サブクラスとしては、式（３）のR₁がC₁〜
₁₀アルキルであり、Ｒ′₄が CH₃又はCH₂OT である化合
物である。

【００１４】このサブクラスの具体例としては、次の（ａ）R₁は２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ′₄は C
H₃であり、Ｔはtert−ブチルジメチルシリル又はＨであ
る；（ｂ）R₁は２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ′₄はCH
₂OT であり、Ｔはtert−ブチルジメチルシリル又はＨで
ある；（ｃ）R₁は２−ブチルであり、Ｒ′₄は CH₃であり、Ｔ
はtert−ブチルジメチルシリル又はＨである；（ｄ）R₁は２−ブチルであり、Ｒ′₄はCH₂OTであり、
Ｔはtert−ブチルジメチルシリル又はＨである；群から
選択される化合物（２）である。

【００１５】本発明の第２の実施態様は化合物（４）を
製造するために化合物（３）を使用することであり、式
（３）の化合物

【化１６】を水素イオンスカベンジャーとして作用するジクロロト
リフェニルホスホラン又はジブロモトリフェニルホスホ
ランと弱塩基で緩和な極性非プロトン性溶媒中で処理し
て化合物（４）を得ることを包含する。

【化１７】

【００１６】可能な弱塩基としては、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、トリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンのような第三アミン又は炭酸塩又は炭酸水素塩
が例示される。緩和な極性非プロトン性溶媒は酢酸エチ
ル又は酢酸イソプロピルのような液体エステル、又はジ
クロロメタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素、又はアセトニトリルのようなニトリル、又はエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、
又はその混合液であることができる。好ましい塩基は第
三アミンである。好ましい溶媒はアセトニトリル又はア
セトニトリルと酢酸エチルとの混合液である。

【００１７】式（３）の中間体は（ｉ）R₁及びＲ′₄が上で定義した通りである化合物
（１）をトリス（トリアリールホスフィン）ロジウムハ
ライドで水素の存在下で処理し、次いでオクタヒドロナ
フチル生成物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルのような
塩化シリル又はジヒドロピランで処理してT¹がシリル保
護基又はテトラヒドロピランを表わす式（２）の化合物
を生成し（ここでアリールはフェニル又はメチル、ハロ
ゲン（Cl又はBr）又はメトキシで置換されたフェニルで
ある。）、

【化１８】 (ii)化合物（２）を触媒四酸化オスミウムとトリメチル
アミンＮ−オキシド又はモルホリン−Ｎ−オキシドのよ
うな再酸化剤で水性アセトン溶媒中還流温度で処理して
化合物（３）を得ることを包含している方法で製造され
る。

【化１９】

【００１８】ケトン（４）は、ケトン（４）をNaBH₄で
エーテル溶媒中で処理してアルコール（６）を得、

【化２０】次いで三フッ化ホウ素でアセトニトリル中で処理するこ
とにより保護基T¹を除去して生成物（Ｉ）を得ることを
包含している方法で生成物（Ｉ）に変換することができ
る。

【化２１】

【００１９】化合物（２）はロバスタチンから１９８７
年９月３日に出願された同時係属中の特許出願第０９
２，８０４号に詳述される方法に従って３，４−二重結
合を還元して製造される。R₄が６−ヒドロキシメチル又
は保護ヒドロキシメチルである場合、６−メチルの６−
ヒドロキシメチルへの変換は１９８７年５月１５日に出
願された出願番号第０４８，１３６号の方法に従って達
成することができる。ラクトン環とポリヒドロナフチル
環６位のヒドロキシル基はtert−ブチルジメチルシリル
のようなシリル保護基を用いて米国特許第４，４４４，
７８４号の方法に従って保護することができる（TO）。
アシル部分が２−メチルブチリル以外である場合、ロバ
スタチンのアシル基を加水分解し、ヒドロキシル基を米
国特許第４，４４４，７８４号の方法に従って適当なア
ルカノイルハロゲン化物で再エステル化することができ
る。アルカノイルハロゲン化物は入手し得る出発物質の
酸性Ｃ−Ｈ部位に於て、アルキル部分又は他の適当な求
電子基で置換するといった標準変換で生成することがで
きる。

【００２０】欧州特許第３６４，２０６号は上記図式で
出発物質として使用することができる６−α−デスメチ
ル−６−β−メチルロバスタチン誘導体を製造する方法
を開示する。また６−α−メチルケトン（５）のシリル
保護基Ｔを除去し、次に１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理すると６
−β−メチルケトンを生じ、その後ラクトンヒドロキシ
基を再び保護し、NaBH₄で処理すると６−β−メチル−
５（Ｓ）−ヒドロキシ化合物と６−β−メチル−５
（Ｒ）−ヒドロキシ化合物の混合物を得る。

【００２１】上述した化学変換の反応条件が８−アシル
オキシ部分の置換基に有害である場合、アセトキシ基は
保護基として使用することができ、５位生成後、加水分
解して除去して８−ヒドロキシ誘導体を得、次いで米国
特許第４，６６１，４８３号に記載される一般方法に従
ってアシル化することができる。

【００２２】上述の合成経路によって生成した生成物が
その化合物の所望の形でない場合にはその生成物を更に
１種以上の反応、例えば加水分解、脱シリル化、エステ
ル化、アシル化、アンモノリシス又はラクトン化に常法
によってかけることができる。

【００２３】次の実施例は中間体（３）の製造及び式
（Ｉ）の化合物を具体的に説明するものであり、これら
は本明細書に添えられた特許請求の範囲に示した発明を
限定するものとして解釈されるべきではない。

【００２４】実施例１６−（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−５（Ｒ）−ヒドロ
キシ−６（Ｒ）−メチル−１，２，３，４，４ａ
（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（Ｉ）の製造工程１：６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−
メチル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オンの製造イソプロパノール（１０リットル）を真空中２２℃で脱
気し、次に２０psiに窒素で加圧した。この操作を５回
繰り返して溶媒中の酸素を除去することを確実にした。
シンバスタチン（１kg、２．３９モル）、ウイルキンソ
ン触媒（トリス（トリフェニル−ホスフィン）ロジウム
（Ｉ）クロリド−下記の通り精製したもの）（１００
ｇ、０．１１モル）と脱気イソプロパノール（１０リッ
トル）を５ガロンのヒドロジェネーターに充填し、この
混合液を２５０psiH₂及び４０℃で７２時間還元した。
水素添加反応が完了した時、反応混合液を２０psi の窒
素下に置き、次に０〜５℃で一晩（１０〜２０時間）攪
拌を最小にしながら熟成した。冷混合液を濾過し、廃ケ
ークを冷イソプロパノール（５００ml）で洗浄した。チ
オウレア（１０ｇ）をイソプロパノール濾液に加え、こ
の混合液を２２℃で５時間攪拌しながら熟成した。この
熟成時間の終わりに水（２０リットル）次いでシクロヘ
キサン（１０リットル）を加えた。２相系を十分に混合
し、層を分離した。水層をシクロヘキサン（５００ml）
で逆抽出し、有機層を合わせた。有機混合液に塩化メチ
レン（１．５リットル）を加え、この混合液を更に水洗
した（１０リットルずつで３回）。シクロヘキサン層を
無水硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥した後、混合液
を濾過し、廃ケークを更にシクロヘキサン（２００ml）
で洗浄した。シクロヘキサン濾液量を真空中＜４０℃で
５リットルに減少させた。この混合液を７０℃に急速に
温め、次に４〜５時間にわたって２２℃に徐々に冷却す
るとこの間に結晶化が生じた。このスラリーを更に２２
℃で１２時間熟成した。結晶性生成物を濾別し、廃ケー
クをシクロヘキサン（１．５リットル）で洗浄し、真空
中＜４０℃で乾燥した。 C₂₅H₄₀O₅の計算値Ｃ，７1.３９Ｈ，9.５９実測値Ｃ，７1.９８Ｈ，9.４８

【００２５】ウイルキンソン触媒の精製無水エタノール（１．２リットル）を真空中２２℃で脱
気し、次いで２０psiに窒素で加圧した。この操作を５
回繰り返した。脱気エタノールにウイルキンソン触媒
（１１０ｇ、０．１１９モル）とトリフェニルホスフィ
ン（３１．２ｇ、０．１１９モル）を加え、この不均一
混合液を窒素雰囲気下で一晩（１６〜２４時間）加熱還
流した。この混合液を２２℃に冷却し、窒素下で濾過し
た。触媒廃ケークをエタノール（１５０ml）で洗浄し、
フィルター上で真空乾燥した。

【００２６】工程２：６（Ｒ）−〔２−（８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチ
ル−６（Ｒ）−メチル−１，２，３，４，６，７，８，
８ａ（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
２Ｈ−ピラン−２−オン（２）の製造２５℃に於けるアセトニトリル（４００ml）中工程１の
生成物（１００．０ｇ，０．２３８モル）とイミダゾー
ル（２５．９ｇ，０．３８０モル）の溶液を塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル（３９．４ｇ，０．２６２モル）を
固形物として加えた。この均質混合液を窒素の雰囲気下
でシリル化が完了するまで（８〜１０時間）攪拌した。
この反応混合液を０℃に冷却し、蒸留水１．５mlを５分
間にわたって加えた。この混合液にシリル化生成物０．
１ｇの結晶種を入れ、次いで別の水１．５mlを５分間加
えた。この反応混合液を０℃に維持し、１５分間熟成し
た後、蒸留水３９７mlを１時間にわたって滴下した。水
の添加が完了した後、不均一混合液を更に０℃で１時間
熟成し、次に濾過した。廃ケークを CH₃CN−H₂O （１：
１）の氷冷混合液１００mlずつで２回次に水１００mlず
つで３回洗浄した。湿気の多い廃ケークを真空中室温で
弱い窒素掃引により乾燥して（２）をＨＰＬＣで測定し
た場合９２．８％で得た。

【００２７】工程３：６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−４ａ（Ｒ），５
（Ｓ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，３，４，５，６，７，８，８ａ（Ｒ）デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕−エチル〕−４（Ｒ）−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３）の製造機械的スターラー、温度プローブとN₂導入口を備えた１
２リットルの三ツ口フラスコにアセトン（１．８リット
ル）、脱イオン水（０．６リットル）、オレフィン２
（５００．０ｇ，０．９３５モル）、トリメチルアミン
Ｎ−オキシド（２０７．８ｇ，１．８７モル）、ピリジ
ン（７５．３ml，０．９３５モル）と四酸化オスミウム
溶液（固形物OsO₄〔３．１ｇ，０．０１２２モル，１．
３モル％〕をアセトン１００mlに溶解して調製）を順次
充填した。この褐色溶液を反応が完了するまで（１８時
間）加熱還流した（１８時間）。この反応混合液を室温
に冷却し、酢酸エチル（５．０リットル）で希釈し、氷
浴で１８℃に冷却した。重亜硫酸ナトリウム溶液（１．
５リットル）を温度＜２５℃（発熱）を維持するような
速度で加え、この混合液を３０分間激しく攪拌した。相
を分離し、水相を酢酸エチル（５．０リットル）で抽出
した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（１．５リ
ットル）で洗浄した。この有機相にフロリシル（ケイ酸
マグネシウム，１．０kg）を加え、この混合液を３０分
間攪拌した。フロリシルを濾過で除去し、ケークを酢酸
エチル（２．０リットル）で洗浄した。濾液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥（KF＜０．２０H₂O mg／mlまで）し、
標記化合物３を含む最終容量２．２リットルに濃縮し
た。

【００２８】工程４：６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−６
（Ｒ）−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，４ａ
（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ノナヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕−エチル〕−４（Ｒ）−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン（４）の製造オーバーヘッド攪拌器、窒素導入口、温度プローブと中
隔を備えた５リットルの乾燥三ツ口フラスコにトリフェ
ニルホスフィン（４２２ｇ，１．６０８モル）とアセト
ニトリル（１．５リットル）を充填した。この攪拌不均
一混合液にヘキサクロロエタン（３８１ｇ，１．６０８
モル）を３０〜３６℃の反応温度を維持しながら２５分
にわたって少しずつ加えた。添加が完了した時、ジイソ
プロピルエチルアミン（５６０ml，４１６ｇ，３．２２
モル）を一度に加えた。ホスホラン溶液をジオール３
（１．９リットル中４１６ｇ）の酢酸エチル（又はアセ
トニトリル）に２２℃以下の温度を保持しながらカニュ
ーレにより窒素圧で加えた。リン試薬を含む容器をアセ
トニトリル１００mlですすぎ、洗液をカニューレにより
移した。この黒色反応溶液を室温にし、窒素下で出発物
質が＞９９％消費されるまで（２４〜３０時間）攪拌し
た。この反応溶液をブチロトベプに移し、真空下で１／
２量に濃縮（内部温度３３℃以下で）し、酢酸エチル６
リットルを加え、全量２．６〜２．８リットルに濃縮し
て残留物を酢酸エチルに変換した。得られたスラリーを
オーバーヘッドスターラーと窒素導入口を備えた１２リ
ットルの３ツ口フラスコに移した。このブチフラスコを
酢酸エチル５００mlですすぎ、洗液を移し、全量3.１〜
3.３リットルを得た。得られた激しく攪拌したスラリー
にヘキサン４．５リットルを室温で２時間にわたって加
えた。添加が完了した時、混合液を濾過し、固形物を
４．５リットルヘキサンで洗浄した。濁った母液をブチ
ロトベプにヘキサン５００mlの洗浄液と共に移し、真空
下で（内部温度＜３３℃）容量２．８リットルに濃縮し
た。このスラリーをヘキサン５００mlの洗浄液と共にオ
ーバーヘッドスターラーと窒素導入口を備えた１２リッ
トルの三ツ口フラスコに移した。この急速に攪拌した混
合液を４リットルヘキサンで１．２時間にわたって滴下
処理した。得られた混合液を濾過し、固形物をヘキサン
１リットルで洗浄した。濾液のＨＰＬＣ分析は生成物ケ
トン４が濾液中に含まれていることを示した。

【００２９】工程５：６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６
（Ｒ）−ジメチル−５（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デ
カヒドロナフチル１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（６）の製造オーバーヘッドスターラー、熱電対プローブ及び窒素導
入口を備えた５リットルの三ツ口フラスコをケトン４で
ＴＨＦと脱イオン水の溶液（１１０ml）として充填し
た。（ケトンを前の反応からヘキサン中粗混合液として
得た。これを真空中で濃縮し、溶媒をＴＨＦを加えるこ
とによりＴＨＦに移し、次にヘキサンを蒸留した後、Ｔ
ＨＦで全量２．２リットルに調整した。）この溶液を−
３℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．６ｇ，
０．３１モル）を固形物として加えた。この反応が完了
した時（１時間）、反応フラスコに添加を取り付け塩化
アンモニウム飽和溶液（１．６リットル）を２０分間に
わたって加えた。２相の混合液を３０分間攪拌（内部温
度５〜１０℃）し層を分離した。テトラヒドロフラン／
生成物の上層を真空中で濃縮し無水硫酸ナトリウムで乾
燥（ＫＦ＜５００μｇ／ml）した。酢酸エチル１．４リ
ットル中アルコール６、２４０ｇの溶液を１．０リット
ルに濃縮した。この溶液をヘキサン３．８リットルで希
釈し、１．０リットルに濃縮した（温度＜３０℃）。必
要に応じてこの操作を繰り返しておよその溶媒組成を
３：１のヘキサン：EtOAc の濃縮物で得た。この濃縮物
を３：１のヘキサン：EtOAc で充填した６７５ｇのシリ
カゲル（６０〜２５０メッシュ）のカラムに装填した。
生成物を３：１のヘキサン：EtOAc （約１４リットル）
で溶離した。適切な画分を合わせ、ヘキサンを加えるこ
とにより溶媒をヘキサンに換えた後蒸留した。この混合
液を約６．０リットルに濃縮し、４２℃に温めた。この
溶液を３８℃に冷却し、次いで生成物結晶の結晶種を入
れた。この混合液を３８〜３３℃に４時間にわたって冷
却し、次に６時間にわたって２２℃に冷却し、得られた
スラリーを濾過した。ケークをヘキサン（７００ml）で
洗浄し、真空中窒素掃引により乾燥して標記化合物６を
得た。

【００３０】工程６：６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６
（Ｒ）−ジメチル−５（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ（Ｒ），５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−デ
カヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（Ｉ）の製造オーバーヘッドスターラー、窒素導入口、温度プローブ
と中隔を備えた２リットルの乾燥三ツ口フラスコをシリ
ル化アルコール６（５０．０ｇ，０．０９０４モル）と
アセトニトリル（５００ml）で充填した。無色の澄明溶
液を０〜３℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテレート
（１２．５ml，０．１０２モル）を注射器により２．０
分で加え得られた薄黄色溶液を反応が完結するまで（３
０分）０〜３℃で攪拌した。NaHCO₃溶液（４１．４mg／
ml，水性，３０００ml）を５〜７分にわたって＜１０℃
の温度を保持しながら加えてこの反応液を急冷した。次
いでこの混合液を１．０時間２０℃に温めながら激しく
攪拌した。相を分離し、薄黄色有機相をNaCl溶液（飽和
水性３００ml）で洗浄した。有機層を真空中で１／２量
に濃縮し（内部温度＜３０℃）、次いで酢酸イソプロピ
ルで希釈することにより酢酸イソプロピルに移し、次に
最終容量１２５０mlに蒸留した。この溶液を脱イオン水
（７５０ml）で洗浄し、次にオーバーヘッドスターラー
と蒸留装置を備えた２リットルの三ツ口フラスコに移し
た。残っている水を酢酸イソプロピル（５００ml，内部
温度＜３０℃）と共沸真空蒸留によりＫＦ＜５００μｇ
／mlに除去した。容量を２８０mlに調節し、この溶液に
必要があれば結晶種を入れた。生成物を２５℃で３０分
間結晶化した。次いでヘキサン（８４０ml）を１時間に
わたって徐々に加えた。この混合液を２５℃で３０分
間、次に−５℃で一晩（１７時間）熟成した。生成物を
半融ガラス漏斗に濾過して収集し、結晶をヘキサン中冷
（−１０℃）酢酸イソプロピル２５ｖ／ｖ％（３０mlず
つで２回）で洗浄した。白色結晶性固形物を真空中２５
℃で窒素掃引により乾燥して標記生成物を得た。生成物
純度は逆相ＨＰＬＣ：ゾルバックスＣ８分析用カラム
（４．６×２５０mm）、流速＝２．０ml／分、４０：６
０のアセトニトリル／水、２１８nmに於けるＵ．Ｖ．検
出、カラム温度＝４５℃、ＲＴ＝９．７分を用いて標準
に対する重量％によって検定した。

フロントページの続き (72)発明者アンイー．デキヤンプアメリカ合衆国，07060 ニユージヤーシイ，ノースプレインフイールド，サンドフオードアヴエニユー 136 (72)発明者アンソニーオー．キングアメリカ合衆国，08876 ニユージヤーシイ，ヒルズボロー，エルメンドルフサークル８ (72)発明者サンダージー．ミルズアメリカ合衆国，07095 ニユージヤーシイ，ウツドブリツジ，ウツドブリツジテラス 13エー (72)発明者ラルフピー．ヴオランテアメリカ台衆国，08520 ニユージヤーシイ，イーストウインザー，ホーソーンレーン 22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式（３）【化１】〔式中、ＴはＨ、tert−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピ
ラニルである。 R₁は（１）C₁〜₁₀アルキル、（２）置換C₁〜₁₀アルキル｛１個以上の置換基は（ａ）
ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）C₁〜₁₀アルコキ
シ、（ｄ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、（ｅ）C₁〜₅
アシルオキシ、（ｆ）C₃〜₈シクロアルキル、（ｇ）フ
ェニル、（ｈ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、
（ｉ）C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２であ
る。）、（ｊ）C₃〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、
（ｋ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ、（ｌ）置換基がＸ及びＹで
ある置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ及び（ｍ）オキソから選択
される。｝、（３）C₁〜₁₀アルコキシ、（４）C₂〜₁₀アルケニル、（５）C₃〜₈シクロアルキル、（６）置換C₃〜₈シクロアルキル｛１個の置換基は
（ａ）C₁〜₁₀アルキル、（ｂ）置換C₁〜₁₀アルキル（置
換基は（ｉ）ハロゲン、(ii) ヒドロキシ、(iii)C₁〜₁₀
アルコキシ、(iv) C₁〜₅アルコキシカルボニル、
（ｖ）C₁〜₅アシルオキシ、(vi) フェニル、(vii)置換
基がＸ及びＹである置換フェニル、(viii) C₁〜₁₀アル
キル−Ｓ（Ｏ）ｎ、(ix) C₃〜₈シクロアルキル−Ｓ
（Ｏ）ｎ、(ｘ) フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、(xi) 置換基が
Ｘ及びＹであるフェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ及び(xii)オキソ
から選択される。）、（ｃ）C₁〜₁₀アルキル−Ｓ（Ｏ）
ｎ、（ｄ）C₃〜₈シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｅ）
フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｆ）置換基がＸ及びＹである
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ヒ
ドロキシ、（ｉ）C₁〜₁₀アルコキシ、（ｊ）C₁〜₅アル
コキシカルボニル、（ｋ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｌ）
フェニル及び（ｍ）置換基がＸ及びＹである置換フェニ
ルから選択される。｝、（７）フェニル、（８）置換基がＸ及びＹである置換フェニル、（９）アミノ、（10）C₁〜₅アルキルアミノ、（11）ジ（C₁〜₁₅アルキル）アミノ、（12）フェニルアミノ、（13）置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ、（14）フェニルC₁〜₁₀アルキルアミノ、（15）置換基がＸ及びＹである置換フェニルC₁〜₁₀アル
キルアミノ、（16）（ａ）ピペリジニル、（ｂ）ピロリジニル、
（ｃ）ピペラジニル、（ｄ）モルホリニル及び（ｅ）チ
オモルホリニルから選択される基及び（17）R₅Ｓ（R₅は（ａ）C₁〜₁₀アルキル、（ｂ）フェニ
ル及び（ｃ）置換基がＸ及びＹである置換フェニルから
選択される。）から選択される。Ｒ′₄はCH₃、CH₂OT
又はＨである。Ｘ及びＹは独立して（ａ）OH、（ｂ）ハ
ロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）C₁〜₃アル
コキシ、（ｅ）C₁〜₃アルキルカルボニルオキシ、
（ｆ）フェニルカルボニルオキシ、（ｇ）C₁〜₃アルコ
キシカルボニル、（ｈ）フェニルオキシカルボニル、
（ｉ）水素、（ｊ）C₁〜₅アルキルから選択される。〕
で表される化合物。
【請求項２】 R₁が（１）C₁〜₁₀アルキル、（２）置換C₁〜₁₀アルキル（１個以上の置換基は（ａ）
ハロゲン、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）C₁〜₁₀アルコキ
シ、（ｄ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、（ｅ）C₁〜₅
アシルオキシ、（ｆ）C₃〜₈シクロアルキル、（ｇ）フ
ェニル、（ｈ）置換基がＸ及びＹである置換フェニル及
び（ｉ）オキソから選択される。）、（３）C₃〜₈シクロアルキル、（４）置換C₃〜₈シクロアルキル｛１個の置換基は
（ａ）C₁〜₁₀アルキル、（ｂ）置換アルキル（置換基は
（ｉ）ハロゲン、(ii) ヒドロキシ、(iii)C₁〜₁₀アルコ
キシ、(iv) C₁〜₅アシルオキシ、（ｖ）C₁〜₅アルコ
キシカルボニル、(vi) フェニル、(vii)置換基がＸ及び
Ｙである置換フェニル及び(viii) オキソから選択され
る。）、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）C₁
〜₁₀アルコキシ、（ｆ）C₁〜₅アルコキシカルボニル、
（ｇ）C₁〜₅アシルオキシ、（ｈ）フェニル、（ｉ）置
換基がＸ及びＹである置換フェニルから選択され
る。｝、（５）フェニルアミノ、（６）置換基がＸ及びＹである置換フェニルアミノ、（７）フェニルC₁〜₁₀アルキルアミノ及び（８）置換基がＸ及びＹである置換フェニルC₁〜₁₀アル
キルアミノから選択され、Ｘ及びＹが独立して（ａ）O
H、（ｂ）Ｆ、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）C₁〜
₃アルコキシ、（ｅ）水素、（ｆ）C₁〜₅アルキルから
選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R₁がC₁〜₁₀アルキルであり、Ｒ′₄が C
H₃又はCH₂OT である請求項２記載の化合物。
【請求項４】（ａ）R₁が２−メチル−２−ブチルであ
り、Ｒ′₄が CH₃であり、Ｔがtert−ブチルジメチルシ
リルである；（ｂ）R₁が２−メチル−２−ブチルであ
り、Ｒ′₄がCH₂OT であり、Ｔがｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルである；（ｃ）Ｒ_１が２−ブチルであり、
Ｒ′₄が CH₃であり、Ｔがtert−ブチルジメチルシリル
である；（ｄ）R₁が２−ブチルであり、Ｒ′₄がCH₂OT
であり、Ｔがtert−ブチルジメチルシリルである；
（ｅ）R₁が２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ′₄が C
H₃であり、Ｔ＝Ｈ；（ｆ）R₁が２−メチル−２−ブチル
であり、Ｒ′₄がCH₂OT であり、Ｔ＝Ｈ；（ｇ）R₁が２
−ブチルであり、Ｒ′₄が CH₃であり、Ｔ＝Ｈ；（ｈ）
R₁が２−ブチルであり、Ｒ′₄がCH₂OT であり、Ｔ＝
Ｈ；群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】式（３）【化２】で表わされる化合物をジクロロトリフェニルホスホラン
又はジブロモトリフェニルホスホランと弱塩基で緩和な
極性非プロトン性溶媒中で処理することを特徴とする化
合物（４）【化３】の生成方法。
【請求項６】弱塩基がジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、トリメチルアミン又はトリエチルアミンから
選択される第三アミンである請求項５記載の方法。
【請求項７】非プロトン性溶媒が酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニ
トリル、エチルエーテル又はテトラヒドロフラン又はそ
の混合液から選択される請求項５記載の方法。
【請求項８】ホスホランがジクロロトリフェニルホス
ホランである請求項５記載の方法。
【請求項９】更に（ａ）式（１）【化４】をトリス（トリアリールホスフィン）ロジウムハライド
と水素で処理し、次いで塩化シリル又はジヒドロピラン
で処理して化合物（２）を得、【化５】（式中T¹はシリル保護基又はテトラヒドロピランであ
る。）、（ｂ）化合物（２）をO_sO₄とトリメチルアミン
Ｎ−オキシド又はモルホリン−Ｎ−オキシドで水性アセ
トン溶媒中で処理して化合物（３）を得る【化６】ことを包含している請求項５の方法。
【請求項１０】工程（ａ）のトリス（トリアリールホ
スフィンロジウムハライドがトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（Ｉ）クロリドであり、塩化シリルが
塩化ｔ−ブチルジメチルシリルであり、シリル化がアセ
トニトリル中で行なわれ、Ｎ−オキシドがトリメチルア
ミンＮ−オキシドである請求項９記載の方法。