CN1037519A

CN1037519A - 杂环酮类

Info

Publication number: CN1037519A
Application number: CN88103247A
Authority: CN
Inventors: 菲利普·杜克·爱德华斯; 约瑟夫·詹姆斯·刘易斯; 查尔斯·威谦·珀金斯; 黛安·艾米·特雷纳; 理查德·艾伦·怀尔当格v
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: Zeneca Inc
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1988-05-11
Publication date: 1989-11-29
Also published as: IL86236A; ATE103293T1; NO882036D0; IL86236A0; FI882176A; NO176519B; JPS6445395A; PT87454A; NO176519C; EP0291234B1; NO882036L; IE881416L; DE3888568T2; SU1678207A3; ZW4988A1; HU201963B; HUT46708A; FI91072C; DE3888568D1; GB8809316D0

Abstract

本发明提供一系列新型的式1(列示于后)杂环酮及其可用作医药的碱加成盐，式中R⁴，L，A，X及 Q的值具有下面说明中所规定的意义。该式1化合物是人白细胞弹性蛋白酶抑制剂。本发明也提供了含有式1化合物或其可用作医药的碱加成盐的药物组合物，及制造式1化合物的方法和中间体。

Description

弹性蛋白酶型的蛋白水解酶的活性与若干病理状态例如关节炎和肺气肿有关。预期弹性蛋白酶的药理学抑制作用可防止或改善有关的病理状态。在欧洲专利申请，公开号189305A2中叙述了人白细胞弹性蛋白酶抑制剂三氟甲基酮取代的肽衍生物。

本发明涉及某些人白细胞弹性蛋白酶抑制剂杂环酮，当需要这种抑制时，可利用它们作为药理学、诊断学和有关研究的研究工具，并用于治疗组织变性疾病例如哺乳动物的肺气肿。本发明也包括用于合成这些杂环酮的中间体、它们的制备方法、含有这些杂环酮的药物组合物及其使用方法。

按照本发明提供式I(式子列于下面实例中)化合物及其可用作医药的碱加成盐。

I中基团-Q-选自一组基团包括(i)邻位亚苯基，任选地带有一个或两个取代基，它们各选自包括卤素、硝基、式为-NR^gR^h的氨基、式为-NHCOR^m的酰氨基、羟基、式为-OCORⁿ的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷氧〕羰基、式为-CONR^pR^q(当R^p＝R^q时包括-CONR₂ ^p式子)的氨基羰基基团、磺基、式为SO₂NRⁱR^j的亚磺酰氨基和(1-3C)羟烷基的一组基团；(ii)式为-C(R^a)＝C(R^b)-的顺式亚乙烯基，式中R^a和R^b各独立地选自一组基团包括氢、硝基、式为-NR^gR^h的氨基、式为-OCORⁿ的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷基〕羰基、式为-CONR^pR^q(当R^p＝R^q时包括-CONR₂ ^p式)的氨基羰基、羟甲基和任选地带有一个或两个取代基的苯基，其取代基选自包括卤素、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基和三氰甲基的一组基团；

R^g，R^h，Rⁱ，R^j，R^m，R^p和R^q各独立地选自氢和(1-4C)烷基；

Rⁿ是(1-4C)烷基；

X选自氧和硫；

A选自-CO-，-NH·CO-和-O·CO-；

L选自亚苯基、(1-6C)亚烷基、(2-6C)亚烯基和在烃基部分任意地含有一个双键的亚苯基(1-3C)烃基，其条件是亚烯基的双键或亚苯基烃基中任意含有的双键中的碳原子不直接连于基团A的氧或氮原子；和

R⁴选自一组基团包括式为R⁵.S(O₂).NH.CO-的酰基氨磺酰、式为R⁵.CO.NH.S(O₂）-的酰基氨磺酰、式为R⁵.NH.CO.NHS(O₂)-的磺酰脲类、式为R⁵·S(O₂).NH.CO.NR⁶-的磺酰脲类和式为CF₃.S(O₂).NH-的三氟甲基磺酰氨基其中

R⁵选自(1-10C)烷基；三氟甲基；(3-10C)环烷基；被1到3个基团任意取代的(6或10C)芳基，其取代基包括卤素、硝基、氨基、二甲氨基、羟基、甲基、三氟甲基、羧基、苯基和〔(1-5C)烷基羰嘲被缓腿缦鹿娑ǖ姆枷阍踊坊浞枷闾逑抵兄炼?个碳原子可带有一个各选自卤素和三氟甲基的取代基

R⁶是氢或甲基。

在本说明书中，除非另有说明，均采用下列规定：

卤素是氟、氯、溴或碘。

芳香杂环基意指含有1到15个碳原子和1到4个各选自硫、氮和氧的杂原子的基团，它形成1到3个五元或六元环，其间至少有1个是芳香环。更具体说是由1到10个碳原子和1到4个杂原子组成的单环或稠合双环环系的芳香杂环基。

烷基、亚烷基、亚烯基等等兼指直链和支链基。

原子团R⁴，L和Q可含有手性中心。本发明包括在R⁴，L和Q中包含的手性中心是R和/或S构型的式I化合物。原子团L可含有一个双键；本发明包括在L中包含的双键是E和/或Z型的式I化合物。

本发明的式I化合物可看作三肽基杂环类。一般，本发明的优先化合物是天然存在L-氨基酸构型的化合物(在式I中手性中心处以*号识别)。下面所述的合成方法可提供非对映体的混合物，存在具有R和S两种构型的产物(在式I中手性中心处以#号识别)。虽然这些非对映体可以分离但不必要这样做。优先化合物是那些具有S构型的(在手性中心处以#号识别)。

正如那些本专业的熟练人员所清楚的，各个异构体的活性是不相同的，因此最好使用活性更好的异构体。本发明包括非对映体的混合物和具活性的S和R异构体。

当Q为邻位亚苯基时对于在Q上的任选取代基来说，或当R^a或R^b是苯基时对于在R^a或R^b上的任选取代基来说，或对于R^g，R^h，Rⁱ，R^j，R^m，Rⁿ，R^p域R^q来说，(当这些取代基或基团为(1-4C)烷基时)特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或对R^a或R^b，或当R^a或R^b为苯基时对于R^a或R^b上的任选取代基，(当取代基或基团为(1-4C)烷氧基时)特定值是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙氧基或叔丁氧基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或对于R^a或R^b，(当取代基或基团为〔(1-4C)烷氧〕羰基时)，特定值是，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。对于R^a或R^b，当它是(1-6C)烷基时，特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基或己基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或当R^a或R^b苯基时对于R^a或R^b上的任选取代基，(当取代基为卤素时)特定值是，例如，氟、氯或溴。

当Q为邻位亚苯基时对于Q上的(1-3C)羟烷基取代基来说，特定值是，例如，羟甲基、2-羟乙基或1，1-二甲基羟甲基。

当R⁵是(1-10C)烷基时R⁵的特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或4-甲基戊基。当R⁵是(3-10C)环烷基时，R⁵的特定值是，例如，环丙基、环戊基、环己基、降冰片基或金刚基。当R⁵是(6或10C)芳基时，R⁵的特定值是，例如，苯基或萘基；对于芳基上的任选取代基，当该取代基为卤素时特定值是，例如，氟、氯或溴，对于芳基上的任选取代基，当该取代基为〔(1-5C)烷基〕氨基时，特定值是，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基或2，2-二甲基丙酰氨基。当R⁵是芳香杂环基时，R⁵的特定值是，例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；对于任选取代基，当该取代基为卤素时，特定值是，例如，氟、氯或溴。

对于L，当L为亚苯基时，特定值是，例如，对位亚苯基或间位亚苯基。对于L，当L为(1-6C)亚烷基时，特定值是，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、2， 2-亚丙基、1，4-亚丁基、2-甲基-2，3-亚丙基、2-甲基-1， 2-亚丙基或1，5-亚戊基。对于L，当L为(2-6C)亚烯基时，特定值是，例如，1，2-亚乙烯基、1，2-亚丙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，4-亚丁烯(2)基、1，5-亚戊烯基或3，3-二甲基-1，3-亚丙烯基。对于L，当L为亚苯基(1-3C)烷基时，特定值是对位亚苯基甲基、2-(对位亚苯基)乙基或2-(对位亚苯基)-2-丙基；当亚苯基(13C)烷基基团含有一个任意双键时，对于L特定值是，例如，2-(对位亚苯基)乙烯基。

当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基更具体的值是，例如，氯、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、三氟甲基、羧基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或羟甲基，包括羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基及羟甲基。

对于R^a或R^b特定值是；例如，氢、二甲氨基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、羟甲基、苯基、氯代苯基、甲氧基苯基或三氟甲基苯基，包括氢。

对于R⁴更特定的值是R⁵.S(O₂).NH.CO-、R⁵.S(O₂).NH.CO.NH⁶-或CF₃SO₂NH-。

对于R⁵更特定值是，例如，甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基或氯代吡啶基，包括甲基、异丙基、苯基和4-氯苯基。

对于R⁶，更特定值是氢。

对于A更特定值是-CO-。

对于L更特定值是，例如，对位亚苯基，1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基、对亚苯基甲基或2-(对位亚苯基)乙烯基，包括对位亚苯基。

对于原子团，取代基列举的特定值和范围，仅仅为了说明并不排除其它规定值或对于原子团和取代基所规定的范围中的其它值。

本发明范围中包括那些亚族，在亚族中含有N，Q和X的杂环环系是：

(a)苯并噁唑，其中X是氧，Q是邻位亚苯基，其规定如上述对Q规定中的(i)项；

(b)噁唑，其中X是氧，Q是顺式亚乙烯基，其规定按上述对Q规定中的(ii)项；

(c)苯并噻唑，其中X是硫，Q是邻位亚苯基，其规定按上述对Q规定中的(i)项；和

(d)噻唑，其中X是硫，Q是顺式亚乙烯基，其规定按上述对Q规定中的(ii)项。

在式I中特别感兴趣的X值是氧。在式I中特别感兴趣的R⁴.L。A-值包括对于R⁴：R⁵.S(O₂).-NH.CO-和R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，尤其是R⁵.S(O₂)-NH.CO-；对于L：对位亚苯基；和对于A：-CO-。特别感兴趣的R⁵的值是4-氯苯基。

在附例中叙述了式I的特殊化合物。优先的化合物包括：

(i)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羟基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；

(ii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；和

(iii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺。

式I化合物的盐包括可用作医药的碱加成盐，诸如那些与碱金属氢氧化物如氢氧化钠，与碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，与碱土金属氢氧化物和有机胺所成的盐。这些盐可以用将杂环酮溶于水和可与水混溶的有机溶剂的混合物中，加入碱的水溶液并从水溶液中得到盐的方法来制备。

式I化合物可以用在化学技术上为制备结构上类似的杂环和肽化合物的已知方法来制备。提供的如上规定的式I化合物的制造方法是本发明的又一些特征，这些方法用下列步骤来说明，其中一些同属基的意思如上规定(式Q基可包括一个保护基团)：

(A)对于式I化合物，用相应的式III醇氧化得到：

(式III列于实例后)所使用的方法包括用草酰氯、二甲亚砜和叔胺(见Marx，M.等，J.Org.Chem.，(1984年49卷788-793页))；用乙酐和二甲亚砜；用在例如甲苯中的二甲亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物和二氯乙酸(见，例如实例19)；用在二氯甲烷中的三氧化铬吡啶复合物；用Dess-MartinPeriodinane〔1，1，1-三乙酰氧基-2，1-苯并噁唑碘-3(3H)-酮〕(Dess，D.B.等人，J.Org.Chem.，1983年48卷4155-56页的方法)。当Q具有值(i)邻位亚苯基和X为氧时，-般较好的氧化剂是Dess-Martin Periodinane；然而，当Q带有氨基羰基基团时，用三氧化铬吡啶复合物或用二甲亚砜、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物和二氯乙酸较好。当式III醇含有碱性氮原子时，一般宁可用另外的方法或在氧化前将碱性氮原子保护，在氧化后去保护以提供相应的式I化合物。

(B)对于式I中R⁴的值为R⁵.S(O₂).NH.CO-的化合物，可用相应的式IV(式IV列于实例后)中R⁷是羧基的化合物(面称为式IV的酸)在有脱水剂存在时与式为R⁵.SO₂.NH₂的磺酰胺衍物反应或用式IV酸的活泼衍生物与式为R⁵.SO₂.NH₂的磺酰胺或其盐反应制得。这样，例如，式IV的游离酸可与适宜的脱水剂，例如，与二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，或与它们的盐酸盐或氢溴酸盐，任选地与一有机碱，例如，4-二甲氨基吡啶，并与式为R⁵.SO₂.NH₂的磺酰胺，在有适宜的溶剂或稀释剂，例如，二氯甲烷存在时，在O-50℃、最好在或接近环境温度时一起反应。

另外，式IV酸的活泼衍生物，例如，酰卤(如酰氯)、酸酐或混合酸酐(如由N，N-二苯基氨基甲酸与式IV的酸形成的，是用式IV酸的钠盐与氯化N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶鎓反应得到)，可与适当的式为R⁵.SO₂.NH₃的磺酰胺的碱金属盐(如锂、钠或钾盐)方便地在或接近环境温度时在适宜的，例如，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等溶剂或稀释剂中反应。

(c)对于式I中R⁴为R⁵.OC.S(O₂)-的化合物，可用相应的R⁷为H₂N.S(O₂)-的式N化合物与式为R⁵.COOH的酸用上述(B)中所叙述的方法之一的类似方法反应制得。

(D)对于式I中R⁴为R⁵.NH.CO.NH.S(O₂)-的化合物，可用相应的式IV中R⁷为H₂N.S(O₂)-的化合物与式为R⁵NCO.的异氰酸酯反应制得。例如，式IV中R⁷为H₂N.S(O₂)-的中间体可以用苯异氰酸酯处理得到相应的式I中R⁵为苯基的产物。

(E)对于式I中R⁴为R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-的化合物，可用相应的式IV中R⁷为HNR⁶-的化合物与式为R⁵.S(O₂).NCO的磺酰基异氰酸酯反应制得；另外，对于其中R⁶为H的化合物，可用相应的式IV中R⁷为-NCO的化合物与式为R⁵.S(O₂).NH₂的磺酰胺反应制得。例如，该反应可以在室温在适宜的惰性有机溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。

(F)对于式I中R⁴为CF₃.S(O₂).NH-的化合物，可用相应的式IV中R⁷为H₂N-的胺与三氟甲基磺酸酐，例如在0℃在如二氯甲烷的惰性溶剂中反应制得。

(G)对于式I中A为-CO-的化合物，可用式为R⁴-L-COOH的酸(或其活泼衍生物)与式V氨基酮偶联制得：

(式V列于实例后)

例如，该偶联反应可用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物和4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑在惰性溶剂如四氢呋喃中进行。相似地，式I中A为-NH.CO-或-O.CO-的化合物可由相应的式V氨基酮用下面叙述的由式XV氨基醇制备起始原料式III醇的类似方法制备。

在上述全过程或部分过程中，任意选用保护基团是适当的；然后当将要形成最终化合物或需要的起始原料时，可将保护基团去掉，例如，如在实例5和7中所叙述。

以后，用传统方法改变式I化合物的功能团可提供不同的式I化合物，例如，可以将Q上的任意的羧基或烷氧羰基取代基转变为氨基酰基取代基。

以后，对于上述任一方法，如果需要可用作医药的盐，可以用式I化合物的酸式与一个包含生理上可接受的阳离子和生理上可接受的阴离子并可提供生理上可接受的阳离子的碱反应或用任一其它传统方法制得。

上述方法中的必需的起始原料，假如不易购得，可以选用杂环化学和肽化学的标准方法，合成已知的、结构上相似的化合物的类似方法和类似于上述或在实例中叙述的方法来制备。

正如本专业熟练人员很清楚的，可用各种方法制备起始原料。按照可用路线之一，关键中间体式XI，如反应式I所示(列于实例后)可用异戊氨醇(式VII)开始，并用中间体式VIII， IX和X制备如实例1中所述。另外，异戊氨醇(式VII)可与式IX的酸偶联成式XII醇；式XII的醇可氧化成关键中间体式XI醛。

如反应式II所示(列于实例后)，中间体式XI醛可以转变成起始原料式III醇、起始原料式IV酮或起始原料式V氨基酮。

式XI醛可以与例如碱金属氰化物例如氰化钠或氰化钾反应生成式XII中W为CN的氰醇。更好地，式XI醛可用丙酮氰醇处理例如在实例4a所述，转变成式XII中W为CN的氰醇。另外，三甲硅烷基氰化物也可用于这一转变，该三甲硅烷基基团可用酸处理除去。氰醇的羟基可以任意地被保护，例如，用乙酰基或坠柰榛蚴宥』?硅烷基。

式XIII中W为CN的氰醇用传统方法可以直接地或经过一个分离出来的中间体转变成相应的式XIV杂环醇。例如，用在Hlljes，E.L.和Wagner，E.C.，J.Org.Chem.1944年第9卷31页中所述方法的相似方法可将式XIII中W为CN的化合物转变成相应的其中Q为如上规定的邻位亚苯基的式XIV化合物。用在LOra-Tamato，M.等，Chem.Ber.，1964年97卷2230，2234页或在Kitatani，K.等，Tet.Lett.，1974年1531页中所述方法的相似方法，可将式XIII中W为CN的化合物转变成相应的式XIV化合物(其中Q为如上规定的顺式亚乙烯基。

另外，式XIII中W为CN的氰醇可转变成式XIII的亚氨酸酯(imidate)，其中W是-C(NH)OR，R是，例如，甲基或乙基，最好是其盐，例如盐酸盐。式XIII中W为-C(NH)OR的亚氨酸酯可以转变成相应的式XIV的杂环醇；中间体亚氨酸酯可以任意地分离出来。亚氨酸酯的化学已综述于“脒与亚氨酸酯化学”，Saul Patai编John Wileyand Sons出版社，纽约，1975年版385页和Roger，R.和Nielson，D.G.，Chem.Rev.，1961年61卷1979页中。式XIII中W是C(NH)OR的亚氨酸酯可以用在King，F.E.和Acheson，R.M.，J.Chem.Soc.，1949年1936页或在Reid，W.，等，Liebigs Ann.Chem.，1964年67卷114页中所述方法的相似方法转变成相应的式XIV化合物，其中Q为邻位亚苯基(其定义按上述对Q定义中的(i)项)。式XII中W是-C(NH)OR的化合物可以用在Wiley，R.H.，Chem.Rev.，1945年37卷401页或Cornforth，J.W.，和Cornforth，R.H.，J.Chem.Soc.，1947年96页；1953年93页中所述方法的相似方法转变成相应的式XIV化合物，其中Q为顺式亚乙烯基(其规定按上述对Q定义中的(ii)项)和X为氧。

又一方案是，式XIII中W是-C(NH)OR的亚氨酸酯可以水解为式XIII中W是-COOR的酯。用式XIII中W是-COOR的酯，式XIII中W是-COOH的相应酸(可用传统方法水解酯得到)，或式XIII中W是COOH的酸的各种活泼衍生物和一个传统方法可以制备相应的式XIV化合物。例如，对于式XIV化合物(其中Q是按上述对Q规定中(i)项规定的邻位亚苯基)，它们可以用在Landenberg，A.，Chem.Ber.1876年9卷1524页；Galatis，L.C.，J.Amer.Chem.Soc.，1948年70卷1967页；“杂环化合物”卷5，R.C.Elderfield编，J.Wiley & Sons出版社，纽约，1957年版421页；Lankezma，H.P.和Knauf，A.E.，J.Amer.Chem.Soc.，1931年53卷309，2654页；Lankezma，H.P.和Vopicka E.，同上，1936年58卷609页；或“杂环化合物的化学”P.N.Preston编1981年40卷6-12页中所述方法的相似方法制备。例如，对于式XIV化合物(其中Q是按上述对Q规定中(ii)项规定的顺式亚乙烯基，X是氧)可以用在Wasserman，H.H.和Lu，T.-J.，Tet.Lett.，1982年3831页；Davidson，D.等，J.Org.Chem.，1937年2卷328页或Weigand，E.E.和Rathburn，D.W.，Synthesis，1970年648页和J.Chem.Eng.Data，1973年18眷卷237中所述方法的相似方法制备。例如，对于式XIV化合物(其中Q是按上述对Q规定中(ii)项规定的顺式亚乙烯基，X是硫)可以用在Gabriel，S.，Chem.Ber.，1910年43卷134和1283页；Bachstez，M.，同上，1947年47卷3163页；或Wiley，R.H.等，Org.Reactions，1951年6卷367页中所述方法的相似方法制备。

另外的方法是用式XIII中W是-CSNH₂的硫代酰胺制备某些式XIV中X是硫的化合物。式XIII中W是-CSNH₂的硫代酰胺可以例如由相应的腈，用传统方法例如以硫化氢处理，用任选的碱性催化剂，例如，三乙胺制得。这样，例如，式XIII中W是-CSNH₂的硫代酰胺可以用在Schmidt，V.等，Synthesis，1986年992页或在Wiley，R.H.等，Org.Reactions，1957年6卷367，378页中所述方法的相似方法转变成相应的式XIV化合物(其中Q是按上述对Q规定中(ii)项规定的顺式亚乙烯基，X是硫)。

一条由式XI的醛到式XIV杂环醇的其它途径涉及用预先形成的杂环试剂。例如，式XII中Y是锂的有机锂试剂可以直接与式XI的醛反应得到相应的式XIV的醇。当苯是氧时，较好或必须用不同方法。式XVI中Y是锂的试剂可以按，例如，在Wasserman，H.H.等，Tet.Lett.，1981年22卷1737页；Schroeder，R.等，LiebigsAnn.Chem.，1975年533页；Beraud，J和Metzger，J.，Bull.Soc.Chem.France，1962年2072页；Shirlet，D.A.和Alley，P.W.，J.Amer.Chem.Soc.，1957年79卷4922页；Ogura，H.和Takahashi，H.，J.Org.Chem.1974年39卷1374页；Justin，P.和Hoffmann，H.J.，Chem.Ber.，1973年10卷594页；和Justi，P.和Sakriss，W.，同上，1973年106卷2815中所述方法制备和使用。

另外，例如，式XVI中Y是三甲硅烷基的2-三甲硅烷基杂环试剂可与式XI醛缩合得到中间体(相应的式XIV醇的邻位三甲硅烷基衍生物)然后式XIV醇可由用传统方法除去三甲硅烷基基团而得到。式XVI中Y是三甲硅烷基的试剂可以制备并应用，例如，用在A.Dondoni，等，Tet.Lett.，1985年26卷5477页；A.Dondoni，等，J.Chem.Soe.，Chem.Commun.，1984年258页；和A.Medici等，Tet.Lett.，1983年24卷2901中所述的制备和应用4-甲基-2-三甲硅烷基噁唑、2-三甲硅烷基苯并噻唑和2-三甲硅烷基噻唑的方法的相似方法。

用在Levin，J.I.和Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.，1984年49卷4325页中所述方法的相似方法可由相应的噁唑啉(4，5-二氢噁唑)可制得式XIV噁唑(其中X是氧，Q是按上述对Q规定中(ii)项规定的顺式亚乙烯基)。该噁唑啉可以，例如，在传统方法中由式XIII中W是CN，-C(NH)OR，-COOR或-COOH的相应中间体，或用适当的有机金属试剂与相应的式XI化合物反应制得。(噻唑啉可用类似方法制备并脱氢得式XIV噻唑，其中X是硫，Q是按上述对Q规定中(ii)项规定的顺式亚乙烯基。)

式XIV的醇可用传统方法，例如在3巴压力与环境温度下在合适的溶剂如乙醇中，用钯/碳催化氢解除去CBz-基团转变成式XV的相应的氨基醇。

一个式XV的氨基醇可由该式XV氨基醇与一个适当的酰化剂反应转变成式III的起始原料。例如，当A是-CO-时，适当的酰化剂是式为R⁴.L.COOH的酸的活泼衍生物，例如，当用传统偶联试剂诸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物和1-羟苯并噻唑或4-二甲氨基吡啶时就地生成的它们的活泼衍生物以及式为R⁴.L.COCl的酰氯。当A是-NH.CO-时，适当的酰化剂包括式为R⁴.L.NCO的异氰酸酯。当A是-O-CO-时，适当的酰化剂包括式为R⁴.O.CO.Cl的氯代甲酸酯。一般，该酰化作用在惰性稀释剂或溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷中，并在温度范围如0-60°内进行。有机或无机碱如三乙胺、4-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾或氢氧化钠若合适也可方便地用作酸接受体。

如反应式II所示，起始原料式IV的酮也可由中间体式XV的醇得到。这样，例如，对于式N中R⁷的值为R^zO₂C-，H₂N.SO₂-或R⁶NH-且R^z是下面规定值的起始原料用类似于上述制备式III化合物的方法和类似试剂例如R⁷.L.COOH，R⁷.L.COCl，R⁷.L.NCO或R⁷.L.O.COCl，可使式XV的氨基醇转变成相应的式XVII的醇。然后，用相似于(A)法中所述的氧化方法，可使式XVII的醇氧化成起始原料式IV的酮。起始原鲜絀V中R⁷值为-NCO的酮可用改进的Curtius反应，例如，在80°用二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺在苯或甲苯中由相应的式IV中R⁷是羧基的酮制得。(见T.Shioiri，K.Ninomiya和S.Yamada，J.Amer.Chem.Soc.，1972年94卷6203页)。式IV中R⁷为羧基的起始原料可由分解一个适宜的相应的式IV酯(其中R⁷为R^zO₂C-，R^z是一个易于除去的酸保护基，例如，苯基、苄基或任意带有乙酰氧基、(1-4c)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基的(1-6C)烷基)制得。

对于R^z特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、苯基或苄基。

很清楚式IV中R⁷是R^zO₂C-的酯的分解可用在有机化学专业中各种已知方法中的任一种进行。例如，它可以用传统的在酸或碱条件下的水解方法来进行，其酸碱度按需要调整至使分子中其它功能基团的水解去除减少到最低程度。另外，在某些情况中，例如，当R^z是叔丁基，最好用酸催化进行分解，例如，在适宜的溶剂或稀释剂如二氯甲烷中，在温度，如0-40℃下，用，如三氟乙酸处理式IV的酯。另外，当R^z是叔丁基时，例如，在传统方法中用三氟甲磺酸三甲硅烷酯再用水进行分解，此外，在某些情况中，例如，当R^z是苄基时，有可能用还原法来进行分解，例如在约3巴压力下有适宜的催化剂存在时用氢分解，适宜的催化剂如钯或铂，方便地以活性碳作载体。

起始原料式V氨基酮可由相应的式XIV醇经过相应的式VI酮得到。这样，用相似于上述(A)法中所述的氧化方法，式XIV醇可氧化成相应的式VI酮，例如，如在实例7d和实例8b中所述。然后，由式VI酮除去N-保护基团得到相应的起始原料式V氨基酮。该保护基团可以方便地用，例如，三氟甲磺酸在二氯甲烷中室温除去。这样制备的式V氨基酮易于分离到它的三氟甲磺酸盐粗品，可直接用来制备相应的式I产物，如在实例7f中所述。假如分离到的式V氨基酮为游离碱，例如，如在实例8C中所述，因为游离碱的稳定度低，最好马上使用。

起始原料式IV酮也可用类似于那些由相应的式XVI醇制备式XVII醇的方法，由相应的式V的氨基酮制备。

另外，得到式III，IV和V的起始原料的类似途径列于反应式III(列于实例后)。保护的异戊氨醛，例如CBZ-异戊氨醛，可以用上述以保护的式XI醛转变成保护的式XIV杂环醇的类似方法，转变成相应的保护的式XIVa的杂环醇。此转变可以分步地经过类似的中间体式XIIIa进行或用式XVI的杂环试剂直接进行。式XIVa的醇可以去保护基成式XVa氨基醇。用与式IX酸偶联的方法，式XVa的氨基醇可以转变成想要用的式XIV的醇，如反应式II所述。另外，式XVa的胺可与式IXa的酸(用标准方法或类似于上述的方法制备)偶联成式III的起始原料，例如，如实例19中所述的。另外，式XVa的胺可与式IXb的酸(用标准方法或类似于上述的方法制备)偶联成式XVII的化合物，它可以转变成式IV的起始原料。

得到式IV和V的起始原料，以及式I化合物的另一条途径，也涉及用式XVI中Y是锂的有机金属试剂，尤其是当X是硫时，如在反应式IV和实例13、实例14中所说明的。这样，例如，适宜的氨基保护的、N，N-二取代的异戊氨酰胺，如苄氧羰基保护的式XX N-甲氧基-N-甲基异戊氨酰胺可以用锂取代的杂环如2-锂噻唑或2-锂苯并噻唑处理得到相应的式XXI的酮。用传统方法由式XXI的化合物除去氨基保护基团得到相应的式XXII的氨基酮。用式IX的酸与式XXII的胺偶联的方法可以得到相应的式VI的酮。如上所述，式VI酮可以转变成式V的起始原料，此式V起始原料可进一步转变成式IV起始原料。用式IXa酸与式XXII的氨基偶联可得到相应的式I产物。相似地，用式IXb的酸与式XII的胺偶联可直接得到相应的式IV起始原料。用所述的以式XX的酰胺转变成式XXII的氨基酮的类似方法也可得到其它中间体化合物，如式XXIII，式V和其中R⁷是HNR⁶-的式IV化合物。

正如本专业熟练人员都清楚的，如果有关偶联方法、消旋作用、去保护基方法等等有更合理的设想，制备本发明起始原料和产物的各步次序是可以变更的。抑制测量：

用本发明化合物对在低分子量肽底物上的人白细胞弹性蛋白酶(HLE)的抑制作用能力，初步测定了本发明化合物作为弹性蛋白酶抑制剂的作用效力。抑制剂的效力是根据动力学测定得到的复合物的离解常数Ki评价的，该复合物系由抑制剂与HLE相互作用形成的。所用底物是N-酰苯胺，甲氧基琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-异戊氨酸-对硝基-N-酰苯胺，如Nakajima，K.等，J.Biol.Chem.，1979年245卷4027-4032页和Teshima，T.等，J.Biol.Chem.，1982年257卷NO.9.5085-5091页中所述。这些研究中使用的HLE酶可由密苏里州圣路易市的弹性蛋白产品公司获得，或按照Viscarello，B.R.等，在Preparative Biochemistry，1983年，13卷，57-67页中的方法提纯，也如在欧洲专利申请，公开号189305A2中所述。由此提纯的HLE，产生对硝基苯胺的标准速率用分光光度测定法在25℃可见光谱410毫微米处测定。所用仪器为Varian Associates生产的Cary 210型自动读数分光光度计。将10微升HLE溶液注射入装有2.89毫升缓冲液(10毫摩尔磷酸钠，500毫摩尔Nacl，pH7.6)、50微升底物的DMSO溶液和50微升DMSO的3毫升试管内，使反应开始。开始，对硝基苯胺产生的稳定状态反应速率用一组与时间呈线性关系的实验数据以线性最小二乘法计算。这个没有抑制剂存在时测定的速率，在计算抑制剂Ki值时用作标准。

一般，本发明的杂环酮不是HLE的“慢结合”抑制剂；然而，如果发现该杂环酮是HLE的“慢结合”抑制剂，就要进行能精确测定它们抑制HLE的Ki值的特殊分析方法(见Williams，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enz.，1979年63卷43页关于这些方法的说明)。在一典型实验中，2.89毫升缓冲液(10毫摩尔磷酸钠，500毫摩尔氯化钠，pH7.6)，50微升抑制剂的DMSO溶液和50微升底物的DMSO溶液加入3毫升试管内。将试管塞紧倒转数次混匀内含物并在分光光度计中保持25℃。五分钟后使反应溶液达到热平衡，将10微升贮存酶溶液加入试管内使反应开始。在抑制剂浓度为零时重复两到三次，抑制剂浓度不为零的至少重复三次。按照上面引用文献中Williams和Morrison提出的方法计算Ki值。挑选出来的化合物的Ki值均低于10^-7M。例如，实例1化合物的Ki值为3.3×10^-10M。动物模型

肺气肿的动物模型包括在气管内(i.t.)给予促弹性组织离解的蛋白酶造成肺的缓慢地进行性的，破坏性的损伤。这些损伤正规地在开始损害后评价数星期至数月。然而，这些蛋白酶引起的损伤在开始数小时很明显。该早期损伤先是出血，到第一个24小时结束之前逐渐成为炎性损伤并在损害后的第一个星期消退。为利用此早期损伤，使用了下面的模型。

仓鼠先用甲己炔巴比妥轻度麻醉。然后将单独的或含有400微克人白细胞弹性蛋白酶(HLE)的pH7.4磷酸缓冲盐水(PBS)直接给进气管。二十四小时后将动物处死，取出肺并小心地剪去其外部组织。测定湿肺重后，用PBS灌洗肺收集灌洗出的全部红、白细胞并测定之。给HLE后，湿肺重量的值灌洗出的红细胞总值和灌洗出的白细胞总值提高了。其提高情况与剂量有关。有效弹性蛋白酶抑制剂的化合物能预防或减少酶诱发损伤的严重性，从而降低了与只给HLE有关的湿肺重量和灌洗出的红细胞和白细胞各自的总值。对化合物的评价，可以将它们与HLE一起给药，也可以在给HLE前的不同时间给药，测出在防止HLH损伤中它们的效用。相对只给HLE时的湿肺重和总的灌洗出的细胞数，从统计上看，本发明的化合物可使这些值明显降低。

在按照抑制测量或动物模型的上述式验中，测试的本发明化合物至少在一种试验中呈现出活性。应该注意到，以在抑制测量试验中的Ki值测定的化合物活性，和在动物模型试验中获得的相对只给HLE时的总的灌洗出的细胞数和湿肺重量的降低值之间，不总是有直接的相关关系。一般，在动物模型中测试的本发明化合物无明显的急性毒性征兆。

本发明化合物可给予需要它们的热血动物以治疗组织变性病，特别是人类，尤其用于治疗肺气肿。较好的给药方式可以通过粉状或液体的气雾剂。若是粉状气雾剂，本发明化合物可用与色甘酸钠同样的方法给药，用由马萨诸塞州，贝德福特市Fisons公司供应的商标为Spinhaler的涡轮吸入器装置，用量对一般人每天1到8胶囊，每胶囊约0.1到50毫克。在涡轮吸入器中所用的每一胶囊内含有所需量的本发明化合物和其余的20毫克的胶囊，该胶囊为医药上可接受的载体如乳糖。若是液体气雾剂，本发明化合物给药速率是每次喷出或有效释放标准体积的推进剂，药量为100到1000微克。液体气雾剂每天喷1到8次，剂量根据所治疾病的严重性、患者的重量和气雾剂颗粒大小的分布情况(因为颗粒越小对肺部穿透作用越大)而变动。为液体气雾剂用的推进器，例如，氟化烃或异丁烷、容器、阀门和驱动器，见L.Lachmen等在“王业药学的理论与实践”一书中所述，此书由费城Lea 2nd Febiger出版社1976年出版。

另外，给药方式可以是口服或非肠道的，包括用渗透泵进行皮下贮存。本发明化合物的口服或非肠道的剂量形式可按传统方法配方，用每单位剂量约10到250毫克与传统的载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等等医药实践中认可的东西相结合，例如，如在美国专利号3,755,340中所述。对于非肠道给药，可以每公斤体重给予含有约0.02毫克到10毫克的本发明化合物的静脉内、肌肉内或皮下注射液1到10毫升，每天3到4次。该注射液为含有本发明化合物的等渗性无菌水溶液或任意带有防腐剂如酚或加溶剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的悬浮液。

现在，本发明将用下列非限制性的实例来作说明，除非另有陈述，其中

(i)所给温度是摄氏温度(C)；操作在室温或环境温度，也就是在18-25°温度范围进行。

(ii)溶剂蒸发用减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)旋转蒸发器进行，浴温达60°；

(iii)快速色谱采用Merck硅胶(Art 9385)〔产自西德E.Merck，Darmstadt〕；如果指明是“酸性硅胶”，材料由美国新泽西州Phillipsburg市J.T.Baker化学公司定制，当在水中拌和时pH约为6；薄层色谱(TLC)用Analtech 0.25毫米硅胶GHLF板(Art 21521)，产自美国Analtech，Newark，DE；

(iv)一般，反应进程用TLC跟踪控制，所给反应时间仅作说明而已。

(v)熔点未校正，(d)指分解；所给熔点为所制备化合物的熔点；在某些制备方法中多晶型导致分离到具有不同熔点的化合物。

(vi)所有终产物基本上都用TLC证明是纯的且有符合要求的核磁共振(NMR)谱和微分数据；

(vii)所给收率仅仅为了说明，不一定是经过努力后可得到的(即不是最佳的)收率；如果需要更多的原料可以重复制备。

(viii)如果给出NMP数据，此数据是主要特征质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)形式给出，在80MHz或250MHz测定，用CDCl₃，DMSO-d₆或CD₃OD作溶剂，用传统缩写来说明信号的形状，例如，S，单峰；d，双峰；m，多重峰；br，宽峰；等等；另外“Ar”表示芳香基团或芳环的核磁信号；

(ix)减压，作为绝对压力以帕斯卡(Pa)给出；其它压力作为表压以巴给出；

(x)化学符号具有它们通常的意思；还用了下列缩写：min(分)，hr(小时)，v(体积)，w(重量)；mp(熔点)，l(立升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)；

(xi)溶剂比率是体积比，用术语V/V；固体比率是重量比，用术语W/W；

(xii)质谱(MS)用70电子伏的电子能量、化学电离型、使用直接暴露探头，如果给出的话，仅报告等于基峰的百分之十的峰和较大的峰；和

(xiii)如果报告高压液相色谱数据，tR(保留时间)用分表示，FR(流速)用毫升/分，COlA是商标为zorbax’的ODS分析柱(4.6毫米×2.5厘米)和ColB是商标为Phenomenex’的‘Zorbax’C-8分析柱(4.6毫米×35厘米)。

命名：为一致和明了起见，有可能时尽量用“氨基酸顺序”型名字。一般，手性中心的立体化学指明为(S)时，表示此产物估计至少含有95％的(S)-异构体在上述的中心处；在手性中心无立体化学的标志时，表示比率不一定是1∶1的异构体混合物。

例1(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)a.N-苄氧羰基-L-异戊氨醇

将氯代甲酸苄酯(91.0克，95％纯度)在1小时期间滴入预先冷却(0°)的L-异戊氨醇(50.0克)和三乙胺(60.0克)的氯仿(1500毫升)溶液中。在0°搅拌反应混合物1小时，然后放置使升至室温2小时，反应混合物蒸发后，将乙酸乙酯(1500毫升)加入残留物中；有机溶液用1NNaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发。得到的残留物用快速色谱法纯化，先用乙醚∶己烷(1∶5)再用乙醚分步梯度洗脱，得到白色蜡状固体的产物(91.4克)；TLC，R_f＝0.23，己烷∶乙醚(50∶50)b.N-苄氧羰基-L-异戊氨醛

在氮气下，将二甲亚砜(107.2克)的二氯甲烷(150毫升)溶液滴入预冷(-60°)的，搅拌着的草酰氯(87.1克)二氯甲烷(800毫升)溶液中，滴加了半个小时。该混合物的温度升至-45°。然后使反应混合物升至-30°。将例1a的产物(81.5克)的二氯甲烷(300毫升)溶液滴加进去，在-30°滴加了45分多钟。在-25°搅拌反应混合物50分钟，冷却到-40°并将二异丙基乙胺(177.4克)的二氯甲烷(250毫升)滴入，在-40°滴加了45分钟。当温度升至室温搅拌反应混合物1小时。反应混合物用二氯甲烷(1500毫升)稀释，有机相用1NHCl洗涤并蒸发得到绿色油状产物(98克)可直接使用未进一步纯化；TLC，R_f＝0.48，己烷∶乙醚(50∶50)。C.N-苄氧羰基-L-异戊氨醛二乙基乙缩醛

将原甲酸三乙酯(508克)，绝对无水乙醇(800毫升)和对甲苯磺酸-水合物(5.0克)加入例1牟糠植?81克)中。该混合物在室温搅拌10分钟然后蒸发。得到的残留物溶于乙醚，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到粗产物，用快速色谱法纯化，分步梯度洗脱，先用己烷然后经过混合物二氯甲烷∶己烷到乙酸乙酯∶二氯甲烷(30∶70)得到淡黄色油状产物(84.7％)；TLO，R_f＝0.21，二氯甲烷∶石油醚(50∶50)d.L-异戊氨醛二乙基乙缩醛(式VIII)

用例1c方法制备的产物(147.8克)与10％钯/碳(10克)在乙酸乙酯(1500毫升)中在H₂(1巴)气下搅拌直至消耗H₂2500毫升。在此期间反应中断两次并加入10％钯/碳(10克)。然后将反应混合物通过硅藻土的衬垫过滤。加入10％钯/碳(10克)，该反应混合物再在H₂气下搅拌直至消耗H₂10.92立升。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状产物(78.8克)；α_D ²⁵＝+7.8。e.苄氧羰基-L-异戊氮酰基-L-脯氨酸甲酯

将1-羟基苯并三唑水合物(483.3克)加入冷却(0-5°)的N-苄氧羰基-L-异戊氨酸(450.0克)在干燥N，N-二甲基甲酰(3.0立升)中的溶液中；反应混合物搅拌20分钟，接着加入L-脯氨酸甲酯盐酸化物(296.4克)和三乙胺(186.6克)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5立升)中的浆状物。在得到的混合物冷却到0°后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(377.6克，1.97摩尔)。在0-5°搅拌反应混合物3小时然后使逐渐升至室温。继续搅拌65小时，该混合物过滤后蒸发。将残留物分配于醚与1NHCl之间，滤去生成的沉淀。分出醚层；用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤；干燥(MgSO₄)；并蒸发。该粗酯用快速色谱法纯化，用二氯甲烷、然后甲醇∶二氯甲烷(1∶99)、(2.5∶79.5)、最后(5∶95)梯度洗脱。由第一次柱子中出来的不纯物再经色谱法纯化用二氯甲烷∶己烷(1∶3)、二氯甲烷、最后甲醇∶二氯甲烷(2∶98)梯度洗脱。合併色谱法纯化物得无色油状酯(996.9克，92％)；TLC，R_f＝0.45-0.60，甲醇∶二氯甲烷(5∶95)；MS，m/e＝363(M+1，基峰)，319，255，130，91。

元素分析：C₁₉H₂₆N₂O₅.0.25H₂O：

计算值：C，62.19；H，7.28；N，7.68

实验值：C，62.19；H，7.12；N，7.51f.苄氧羰基-L-异戊氨酰基L-脯氨酸(式IX)

将1NNaOH(1.80立升)加入例1e产物(595.0克)的甲醇(4.8立升)溶液中，该溶液搅拌拦18小时，蒸发去甲醇，水层用1NHCl酸化(pH2)并用二氯甲烷提取。有机提取物用盐水洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得白色固体分析纯的酸(520.2克，90％)；MS，m/e＝349(M+1，基峰)，305，241，206，116，91。

元素分析：C₁₈H₂₄N₂O₅.0.3H₂O：

计算值：C，61.11；H，7.01；N，7.92

实验值：C，61.12；H，6.86；N，7.68g.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(二乙氧基甲基)-2-

甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式X)

在-20°将氯代甲酸异丁酯(57.8克)一次加入实例1f产物(154.3克)和4-甲基吗啉(42.8克)在干燥四氢呋喃(280毫升)的溶液中。搅拌10分钟后，使该混合物冷至-40°，加入在四氢呋喃(700毫升)中的按例1a-d部分制备的氨基缩醛(74.2克)。使该混合物升至室温并在过滤与蒸发之前搅拌16小时。残留物溶于乙酸乙酯；用1NHCl，饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤；干燥(Na₂SO₄)；蒸发。粗产物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷、然后乙酸乙酯∶二氯甲烷(4∶96)，(8∶92)，(25∶75)，(50∶50)，最后乙酸乙酯梯度洗脱得156克产物。不纯部分再用高压液相色谱法分离(Waters，500型，制备HPLC，用2个硅胶柱)，用乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱得到另外的22克产物，TLC，R_f＝0.47，乙酸乙酯∶二氯甲烷(25∶75)。h.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-(1-甲酰基-2-甲基丙基)-L-脯氯酰胺(式XI)

将例1g产物(16.97克)在丙酮(800毫升)中的溶液加入浓盐酸(45毫升)的水(2.6立升)溶液中，该溶液室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯，水层用乙酸乙酸提取。将该有机提取物干燥(MgSO₄)，蒸发得12.8克淡黄色油状物；TLC，R_f＝0.61，乙酸乙酯∶己烷(4∶1)；MS，m/e＝432(M+1，基峰)，199.n-1.一个例1g的缩醛产物转变成实例1h醛产产物的较好方法如下：

在氮气下将对甲苯磺酸(360毫克)加入搅拌着的例1g缩醛产物(18.80克)的丙酮(800毫升)溶液中。该混合物搅拌23小时并蒸去溶剂。残留物用乙酸乙酯稀释并洗涤(饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到15.68克(97％)例1h的醛产物；TLC，R_f＝0.48，丙酮∶己烷(45∶55)MS，m/e＝460(M+29)，433(M+2)，432(m+1)，331，199。i.苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-氰基羟甲基)-2-甲基丙基〕

-L-脯氨酰胺(式XIII，W＝CN)

固体KCN(7.74克，119毫摩尔)加入实例1h产物(12.8克)在四氢呋喃(150毫升)和水(128毫升)的溶液中。得到的混合物搅拌4.5小时，然后分配于乙酸乙酯和水间。水层用乙酸乙酯提取；合併有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗，干燥(10％(w/w)K₂CO₃/Na₂SO₄)并蒸发得14.0克粗氰醇；TLC，R_f＝0.17，丙酮∶己烷(1∶3)。i-1例1i产物的另-个较好的制备方法描述于例4a中j.苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)-羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，杂环含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基)

乙酰氯(9.50毫升)的醚(15毫升)溶液在0°，20分钟内加入绝对无水乙醇(10.8毫升)的醚(33毫升)溶液中。在0°再搅拌15分钟后加入在氯仿(15毫升)中的例li的产物(7.70克未纯化的)，该溶液在0°搅拌16小时。蒸发去溶剂，残留物溶于绝对无水乙醇(80毫升)中，并加入2-氨基酚(1.83克)。在60°加热3小时后，该混合物溶于乙酸乙酯，用1NNaOH和盐水洗涤，干燥(10％(w/w)K₂CO₃/Na₂SO₄)，并蒸发。粗产物用快速色谱法纯化，用丙酮∶己烷(3∶17)洗脱得三份淡黄色的泡沫状物：第一部分，TLC，R_f＝0.30丙酮∶己烷(3∶17)，MS，m/e＝551(M+1)，一个异构体，136毫克第二部分，TLC，R_f＝0.25-0.17，丙酮∶己烷(3∶17)，全部四个异构体，1.77克第三部分，TLC，R_f＝0.17-0.08，丙酮∶己烷(3∶17)，三个异构体，2.45克k.L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕

-L-脯氨酰胺(式XV，杂环含有X，N和Q＝2-苯并噁唑基)

10％钯/碳(300毫克，50％水润湿)与例1j第三部分产物(2.45克)的混合物在乙醇(100毫升)中在摇动器内3.4巴压力下氢化，6小时后再加入钯/碳(300毫克)，该混合物再氢化3小时。混合物通过硅藻土过滤并蒸发去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，提取入1NHCl中，该酸水层用乙酸乙酯洗，用1NNaOH碱化并用乙酸乙酯提取。蒸发去有机溶剂得1.40克(76％)固体。R_f＝0.0-015，甲醇∶氯仿(1∶19)；MS，m/e＝471(M+1)，399。1.〔4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟基-甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝p-亚苯基，R⁴＝R⁵-S(O₂).NH.-CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(710毫克)加入含有例1K产物(1.38克)，1-羟基苯并三唑(983毫克)及4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(参看下面n和O部)(1.12克)的四氢呋喃(18毫升)溶液中；在室温搅拌溶液16小时。将混合物分配在水及乙酸乙酯中；用1NHCl及盐水洗有机相，用(MgSO₄)干燥，蒸发，用快速色谱法纯制粗产物，用乙酸乙酯∶乙醚∶乙酸(60∶40∶2滴/毫升)洗脱；得到1.2克固体物；TLC，R_f＝0.42，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1滴/毫升)；MS，m/e＝738(M+1)，421，318。

元素分析：C₃₆H₄₀C1N₅O₈S.1.4H₂O：

计算值：C，56.64；H，5.65；N，9.17

实验值：C，56.97；H，5.39；N，8.67m.(S)-〔4-〔(4-氯代苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含有X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝p＝亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将三氟乙酸(0.712毫升)加入一含有例1，1部分产物(1.15克)及Dess-Maitin periodinane(2.65克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中；在室温搅拌溶液16小时，将得到的悬浮物分配在乙酸乙酯及1NHCl中。用二份1∶1(重量/重量)饱和Na₂S₂O₃水溶液：NaHCO₃饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤有机溶液；用(MgSO₄)干燥及蒸发，用快速色谱法纯制粗品，用四氢呋喃：二氯甲烷∶乙酸(2.5∶97.5∶1滴/毫升)洗脱，得到889毫克固体。第二次纯化是用快速色谱法在酸性硅胶上来完成，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)洗脱，得标题化合物(701毫克)为固体；TLC，R_f＝0.47，乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(65∶35∶1滴/毫升)；高压液相色谱，t_R＝9.27，COlB，FR＝4，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝736(M+1)，718，421，298。

元素分析：C₃₆H₃₈ClN₅O₈S.1.25H₂O：

计算值：C，56.12；H，5.47；N，9.09

实验值：C，56.24；H，5.07；N，8.74

在部分1偶合用的苯甲酸中间体可以用下列方法制备：n.1，1-二甲基乙基4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸酯。

将-5升3颈圆底瓶装置一个机械搅拌器及氮气入口，将二氯甲烷(2升)放入反应瓶中，将对苯二酸单一叔-丁酯(127.5克)，4-二甲基氨基吡啶(70.06克)及4-氯苯磺酰胺(110.04克)逐渐加入，用二氯甲烷(400毫升)连续地冲下固体，分批把1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐加入(10分钟)，用二氯甲烷(100毫升)洗下固体。在室温搅拌反应混合物过夜后，蒸干。将残余物分配于乙酸乙酯及水中。用20％(重量/体积)柠檬酸水溶液，饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤有机溶液；干燥(Na₂SO₄)；蒸发到白烫澹?0℃真空炉中干燥后，得到的酯(277克，100％)已足够纯，下一步骤可直接应用，TLC，R_f＝0.43，甲醇∶氯仿(15∶85)，再精制是可能的，用乙醇/水重结晶；mp300℃以上。o.4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸。

将一个3升3颈圆底瓶装置一机械搅拌器及一个CaCl₂干燥管。将三氟乙酸(1300克)加下，冷却至0℃，例1n的产物(79.5克)加下，开始，固体溶解了，出现澄清溶液，在10-15分钟后，一种沉重沉淀的产物形威；这就很难搅拌反应混合物，用机械搅拌器激烈搅拌是很重要它促使反应完全，在反应混合物例入1500毫升冰/水及搅拌2小时之前，反应物要在0-5°搅拌1小时。过滤所得到的固体，干燥。得到的白色固体(61.5克91％)用1600毫升绝对无水乙醇/1600毫升水重结晶，得到苯甲酸(54克，80％)为白色针状结晶mp286-288°；TLC，R_f＝0.7，甲醇∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)

例2〔4-(甲基磺酰氨基羰基)苯甲酰〕-L-异戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对-亚苯基；R⁴＝R⁵.S(O₂).-NH。CO-，R⁵＝CH₂)。a.(1S)-〔4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基)-L-脯氨酰胺(式XVII，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R⁷.L.A＝4-〔(CH₂)₃COCO〕C₆H₄CO)。

在0°将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(510毫克)加入含由例1K法制备的产物(1克)〔原料是按照例1j方法制备的，得到是(1S)型，按照例1K方法处理，得到(1S)-型〕，1-羟基苯并三唑(720毫克)，及对苯二酸单-叔-丁酯(560毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中；允许溶液升温至室温，搅拌16小时，将混合物分配在水及乙酸乙酯中，用1NHCl(二次)，饱和碳酸氢钠(二次)盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)及蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(4∶6)洗脱，给与产物(1.08克，73％)为固体；TLC，R_f＝0.7，丙酮∶己烷(45∶55)；MS，m/e＝621(M+1)，649，622，565，318，

元素分析：C₃₄H₄₄N₄O₇.0.4H₂O：

计算值：C，65.03；H，7.19；N，8.92

实验值：C，65.06；H，7.05；N，8.72b.(S)-〔4-(1，1：甲基乙氧基)羰基苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式IV，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R⁷.L.A＝4-〔(CH₃)₃COCO〕C₆H₄CO)。

将叔-丁醇(0.03毫升)加入含有例3a(200毫克)产物及Dess-Martin Periodinane(410毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液，在室温搅拌16小时，将得到的溶液分配在乙酸乙酯及∶1饱和Na₂S₂O₃∶NaHCO₃中。分出有机相，用1∶1饱和Na₂S₂O₃∶NaHCO₃(二次)及盐水洗，干燥〔K₂CO₃∶Na₃SO₄(1∶2重量/重量)〕，蒸发。用快速色谱法纯化粗品，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱，给与产物(161毫克，80％)为固体；TLC，R_f＝0.35，丙酮∶己烷(1∶3)；高压液相色谱，t_R＝7.86，COlA，FR＝2，水∶乙腈(40∶60)；MS，m/e＝619(M+1)，563，316，304，204，120，115。

元素分析：C₃₄H₄₂N₄O₇.0.4H₂O：

计算值：C，65.24；H，6.89；N，8.95

实验值：C，65.26；H，6.74；N，8.84c.(4-羧基苯甲酰基)-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式IV，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R⁷.L.A＝4-(HCOC)C₆H₄CO)。

将含例3b(770毫克)产物的三氟乙酸(5毫升)溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂，用乙醚冲稀残余油，蒸发所得溶液，此操作重复6次，将棕色油放在高真空下48小时，用快速色谱法纯化粗酸(此时是泡沫)，用丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)洗脱，得产物(680毫克，96％)为黄色固体，TLC，R_f=0.23丙酮∶己烷∶乙酸(4∶6∶1 滴/毫升)MS，m/e＝563(M+1)，545，316，298，248，245，220，204，149，148，120。

元素分析：C₃₀H₃₄N₄O₇.0.2NaOH.0.55H₂O：

计算值：C，62.07；H，6.13；N，9.65

实验值：C，61.70，H，5.95；N，9.92d.〔4-(甲基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝CH

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(78毫克)加入含例3C产物(200毫克)，4-二甲基氨基吡啶(58毫克)及甲烷磺酰胺(37毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中，在室温搅拌溶液16小时，溶剂蒸发后，将残余物分配在乙酸乙酯及1NHCl中，分开有机层，用1N盐酸洗涤，干燥(MgSO₄)及蒸发，用快速色谱法纯制粗品，用乙酸乙酯∶乙醚∶乙酸(20∶80∶1)洗脱，得到产物(74.2毫克，32％)为固体；TLC，R_f＝0.10，乙醚∶乙酸(100∶1)；(高压液相色谱)，t_R＝6.03，ColB，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶13∶0.1)；MS，m/e＝640(M+1)，622，326，325，316，298，247，201。

元素分析：C₃₁H₃₇N₅O₈S.0.8CH₃CO₂H：

计算值：C，56.93；H，5.89；N，10.18

实验值：C，57.22；H，5.97；N，9.79

例3(S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂)NH.CO-，R⁵＝C₆H₅)。a.4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酸

除用苯磺酰胺代替4-氯苯磺酰胺，与例1n及O部所描叙的方法相似得到的苯甲酸为固体；mp259-261°。b.(1S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵S(O₂).NH.CO-，R⁵＝C₆R₅)。

将1-(3-二甲被?-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(140毫克)加入到含例1K产物(290毫克)，1-羟基苯并三唑(200毫克)及4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酸(179毫克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中；在室温搅拌溶液16小时。将混合物分配于水及乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃(三次)及盐水洗有机相，干燥(MgSO₄)及蒸发，合併水层，用浓HCl酸化至pH＝1，用氯仿提取，干燥氯仿层〔K₂CO₃∶Na₂SO₄(1∶2，重量∶重量)〕，蒸发，合併从乙酸乙酯及氯仿溶液中得到的粗品，用快速色谱法纯制，用丙酮∶己烷∶乙酸(45∶55∶1)洗脱，得到产物(270毫克，60％)为固体；R_f＝0.15，丙酮∶己烷：乙酸(30∶70∶1滴/毫升)；MS，m/e＝704(M+1)，686，387，346，318，316，300，158，120。

元素分析：C₃₆H₄₁N₅O₈S.0.8CH₃CO₂H：

计算值：C，58.79；H，6.03；N，9.07

实验值：C，59.11；H，6.02；N，8.68c.(S)-〔4-(苯基磺酰氨基羰基)苯甲酰〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂)NH.CO-，R⁵＝C₆H₅)。

将三氟乙酸(0.09毫升)加入含有例4b的产物(270毫克)及Dess-Martin Periodinane(490毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中及在室温搅拌溶液16时，用乙酸乙酯稀释所得之溶液，用4∶1盐水∶饱和Ma₂S₂C₃∶NaHCo₃ (1∶11)洗4次，再用盐水1次，干燥(MgSO₄)吸蒸发，用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)洗脱。从柱子上得到的固体再用快速色谱法，在酸性硅胶柱上层析，用氯仿洗脱得到标题化合物(152毫克，57％)为固体；TLC，R_f＝0.23，丙酮∶己烷∶乙酸(40∶60∶1)；高压液相色谱，t_R＝10.09，ColB，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝702(M+1)，326，299，298，297，201，136。

元素分析 C₃₆H₃₉N₅O₈S.0.75NaOH.0.25H₂O：

计算值：C，58.72；H，5.51；N，9.51

实验值：C，58.38；H，5.34；N，9.28

例4(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(氰基羟甲基)-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XII，W＝CN)。

为制备例1i产物有另一个比较好的方法如下：将具有搅拌器250毫升圆底烧瓶在真空中干燥及用氮气清洗。用二氯甲烷(120毫升)装入烧瓶，随即加入按例1h描述制备了的醛(17.7克)及三乙胺(3.4毫升)，将丙酮氰醇(11.0毫升)一次加入，反应混合物搅拌21小时，用二氯甲烷稀释粗反应混合物，小心地洗涤此溶液(用饱和氯化铵两次，用盐水一次)，干燥(MgSO₄)，蒸发溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯，洗涤(用饱和氯化铵一次，用盐水一次)，干燥(MgSO₄)，蒸发，将得到的泡沫状物在真空下加热至50°，共4天，得到产物18.90克(100％)：TLC，R_f＝0.31，丙酮∶己烷(40∶60)。b.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔3-乙氧基-2-羟基-3-亚氨基-1-(1-甲基乙基)丙基〕-L-脯氨酰胺盐酸盐(式XIII，W＝C(NH)OR，R＝C₂H₅)。

在0°，氮气流下将乙酰氯(87.7毫升)滴入搅拌着的乙醇(79.4毫升)的氯仿(80毫升)溶液中，在25分钟内加完。将在氯仿(80毫升)中的例4a(18.81克)产物加下，在0°搅拌反应4小时，蒸发溶剂得到产物(20.89克)；薄层，在乙酸乙酯及1NNaOH中分配试样后，形成游离亚氨醚，R_f＝0.45，甲醇∶氯仿(7.5∶92.5)。c.2-氨基-4-甲氧基酚

将含10％(重量/重量)钯碳200毫克及4-甲氧基-2-硝基酚(3.0克)混合物的乙醇(100毫升)放在摇瓶中在3.4巴进行氢化24小时，通过硅藻土过滤混合物，蒸发，得产物(2.3克)；TLC，R_f＝0.61，甲醇∶氯仿(1∶9)；MS，m/e＝170(M+1)，164，152(基峰)，124。d.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，杂环含X，H反Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基)。

在60°，氮气流下将在干燥乙醇(40毫升)中的例4b(6.35克)亚胺化合物及2-氨基-4-甲氧基酚(1.525克)的搅拌溶液加热8小时。将混合物溶解在乙酸乙酯中，洗涤(1NHCl，饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥(10％(重量/重量)K₂CO₃/Na₂SO₄)，及蒸发，快速色谱层析粗产物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脱得到产物(983毫克)，合併混合部分，蒸发，快速色谱层析，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脱，得到附加产物(588毫克)；TLC，R_f＝0.28，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝582(M+2)，581(M+1)，563，473，331，261，195，107，91，79，70。e.(1S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氟酰胺(式XV，杂环含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基)。

将含10％(重量/重量)把碳(300毫克)及由例4d所得产物(1.54克)的乙醇(100毫升)溶液放在摇瓶中在3.4巴进行氢化4小时。用硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂，残物溶于乙醇100毫升，加入10％钯碳0.69克，在摇瓶中3.4巴下氢化4小时。通过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂得到990毫克(83％)固体；R_f＝0.0，甲醇∶氯仿(1∶19)，MS，m/e＝475(M+29)，447(M+1)，429，348，234，233，197，180，179，178，155，150，100，72，70。f.(1S)-〔4-(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝L-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4ClC₆H₄)。

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(470毫克)加入含例4e产物(990毫克)，1-羟基苯并三唑(330毫克)及例1部O的产物(830毫克)的四氢呋喃(7毫升)溶液中；在室温搅拌16小时。将反应混合物储藏在-78°计36小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，洗涤(饱和碳酸氢钠，1NHCl，盐水)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，将得到的固体重新溶解于乙酸乙酯中，洗涤(饱和碳酸氢钠，1NHCl，盐水)，干燥(Na₂SO₄)及蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶氯仿∶乙酸(20∶80∶1)洗脱，得到产物(976毫克)为固体；TLC，R_f＝0.25，丙酮∶氯仿∶乙酸(35∶65∶1)；MS，m/e＝768(M+1)，752，751，750，423，422，421，402，377，348，330。

元素分析 C₃₇H₄₂ClN₅O₉S.1.8CH₃CO₂H：

计算值：C，55.97；H，5.63；N，8.16

实验值：C，56.14；H，5.76；N，7.95g.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5甲氧基苯并噁唑-2-基)-羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-甲氧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.-CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将叔-丁醇(0.116毫升)加入含有例4f的产物(947.6毫克)及Dess-Martin Periodinane(1.57克)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中，在室温搅拌溶液计21小时，用乙酸乙酯稀释所得的混悬液，洗涤(用1∶1饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃两次，用1NHCl，盐水一次)，干燥(MgSO₄)，蒸发，用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)洗脱，得到产物(703毫克)为固体；TLC，R_f＝0.47，乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(65∶35∶1)；MS，m/e＝766(M+1)，750，749，748，422，421，329，328，327，326，249，231。

元素分析 C₃₇H₃₈ClN₅O₉S.1.1.H₂O.1.1CH₃CO₂H：

计算值：C，55.26；H，5.51；N，8.22

实验值：C，55.16；H，5.20；N，8.08

例5(S)-4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羟基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-羟基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

在0°将三溴化硼(3.55毫升，1.0M在二氯甲烷中)加入含例4g产物(680毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液，加温至室温，3小时后，将反应混合物分配在乙酸乙酯及1NHCl中，洗涤乙酸乙酸层(盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发，用快速色谱法纯制粗产物，用甲醇∶氯仿∶乙酸(1∶98∶1)洗脱，得到产物(236毫克，35％)为黄色固体；TLC，R_f＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶94∶1)；HPLC，t_R＝6.75，ColA；FR＝3，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e752(M+1)，734，421，377，342，314(基峰)。

分析 C₃₆H₃₈ClN₅O₉S.0.2CHCl₃.0.3CH₃COOH.-

1.5H₂O：

计算值：C，53.83；H，5.20；N，8.53

实验值：C，53.65；H，4.96；N，8.37

例6〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄a.3-氨基-4-羟基苯甲酰胺

在40°氮气流下，将在二氯亚砜(96毫升)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸(7.73克)溶液激烈搅拌一小时，在减压蒸馏下除去二氯亚砜，悬浮所得固体在甲苯中(350毫升)，将无水NH₃通入反应混合物45分钟。通过硅藻土过滤混合物，用丙酮洗滤饼多次直至新的滤液澄清。蒸发丙酮溶液，快速色谱层析粗产物，用丙酮∶氯仿(1∶1)洗脱得到产物(1.2克)为固体；TLC，R_f＝0.17丙酮∶-氯仿(60∶40)；MS，m/e＝193(M+41)，181(M+29)，153(M+1)，136，110。

b.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，杂环含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。

在60°氮气流下，将含例4b(3.81克)亚胺化合物及3-氨-4-羟基苯甲酰胺(1.00克)的干燥乙醇(28毫升)溶液加热2小时，溶解混合物在乙酸乙酯中，洗涤(用水两次，用饱和碳酸氢钠，盐水一次)，干燥(MgSO₄)，及蒸发，快速色谱层析粗产物，用丙酮∶氯仿(60∶40)洗脱得到产物(936毫克)，TLC，R_f＝0.42，四氢呋喃∶氯仿(75∶25)；MS，m/e＝622(M+29)。595(M+2)，594(M+1)，505，478，477。

分析 C₃₁H₃₉N₅O₇.2.0H₂O：

计算值：C，59.13；H，6.88；N，11.12

实验值：C，59.18；H，6.35；N，11.04c.(1S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XV，杂环含X，N及G＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。

将含10％(重量/重量)钯碳(750毫克)及由例6b所得产物(0.920克)的乙醇(150毫升)溶液放在摇瓶中在3.4巴进行氢化4小时，此后通过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂。重新溶解残余物在甲醇中，蒸发得到产物(680毫克，100％)为固体；薄层，R_f＝0.0，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝460(M+1)，247，225，198，197，196，154，125，91。d.(1S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基〕-2-甲基丙基〕--L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.8(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(292毫克)加入含例6c产物(670毫克)，1-羟基-苯并三唑(206毫克)，及例1部O产物(507毫克)四氢呋喃(5毫升)的溶液中；在室温搅拌溶液16小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用蒸馏水洗三次，用1NHCl洗一次，用饱和碳酸氢钠洗一次及盐水洗一次，酸化碳酸氢钠洗液至pH.1，用乙酸乙酯提取三次，用盐水洗涤合併了的有机相，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，快速色谱层析粗产物，用四氢呋喃∶氯仿∶乙酸(70∶30∶1)洗脱，通过硅胶过滤得到的物质，用四氢呋喃∶氯仿∶乙酸(30∶70∶0至30∶70∶1至100∶0∶1)洗脱，产物(350毫克)为固体；TLC，R_f＝0.55，四氢呋喃∶氯仿∶乙酸(80∶20∶1)；MS，m/e＝247.197，163 。e.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将吡啶(0.422毫升)加入含三氧化铬(261毫克)的干燥二氯甲烷(27毫升)悬浮液中，在室温搅拌混合物30分钟，将硅藻土(0.5克)加入混合物中，搅拌5分多钟，将含由例6d所得产物(340毫克)的干燥二甲基甲酰胺(1.5毫升)加入，搅拌混合物3.5小时，通过硅藻土过滤悬浮液，蒸发。用氯仿浸滤残余物，通过硅藻土过滤(用甲醇作浸滤剂为较好)，此操作重复六次。合併滤液及蒸发，快速色谱层析所得固体，用四氢呋喃∶氯仿∶乙酸(55∶45∶1)洗脱，通过硅胶过滤所得固体，先用氯仿然后用四氢呋喃∶乙酸(99∶1)冼脱，再用快速色谱层析，所得固体用四氢呋喃∶己烷∶乙酸(60∶40∶1)洗，产物(37.5毫克)；TLC，R_f＝0.50，甲醇∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)；高压液相色谱(HPLC)，t_R＝7.23，ColA，FR＝1，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝777(M+1)，761，421，342，341，340，339，192。

分析 C₃₇H₃₉ClN₆O₉S.0.90H₂O.1.0CH₃CO₂H：

计算值：C，54.75；H，5.28；N，9.82

实验值：C，55.07；H，5.41；N，9.57

例7〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-(羟甲基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.3-氨基-4-羟基苄醇

将含10％(重量/重量)钯碳(5.25克)及4-羟基-3-硝基-苄醇(25.0克)混合物的乙醇(1.3升)放在摇瓶中在3.4巴进行氢化23小时，此后通过硅藻土过滤混合物，蒸发。快速色谱层析残余物，用甲醇∶氯仿(0∶100至10∶90)洗脱，得到产物(11.92克，60％)为红色固体；TLC，R_f＝0.14，甲醇∶氯仿(5∶95)； MS，m/e＝140(M+1)，139，138，123，122，110。b.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)〔5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，杂环含X，N，及Q＝5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基)。

在65°将含由例4b得的产物(3.0克)及按例7a制备的醇(0.771克)的绝对无水乙醇(20毫升)加热20小时；溶解混合物于乙酸乙酯中，洗涤(lNNaOH，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。快速色谱层析粗产物，用丙酮∶己烷(55∶45)洗脱得产物(858毫克)为白色固体；TLC，R_f＝0.26，丙酮∶己烷(3∶2)；MS，m/e＝581(M+1)，563，501，473，455。

分析 C₃₁H₄₀N₄O₇.1.25H₂O：

计算值：C，61.73；H，6.10；N，9.29

实验值：C，61.81；H，6.86；N，9.09a.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕苄并噁唑-2-基〕-羟基-甲基-2-甲基丙基〕-L脯氨酰胺(式XN，杂环含X，H及Q＝5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基)。

在室温搅拌含例7b产物(736毫克)，叔-了基二甲基硅氯(380毫克)，4-二甲基氨基吡啶(7.8毫克)，及三乙胺(0.37毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液计16小时，溶解该溶液于乙酸乙酯中，洗涤(1NHCl，饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱，得到产物(715毫克，82％)为浅黄色固体，TLC，R_f＝0.46，丙酮∶己烷(2∶3)，MS，m/e＝695(M+1)，679，587，563，455。

分析 C₃₇H₅₄O₇Si.0.25H₂O：

计算值：C，63.54 ；H，7.85；N，8.01

实验值：C，63.44；H，7.75；N，7.54d.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-〔(叔-丁基二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环含X，N及Q＝5-〔(叔-丁基-二甲基硅氧)甲基〕苯并噁唑-2-基)。

将叔-丁醇(0.068毫升)加入含例7c产物(500毫克)及Dess-Martin Periodinane(1.22克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，在室温搅拌溶液16小时，将所得混悬物分配到乙酸乙酯及1∶1饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃溶液中，分开二层；洗乙酸乙酯层(用1∶1饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃溶液一次，用饱和NaHCO₃一次用盐水一次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(1∶3)洗脱，得产物(448毫克，90％)为白色固体；TLC，R_f＝0.54，丙酮∶己烷(2∶3)；高压液相色谱(HPLC)，t_R＝6.18，ColA，FR＝2，水∶乙腈(1∶9)；MS，m/e＝603(M+1，基峰)，677，635，585，460。

分析 C₃₇H₅₂N₄O₇Si.0.25H₂O：

计算值：C，63.72；H，7.59；N，8.03

实验值：C，63.84；H，7.45；N，7.70e.苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羟甲基)-苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环含X，N及Q＝5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基)。

将氟化四丁基铵(1.2毫升，1克分子溶液在四氢呋喃溶液中)加入含例7d产物(418毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中。室温搅拌所得红色溶液10分钟，储藏在5°计16小时。分配红色溶液于乙酸乙酯及lNHCl中，洗乙酸乙酯层(饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脱，接着再用快速色谱法进行第二次纯化，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)，得到产物(183毫克，53％)为白色固体，TLC，R_f＝0.52，丙酮∶己烷(3∶2)；高压液相色谱，t_R＝6.27，ColA，FL＝1，水∶乙腈(40∶60)；MS，m/e＝579(M+1)，561，331，225，197，91(基峰)。

分析 C₃₁H₃₈N₄O₇.1.0H₂O：

计算值：C，62.40；H，6.76；N，9.39

实验值：C，62.23；H，6.40；N，9.14f.〔4-〔〔4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-(羟甲基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将三氟甲烷磺酸(0.140毫升)加入含有按照例7e制备的物质(182毫克)的二氯甲烷溶液(8毫升)中，搅拌15分钟，蒸发。溶解残余物在四氢呋喃(10毫升)中，与4-二甲基氨基吡啶(293毫克)，例1部O产物(113毫克)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(66.5毫克)反应，在室温搅拌16小时。分配混合物于1NHCl及乙酸乙酯中；洗乙酸乙酯相(1NHCl，盐水)，干燥(MgSO₄)及蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用甲醇∶氯仿∶乙酸(1.5∶97.5∶1.0)洗脱，得到产物(77毫克，32％)为淡黄色固体；TLC，R_f＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶94∶1)；MS，m/e＝766(M+1)，758，592，562，421，346，328.

分析 C₃₇H₄₀ClN₅O₉S.1.0H₂O.1.0CH₃COOH：

计算值；C，55.48；H，5.49；N，8.29

实验值：C，55.42；H，5.33；N，8.77

例8(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q ＝5-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂)NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，杂环含X，N及Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)。

在60°，氮气流下将含例4b的亚胺化合物(5.47克)及4-甲氧甲酰-2-氨基酚(5.10克)的无水乙醇(50毫升)的搅拌着溶液加热3小时。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗涤(1N HCl，1N NaOH三次，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发，用快速色谱层析粗产物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脱，得到2.210克产物，TLC，R_f＝0.18，丙酮∶己烷(35∶65)，MS，649(M+41)，637(M+29)，611(M+3)，610(M+2)，609(M+1)，591，501.

分析 C₃₂H₄₀N₄O₈.0.35 CH₃CO₂C₂H₅：

计算值：C，62.73；H，6.74；N，8.76

实验值：C，62.71；H，6.73；N，8.67b.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基-羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。

将叔-丁醇(0.340毫升)加入含有例8a产物(2.70克)及Dess-Martin Periodinane(4.62克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，在室温搅拌溶液22小时。用乙酸乙酯稀释所得悬浮液，洗涤(用1∶1饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃，三份，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(25∶75)洗脱，得到2.20克固体；TLC，R_f＝0.21丙酮∶己烷(30∶70)；MS，m/e＝635(M+29)，608(M+2)，607(M+1)，374，331，91.

分析 C₃₂H₃₈N₄O₈.0.50H₂O：

计算值：C，62.43；H，6.38；N，9.10

实验值：C，62.43；H，6.24；N，8.91c.(S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，杂环含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。

在氮气流下将含例8b产物(500毫克)的二氯甲烷(4毫升)搅拌着溶液滴加入三氟甲烷磺酸(0.365毫升)中。5分钟后把反应混合物倒入蒸馏水(100毫升)中，用二氯甲烷提取三次，用NaHCO₃调节水层至pH8，用二氯甲烷洗涤三次。用1NNaOH(50毫升)处理水相，再用二氯甲烷洗-次。合併洗过的有机层，干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到185毫克(48％)白色泡沫；TLC，R_f＝0.22，甲醇∶氯仿(5∶95)。d.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-C1C₆H₄)。

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(160毫克)加入含例8c产物(185毫克)，1-羟基-苯并三唑(110毫克)，及例1部O(280毫克)的四氢呋喃(3毫升)溶液中，在室温搅拌溶液16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，洗涤(用1NHCl，盐水三次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(20∶80∶1滴/毫升)得160毫克固体；R_f＝0.36，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1滴/毫升)；高压液相色谱(HPLC)，t_R＝15.84，ColA，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)，FR＝2；MS，m/e＝684(M+29)，656(M+1)，375，374，356，355，354，352，302，283，260，259，178，168。

分析 C₃₈H₄₀ClN₅O₁₀S.1.0H₂O.1.0CH₃CO₂H：

计算值：C，55.07；H，5.31；N，8.03

实验值：C，55.05；H，5.13；N，8.06

例9(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝6-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(羟基)-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，杂环含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)-苯并噁唑-2-基。

在60°，氮气流下将含在例4b描述制备的亚胺化合物(1.00克)及5-甲氧甲酰基-2氨基酚(930毫克)的无水乙醇(9毫升)的搅拌着的溶液加热4小时。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗涤(用1NNaCH，盐水两次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱层析粗产物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脱，得300毫克产物；TLC，R_f＝0.50，丙酮∶己烷(45∶55)；MS，m/e＝610(M+2)，609(M+1)。b.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔6-甲氧基-羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。

将叔-丁醇(0.050毫升)加入含例9a产物(300毫克)及Dess-Martin Periodinane(630毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，在室温搅拌溶液17小时。用乙酸乙酯稀释得到的悬浮液，洗涤(1∶1饱和Na₂S₂O₃∶NaHCO₃，盐水三部分)，干燥(MgSO₄)及蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脱，得固体，溶解该固体于乙腈(30毫升)中，用300毫克活性炭处理。搅拌混合物10分钟，过滤及蒸发，给与257毫克产物；TLC，R_f＝0.49，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝635(M+29)，608(M+2)，607(M+1)。

分析 C₃₂H₃₈N₄O₈.0.5H₂O：

计算值：C，62.43；H，6.38；N，9.10

实验值：C，62.62；H，6.28；N，8.94c.(S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺三氟甲烷磺酸盐(式V，杂环含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。

在氮气流下将三氟甲烷磺酸(0.15毫升)滴加入含例9b产物(210毫克)二氯甲烷(1.5毫升)的搅拌溶液中。40分钟后蒸发反应混合物。把所得固体放在真空下一小时，可直接用在下面例9d中；TLC，R_f＝0.00丙酮∶己烷(25∶75)；MS，m/e＝244，242，235，195，189，186，181，178，121，105，93，92，91，79。d.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4ClC₆H₄)。

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(75毫克)加入含上面例9c产物，1-羟基-苯并三唑(50毫克)及4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基-羰基〕苯甲酸(130毫克)的二氯甲烷(2毫升)及四氢呋喃(2毫升)溶液中，随即加4-甲基吗啡啉(0.041毫升)，在；温搅拌溶液16小时，将补克的4-甲基吗啡啉(0.041毫升)加入反应混合物，反应物再搅拌7小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，洗涤(1NHCl三次，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脱，给与固体物(160毫克)，用快速色谱法再纯制该固体物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(500毫升0∶100∶1；900毫升10∶90∶1；然后50∶50∶1)梯度洗脱，给与标题化合物(71.6毫克)；TLC，R_f＝0.17，丙酮∶氯仿∶乙酸(10∶90∶1)；高压液相色谱，t_R＝15.84，ColA，ＦR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝794(M+1)，778，777，776，423，422，421，384，374，357，356，355，354，259.

分析 C₃₈H₄₀ClN₅O₁₀S.1.0H₂O.1.5CH₃CO₂H：

计算值：C，54.57；H，5.36；N，7.76.

实验值：C，54.34；H，5.19；N，7.81.

例10(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基-苯并噁唑-2-基)羟基甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XIV，杂环含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基)。

在60°氮气流下将含如例4b制备的亚胺化合物(3.00克)及3-氨基-4-羟基苯甲酸(2.55克)的干燥乙醇的搅拌溶液加热1.5小时，此后补加亚胺化合物(2.00克)及氨基酚(1.85克)。混合物再加热8.25小时。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗涤(1NHCl(两次)，盐水)，干燥(MgSO₄)及蒸发。快速色谱层析粗产物，用丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)赐眩氩?330毫克)；TLC，R_f＝0.19，丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)；MS，m/e＝595(M+1)，577。b.(1S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)-羟甲基-2-甲基丙基)-L-脯氨酰胺(式XV，杂环含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基)。

将含10％钯碳(1.50克)及例10a产物(2.90克)的乙醇(100毫升)混合物放在摇瓶中在3.4巴进行氢化3小时，此后通过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂，给与产物(1.95克)；TLC，R_f＝0.0，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)； MS，m/e＝461(M+1)，443，331，319，290，265，248，232，225，198，197，196，154。c.(1S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将氯甲酸异丁基酯(0.34毫升)滴加三分钟到-搅拌着的-40°溶液中，其中含有4-〔(4-氯苯基)-磺酰氨基羰基〕苯甲酸(850毫克)及4-甲基吗啡啉(0.58毫升)的干燥四氢呋喃(12毫升)。搅拌混合物30分钟，此后将含由例10b得的产物(800毫克)的二甲基甲酰胺(9毫升)滴加到反应混合物中，允许反应慢慢加温至室温过夜。用乙酸乙酯稀释所得的混合物，洗涤(用1NHCl二次，盐水-次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱层析粗产物，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脱，给与产物(570毫克)；TLC，R_f＝0.28，丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(42∶60∶1)；MS，m/e＝782(M+1)，764，423，421，377，193，191。d.(S)-〔4-〔4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕-苯甲酰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(5-羧基苯并噁唑-2-基)-羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝5-羧基苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁶＝4-ClC₆H₄)。

将叔-丁醇(0.070毫升)加入含例10c产物(560毫克)及Dess-Martln Periodinane(910毫克)的干燥二氯甲烷(3毫升)中，在室温搅拌溶液21小时。用乙酸乙酯稀释所得的混悬液，洗涤(半饱和Na₂S₂O₃三次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗品，用丙酮∶二氯甲烷∶乙酸(30∶70∶1)洗脱，给与标题化合物(100毫克)；TLC，R_f＝0.28，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；MS，m/e＝781(M+1)，764，763，762，423，421，342，341；高压液相色谱(HPLC)，t_R＝10.43，ColA，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)。

分析 C₃₇H₃₈ClN₅O₈S.0.50H₂O.1.50CH₃CO₂H：

计算值：C，54.64；H，5.16；N，7.96.

实验值：C，54.64；H，30；N，773.

例114-(异丙基磺酰氨基羰基)苯甲酰基)-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝CH(CH₃)₂)。a.4-(异丙基磺酰基氨基羰基)-苯甲酸叔-丁基酯将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(198毫克)加入含有4-(叔-丁氧基羰基)苯甲酸(195毫克)，2-丙烷磺酰胺(98毫克)及4-二甲基氨基吡啶(126毫克)的二氯甲烷(3.7毫升)搅拌着的混合物中。搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，洗涤(1NHCl，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(75∶25)洗脱，给与产物(193毫克)；TLC，R_f＝0.64，丙酮∶己烷(75∶25)； MS，m/e＝356(M+29)，330(M+3)，329(M+2)，328(M+1)，272，223，222，205，204，166。b.4-(异丙基磺酰氨基羰基)苯甲酸。

将三氟乙酸(5毫升)加入例11a的产物(193毫克)中。搅拌所得溶液6.5小时，然后蒸发。重新溶解粗产物于乙醚中及蒸发(4次)。然后将粗产物加入-定体积的己烷中及蒸发(两次)，给与产物(214毫克)；TLC，R_f＝0.29，丙酮∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)；MS，m/e＝272(M+1)，166，148，115，109，95。c.〔4-(异丙基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝CH(CR₃)₂)。

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(166毫克)加入含例1K产物(362毫克)，例11b产物(214毫克)及1-羟基苯并三唑(117毫克)的二氯甲烷(3毫升)搅拌着的溶液中，搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，洗涤(1NHCl三次)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用四氢呋喃∶己烷∶乙酸(65∶35∶1)洗脱，给与产物(215毫克)；TLC，R_f＝0.44，丙酮∶己烷∶乙酸(75∶25∶1)；MS，m/e＝671(M+2)，670(M+1)，653，652，353，319，318，300，249，231，204，124，120。d.〔4-(异丙基磺酰氨基羰基)苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噁唑基，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝CH(CH₃)₂)。

将Dess-Martin Periodinane(408毫克)加入含例11c产物(215毫克)及叔-丁醇(0.09毫升)的二氯甲烷(3毫升)搅拌着的溶液中。搅拌所得悬浮液过夜。过滤反应混合物，蒸发溶剂。通过硅胶过滤所得油状物，用丙酮∶己烷(65∶35)，给与404毫克粗产物。用快速色谱法纯制粗产物，用四氢呋喃∶己烷∶乙酸(55∶45∶1)洗脱，溶解所得固体于二氯甲烷(5毫升)中，用去色碳(15毫克)处理。过滤悬浮液，蒸发溶剂，给与产物(130毫克)；TLC，R_f＝0.67，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；高压液相色谱(HPLC)，t_R＝9.50，ColB，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)； MS，m/e＝696(M+29)，669(M+2)，668(M+1)，651，650，353，317，316，309，299，298，297，296，201.分析 C₃₃H₄₁N₅O₈S.0.85H₂O：计算值：C，58.02；H，6.30；N，10.25实验值：C，58.29；H，6.17；N，9.67

例12〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环，含X，N及Q＝2-噁唑基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₃).--NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a、2-三甲基硅烷噁唑

将正-丁基锂(28.5毫升为2.54M己烷溶液)加入-78°的噁唑(5.0克)乙醚(150毫升)溶液。在-78°搅拌所得溶液30分钟，随着加氯化三甲基硅烷(7.86克)，允许混合物升温至室温。蒸馏反应混合物，收集沸点约130°部分，给与2-三甲基硅烷噁唑(5.12克)；MS，m/e＝142(M+1)，91，73。b.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-噁唑基)-羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，杂环含X，N及Q＝2-噁唑基)。

将含有与例1h中描述的方法类似制备了的醛(7.4克)与例12a产物(4.84克)的甲苯10毫升溶液在80°加热24小时，在60°加热14小时。蒸发溶剂，溶解残余物于四氢呋喃(50毫升)中，用1NHCl(5毫升)处理，搅拌30分钟。溶解混合物于乙酸乙酯中，洗涤(1NHCl，饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷(30∶70)洗脱，给与产物(4.5克)；TLC，R_f＝0.31，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝501(M+1)，483，393。

分析 C₂₆H₃₆NO₆：

计算值：C，62.38；H，7.25；N，11.19

实验值：C，62.52；H，7.22；N，10.87c.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔2-甲基-1-〔(2-噁唑基)羰基〕丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环含X，N及Q＝2-噁唑基)。

将叔-丁醇(0.83毫升)加入含例12b产物(4.4克)及Dess-Martin Periodinane(15克)的二氯甲烷(150毫升)溶液中及搅拌16小时。分配悬浮液于饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃(1∶1)及乙酸乙酯中，洗乙酸乙酯溶液(饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃(1∶1)，饱和NaHCO₃，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制残余物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脱，给与4.8克固体。溶解该固体于乙酸乙酯中，洗涤(饱和Na₂S₂O₃∶饱和NaHCO₃(1∶1)，饱和NaHCO₃，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。给与产物(3.74克)为白色泡沫；TLC，R_f＝0.32，丙酮∶己烷(40∶60)；MS，m/e＝499(M+1)，266。

分析 C₂₆H₃₄N₄O₆：

计算值：C，62.64；H，6.87；N，11.24

实验值：C，62.30；H，6.74；N，11.01d.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-噁唑基，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将三氟甲烷磺酸(0.89毫升)加入含例12c产物(1.0克)的二氯甲烷(15毫升)溶液，搅拌10钟，蒸发溶剂，把残余物放在高真空下20分钟，溶解残余物于四氢呋喃(40毫升)中，与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(429毫克)，4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(800毫克)及4-二甲基氨基吡啶1.97克)作用。在室温下搅拌混合物16小时，溶解在乙酸乙酯中，洗涤(1NHCl，饱和NaHCO₃，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发。用快速色谱法纯制粗产物，用丙酮∶己烷∶乙酸(10∶90∶1至20∶80∶1)得产物(930毫克)；TLC，R_f＝0.40，甲醇∶氯仿∶乙酸(5∶95∶1)；高压液相色谱，t_R＝7.35，ColA，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟乙酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝686(M+1)，668，393，377，266，248.分析C₃₂H₃₆ClN₅O₈S.0.5H₂O.1.0CH₃COOH：

计算值：C，54.07；H，5.47；N，9.27.

实验值：C，53.78；H，5.33；N，9.25.

例13〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环含X，N及Q＝2-苯并噻唑基，A＝CO，L＝P-亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.Na-苄氧羰基-N-甲氧基-N-甲基异戊氨酰胺

将在二氯甲烷(500毫升)溶液中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(19.07克)冷却至-10°。把1-羟基苯并三唑(13.44克)及4甲基吗啡啉(11.5毫升)加入此溶液中。将含N-(苄氧羰基)-L-异戊氨酸(25.0克)的二氯甲烷(200毫升)溶液滴加入反应混合物。加完毕后，在冷却至10°前将混合物加温至室温，搅拌0.5小时。将含N-甲基-O-甲基羟胺盐酸盐(9.7克)及4-甲基吗啡啉(11.5毫升)混合物的二氯甲烷(150毫升)滴加至搅拌着的反应混合物中，反应加温至室温，搅拌过夜。蒸发混合物及分配残余物于水及乙酸乙酯。洗涤有机层(10％HCl，饱和NaHCO₃，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发及在高真空下干燥过夜得到胶状产物(26.25克)在冷冻器中固化；TLC，R_f-0.57，氯仿∶甲醇(40∶1)；MS，m/e＝295(M+1 )，234，187，162，152，119。b.(S)-1-(2-苯并噻唑基)-2-(苄氧羰基)-氨基-3-甲基-1-丁酮。

在于冷至-78°的干燥乙醚(5毫升)中加入正丁基锂(2.54摩尔的己烷溶液6.0毫升)。快速滴加苯并噻唑(1.83克)的干燥乙醚(15毫升)溶液。-78°下继续搅拌10分钟。通过套管加入按例13a法制备的无须进一步精制的酰胺(2.00克)乙醚(10毫升)溶液，使反应混合物在搅拌下一小时温热至30°。立刻把反应混合物倒入饱和NH₄Cl中并用乙酸乙酯提取。提取液干燥(Na₂SO₄)和蒸发得黄色油。用快速色谱法精制，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得黄色玻璃状产物(0.98克)；TLC，R_f＝0.67，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)；MS，m/e＝368(M+1)，206，191，162，135.91(基峰)。c.2-氨基-1-(2-苯并噻唑基)-3-甲基-1-丁酮。

将按照例13a方法制备的物料(0.94克)在氮气下溶于二氯甲烷(20毫升)和苯甲醚(1毫升)混合液中。加入三氟甲基磺酸(1毫升)并搅拌反应物10分钟。用二氯甲烷稀释和用水提取反应物。水提取液用二氯甲烷洗涤，用饱和NaHCO₃调pH至8，用二氯甲烷提取。有机溶液干燥(Na₂SO₄)并蒸发得黄色油(0.50克)；薄板色谱， R_f＝0.36，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)。d.苄氧羰基-L-异戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环包含有X，N和Q＝2-苯并噻唑基)。

按照例13c方法制备不经进一步精制的产物(0.5克)，1-羟苯并三唑(0.58克)和按例1f方法制备的产物(0.74克)的二氯甲烷溶液和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.47克)反应，反应混合物在氮气下搅拌15小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，洗涤(饱和NaHCO₃，10％HCl)，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得黄色油(1.48克)；TLC，R_f＝0.39，氯仿∶甲醇(50∶1)； MS，m/e＝565(M+1，基峰)，332，331。e.L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噻唑基)。

按照例13d方法制备不经进一步精制的酰胺(1.20克)用与例13c方法类似的方法脱去保护基得油状产物(0.34克，37％)；薄板色谱；R_f＝0.34，氯仿∶甲醇(10∶1)。f.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰-N-〔1-(2-苯并噻唑基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噻唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

按照例13e方法制备而不经进一步精制的胺(0.34克)，1-羟苯并三唑(0.21克)和4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(0.27克)在二氯甲烷(12毫升)中混合，这悬浮液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.17克)处理。连续搅拌7.5小时。用乙酸乙酯稀释反应物并洗涤(饱和NaHCO₃，10％HCl)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发得油状泡沫体。用快速色谱法精制，用己烷∶乙酸乙酯∶醋酸(50∶50∶1.5)洗脱，得白色固体产物(0.32克)；TLC，R_f＝0.29，己烷∶乙酸乙酯∶醋酸(50∶50∶1.5)；高压液相色谱，t_R＝26，ColA，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝752(M+1)，423，421，393，377，342，332，315，314(base)，313，312，136.

元素分析C₃₆H₃₈ClN₅O₇S₂.0.3CH₃COOH：

计算值：C，57.07；H，5.13；N，9.09

实验值：C，57.32；H，5.45；N，8.76

例14(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式1，杂环包含X，N和Q＝2-噻唑基，A＝CO，L-对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。a.(S)-2-(苄氧羰基)氨基-3-甲基-1-(2-噻唑基)-1-丁酮。

用3分钟往冷却(-35°)噻唑(1.23克)的干燥四氢呋喃(40毫升)溶液中加入正丁基锂(2.18摩尔的己烷溶液6.6毫升)。这深棕色反应混合物于-30到-25°温度范围内搅拌10分钟。一分钟快速加入按例13a方法制备的不经进一步精制的物料(1.7克)的干燥四氢呋喃(15毫升)溶液。-30℃继续搅拌15分钟。混合物立即倒入饱和NH₄Cl(100毫升)中，有机物提取入乙酸乙酯中。提取液洗涤(饱和NaHCO₃)，干燥(Na₂SO₄)和蒸发得棕色油。用快速色谱柱精制，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得黄色油状产物(1.81克，98％；薄板色谱，R_f＝0.45，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)；MS，m/e＝319(M+1，基峰)，275。b.(S)-2-氨基-3-甲基-1-(2-噻唑基)-1-丁酮。

按照例14a方法制备的酮(1.8克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，并用三氟甲基磺酸(2.5毫升)一批处理，反应物于室温搅拌5分钟。混合物用二氯甲烷稀释并用水提取。水相用饱和NaHCO₃调pH至碱性，然后用二氯甲烷提取。提取液干燥(Na₂SO₄)，蒸发得深黄色油状产物(0.78克，75％)；TLC，R_f＝0.7，氯仿∶甲醇(10∶1)；MS，m/e＝185(M+1，基峰)，167，140。c.(S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基丙基〕-L-脯氨酰胺(式VI，杂环包含X，N和Q＝2-噻唑基)。

按照例14b方法制备的氨基酮(0.73克)溶于二氯甲烷(25毫升)中。接着先后加苄氧羰基-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸(1.38克)，1-羟苯并三唑(1.07克)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.76克)到该溶液中。混合物在氮气中室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，并洗涤(饱和NaHCO₃，10％HCl)，干燥(Na₂SO₄)和蒸发得黄色油(2.5克)。用快速色谱法精制，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1 )洗脱得泡沫状固体产物(1.61克)；TLC，R_f＝0.3，己烷∶乙酸乙酯(1∶1)；MS，m/e＝515(M+1，base)，407，331，282，91.

元素分析C₂₆H₃₄N₄O₅S.0.5H₂O：

计算值：C59.64；H，6.74；N，10.70

实验值：C59.56；H，6.54；N，10.42d.(S)-L-异戊氨酰基-N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)羰基-丙基〕-L-脯氨酰胺三氟甲基磺酸盐(式V，杂环包含X，N和Q＝2-噻唑基)。

按照例14c制备的酮(0.51克)溶于二氯甲烷(15毫升)并用三氟甲基磺酸(0.44毫升)一批处理。反应混合物在室温搅拌15分钟。蒸发和高真空干燥得白色树脂状物(1.17克，超过100％)。超出100％收率的粗品重量可认为是三氟甲基磺酸。e.(S)-〔4〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕-苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔2-甲基-1-(2-噻唑基)-羰基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-噻唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将按照例14d方法制备不经进一步精制的粗品氨基酮(1.14克)，1-羟苯并三唑(0.13克)，4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酸(0.34克)和4-甲基吗啉(0.59毫升)溶于四氢呋喃，这混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐处理。混合物在氮气下搅拌过夜。蒸发所得残留物在水和乙酸乙酯中分配。有机相洗涤(10％HCl，水，食盐水)，干燥(MgSO₄)和蒸发。快速色谱法用氯仿∶甲醇∶醋酸(100∶2.5∶0.5)洗脱得白色泡沫状产物(0.50克)。第二次精制(同上溶剂系统得目的产物为白色泡沫体(0.43克)；TLC，R_f＝0.35，氯仿∶甲醇∶醋酸(100∶2.5∶0.5)；MS，m/e＝702(35Cl-M+1)，283，282(基峰)，120；高压液相色谱，t_R＝8.54，ColA，FR＝-2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)。

例15(S)-〔4-〔N′-(苯磺酰基)脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，R⁵＝C₆H₅，R⁶＝H)。a.4-〔N′-(苯磺酰基)脲基〕苯甲酸。

往搅拌着的对氨基苯甲酸(3.48克)和4-甲基吗啉(2.75毫升)的蒸馏过四氢呋喃(110毫升)溶液中加入苯磺酰异氰酸酯(4.65克)。在加料时稍温热的反应混合物，搅拌18小时，用1当量HCl稀释，二氯甲烷提取。有机提取液洗涤(1当量HCl(两次)，食盐水)，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得近黄色固体。这固体用乙醚研磨和过滤，得白色固体产物(5.26克，65％)；TLC，R_f＝0.25，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)；MS，321(M+1)，303，277，257，184，164，160，159，158，141，140，139，138，137，120，94。b.(1S)-苄氧羰基-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XN，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基)。

往含有乙醇(42.3毫升)的氯仿(44毫升)搅拌着的溶液中0°下滴加入乙酰氯(46.5毫升)用25分钟。混合物再搅拌10分钟。按照例4a制备的氰醇(10.0克)加到该溶液中，接着加入另外体积的氯仿(44毫升)。反应混合物在0°搅拌3小时，然后蒸去溶剂得白色泡沫体，它可溶于乙醇(100毫升)中。往乙醇溶液中加入2-氨基苯酚(7.14克)，所得棕色混合物在氮气下搅拌加热45分钟到60°。冷却反应混合物，用乙醚稀释，洗涤(1当量NaOH(5次)，食盐水)，干燥(Na₂SO₄/K₂CO₃(2∶1容积/容积))，蒸发得棕色泡沫状物(10.3克)。用快速色谱法精制该粗产物，用丙酮∶己烷(35∶65)洗脱，得产物(4.9克)；TLC，R_f＝0.24，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝551(M+1)，331，148，108，91.

元素分析C₃₀H₃₈N₄O₆.0.50H₂O：

计算值：C，64.39；H，7.02；N，10.01

实验值：C，64.29；H，6.87；N，9.86c.(1S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式XV，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基)。

将含有10％(重量/重量)钯碳(800毫克，50％(重量/重量)润湿水)和例15b的产物(4.90克)的混合物在乙醇(250毫升)中于摇动器内3.4巴下氢化2小时，然后再加-份催化剂(0.500克)。混合物于摇动器内3.4巴下再氢化2小时，通过硅藻土过滤并蒸发得固体产物(3.67克，99％)；TLC，R_f＝0.42，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝445(M+29)，418(M+2)，417(M+1)。d.(1S)-〔4-〔N′-(苯磺酰基)脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-NR⁶-，R⁵＝C₆H₅，R⁶＝H)。

将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(190毫克)加到含例15c产物(380毫克)，1-羟苯并三唑(140毫克)，和4-〔N′-(苯磺酰基)-脲基〕苯甲酸(320毫克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，该溶液室温搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，洗涤(1当量HCl(三次)，食盐水)，干燥(MgSO₄)，和蒸发。粗产物经快速色谱分离，用乙酸乙酯∶氯仿∶醋酸(50∶50∶1)洗脱得固体产物(460毫克)；TLC，R_f＝0.14，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)。

元素分析C₃₆H₄₄N₆O₈S.1.0H₂O.1.0CH₃CO₂H：

计算值：C，57.13；H，6.31；N，10.51.

实验值：C，58.39；H，6.33；N，9.95.e.(S)-〔4-〔N′-(苯磺酰基)脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基-丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，R⁵＝C₆H₅，R⁶＝H)。

将Dess-Martin Periodinane(440毫克)加到含有丁醇(0.048毫升)和例15d产物(370毫克)的干燥二氯甲烷(2.5毫升)溶液中。这混合物立刻变深色，使搅拌22小时。所得悬浮液用二氯甲烷稀释，洗涤(1∶1(体积/体积)饱和硫代硫酸钠/碳酸氢钠(三次)盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸发得450毫克油状粗品。经快速色谱法分离，用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶醋酸(50∶50∶1)洗脱，然后用同一系统再经色谱分离得标馕?91毫克)；TLC，R_f＝0.22，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶醋酸(50∶50∶1)；高压液相色谱，t_R＝8.46，ColB，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)MS，m/e＝640，317，316，298，245，219，197，120.

元素分析C₃₆H₄₀N₆O₈S.1.0H₂O.2.0CH₃CO₂H：

计算值：C，56.20；H，5.89；N，9.83.

实验值：C，56.08；H，5.93；N，9.33.

例16(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，R⁵＝4-ClC₆H₄，R⁶＝H)。a.4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酸。

往含有对氨基苯甲酸(2.68克)和4-甲基吗啉(2.15毫升)的经蒸馏的四氢呋喃(90毫升)溶液中在搅拌下加入氯苯磺酰基异氰酸酯(4.25克)。在加料时稍温热的反应混合物搅拌18小时。反应混合物用1当量HCl酸化，生成絮凝状沉淀。用二氯甲烷提取这混合物，留下大部分沉淀。蒸发二氯甲烷溶液并用乙醚研磨所得固体，得125克白色固体。开始的固体沉淀用甲醇浸提，蒸发所得溶液得白色固体，用乙醚研磨得另外4.90克(总收率5.15克，89％)白色固体；TLC，R_f＝0.21，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)；MS，m/e＝355(M+1)，220，219，218，192，

177，175，164，139，138，120，94.b.(1S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，R⁵＝4-ClC₆H₄，R⁶＝H)。

将1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(210毫克)加到含有例15c产物(360毫克)，4-二甲氨基吡啶(130毫克)，和4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕-苯甲酸(507毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中，这溶液室温搅拌16时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，洗涤(蒸馏水(3次)，1当量HCl，饱和碳酸氢钠，盐水)。碳酸氢钠盐洗涤液酸化至pH1并用乙酸乙酯洗三次。合併有机相进行洗涤(盐水)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。粗产物进行快速色谱分离，用四氢呋喃∶氯仿∶醋酸(70∶30∶1)洗脱。所得物经硅胶过滤，用四氢呋喃∶氯仿∶醋酸(30∶70∶1到100∶0∶1)得固体产物(350毫克)；TLC，R_f＝0.55，四氢呋喃∶氯仿∶醋酸(80∶20∶1)；MS，m/e＝247，197，163.

元素分析C₃₇H₄₁ClN₆O₉S.4.0H₂O.5.0CH₃CO₂H：

计算值：C，48.94；H，6.03；N，7.29

实验值：C，48.64；H，5.16；N，7.53c.(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-(2-苯并噁唑基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝2-苯并噁唑基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.NR⁶-，R⁵-4-ClC₆H₄，R⁶＝H)。

将Dess-Martin Periodinane(500毫克)加往含有叔丁醇(0.055毫升)和例16b产物(440毫克)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液中。混合物立刻变深，使搅拌22小时。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释，洗涤(1∶1(体积/体积)饱和硫代硫酸钠∶碳酸氢钠(3次))，干燥(MgSO₄)，和蒸发得570毫克油。这经快速色谱分离，用丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(60∶40∶1)洗脱，得标题物(95毫克)；TLC，R_f＝0.50，甲醇∶氯仿∶醋酸(10∶90∶1)；高压液相色谱，t_R＝14.68，ColB，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝317，316，219，192，120.

元素分析C₃₆H₃₉ClN₆O₈S.1.0CH₃CO₂H：

计算值：C，56.26；H，5.34；N，10.36.

实验值：C，56.23；H，5.50；N，10.59.

例17(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑基-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO.-NR⁶，R⁵＝4-ClC₆H₄，R⁶＝H)。a.(S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基)。

往含有例8b产物(1.00毫克)的二氯甲烷(8毫升)溶液中，在氮气下边搅拌边滴加三氟甲基磺酸(0.73毫升)。十分钟后用二氯甲烷稀释反应混合物，用蒸馏水洗涤三次。所得溶液的pH用饱和碳酸氢钠溶液(25毫升)调至pH8。这碱性溶液用二氯甲烷剧烈提取六次。加氯化钠(10克)到剩余水层中，用二氯甲烷提取两次。合併所有有机层，Na₂SO₄开燥并蒸发得产物(620毫克)；TLC，R_f＝0.20，甲醇∶氯仿，(5∶95)。b.(S)-〔4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO， L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).-NH.CO.NR⁶，R⁵＝4-ClC₆H₄，R⁶＝H)。

将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二胺盐酸盐(100毫克)加到含有例17a产物(225毫克)，1-羟苯并三唑(70毫克)，和4-〔N′-〔(4-氯苯基)磺酰基〕脲基〕苯甲酸(190毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，这溶液在室温搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，洗涤(1当量HCl(3次)，盐水)，干燥(MgSO₄)，和蒸发。粗产物用快速色谱法精制，用丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(10∶90∶1)洗涤，得固体标题物(271毫克)；TLC，R_f＝0.14，丙酮∶二氯甲烷∶醋酸(20∶80∶1)；高压温相色谱，t_R＝13.47，COlA，FR＝2，水∶乙腈∶四氢呋喃∶三氟醋酸(55∶35∶15∶0.1)；MS，m/e＝699，374，245，219，197，178，120.

元素分析C₃₈H₄₄ClN₆O₁₀S.3.7H₂O.0.70CH₃CO₂H：

计算值：C，51.55；H，5.62；N，9.15

实验值：C，51.40；H，4.97；N，9.48

例18〔4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝CF₃.S(O₂).NH-)。a.4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酸乙酯。

在氮气下将三氟甲基磺酸酐(4.1毫升)滴加到予冷(0°)的对氨基苯甲酸乙酯(3.3克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。反应混合液0°搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌1小时。反应混合物蒸发后，往残留物加入乙酸乙酯(125毫升)；将所得有机溶液洗涤(1当量HCl，然后盐水)，于燥(MgSO₄)，和蒸发。残留物用快速色谱法精制，用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脱，得白粉状产物(1.27克)，TLC，R_f＝0.37，氯仿∶甲醇(90∶10)。b.4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酸。

将1当量NaOH(8.4毫升)溶液加到搅拌下的例18a产物(1.25克)的甲醇(25毫升)溶液中。加水(2毫升)，反应混合物搅拌过夜。用水泵减压蒸去甲醇后，所得含水残留物用水(20毫升)稀释。水溶液用乙酸乙酯洗涤，用1当量HCl酸化(pH2)，用乙酸乙酯(共40毫升)提取。有机相干燥(MgSO₄)和蒸发得白粉状产物(1.05克)；TLC，R_f＝0.4，氯仿∶甲醇∶醋酸(96∶4∶0.2)。c.(S)-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式V，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基)。

往例8b产物(750毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中在氮气下边搅拌滴加三氟甲基磺酸(0.53毫升)。20分钟后反应混合物用二氯甲烷稀释，用蒸馏水洗涤三次。氯化钠(5克)加到合併的水层中并加饱和碳酸氢钠液(20毫升)到所得溶液中调至pH8。碱性溶液用二氯甲烷剧烈提取8次。合併有机层，干燥(Na₂SO₄)和蒸发得产物(420毫克)；TLC，R_f＝0.28，甲醇∶氯仿(5∶95)。d.〔4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝CF₃.S(O₂).NH-)。

将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(240毫克)加到例18c的产物(420毫克)，4-二甲氨基吡啶(110毫克)，和4-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕苯甲酸(340毫克)的四氢呋喃(3毫升)溶液中，该溶液室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，洗涤(1当量HCl(3次)，盐水)，干燥(MgSO₄)，和蒸发。粗产物经快速色谱法精制，用甲醇∶氯仿∶醋酸(20∶80∶1)洗脱，得到固体标题物(330毫克)；TLC，R_f＝0.50，甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1) ；高压液相色谱，t_R＝15.61，ColA，水∶乙腈∶四氢呋喃∶醋酸(55∶35∶15∶0.1)，FR＝2，MS，m/e＝752(M+29)，724(M+1)，706，374，356，351，323.

元素分析C₃₂H₃₆F₃N₅O₉S.0.60H₂O.0.80CH₃CO₂H：

计算值：C，51.57；H，5.20；N，8.95.

实验值：C，51.29；H，5.07；N，8.97.

例19S-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)-苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

方法A

将估计含有最少95％(S)-非对映异构体按例6制备的物料(200毫克)溶于热氯仿(15毫升)中，过滤，并用热氯仿稀释至总体积25毫升。加入甲苯(5毫升)直至溶液刚转浊，又加数滴氯仿使成澄清溶液。溶液慢慢冷却。四天后过滤移去上清液，氮气下干燥结晶固体得101毫克白色固体；熔点165-180°；〔2〕_D ²⁵＝-73.2°(C＝2.5，CH₃OH)。

方法Ba.苄氧羰基-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯。

将N-苄氧羰基-L-异戊氨酸(121.3克)，1-羟苯并三唑(130.5克)和干燥二甲基甲酰胺(DMF)(800毫升)放入装有机械搅拌，温度计和硫酸钙干燥管的氮气下5升三颈烧瓶内。这混合物冷至0°15分钟，在2小时并维持反应物0°快速滴加含脯氨酸叔丁酯(82.6克)的干燥DMF(800毫升)。然后一批加入含二环己基碳化二亚胺(109.4克)的干燥DMF(400毫升)到该反应混合物中。反应物0°下搅拌3小时，1小时以上逐渐温热至室温，搅拌48小时，于是在薄层色谱〔R_f＝0.55，氯仿∶乙酸乙酯(85∶15)〕上显示反应完全。反应混合物在冰水中冷冻并冷滤除去二环己基脲沉淀。在最高40°浴温下用机械真空泵蒸除DMF。剩下的油用乙酸乙酯(2升)稀释，冷冻，再过滤除去另外的二环己基脲。乙酸乙酯溶液用20％(重量/容积)柠檬酸溶液(二次)，饱和氯化钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液(二次)，和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，和蒸发得琥珀色油状粗品苄氧羰基-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(208.3克，100％)。b.L-异戊氨酰基-脯氨酸-叔丁基酯。

将苄氧羰基-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(51.8克)溶于绝对无水乙醇(1升)的溶液放入2升氢化瓶。反应混合物用氮气吹洗，加入10％(重量/重量)钯碳催化剂(10克，50％(重量/重量)润湿水)。反应物放在一大摇动设备中在室温氢气压力(3.4巴)中摇动。一小时后，停止吸氢。反应混合物用薄层色谱〔氯仿∶乙酸乙酯(85∶15)〕检查并显示含有大量起始原料(R_f＝0.55)。加入新鲜催化剂(10克)，反应物放回设备上另4小时后，停止吸氢，薄层色谱显示完全没有起始原料。反应混合物通过硅藻土板过滤，滤并用乙醇洗涤。蒸发除去乙醇留下混浊黄色油。这油溶于乙醚(1升)，过滤除去少量沉淀(二环己基脲)并蒸发得黄色油状粗品L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(32.1克，93％)。c.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊酰-L-脯氨酸叔丁酯。

将4-二甲氨基吡啶(16.4克)加到含有4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酸(45.6克)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。混合物搅拌15分，先后入含例19b的胺(39.9克)的二氯甲烷(250毫升)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(28.3克)。反应混合物搅拌16小时，反应混合物中又加入另外的胺(1.1克)和碳化二亚胺(1.5克)。在另外三小时后，反应物蒸发得稠厚的灰色浆。其溶于乙酸乙酯中，洗涤(20％重量/重量柠檬酸(3次)，盐水(4次))，干燥(MgSO₄)，和蒸发。粗产物经快速色谱法分离，用甲醇∶二氯甲烷(梯度：0∶1(1.5升)，2?8(1.5升)，4∶96(1.5升)，5∶95(4升))洗脱得〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(65.5克，73％)为白色泡沫体；TLC，R_f＝0.50，甲醇∶二氯甲烷∶醋酸(2∶98∶1)。d.〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-L-脯氨酸(式IXa，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

在氮气下0°边搅拌将例19c产物(65.5克)溶于三氟醋酸(200毫升)中。一小时后反应混合物冷却至-15℃16小时，然后反应物倒入剧烈搅拌着的冰水(2升)中，滤出沉淀，用冷水洗三次并减压干燥。这粗产物溶于三氟醋酸(200毫升)中并室温搅拌18小时。反应混合物倒入剧烈搅拌的冰水(1.5升)中。滤出沉淀并在高真空下干燥得酸(59.7克)TLC，R_f＝0.05；甲醇∶氯仿∶醋酸(5∶95∶1)。要为进一步精制，将上述酸(59.7克)和氧化钙(6.25克)溶于水(500毫升)和四氢呋喃(500毫升)并于55-60°加热0.5小时。冷却到室温后，该混合物在减压下浓缩。水相从粘残留物倾出并冷冻干燥得黄色粉(47.3克)。该物经甲醇∶水重结晶后，并经溶于水，用1当量HCl处理溶液(pH2)并滤出沉淀的固体的方法转回游离酸。e.N-苄氧羰基-L-异戊氨醛

往例1c产物(27.5克)的丙酮(1.7升)溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(1.0克)，所得溶液搅拌28小时。蒸除溶剂；残留物溶于乙醚，洗涤(饱和NaHCO₃(三次)，盐水))，干燥(MgSO₄)并蒸发得醛(20.6克)；TLC，R_f＝0.48，甲醇∶氯仿(5∶95)；MS，m/e＝236(M+1)，192，91。f.(3S)3-(苄氧羰基)氨基-2-羟基-4-甲基戊腈(式XIIIa，W＝CN)。

带搅拌的500毫升圆底烧瓶真空下干燥并用氮气吹洗。先后加入二氯甲烷(265毫升)，例19e的醛产物(20.6克)和三乙胺(7.40毫升)。一次加入丙酮合氰化氢(24.0毫升)。反应混合物搅拌6小时，蒸去溶剂。粗产物溶于乙醚，洗涤(水(三次)，盐水)，干燥(MgSO₄)，和蒸发。所得油状粗品经快速色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇∶NH₄OH(99∶1∶0.1)洗脱得氰醇(18.0克，78％)为黄色固体；TLC，R_f＝0.53，丙酮∶己烷(50∶50)。g.(2S)-2-〔(苄氧羰基)氨基-1-羟基-3-甲基丁基〕苯并噁唑-5-甲酰胺(式XIVa，杂环包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。

带搅拌的一升烧瓶在真空下干燥并用氮气吹洗。往烧瓶加入新蒸的乙酰氯(98.0毫升)和氯仿(100毫升)和在冰浴冷却。维持在低于15°在45分钟以上滴加乙醇(89.0毫升)。冷却至5°后，在10分钟内滴加例19f产物(12.0克)的氯仿(100毫升)溶液。反应混合物在冰浴中搅拌2小时和0°下蒸去溶剂得黄褐色泡沫(14.1克，100％)；薄层色谱，等分样在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃中分配后形成

游离亚氨醚，R_f＝0.40，丙酮∶己烷(50∶50)；质谱，m/e＝309(M+1)。这泡沫体溶于绝对无水乙醇(230毫升)并加入3-氨基-4-羟苯甲酰胺(7.30克)。这混合物迴流1.5小时和蒸除溶剂得棕色固体。这固体残留物溶于500毫升乙酸乙酯中，洗涤(用NaCl饱和的1当量HCl，饱和NaHCO₃/NaCl，盐水)，干燥(MgSO₄)，和蒸发。残留物溶于甲醇，在硅藻土吸附，快速色谱分离，用丙酮∶己烷(50∶50)洗脱，得黄褐色固体醇(7.15克，39％)；TLC，R_f＝0.11，丙酮∶己烷(50∶50)；MS，m/e＝290，246。h.(2S)-(2-氨基-1-羟基-3-甲基丁基)苯并噁唑-5-羰胺(式XVa，杂环包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)。

10％重量/重量)钯碳(1.26克，50％(重量/重量)水润湿)和例19g的产物(5.00克)，在乙醇(63毫升)中的混合物于摇动器内3.4巴下氢化18小时。混合物通过硅藻土过滤并蒸发去溶剂得黄褐色固体的胺(3.13克，95％)薄层色谱，R_f＝0.20，二氯甲烷∶甲醇∶NH₄OH(95∶5∶0.5)；质谱，m/e＝264(M+1)。i.(1S)-〔4〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式III，杂环含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.57克)加到含例19h产，物(1.57克)，1-基苯并三唑(1.01克)和例19d产物(4.00克)的二甲基甲酰胺(75毫升)溶液中，这溶液室温搅拌60小时。蒸除溶剂的棕色油用NaCl饱和的1当量HCl洗涤，生成黄褐色沉淀。过滤沉淀后移出部分固体(750毫克)，粗品沉淀溶于甲醇，在硅藻土吸附并经快速色谱精制，用二氯甲烷∶甲醇∶NH₄OH(梯度85∶15∶1到70∶30∶1)洗脱，得黄褐色固体醇(3.58克，59％)；TLC，R_f＝0.22，二氯甲烷∶甲醇∶醋酸(90∶10∶0.2)；MS，m/e＝421。j.(S)-〔4-〔(4-氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺(式I，杂环包含X，N和Q＝5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基，A＝CO，L＝对位亚苯基，R⁴＝R⁵.S(O₂).NH.CO-，R⁵＝4-ClC₆H₄)。

往含有按上述例19i相似方法制备的醇(50毫克)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(183毫克)的二甲亚砜(1.0毫升)和甲苯(1.0毫升)溶液中加入二氯乙酸(8.2毫克，0.0052毫升)。混合物搅拌16时，然后再加二氯乙酸(0.011毫升)，再继续搅拌24小时。反应混合物溶于氯仿，洗涤(1当量HCl，盐水)，干燥(MgSO₄)，蒸除溶剂得标题物(42毫克)。

反应式I反应式II反应式III

反应式IV

Claims

1.一种下列式1的化合物(以下列出)及其可作医药的碱加成盐，其中：基团Q选自一组基团包括

(i)邻位一亚苯基，任意带一或二个取代基(各选自卤素，硝基，一式为-NR^gR^h的氨基基团，一式为-NHCOR^m的酰氨基基团，羟基，一式为-OCORⁿ的酰氧基团，(1-4C)-烷氧基，(1-4C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，一式为-CONR^pR^q(当R^p＝R^q时包括式-CONR₂ ^p)的氨基羰基基团，磺基，式为SO₂NRⁱR^j的亚磺酰氨基和(1-3C)羟烷基)；和(ii)一式为-C(R^a)＝C(R^b)-的顺式-1，2亚乙烯基基团，其中R^a和R^b各自选自氢，硝基，一式为-NR^gR^h陌被皇轿?-OCORⁿ的酰氧基团，(1-4C)烷氧基，(1-6C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧〕羰基，一式为-CONR^pR^q的氨基羰基(当R^p＝R^q时，包括式-CONR₂ ^p)，一羟甲基，和苯基任意带一或二个取代基(选自卤素，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基和三氟甲基)；R^g，R^h，Rⁱ，R^j，R^m，R^p和R^q是各自选自氢和(1-4C)烷基；

Rⁿ是(1-4C)烷基；

X是选自氧和硫

A是选自-CO-，-NHCO-和-O·CO-；

L是选自亚苯基，(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚烯基和亚苯基(1-3C)烃基(任意包含一个在烃基部分的双键)，其条件是包括在亚烯基的一个双键中或包括在亚苯基烷基的一个任意双键中的碳不直接连在基团A的一个氧或氮原子上；和

R⁴是选自式为R⁵·S(O₂)·NH·CO-的酰基磺酰氨，一式为R⁵·CO·NH·S(O₂)-的酰基氨磺酰，一式为R⁵·NHCONHS(O₂)-的磺酰脲，一式为R⁵·S(O₂)·NHCO·NR⁶-磺酰脲，和式为CF₃·S(O₂)·NH-三氟甲基磺酰氨基，其中

R⁵是选自(1-10C)烷基，三氟甲基，(3-10C)环烷基，(6和10C)芳香基(可任意被1至3个基团包括卤素，硝基，氨基，二甲氨基，羟基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，和〔(1-5C)烷羰基〕氨基所取代)；和一芳香杂环，其中至多三个芳香环碳原子可带一个取代基，各自选自卤素和三氟甲基基团；和

R⁶是氢或甲基。

2.一种如权利要求1的化合物，其中当Q是邻位亚苯基时在Q上的任意取代基选自氟，氯，溴，硝基，一式为NR^gR^h的氨基基团，一式为-NHCOR^m的酰氨基基团，羟基，一式为-OCORⁿ酰氧基基团甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，一式为-CONR^pR^q的氨基羰基基团，磺基，一式为SO₂NRⁱR^j的亚磺酰氨基，羟甲基，2-羟乙基，和1，1-二甲基羟甲基，其中R^g，R^h，Rⁱ，R^j，R^m，R^p和R^q各选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基和叔丁基一和Rⁿ是选自甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基和叔丁基；R^a和R^b各自选自氢，硝基，一式为-NR^gR^h的氨基，一式为-OCORⁿ的酰氧基团，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，一式为CONR^pR^q的氨基羰基基团，羟甲基，和苯基其中这苯基可任意带一个或二个取代基(选自氟，氯，溴，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基和三氟甲基，其中R^g，R^h，R^p和R^q都是各自选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基和叔丁基，和Rⁿ是选自甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基和叔丁基；

R⁵是选自甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，4-甲基戊基，三氟甲基，环丙基，环戊基，环己基，降冰片烷基，金刚烷基，苯基，萘基(其中在苯基或萘基上任意的取代基是氟，氯，溴，硝基，氨基，二甲氨基，羟基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，甲酰氨基，乙酰氨基，2-甲基丙酰氨基或2，2-二甲基丙酰氨基)，呋喃基，噻吩基，吡啶基和嘧啶基，可任意在芳杂环基上被氟，氯，溴或三氟甲基取代；和

L选自对位亚苯基，间位亚苯基，亚甲基，1，2亚甲基，1，2-亚乙基，1，1-亚乙基，1，3-亚丙基，1，2-亚丙基，2，2-亚丙基，1，4-亚丁基，2-甲基2，3-亚丙基，2-甲基-1，2-亚丙基，1，5-亚戊基，1，2-亚乙烯基，1，2-亚丙烯基，1，3-亚丙烯基，1，4-亚丁烯基，1，4-亚丁烯-2-基，1，5-亚戊烯基，3，3--二甲基-1，3-亚丙烯基，对位亚苯基甲基，2-(对位亚苯基)乙基，2-(对位亚苯基)-2-丙基和2-(对位亚苯基)乙烯基。

3.一种如权利要求2的化合物，其中当Q是邻位亚苯基时，Q上的任意取代基可是氯，二甲氨基，乙酰氨基，羟基，乙酰氧基，甲氧基，甲基，三氟甲基，羧基，氰基，甲氧羰基，乙氧羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，氨基磺酰基，二甲氨基磺酰基或羟甲基；

R^a和R^b都各选自氢，二甲氨基，乙酰氧基，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基，甲氧基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，羟甲基，苯基，氯苯基，甲氧基苯基和三氟甲基苯基；

R⁴是R⁵·S(O₂)·NH·CO-，R⁵·S(O₂)·NHCO·NR⁶-，或CF₃SO₂NH-；

R⁵是选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，环戊基，苯基，氯苯基，溴苯基，三氟甲基苯基，1-萘基，2-噻吩基，2-吡啶基和氯吡啶基；

R⁶是氢；

A是-CO-；和

L是对位亚苯基，1，2-亚乙基，1，2-亚乙烯基，对位亚苯基甲基或2-(对位亚苯基)乙烯基。

4.一种如权利要求3的化合物，其中Q上任意取代基是羟基，甲氧基，羧基，甲氧基羰基，氨基羰基或羟甲基；

R^a和R^b都是氢；

R⁵是甲基，异丙基，苯基或4-氯苯基；和

L是对位亚苯基。

5.一种如权利要求1的化合物及其可作医药的碱加成盐，它选自下述的化合物：其中包含一个苯并噁唑(其中X是氧和Q是邻位亚苯基)，一个噁唑(其中X是氧和Q是式-C(R^a)＝C(R^b)-顺式1，2-亚乙烯基基团)，一个苯并噻唑(其中X是硫和Q是邻位亚苯基)，和一个噻唑(其中X是硫和Q是式-C(R^a)＝C(R^b)-的顺式1，2-亚乙烯基基团)，其中邻位亚苯基可任意带一个或二个取代基(各选自卤素，硝基，一式为-NR^gR^h的氨基基团，羟基，乙酰氧基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基，三氟甲基，羧基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，磺基和一式为SO₂NRⁱR^j的亚磺酰氨基；和其中

R^a和R^b都各选自氢，硝基，一式为-NR^gR^h的氨基，(1-4C)烷氧基，(1-6C)烷基，三氟甲基，羧基，氰基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，和苯基(任意带一个或二个取代基，取代基选自卤素，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基和三氟甲基；

R^g，R^h，Rⁱ和R^j各选自氢和(1-4C)烷基；

A选自-CO-，-NH·CO和-O·CO-；

L选自亚苯基，(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚烯基和可在烃基部分中任意含一双键的亚苯基(1-3C)烃基，条件是亚烯基的双键或亚苯基烃基的任意双键的碳原子不直接连在A基团的一个氧或氮原子上；和

R⁴选自式为R⁵·S(O₂)NHCO-的磺酰氨基碳基，一式为R⁵·CO-NH·S(O₂)-的酰氨基磺酰，一式为R⁵·NH·CO·NH·S(O₂)-的磺酰脲和一式为R⁵·S(O₂)·NH·CO·NR⁶-的磺酰脲，其中

R⁵选自(1-10C)烷基，三氟甲基，(3-10C)环烷基，(6和10C)芳基，它可任意有1到3个取代基(选自卤素，硝基，氨基，二甲氨基，羟基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，和〔(1-5C)烷基羰基〕氨基)；和一芳杂环基团，其中芳杂环上的至多三个碳可带取代基(各选自卤素和三氟甲基)；和

R⁶是氢或甲基。

6.一种如权利要求1的化合物及其可作医药的碱加成盐，它选自具有下述结构成分的化合物：

(a)、含一苯并噁唑，其中X是氧和Q是邻位亚苯基(按对Q规定中(i)项的规定)；

(b)、含-噁唑，其中X是氧和Q是顺式1，2亚乙烯基(按对Q规定中(ii)项的规定)；

(c)、含一苯并噻唑，其中X是硫和Q是邻位亚苯基(按对Q的规定中(i)项的规定)；和

(d)、含一噻唑，其中X是硫和Q是顺式1，2-亚乙烯基(按对Q的规定中(ii)项的规定)。

7.一种如在权利要求1、2、3、5或6中任一项所述的化合物，其中X是氧；R⁴是R⁵·S(O₂)·NH·CO-或R⁵·S(O₂)·NH·CO·NR⁶-；L是对位亚苯基；A是-CO-；和R⁵是4-氯苯基。

8.一种如在权利要求4所述的化合物，其中X是氧；R⁴是R⁵·S(O₂)·NH·CO-；L是对位亚苯基；A是-CO-；和R⁵是4-氯苯基。

9.一种如在权利要求1中所述的化合物和其可作医药的盐，它选自具有以下组成的一组化合物：

(i)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基一N-〔1-(5-羟苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲基丙基〕-L-脯氨酰胺；

(ii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-[5-(氨基羰基)苯并噁唑-2-基)羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺；和

(iii)〔4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯甲酰基〕-L-异戊氨酰基-N-〔1-〔5-羟甲基)苯并噁唑-2-基〕羰基-2-甲丙基〕-L-脯氨酰胺。

10.一种如在权利要求1中的盐，其中所述的盐是和一能提供生理上可接受的阳离子的碱制成的。

11.一种式III所示的化合物或其盐，以下列出，其中R⁴，L，A，Q和X如权利要求1中所规定。

12 .一种IV所示的化合物或其盐，以下列出，其中R⁷选自羧基，H₂N·S(O₂)-，HNR⁶-和-NCO，和其中R⁶，L，A，Q和X如权利要求1中的规定。

13.一种式V所示的化合物或其盐，以下列出，其中Q和X如权利要求1中规定。

14.一种药物组合物其中包括可抑制白细胞弹性蛋白酶量的权利要求1中化合物或其可用作医药的盐和可用于医药的稀释剂或载体。

15.一种制备权利要求1-10中任何一项所述的式I的化合物(以下列出)或其可用作医药的盐的方法，其特征在于：

(A)、对式1的化合物，氧化相应的式III(以下列出)的醇；

(B)、对式1(其中R⁴是R⁵·S(O₂)·NHCO-)的化合物，使相应的式IV的化合物(以下列出，其R⁷是羧基(这化合物以后作为“式IV的酸”提及))和一种式R⁵·SO₂·NH₂的磺酰胺衍生物在一种脱水剂存在下反应，或者使式IV的酸的活化衍生物和式为R⁵·SO₂·NH₂的磺酰胺，或其一种盐反应；

(B-1)对式I其R⁴是R⁵·S(O₂)·NH·CO-的一种化合物，使上述式IV酸的活化衍生物和一种选择的式R⁵·SO₂·NH₂的磺酰胺的碱金属盐在一种合适的溶剂或稀释剂中反应；

(C)对式I(其R⁴是R⁵·CO·NH·S(O₂)-)的一种化合物，使上述式IV的相应化合物(其R⁷是H₂N·S(O₂)-)和一种式R⁵·COOH的酸反应；

(D)对式I(其R⁴是R⁵·NH·CO·NH·S(O₂)-)的一种化合物，使上述式IV的相应化合物(其R是H₂N·S(O₂)-)和一种式R⁵·NCO的异氰酸酯反应；

(E)对式I(其R⁴是R⁵·S(O₂)·NH·CO·NR⁶-，)的一种化合物使上述式IV的相应化合物(其R⁷是HNR⁶-)和一种式R⁵·S(O₂)NCO的磺酰基异氰酸酯反应；

(E-1)对式I的(其R⁴是R⁵·S·(O₂)·NH·CO·NR⁶-，其R⁶是氢)一种化合物，使上述式IV的相应的化合物(其R⁷是-NCO)和式为R⁵·S(O₂)·NH₂的一种磺酰胺反应；

(F)对式I(其R⁴是CF₃S(O₂)NH-)的一种化合物，使上述式IV的相应的胺(其R⁷是H₂N-)和三氟甲磺酸酐反应；

(G)对式I(其A是-CO-)的一种化合物，使式为R⁴-L-COOH的酸(或它的活化衍生物)和下面所列式V的氨基酮进行偶联反应；和

以后，若要制备一种可用作医药的盐，使酸形式的式I化合物和一种可提供生理上可接受的阳离子的碱反应。