HU201963B - Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy az elasztáz típusú proteolitikus enzimek sokféle kórképben, például az arthritisben és a tüdő-emphysemában játszanak szerepet. Az elasztáz enzimek működését gátló anyagok várhatóan alkalmasak az ilyen megbetegedések kezelésére vagy tüneteik enyhítésére. A 189.305 A2. sz. európai közzétételi irat humán leukocita elasztáz inhibitor hatással rendelkező, trifluor-metil-keton szubsztituenst hordozó peptid-származékokat ismertet.

A találmány szerint előállítható heterociklusos ketonok humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitor hatással rendelkeznek, és előnyösen alkalmazhatók minden olyan területen, ahol szükség van a humán leukocita elasztáz hatásának gátlására. A találmány szerint előállítható új vegyületek például farmakológiai, diagnosztikai és hasonló kutatások céljára, továbbá szövet-degeneratív megbetegedések (így emlősökön tüdó-emphysema) kezelésére alkalmazhatók.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sóik előállítására — a képletben

Q -CH = CH- képletű cisz-vinilén-csoportot vagy adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -CONH2 vagy hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált orto-fenilén-csoportot jelent,

X oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

A -CO- csoportot jelent, és

R⁴ CF3-SO2-NH- csoportot vagy R⁵-SO2-NHCO- vagy R⁵-SO2-NH-CO-NH- csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R⁵ 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogén- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó hat- vagy tíztagú karbociklusos arilcsoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő alkilcsoportok egyenes és elágazó láncú csoportok egyaránt lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak. Oltalmi igényünk az R és/vagy S konfigurációjú aszimmetriacentrumokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására eyaránt kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületek tripeptidoilheterociklusos származékoknak tekinthetők. Rendszerint azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben a csillaggal (*) jelölt aszimmetrikus szénatomok konfigurációja megegyezik a természetben előforduló L-aminosavak konfigurációjával. Az (I) általános képletű vegyületek további—a képletben jellel jelölt—aszimmetriacentrumot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásváltozatokkal rendszerint a jellel jelölt szénatom R és S konfigurációjú izomerjeit egyaránt tartalmazó diasztereoizomerek elegyét kapjuk. Kívánt esetben az egyedi izomereket elválaszthatjuk egymástól. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a jellel jelölt szénatom S konfigurációjú.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyedi optikailag aktív izomerek biológiai hatása eseten2 ként eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomer elegyeinek, valamint biológiailag aktív optikai izomerjeinek előállítására terjed ki.

A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, 2-metil-propoxivagy terc-butoxi-csoport lehet. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehet. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-szubsztituens például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-eti]-, vagy 1,1dimetil-hidroxi-metil-csoport lehet.

R⁵1-5 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- vagy pentilcsoportot jelenthet. R⁵ helyén álló 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport lehet; ezekhez a csoportokhoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vgy brómatom kapcsolódhat.

L feniléncsoportként például p-fenilén- vagy mfenilén-csoportot jelenthet.

A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetleges szubsztituensként különösen előnyösen hidroxil-, metoxi-, karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport kapcsolódhat.

R⁵ előnyösen például metil-, etil-, izopropil-, fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, (trifluor-metil)-fenil- vagy 1-naftil-csoportot, különösen előnyösen metil-, izopropil-, fenil- vagy 4-klór-fenil-csoportot jelenthet.

L előnyösen p-fenilén-csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek külön alcsoportjait képezik a következő származékok:

(a) benzoxazol-vegyületek, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigénatomot és Q adott esetben szubsztituált o-fenilén-csoportot jelent;

(b) oxazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigénatomot és Q cisz-vinilén-csoportot jelent;

(c) benzotiazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X kénatomot és Q adott esetben szubsztituált o-fenilén-csoportot jelent; és (d) tiazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X kénatomot és Q cisz-vinilén-csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják az X helyén oxigénatomot tartalmazó származékok. Az R⁴-L-A- részképletú csoportban R⁴ előnyösen R⁵-SO2-NH-COvagy R-SO2-NH-CO-NH- általános képletű csoportot (különösen előnyösen R⁵-SC>2-NH-CO- általános képletű csoportot) és L előnyösen p-fenilén-csoportot jelenthet. R⁵ különösen előnyösen

4-klór-fenil-csoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban ismertetjük. Ezek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek:

[4-[(4-klór-fenil)-szulfoml-aniino-karbonil]-be

-2HU 201963 Β nzoil]-L-valil-N-[l-(5-hidroxi-benzoxazol-2-il)-ka rbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid, [4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-be nzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benzoxa zol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid, 5 és [4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-be nzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metil)-benzoxazol

-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid.

Az (I) általános képletú vegyületek sói gyógyá- 10 szatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sók, így pólyául alkálifém-hidroxidokkal (például nátriumhidroxiddal), alkálifém-karbonátokkal, alkálifémhidrogén-karbonátokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal és szerves aminokkal képezett sók lehetnek. 15

A sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletú heterociklusos ketonok vízzel és vízzel elegyedő szerves oldószerrel készített oldatához hozzáadjuk a bázis vizes oldatát, majda vizes oldatból ekülönítjük a sót. 20

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Amennyi- 25 ben mást nem közlünk, a szubsztituensek megjelölésére használt általános jelek jelentése afenti; a Q csoporthoz adott esetben védócsoport is kapcsolódhat.

(a) Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) 30 általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő.

Az eljárás során reagensként például oxalil-kloridot, dimetil-szulfoxidot és tercier amint [lásd MarxM. és munkatársai: J. Org. Chem. 42,788-793 35 (1984)], ecetsav-anhidridet és dimetil-szulfoxidot, dimetil-szulfoxidot, l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karboxiimid-hidrokloridot és diklór-ecetsavat például toluolos közegben (lásd a 19, példát), króm-trioxid—piridin komplexet metilén-klorid- 40 bán, vagy Dess-Martin perjodinánt [1,1,1-triacetoxi-2,l-benzoxiodol-3(3H)-ont, lásd Dess D. B. és munkatársai: J. Org. Chem. 48. 4155-4156 (1983)] használtunk. Ha Q helyén o-fenilén-csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános 45 képletű vegyületekből indulunk ki, oxidálószerként rendszerint előnyösen Dess-Martin perjodinánt használunk, míg ha Q helyén amino-karbonil-csoportot hordozó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, az oxidációt el- 50 őnyösen króm-trioxid—piridin komplexszel vagy dimetil-szulfoxid, l-(3-/dimetil-amino/-propil) -3etil-karboxiimid-hidroklorid és diklór-ecetsav elegyével végezzük. Ha bázikus nitrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indu- 55 lünk ki, a bázikus nitrogénatomra előnyösen előzetesen védőcsoportot viszünk fel, amit az oxidáció után lehasítunk.

(b) Az R⁴ helyén R⁵S(O)2-NH-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű 60 vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R⁷ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (IV) általános képletű karbonsavakat) vízelvonószer jelenlétében R-SO2-NH2 általános képletű szulfonamid-szár4 mazékokkal reagáltatjuk, vagy a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait RSO2-NH2 általános képletű szulfonamid-származékokkal vagy azok sóival reagáltatjuk.

így például a (IV) általános képletű karbonsavakat vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid vagy hidrokloridja vagy hidrobromidja jelenlétében, adott esetben szerves bázis, például 4(dimetil-amino)-piridin felhasználásával, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, például diklórmetánban reagáltathatjuk R-SO2-NH2 általános képletű szulfonamidokkal. A reakciót például 050 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait, így a megfelelő savhalogenideket (például a savldoridokat), savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket (például a /IV/ általános képletű karbonsavak nátriumsói és N,N-difenil-karbamoil-piridinium-klorid reakciójával kialakított N,N-difenil-karbaminsav-anhidrideket) az R⁵-SO2-NH2 általános képletű szulfonamidok alkálifémsóival (például lítium-, nátrium- vagy káliumsóival) reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, megfelelő oldószer vagy hígítószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy düdór-metán jelenlétében hajtjuk végre.

(c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R-L-COOH általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait (V) általános képletű amino-ketonokkal kapcsoljuk. A reakciót például l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 4(dimetil-amino)-piridm vagy 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban végezhetjük.

A reakciók végrehajtása előtt esetenként a vegyületek érzékeny csoportjaira védócsoportokat kell felvinnünk; a védőcsoportokat az (I) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő kiindulási anyagok kialakítása után hasíthatjuk le. A védőcsoportok lehasításának módszereit az 5. és 7. példában ismertetjük.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek egyes szubsztituenseit más szubsztituensekké alakíthatjuk; így például a Q csoporthoz kapcsolódó alkoxi-szubsztítuensból dezalkilezéssel hidroxilszubsztituenst alakíthatunk ki.

Kívánt esetben az (I) általános képletű savas vegyületeket ismert módon—például gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatva — a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható sókká alakíthatjuk.

A kiindulási anyagokat — amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be — a heterociklusos vegyületek kémiájából és a peptidkémiából ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyagok előállítása több úton is lehetséges. A kiindulási anyagok előállításának kulcsfontosságú

-3HU 201963 Β intermedierjét, a (XI) képletű vegyületet például az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő (VII) képletű valinolból kiindulva, a megfelelő (Vili), (IV) és (X) képletű vegyületeken keresztül (ezt az eljárást az 1. példában részletesen ismertetjük). Az (A) reakcióvázlaton bemutatott másik szintézisút szerint a (VII) képletű valinolt (IX) képletű savval kapcsoljuk, majd a kapott (XII) képletű alkoholt a kívánt (XI) képletú aldehiddé oxidáljuk.

A (XI) képletű aldehidet a (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal alakíthatjuk át (III) általános képletű alkoholokká, (IV) általános képletű ketonokká, illetve (V) általános képletű amino-ketonokká.

A (XI) képletű aldehidet például alkálifém-cianiddal, így kálium- vagy nátrium-cianiddal reagáltatva W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Egy előnyösebb módszer szerint ebben a reakcióban reagensként aceton-ciánhidrint használunk; ilyen reakciót ismertet a 4. példa a) lépése. Reagensként trimetil-szilil-cianidot is felhasználhatunk; ekkor a trimetil-szilil-csoportot a reakcióelegy savas feldolgozásakor távolítjuk el. A cianohidrin-vegyület hidroxilcsoportját adott esetben például acetil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védhetjük.

A W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet ismert módon, közvetlenül vagy a közbenső termék elkülönítésével és továbbreagáltatásával alakíthatjuk át (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokká. A W helyén cianocsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet például Hölljes és Wagner módszerével (J. Org. Chem. 2,31 /1944/) alakíthatjuk át Q helyén o-fenüén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké, míg a W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületből Lora-Tamato és munkatársai módszerével (Chem. Bér. 22,2230,2234 /1964/) vagy Kitatani és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 1531 /1974/) állíthatunk elő Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket.

Más megoldás szerint a W helyén -CN csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületet W helyén -C(NH)0R általános képletű csoportot — a képletben R például metil- vagy etilcsoportot jelent—tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokká, előnyösen azok sóivá (például hidrokloridjaivá) alakíthatjuk. A W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokat ismert módon, adott esetben a képződő közbenső termék elkülönítésével és továbbalakításával alakíthatjuk át a megfelelő (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokká. Az imidátok kémiáját a „The Chemistry of Amidines and Imidates” című szakkönyv (szerkesztő: Saul Patai, kiadó: John Wiley and Sons, New York /1975/) 385. oldala és a Chem. Rév. úl, 1979 (1961) közlemény részletesen ismerteti. A W helyén C(NH)0R általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) álalános képletú imidátokat például King és Acheson módszerével (J. Chem. Soc. 1396 /1949/) vagy Reid és munkatársai módszerével (Liebigs Ann. Chem. 676.114/1964/) alakíthatjuk át a megfelelő, Q helyén o-fenilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké. A W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokból például Wiley módszerével (Chem. Rév. 37, 401 /1945/) vagy Cornforth J. W. és Cornforth R.H. módszerével (J. Chem. Soc. 16 /1947/ és 93 /1953/) állíthatunk elő Q helyén cisz-vinilén-csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket.

Egy további eljárásváltozat szerint a W helyén -C(NH)OR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű imidátokat a megfelelő, W helyén -COOR általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű észterekké hidrolizáljuk. Az utóbbi észterekből hidrolízissel kialakított, W helyén -COOH csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát ismert módon alakíthatjuk át (XIV) általános képletű vegyületekké. A Q helyén o-fenilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek előállítására például Landenberg módszerét (Chem. Bér. 2,1524/1986/), Galatis módszerét (J. Am. Chem. Soc. 70. 1967 /1948/), a „Heterocyclic Compounds” című szakkönyv (szerk.: R. C. Elderfield, kiadó: John Wiley and Sons, New York /1957/) 5. kötetének 421. oldalán leírt módszert, Lankezma és Knauf módszerét (J. Am. Chem. Soc. 53, 309 és 2654 /1931/), Lankezma és Vopicka módszerét (J. Am. Chem. Soc. 58. 609 /1936/) vagy a „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” című szakkönyvben (szerk.: P. N. Preston, 40, 6-12 /1981/) ismertetett módszert alkalmazhatjuk. A Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket például Wasserman és Lu módszerével (Tét. Lett. 3831 /1982/), Davidson és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 2,328 /1937/), Weigand és Rathburn módszerével (Synthesis 648 /1970/ és J. Chem. Eng. Data 18,237 /1973/) alakíthatjuk ki. így például a Q helyén cisz-vinilén-csoportot és X helyén kénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek előállítására Gábriel módszerét (Chem. Bér. 42, 134 és 1283 /1910/), Bachstez módszerét (Chem. Bér. 47,3163 /1947/) vagy Wiley és munkatársai módszerét (Org. Reactions fi, 367 /1951/) alkalmazhatjuk.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket a W helyén -CSNH2 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű tioamidot például a megfelelő nitrilből állíthatjuk elő ismert módszerekkel, például úgy, hogy a nitrilt adott esetben bázikus katalizátor (így trietil-amin) jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk. A W helyén -CSNH2 csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű tioamidot például Schmidt és munkatársai módszerével (Synthesis 992 /1986/) vagy Wiley és munkatársai módszerével (Org. Reactions fi, 367 és 378 /1957/) alakíthatjuk át a megfelelő, X helyén kénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekké.

A (XI) képletú aldehidből más módon, előre

-4HU 201963 Β előállított heterociklusos reagens felhasználásával is előállíthatjuk a (XIV) általános képletű heterociklusos alkoholokat. így például a (XI) képletű vegyületet (XVI) általános képletű szerves lítiumvegyülettel—a képletben Y lítiumatomot jelent— reagáltatva közvetlenül a megfelelő (XIV) általános képletű alkoholokká alakíthatjuk. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek előállítására azonban esetenként előnyösebben alkalmazhatunk más módszereket. Az Y helyén lítiumatomot tartalmazó (XVI) általános képletű reagenseket például Wasserman és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 22, 1737 /1981/), Schroeder és munkatársai módszerével (Liebigs Ann. Chem. 533 /1975/), Beraud és Metzger módszerével (Bull. Soc. Chem. Francé 2072 /1962/), Shirlet és Alley módszerével (J. Am. Chem. Soc. 79. 4922 /1957/), Ogura és Takahashi módszerével (J. Org. Chem. 39,1374/1974/), Justin és Hoffmann módszerével (Chem. Bér. 106, 594 /1973/) és Justin és Sakriss módszerével (Chem. Bér. 106,2815 /1973/) állíthatjuk elő és használhatjuk fel.

Más megoldás szerint az Y helyén trimetil-szililcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket a (XI) képletű aldehiddel kondenzálva a (XIV) általános képletű alkoholok O-trimetil-szilil-származékaivá alakítjuk. A trimetil-szilil-csoportot ismert módszerekkel lehasítva a (XIV) általános képletű alkoholokat kapjuk. Az Y helyén trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket például Dondoni és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 26.5477 /1985/ és J. Chem. Soc., Chem. Commun. 258 /1984/), illetve Medici és munkatársai módszerével (Tét. Lett. 24, 2901 /1983/), a 4-metil-2-(trimetil-szilil)-oxazol, 2(trimetil-szilil)-benzotiazol és 2-(trimetil-szilil)-tiazol előállítására ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő.

A megfelelő oxazolinokból (4,5-dihidro-oxazolokból) Levin és Weinreb módszerével (J. Org. Chem. 49, 4325 /1984/) állíthatjuk elő az X helyén oxigénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű oxazolokat. Az oxazolinokat ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő, W helyén -CN, -C(NH)OR, -COOR vagy COOH általános képletű csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületekből, vagy a (XI) képletű vegyület és szerves fémvegyület reakciója után. Hasonlóan állíthatjuk elő a megfelelő tiazolinokat, amelyek dehidrogénezésével X helyén kénatomot és Q helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületekhez jutunk.

A (XIV) általános képletű alkoholokat a CBZ csoport lehasításával alakíthatjuk át a megfelelő (XV) általános képletű amino-alkoholokká. A CBZ csoportot ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le. A reakcióban katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk; a reakciót rendszerint 3 bar körüli nyomáson és szobahőmérsékleten, megfelelő oldószer, például etanol jelenlétében végezzük.

A (XV) általános képletű amino-alkoholokat megfeleld acilezőszerekkel reagáltatva alakíthatjuk át (III) általános képletű kiindulási anyagokká. Az A szubsztituens helyén -CO- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállításához acilezőszerként például R-L-COOH általános képletű karbonsavakat használunk megfelelő kapcsolószerek, így l-[3-(dimetil-amino)-propil]-35 etil-karbodiimid-hidroklorid, 1-hidroxi-benztriazol vagy 4-(dímetil-amino)-piridin jelenlétében, vagy az R⁴-L-COOH általános képletű karbonsavak rakcióképes származékait, Így az R-L-COC1 általános képletű savkloridokat alkalmazunk. Az acilezést rendszerint közömbös hígítószer vagy oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Szükség esetén a reakcióelegyhez savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázist, például trietil-amint, 4-metil-morfolint. 4(dimetil-amino)-piridint, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot adhatunk.

A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű ketonokat a (B) reakcióvázlaton fel20 tüntetett eljárással állíthatjuk elő a (XV) általános képletű alkoholokból. Az R⁷ helyén RO2C- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítására — R^z könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot jelent — a (XV) általános képle25 tű vegyületeket acüezéssel a megfelelő (XVII) általános képletű alkoholokká alakítjuk. Az acilezést a (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál közöltekhez hasonlóan végezzük; acilezőszerként például R⁷-L-COOH, R^r-L-COCl, R⁷-L30 NCO vagy R⁷-L-O-COC1 általános képletű vegyületeket használunk. Az így kapott (XVII) általános képletű alkoholokat a találmány szerinti a) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között oxidálhatjuk (IV) általános képletű ketonokká. Az R⁷ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R⁷ helyén R^ZO2C- általános képletű csoportot tartalmazó észterek elbontásával alakíthatjuk ki. Az R^z helyén álló, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport például fenil-, benzii- vagy adott esetben acetoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.

R^z például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, ace45 toxi-metil-, metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, metil-tiometil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet.

Az R⁷ helyén R^ZO2C- általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű észterket ismert módon bonthatjuk el. A védőcsoportot példá50 ul savas vagy lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le. A reakciókörülményeket szükség esetén úgy választjuk meg, hogy a molekula egyéb hidrolízisre érzékeny csoportjainak hidrolízisét minimálisra csökkentsük. Egyes esetekben, például ha R^z terc-butil55 csoportot jelent, a védőcsoportot savkatalízált reakcióval hasíthatjuk le; így például az észtert megfelelő oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán jelenlétében, 0-40’C-on trifluor-ecetsavval reagáltathatjuk. Az R^z helyén álló terc-butil-csopor60 tót trimetil-szilil-triflátos és ezt követő vizes kezeléssel is lahasíthatjuk. Más esetekben — például ha R^z benzilcsoportot jelent — az észtert reduktív úton is elbonthatjuk; például az észtert megfelelő katalizátor, így csontszénre felvitt palládium vagy platina jelenlétében körülbelül 3 bar nyomáson hid5

-5HU rogénezzük.

Az (V) általános képletű kiindulási ketonokat a megfelelő (VI) általános képletű ketonokon keresztül állíthatjuk elő a (XIV) általános képletű alkoholokból. A (XIV) általános képletű alkoholokat a találmány szerinti a) eljárásváltozatnál leírt körülmények között (VI) általános képletű ketonokká oxidálhatjuk (ilyen eljárást ismertet például a 7. példa d) lépése és a 8. példab) lépése). Ezután a (VI) általános képletű keton nitrogénatomján lévő védőcsoport lehasításával kialakítjuk az (V) általános képletű kiindulási anyagokat. A védőcsoportot például trifluor-metán-szulfonsawal hasíthatjuk le diklór-metános közegben, szobahőmérsékleten végzett reakcióban. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet előnyösen a védőcsoport lehasításakor közvetlenül képződő, nyers trifluormetán-szulfonsavas sója formájában használjuk fel az (I) általános képletű vegyületek előállításához (ilyen eljárást ismertet a 7. példa f) lépése). Amennyiben az (V) általános képletű amino-ketont (például a 8. példa c) lépésében leírt módon) előzetesen felszabadítjuk sójából és a szabad bázis formájában használjuk fel, a kiindulási anyagot célszerűen előállítása után közvetlenül továbbreagáltatjuk, ugyanis az (V) általános képletű vegyületek rendszerint nem elég stabilok.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű amino-ketonokból is előállíthatjuk a (XV) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű alkoholokká alakításánál ismertetett módszerrel.

A (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat a (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. Az eljárás első lépésében védett valinált (például CBZ-valinált) a megfelelő (XlVa) általános képletű védett heterociklusos alkohollá alakítunk. A reakciót a (XI) képletű aldehid (XIV) általános képletű vegyületté alakításánál ismertetett körülmények között végezhetjük. A reakciót (XlIIa) általános képletű közbenső termék kialakításán keresztül hajthatjuk végre, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a védett valinált (XVI) általános képletű heterociklusos reagenssel reagáltatva közvetlenül a kívánt (XIVa) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XlVa) általános képletű alkoholokból a védőcsoport lehasításával (XVa) általános képletű amino-alkoholokat állítunk elő, majd a (XVa) általános képletű amino-alkoholokat (IX) általános képletű savval kapcsolva (XIV) általános képletű alkoholokká alakítjuk. Az utóbbi vegyületekból a (B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő a kívánt kiindulási anyagokat. Más megoldás szerint a (XVa) általános képletű amino-alkoholokat (IXa) általános képletű savakkal kapcsoljuk (ezeket a vegyületeket ismert módon állítjuk elő); a kapcsolási reakció termékeként (III) általános képletű kiindulási anyagaként kapunk. Ilyen eljárást ismertet a 19. példa. A (XVa) általános képletű vegyületeket (IXb) általános képletű savakkal (az utóbbiak ismert módszerrel előállítható anyagok) kapcsolva (XVII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből a (B) reakcióvázlaton bemutatottak szerint állíthatjuk elő a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket, valamint az (I) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű szerves fémvegyületek — a képletben Y lítiumatomot jelent — felhasználásával is előállíthatjuk. Ezzel az eljárással igen előnyösen állíthatjuk elő az X helyén kénatomot tartalmazó vegyületeket. Ilyen eljárást szemléltet a (D) reakcióvázlat, valamint a 13. és 14. példa. Az eljárásban az aminocsoporton megfelelő védőcsoportot hordozó, Ν,Ν-diszubsztituált valin-amidból, például (XX) képletű N-metoxi-N-metil-valinamidból indulunk ki, amit a megfelelő heterociklusos vegyület lítium-származékával, például 2-litiotiazollal vagy 2-litio-benzotiazollal reagáltatva (XXI) általános képletű ketonná alakítunk. A (XXI) általános képletű vegyület aminocsoportjáról ismert módon lehasítjuk a védőcsoportot, majd az így kapott (XXII) általános képletű amino-ketont (IX) általános képletű savval kapcsoljuk. Ekkor (VI) általános képletű ketonokat kapunk, amelyeket a korábban már ismertetett módon alakíthatunk át (V), illetve (IV) általános képletű vegyületekké. Ha a (XXII) általános képletű vegyületeket (IXa) általános képletű savakkal kapcsoljuk, az (I) általános képletű végtermékeket kapjuk. Hasonlóan, ha a (XII) általános képletű aminokat (IXb) általános képletű savakkal kapcsoljuk, közvetlenül a (IV) általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk. A (XX) általános képletű amidok (XXII) általános képletű amino-ketonokká alakításához hasonlóan állíthatunk elő egyéb közbenső termékeket, így például (XXIII) általános képletű vegyületeket.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyaggok és végtermékek előállításához vezető reakciók sorrendjét adott esetben — megfelelő közbenső lépések (például kapcsolás, racemizálás, védőcsoport-lehasítás stb.) beiktatása esetén — megváltoztathatjuk.

A HLE-inhibitor hatás vizsgálata:

A találmány szerint előállított új vegyületek elasztáz-inhibitor hatásának értékelése céljából elsősorban azt vizsgáltuk, hogyan gátolják a vegyületek a humán leukocita elasztáz (HLE) kis molekulasúlyú peptid-szubsztrátumra kifejtett hatását.. A gátló hatás számszerű értékelése végett kinetikus úton meghatároztuk az inhibitor és HLE kölcsönhatásából képződő komplex disszociációs állandóját (Ki)). Szubsztrátumként metoxi-szukcinil-L-alanilL-alanil-L-propil-L-valin-p-nitro-anilidet használtunk (lásd K. Nakajima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254.4027-4032/1979/ és T. Teshima és munkatársai: J. Bioi. Chem. 252/19/, 5085-5091 /1982/). A vizsgálatokhoz felhasznált HLE enzimet az Elastin Products (St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) cégtől szereztük be, vagy B. R. Viscarello és munkatársai módszerével (Preparative Biochemistry J3,57-67 /1983/), illetve a 189.305 A2. sz. európai közzétételi iratban leírt eljárással tisztítottuk. Áz így tisztított HLE felhasználásával automatikus adatrögzítővel felszerelt Cary 210 típusú spektrofotométeren (A Varian Associates cég gyártmánya) 25 °C-on a látható spektrumtartományban 410 nm hullámhosszon spektrofotometri-6HU 201963 Β ásan meghatároztuk a p-nitro-anilin-képzős standard sebességét. A reakció beindítása során 2,89 ml pufferoldatot (10 mmól nátrium-foszfát és 500 mmól nátrium-klorid, pH = 7,6), 50 jildimetilszulfoxidos szubsztrátum-oldatot és 50 μί dimetilszulfoxidot tartalmazó, 3 ml térfogatú küvettába 10 μΐ HLE-oldatot injektáltunk. A p-nitro-anilinképződés sebességét a reakció stacionárius állapotában grafikusan határoztuk meg úgy, hogy a kísérleti aatokat az idő függvényében felvettük, és a görbéhez a legkisebb négyzetek módszerével egyenest illesztettünk. Az így — inhibitor távollétében — meghatározott reakciósebesség-értékeket kiindulási adatként használtuk fel az inhibitor Ki-értékének meghatározásához.

A találmány szerint előállított heterociklusos ketonok általában nem „lassan kötő” HLE-inhibitorok; abban az esetben azonban, ha az adott vegyület „lassan kötő” HLE-inhibitomak bizonyult, a HLE-inhibitor hatásra jellemző Ki értékek pontos meghatározásához speciális elemzési eljárást használtunk (lásd Williams, J. W. és Morrison, J.F.: Meth. Enz. 62,437 /1979/). Egy tipikus kísérletben 2,89 ml pufferoldatot (10 mmól nátrium-foszfátot és 500 mmól nátrium-kloridot tartalmaz, pH = 7,6) 50 μΐ dimetil-szulfoxidos inhibitor-oldatot és 50 μί dimetil-szulfoxidos szubsztrátum-oldatot 3 ml térfogatú küvettába töltöttünk. A küvettát lezártuk, tartalmának homogenizálása céljából többször átfordítottuk, és a spektrofotométerben 25 °C-on tartottuk. 5 perc elteltével, amikor a reakcióelegy hőmérséklete már egyensúlyba jutott, a küvettába a reakció megindítása céljából 10 μΐ enzim-törzsoldatot injektáltunk. Zéró inhibitor-koncentráció esetén a kísérletet kétszer vagy háromszor, míg zérótól eltérő inhibitor-koncentráció esetén a kísérletet legalább háromszor ismételtük meg. A Kiértékeket Williams és Morrison fent idézett közleményében ismertetett módon határoztuk meg. Egyes vizsgált vegyületek Kj-értéke ebben a kísérletben 10 -nél kisebb volt, így például az 1. példa szerint előállított vegyület Ki értéke 3,3 x 10'¹⁰ mól.

Állatkísérletek:

Állatokon kísérleti úton rendszerint úgy idéznek elő emphysemát, hogy az állatoknak intratracheális úton (i.t.) elasztolitikus hatású proteázt adnak be, amely az állatok tüdejében lassan kifejlődő, roncsolásos sérüléseket okoz. A sérüléseket rendszerint a roncsoló anyag beadását követő néhány hét vagy néhány hónap elteltével értékelik. Ezek a proteázok azonban olyan sérüléseket is okoznak, amelyek már az első néhány óra elteltével észlelhetők. Ezek a korai sérülések először vérzésben nyilvánulnak meg, majd gyulladásos sérülésekké alakulnak (a gyulladás az első 24 óra végére alakul ki), és a gyulladások a proteáz beadását követő első héten normalizálódnak. A vizsgálatainkat a korai sérülések felhasználásával a következőképpen végeztük:

Hörcsögöket Brevitallal enyhén érzéstelenítettünk, majd az állatok légcsövébe foszfátpuffert tartalmazó fiziológiás sóoldatot (pH = 7,4) fecskendeztünk önmagában vagy 400 μg humán leukocita elasztázzal együtt. 24 óra elteltével az állatokat leöltük, az állatok tüdejét kiemeltük, és a külső szö12 veteket gondosan levagdostuk. A tüdő nedves tömegét mértük, majd a tüdőt foszfátpuffert tartalmazó fiziológiás sóoldattal mostuk, és meghatároztuk a teljes kimosható vörös és fehér vérsejtek mennyiségét. A tüdő nedves tömege, valamint az összes kimosható vörösvérsejt és az összes kimosható fehérvérsejt mennyisége a HLE beadása után dózisfüggő mértékben növekedik. Az elasztáz-inhibitor hatással rendelkező vegyületek megakadá10 lyozzák vagy csökkentik az enzimmel kiváltott sérüléseket, amit az jelez, hogy a kizárólag HLE-val végzett kezeléskor észleltekhez képes csökken a tüdő nedves tömege, valamint a kimosható vörös és fehér vérsejtek mennyisége. A vegyületek aktivitá15 sának értékelése során a vizsgálandó vegyületeket a HLE beadásával egyidőben, illetve a HLE beadását megelőzően változó időpontokban adtuk be az állatoknak. Tapasztalataink szerint a vizsgált vegyületek statisztikusan szignifikáns mértékben csökkentették a tüdő nedves tömegét, valamint a kimosható vörös és fehér vérsejtek mennyiségét.

A találmány szerint előállított vegyületek a korábban ismertetett két kísérleti eljárás legalább egyikében hatásosaknak bizonyultál. Megjegyez25 zük, hogy nem tapasztalható mindig közvetlen összefüggés a vegyületek Ki-értéke alapján, illetve állatkísérletes úton (a nedves tüdőtömeg és a kimosható vörös és fehér vérsejtek csökkenésének mérésével) meghatározott aktivitás között. Feltéte30 lezésünk szerint az állatkísérletes vizsgálatok eredményei az in vitro vizsgálatnál jobban jellemzik a vegyületek emphysema-ellenes hatását. Az állatkísérletes vizsgálatokban akut toxicitásra utaló tüneteket nem észleltünk.

A találmány szerint előállított vegyületeket melegvérűek (köztük emberek) szövetdegenerációval járó megbetegedéseinek kezelésére, elsősorban az emphysema kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagokat előnyösen por-aeroszol vagy folyadék40 aeroszol formájában juttatjuk be a kezelendő szervezetbe. Ha a hatóanyagokat poralakú aeroszolok formájában adjuk be, a készítményeket a cromolynnátriummal azonos módon, Spinhaler-típusú inhalációs készülék (a Fisons Corp., Bedford, Massa45 chusetts, amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya) segítségéveljuttathatjuk a szervezetbe. Egy kapszula körülbelül 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmazhat; a humán gyógyászatban a kezeléshez átlagosan napi 1-8 kapszulát használhatunk fel. A

Spinhaler-készülékbe töltött, 20 mg töltőtömegű kapszulák a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot, példád laktózt tartalmaznak. Folyékony aeroszolos készítmények esetén a hatóanyagot „fúvásonként” körülbelül 10O55 1000 μg dózisban adagolhatjuk. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül megfelelő hajtógázt tartalmaznak. Folyékony aeroszolokkal végzett kezelés esetén naponta 1-8 befúvást alkalmazunk. A dózis mennyisége természetesen a kezelendő rend60 ellenesség súlyosságától, a beteg testtömegétől és az aeroszol részecskeméret-eloszlásától függően változik (kisebb méretű részecskék jobban behatolnak a tüdőbe). A folyékony aeroszolos készítmények előállításához felhasználható hajtógázokat (például fluorozott szénhidrogéneket vagy izob7

-7HU 201963 Β utánt), az aeroszolos palackok, szelepek és adagoló egységek szerkezetét L. Lachman és munkatársai szakkönyve (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy; kiadó: Lea and Fabiger, Philadelphia /1976/) részletesen ismerteti.

A gyógyászati készítmények továbbá orálisan vagy parenterálisan beadható kompozíciók (köztük ozmotikus pumpával beadható, nyújtott hatású szubkután injekciós készítmények) lehetnek. Az orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményeket rendszerint dózisegységek körülbelül 10-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel, ízesítőanyagokkal és hasonló segédanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények előállításmódját és a gyógyszerészeti segédanyagokat többek között a 3.755.340. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Parenterális adagolás céljára 1-10 ml térfogatú, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadható injekciós készítményeket állítunk elő. Ebben az esetben a hatóanyagokat körülbelül 0,0210 mg/testtömeg kg-os dózisban, naponta 3-4 alkalommal adjuk be. Az injekciós készítmények a hatóanyag steril, izotóniás vizes oldatai vagy szuszpenziói lehetnek, amelyek adott esetben konzerválószert, például fenolt vagy szolubilizálószert, például etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmazhatnak,

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (1825 ’C-on) végeztük, (ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használtunk, az oldószereket csökkentett nyomáson (600-4000 pascal, legföljebb 60 ’C hőmérsékletű fürdőről pároltuk le;

(iii) a gyorskromatografáláshoz adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) vagy „savas szilikagélt”, azaz a J. T. Baker Chemical Co., Phillipsburg, NJ., amerikai egyesült államokbeli cégtől beszerezhető, vizes szuszpenzióban kb. 6-os pH-értékű szilikagélt használtunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastag Analtech Art 21521 minőségű szilikagél lemezeket használtunk (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok);

(iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a reakcióidőket csak tájékoztató jelleggel közöljük;

(v) az olvadáspont-értékek korrigálatlan értékek; egyes esetekben — polimorf módosulat képződése miatt—egy adott vegyülethez több olvadáspont-érték is tartozhat;

(vi) valamennyi elkülönített végtermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta volt, és a termékek NMR spektrumai alátámasztották a várt szerkezetet;

(vü) a közölt hozamok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam eléré8 sére;

(vüi) Az NMR spektrumokat 80 vagy 250 MHz frekvencián, CDCb, DMSO-dő vagy CD3OD oldószerben vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyított ppm egységekben adtuk meg;

(ix) a csökkentett nyomásértékeket Pa egységekben, az egyéb nyomásértékeket bar egységekben adtuk meg;

(x) a példákban feltüntetett oldószer-arányok térfogatarányok, a szilárd anyagok arányait tömegarányban adtuk meg;

(xi) a tömegspektrumokat 70 eV energiával, kémiai ionizációval vettük fel, a példákban csak az alapcsúcs legalább 10%-át elérő nagyságú csúcsokat közöljük;

(xü) a nagynyomású folyadékkromatográfiás adatok ismertetésénél a retenciós időt (tR) percekben, az áramlási sebességet (FR) ml/perc egységekben adtuk meg; „A” oszlopként Zorbax kereskedelmi nevű, 4,6 mmx25 cm méretű ODS anaütikai oszlopot, míg „B” oszlopként Phenomenex Zorbax C-8 kereskedelmi nevű, 4,6 mmx35 cm méretű anaütikai oszlopot használtunk;

(xüi) amennyiben az aszünmetriacentrum abszolút konfigurációját feltüntetjük, ez azt jelenti, hogy az adott vegyület legalább 95 tömeg%-ban tartalmazza az adott abszolút konfigurációjú izomert, míg ha az aszimmetriacentrumok konfigurációját nem tüntetjük fel, ez azt jelenti, hogy az adott vegyület izomerek elegye, de nem szükségszerűen 1:1 arányban tartalmazza az egyedi izomereket.

1. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonü-amino-karbonü ]-benzoü]-L-valü-N-[l-(2-benzoxazolü)-karbonü -2-metü-propü]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület, heterociklus: 2-benzoxazolil. A = CO, L = p-fenüén, R⁴ = R⁵SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-CI-C6H4-] (a) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinol előállítása

50,0 g L-valinol és 60,0 g trietU-amin 1500 ml kloroformmal készített, 0 °C-ra hűtött oldatába 1 óra alatt 91,0 g 95%-os tisztaságú klórhangyasavbenzil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 1500 ml etil-acetátot adunk, a szerves oldatot 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk; lépésenkénti grádiens-elucióban eluálószerként először 1:5 arányú éter:hexán elegyet, majd étert használunk. 91,4 g fehér, viaszos salárd terméket kapunk; Rf = 0,23 (50:50 arányú hexán:éter eleggyel fiittatva).

(b) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinál előállítása

87,1 g oxalü-klorid 800 ml metilén-kloriddal készített, -60 ’C-ra hűtött oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában, 1 óra alatt 107,2 g dimetilszulfoxid 150 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegy hőmérséklete -45 ’C-a

-8HU 201963 Β emelkedik. Ezután az elegyet -30 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegybe -30 ’C-on 45 perc alatt

81,5 g, az (a) lépés szerint kapott termék 300 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 percig -25 ’C-on keveijük, majd -40 ’C-ra hűtjük, és az elegybe ezen a hőmérsékleten 45 perc alatt 177,4 g di-izopropil-etil-amin 250 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 óra alatt, keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist 1N vizes sósavoldattal mossuk és bepároljuk. 98 g zöld, olajos terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. Rf = 0,48 (50:50 arányú hexán: éter eleggyel futtatva).

(c) lépés: N-(Benzil-oxi-kaiboml)-L-valinál-dietil-acetál előállítása g, az 1. példa (b) lépése szerint kapott termékhez 508 g ortohangyasav-trietil-észtert, 800 ml abszolút etanolt és 5,0 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Lépésenként! grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként hexánt, metilén-klorid:hexán elegyeket, végül 30:70 arányú etll-acetát:metilén-klorid elegyet használunk. A halványsárga, olajos terméket 84,7%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,21 (50:50 arányú metilén-klorid:petroléter eleggyel futtatva).

(d) lépés: L-Valinál-dietil-acetál előállítása [(VIII) képletű vegyület]

147,8 g, az 1. példa (c) lépése szerint kapott termék, 10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 1500 ml etil-acetát elegyét 2500 ml hidrogén felvételéig 1 bar nyomáson, hidrogén atmoszférában keverjük. Ezalatt a rakciót két alkalommal félbeszakítjuk, és az elegyhez további 10-10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. A reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrlethez 10 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet keverés közben hidrogén atmoszférában 10,92 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.

78,8 g halványsárga, olajos terméket kapunk; [afV +7,8’.

(e) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolinmetil-észter előállítása

450,0 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valin 3,0 liter vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített, 05 ’C-os oldatához 483,3 g 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot adunk, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Az elegyhez 296,4 g L-prolin-metil-észter-hidroldorid és 186,6 g trietil-amin 1,5 liter N,N-dimeíil-formamiddal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet további 65 órán át keverjük,, ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 1 N vizes sósavoldat között megosztlatjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott nyers észtert gyorskromatografálással tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként metilén-kloridot, majd 1:99, 2,5:79,5, végül 5:95 arányú metanohmetilén-klorid elegyeket használunk. Áz első oszlopról leoldott szennyezett anyagot újra kromatografáljuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként 1:3 arányú metilén-klorid:hexán elegyet, metilén-kloridot, végül 2:98 arányú metanohmetilén-klorid elegyet használunk. Az egyesített eluátumfrakciókból 596,9 g (92%) észtert különítünk el színtelen olaj formájában. Rf = 0,45-0,60 (5:95 arányú metanohmetilénklorid eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e/ 363 (M +1, alap), 319,255,130,91.

Elemzés a C19H26N2O5.0,25 H2O képlet alapján:

számított: C: 62,19, H: 7,28, N: 7,68%, talált: C: 62,19, H: 7,12, N: 7,51%.

(f) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolin előállítása [(IX) képletű vegyület]

595,0 g, az 1. példa (e) lépése szerint kapott termék 4,8 liter metanollal készített oldatához 1,80 liter 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, a vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 520 g (90%) analitikai tisztaságú, fehér, szilárd terméket kapunk.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 349 (M +1, alap) 305,241,206,116,91.

Elemzés a C18H24N2O5.0,3 H₂O képlet alapján: számított: C: 61,11, H: 7,01, N: 7,92%, talált: C: 61,12, H: 6,86, N: 7,68%.

(g) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(dietoxi-metil)-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(X) képletű vegyület]

154,3 g, az 1. példa (f) lépése szerint kapott termék és 42,8 g 4-metil-morfolin 280 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -20 ’C-os oldatához egy részletben 57,8 g klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd -40 ’C-ra hűtjük, és 74,2 g, az 1. példa (a)-(d) lépése szerint előállított amino-acetál 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 N vizes sósavoldattal, teh'tett vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként metilén-kloridot, 4:96,8:92,25:75 és 50:50 arányú etil-acetát:metilén-klorid elegyeket, végül etil-acetátot használunk. 156 g terméket kapunk. A szennyezett frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfon (Waters Prep 500 készüléken, két szilikagél-lemez felhasználásával) újra kromatografáljuk; így további 22 g terméket kapunk. Rf =

-9HU 201963 Β

0,47 (25:75 arányú etil-acetát:metilén-klorid eleggyel futtatva).

(h) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-(lformil-2-metil-propil)-L-prolin-amid előállítása [(XI) képletű vegyület] ml tömény sósavoldat és 2,6 liter víz elegyéhez 16,97 g, az 1. példa (g) lépése szerint kapott termék 800 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12,8 g sárgás, olajos terméket kapunk. Rf = 0,61 (4:1 arányú etil-acetát:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 432 (M01, alap), 199.

h-l) eljárásmód:

Az 1. példa (g) lépése szerint kapott terméket egy előnyös módszer szerint a következőképpen alakítjuk át (XI) képletű aldehiddé:

18,80 g, az 1. példa (g) lépése szerint kapott termék 800 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 360 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 23 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 15,68 g (97%) (XI) képletű aldehidet kapunk; Rf= 0,48 (55:45 arányú hexán:aceton eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 460 (M + 29), 433 (M + 2), 432 (M +1), 331,199.

(i) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-(ciano-hidroxi-metil)-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIII) általános képletű vegyület, W = CN]

12.8 g, az 1. példa (h) lépése szerint kapott termék 150 ml tetrahidrofuránnal és 128 ml vízzel készített oldatához 7,74 g (119 mmól) szilárd kálium-cianidot adunk. Az elegyet 4,5 óráin át keverjük, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10:90 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát eleggyel szárítjuk, majd bepároljuk. 14,0 g nyers cianohidrint kapunk; Rf= 0,17 (1:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Ezt a terméket a 4. példa (a) lépésében leírt módszerrel is előállíthatjuk.

(j) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valíl-N-[l-(2benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-pro lin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus/ 2-benzoxazolil-]

10.8 ml abszolút etanol 33 ml éterrel készített, 0 ’-os oldatához 20 perc alatt 9,50 ml acetil-klorid 15 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet további 15 percig 0 ’C-on keverjük, majd 7,70 g, az 1. példa (i) lépése szerint kapott, továbbtisztítatlan termék 15 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 16 órán át 0 ’C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 80 ml abszolút etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,83 g 2-amino10 fenolt adunk. Az elegyet 3 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10:90 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát eleggyel szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:17 arányú aceton:hexán elegyet használunk. Három frakciót kapunk (minden termékfrakció sárgás hab). Az első frakció egy izomert tartalmaz; tömege: 136 mg, tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 551 (M + l). Rf= 0,30 (3:17 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). A második frakció mind a négy izomert tartalmazza tömege: 1,77 g, Rf = 0,25-0,17 (3:17 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). A harmadik frakció három izomert tartalmaz, tömege: 2,45 g, R = 0,17-0,08 (3:17 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

(k) lépés: L-Valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-]

300 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor (50% víztartalmú anyag), 2,45 g, az 1. példa (j) lépése szerint kapott 3. termékfrakció és 100 ml etanol elegyét rázógépben, 3,4 bar nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. Ekkor az elegyhez újabb 300 mg palládium/csontszén katalizátort adunk, és a hidrogénezést még 3 órán át folytatjuk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 1N vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, 1 N vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk. 1,40 g (76%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,0-0,15 (1:19 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 471 (M + l), 399.

(l) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonÚ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hid roxi-metÍl-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L = ρ-fenilén-, R⁴ = R⁵SO₂-NH-CO-,R⁵= 4-C1-C6H4-]

1,38 g, az 1. példa (k) lépése szerint kapott termék, 983 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 1,12 g 4-[(4klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav (az 1. példa (n) és (0) lépése szerint előállított termék) 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 710 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarboxümidet adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 2 csepp ecetsavat tartalmazó 60:40 arányú etil-acetát:éter elegyet használunk. 1,2 g szilárd terméket kapunk; Rf = 0,42 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 5:95 arányú metanokkloroform elegyet futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 738 (M + l), 421,318.

Elemzés a C36H40CIN5O8S . 1,4 H₂O képlet

-10HU 201963 Β alapján:

számított: C: 56,64, H: 5,65, N: 9,17%, talált: C: 56,97, H: 5,39, N: 8,67%.

(m) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amíno-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazoli 5 l)-karbonÍl-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴ = R⁵SO2-NH-CO-, R⁵= 4-CI-C6H4-]

1,15 g, az 1. példa (1) lépése szerint kapott tér- 10 mék és 2,65 g Dess-Martin perjodinán 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,712 ml trifluorecetsavat adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etilacetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. 15 A szerves oldatot 1:1 tömegarányú telített vizes nátrium-tioszulfát oldatmátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel kétszer, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fö- 20 lőtt szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 2,5:97,5 arányú tetrahidrofurán:metilén-klorid elegyet használunk. 889 mg szilárd anyagot kapunk. 25 Ezt a terméket savas szilikagélen újra kromatografáljuk, eluálószerként 2,5:97,5 arányú metanokkloroform elegyet használunk. 701 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,47 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 65:35 arányú etil-acetát:hexán 30 eleggyel futtatva). HPLC tR= 9,27, „B” oszlop,

FR = 4,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán.’trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 736 (M +1),718,421,298. 35

Elemzés a C30H38CIN5O8S . 1,25 H2O képlet alapján:

számított: C: 56,12, H: 5,47, N: 9,09%, talált: C: 56,24, H: 5,07, N: 8,75%.

Az (1) lépésben kapcsolószerként felhasznált 40 benzoesav-származékot a következőképpen állítjuk elő:

(n) lépés: 4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása

Mechanikus keverővei és nitrogénbevezető cső- 45 vei felszerelt, 5 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 21 metilén-kloridot mérünk be, és a metilén-kloridhoz 127,5 g tereftálsav-mono-terc-butilésztert, 70,06 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 110,04 g 4-klór-benzol-szulfonamidot adunk. A szi- 50 lárd anyagokat 400 ml metilén-kloriddal mossuk be a lombikba. Az elegyhez részletekben, 10 perc alatt l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-h idrokloridot adunk; a szilárd anyagot 100 ml metilén-kloriddal mossuk be a lombikba. A reakcióele- 55 gyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. A szerves oldatot 20 tömeg/térfogat%-os vizes citromsav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot csökkentett nyomáson 50 ’C-on szárítjuk. 277 g (100%) terméket kapunk; a kapott észter a közvetlen továbbreagáltatáshoz megfelelő 65 tisztaságú, Rf = 0,43 (15:85 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva). A terméket etanol és víz elegyéből átkristályositva tisztíthatjuk: op.: 300 ’C.

(o) lépés: 4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonilj-benzoesav előállítása

Mechanikus keverővei és kalcium-kloriddal töltött szárítócsővel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 1300 g trifluor-ecetsavat mérünk be. A lombik tartalmát 0 ’C-ra hűtjük, és

79,5 g, az 1. példa (n) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. A szilárd anyag kezdetben feloldódik, és átlátszó oldat képződik, majd 10-15 perc elteltével a termék sűrű csapadék formájában kiválik. Ekkor az elegy már nehezen keverhető, és a reakció teljessé tételéhez igen erélyes keverésre van szükség. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük, és 2 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Az így kapott 61,5 g (91%) terméket 1600 ml abszolút etanol és 1600 ml víz elegyéből átkristályositjuk. 54 g (80%) fehér, tűkristályos, 286-288 ’C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,7 (10:90:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

2. példa [4-(Metil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoil]-L -valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyületek; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO2-NH-CO-, R = metil-] (a) lépés: (lS)-[4-(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonilbenzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-mc til-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XVII) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, R -L-A= 4-(/CH3/3COCO)C6H4CO-]

Az 1. példa (k) lépése szerint előállított (1S)konfigurációjú termék 1,00 g-os részlete [az 1. példa (j) lépése szerint kapott (IS) konfigurációjú izomerből az 1. példa (k) lépésében leírt reakcióval előállított termék], 720 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 560 mg tereftálsav-mono-terc-butil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 ’C-os oldatához 510 mg l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1N vizes sósavoldattal kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:6 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 1,08 g (73%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,7 (45:55 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 621 (M+ 1),649,622,565,318.

Elemzés a C34H44N4O7.0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 65,03, H: 7,19, N: 8,92%, talált: C: 65,05, H: 7,05, N: 8,72%.

(b) lépés: (S)-[4-(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonilbenzoilj-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(IV) általi

-11HU 201963 Β lános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolfl-,R*L-A = 4-(/CH3/3COCO)-C6H4CO-]

200 mg, a 2. példa (a) lépése szerint kapott termék és 410 mg Dess-Martin perjodinán 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,030 ml terc-butil-alkolwlt adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot etil-acetát és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjufc. A szerves fázist elválasztjuk, 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 1:2 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát elegy fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 161 mg (80%) szilárd terméket kapunk. Rf = 0,35 (1:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR = 7,86, „A” oszlop, FR =r 2,40:60 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva. ’ ’' '**·

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 619 (M +1), 563,316,304,204,120,115.

Elemzés a C34H42N4O7.0,4 H₂O képlet alapján: számított: C: 65,24, H: 6,89, N: 8,95%, talált: C: 65,26, H: 6,74, N: 8,84%.

(c) lépés: (4-Karboxi-benzoil)-L-valil-N-[l-(2benzoxazolil)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolinamid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-bezoxazolil-, R⁷-L-A-= 4-HOOC-C6H4-CO-]

770 mg, a 2. példa (b) lépése szerint kapott termék 5 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljúk. Az olajos maradékot éterrel hígítjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még hatszor megismételjük. Ezután a kapott barna olajos anyagot 48 órán át igen kis nyomáson tartjuk. A kapott habszerú nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40:60 arányú aceton:hexán:ecetsav elegyet használunk. 680 g (96%) sárga, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,28 (4:6:1 arányő, milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 563 (M +1), 545,316, 298, 248,245, 220, 204,149,148, 120.

Elemzés a C30H34N4O7.0,2 NaOH . 0,55 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,07, H: 6,13, N: 9,65%, talált: C: 61,70, H: 5,95, N: 9,92%.

(d) lépés: [4-(Metil-szulfonil-amino-karbonil)benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propilj-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO2-NHCO-,R⁵= CH₃]

200 mg, a 2. példa (c) lépése szerint kapott termék, 58 mg 4-(dímetil-amino)-piridin és 37 mg metán-szulfonamid 2 ml metilén-kloriddal készített oldatához 78 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karhodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1N vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú etil5 acetát:éter:ecetsav elegyet használunk. 74,2 mg (32%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,10 (100:1 arányú éter:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,03, „B” oszlop, FR= 2, 55:35:13:0,1 arányú víz: acetonitril: tetr ahidr ofur án: trifluor -ecets av eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 640 (M +1), 622,326,325,316,298,247,201.

Elemzés a C31H37N5O8.0,8 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 56,93, H: 5,89, N: 10,18% talált: C: 57,22, H: 5,97, N: 9,79%.

3. példa (S)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoi

l]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metilpropil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO2-NH-CO-, R⁵= fenil-] (a) lépés: 4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)benzoesav előállítása

Az 1. példa (n) és (o) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-klór-benzol-szulfonamid helyett benzol-szulfonamidot használunk fel. 259-261 °C30 on olvadó szilárd terméket kapunk.

(b) lépés: (lS)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidrox i-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 235 benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R^sSO₂-NH-CO-,R⁵= fenil-]

290 mg, az 1. példa (k) lépése szerint kapott termék, 200 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 179 mg

4-(fenil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoesav 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 140 mg l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidro kloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A vizes fázisokat egyesítjük,, tömény vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és kloroformmal extra50 háljuk. A kloroformos fázist 1:2 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát keverék fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A két extraktumból kapott nyers termékeket egyesítjük és gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 45:55:1 arányú aceton:he55 xán:ecetsav elegyet használunk. 270 mg (60%) szilárd terméket kapunk; Rf = 0,15 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 30:70 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 704 (M +1), 686,387,346,318,316,300,158,120.

Elemzés a C36H41N5O8S . 0,8 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 58,79, H: 6,03, N: 9,07%, talált: C: 59,11, H: 6,02, N: 8,68%.

(c) lépés: (S)-[4-(Fenil-szulfonil-amino-karbo-12HU 201963 Β nil)-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbo nil-2-metil-propil]-L-prolln-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület heterociklus= 2-benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R = R-SO2NH-CO-,R⁵ = fenil-]

270 mg, a 3. példa (b) lépése szerint kapott termék és 490 mg Dess-Martin peijodinán 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,09 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd 4 rész vizes nátrium-tioszulfát oldat és nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékével négyszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40:60:1 arányú aceton:hexán:aeton elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot savas szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. 152 mg (57%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,23 (40:60:1 arányú aceton:hexán:ecetsav eleggyel fiittatva). HPLC tR= 10,09, „B” oszlop. FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 702 (M +1), 326,299,298,297,201,136.

Elemzés a C36H39N5O8S. 0,75NaOH. 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C: 58,72, H: 5,51, N: 9,51%, talált: C: 58,38, H: 5,34, N: 9,28%.

4. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-metoá-benzoxazol-2-il )-karbonil-2-metíl-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus =

5-metoxi-benzoxazol-2-il-, A = CO,L= p-fenilén-, R⁴ = R⁵-SO2-NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(ciano-hidroxi-metil)-2-metil-propil]-L-prolÍn-a mid előállítása [(XIII) általános képletű vegyület; W= CN]

Ezt a vegyületet, ami azonos az 1. példa (i) lépése szerint kapott termékkel, egy előnyös módszer szerint a következőképpen is előállíthatjuk: Keverővei felszerelt, 250 ml űrtartalmú gömblombikot csökkentett nyomáson kiszárítunk, és nitrogénnel átöblítünk. A lombikba 120 ml diklór-metánt mérünk be, majd 17,7 g, az 1. példa (h) lépése szerint előállított terméket és 3,4 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután az elegyhez egy részletben 11,0 ml acetonciánhidrint adunk. A reakcióelegyet 21 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot telített vizes ammónium-klorid oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A nyers terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot teh'tett vizes ammónium-klorid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A habszerű maradékot 4 napig csökkentett nyomású térben 50 °C-on tartjuk. 18,90 g (100%) terméket kapunk; Rf= 0,31 (40:60 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

(b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[3etoxi-2-hidroxi-3-imino-l-(l-metil-etil)-propil]-L -prolin-amid hidroklorid előállítása [(ΧΙΠ) általános képletű vegyület; W = C(NH)OR, R = etil-]

79,4 ml etanol és 80 ml kloroform elegyébe keverés közben, nitrogén atmoszférában 0 °C-on 25 perc alatt 87,7 ml acetil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyhez 18,81 g, a 4. példa (a) lépése szerint kapott tennék 80 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk. 20,89 g terméket kapunk. Rf = 0,45 (sójából 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal felszabadított amino-éter; 7,5:92,5 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva).

(c) lépés: 2-Amino-4-metoxi-fenol előállítása

200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor,

3,0 g 4-metoxi-2-nitro-fenol és 100 ml etanol elegyét rázógépben 24 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldón keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 2,3 g terméket kapunk. Rf= 0,61 (1:9 arányú metanol.kloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e/170 (M +1), 164,152 (alap), 124.

(d) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[lhidroxi-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-metil-2-metil -propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus/ 5-metoxi-benzoxazol-2-il-]

6,35 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 1,525 g 2-amino-4-metoxi-fenol 40 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 8 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10% kálium-karbonát és 90% nátrium-szulfát keveréke fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70 térfogatarányú aceton:hexán elegyet használunk. 983 mg temréket kapunk. A szennyezett frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és ismét kromatografáljuk. Eluálószerként 35:65 arányú aceton.-hexán elegyet használunk. További 588 mg terméket kapunk. Rf= 0,28 (40:60 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 582 (M+2), 581 (M + l), 563, 473, 331, 261, 195, 107, 91,79,70.

(e) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-(hidroxi)-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-metil-2-metil-propil]-L-prolin -amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-Íl-]

300 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 1,54 g, a (d) lépés szerint kapott termék és 100 ml etanol elegyét rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 0,69 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 990 mg (83%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,0 (1:19 arányú metanol.-kloroform eleggyel futtatva).

-13HU 201963 Β tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 475 (M + 29), 447 (M + l), 429, 348, 234,197,180,179, 178,155,150,100, 72, 70.

(f) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(hidroxi)-(5metoxi-benzoxazol-2-il)-metil-2-metil-propÍl]-Lprolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-il-, A= CO, L- ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-fenil-]

990 mg, a 4. példa (e) lépése szerint kapott termék, 330 mg l-hidroxi-benzotriazol és 830 mg, az 1. példa (o) lépése szerint kapott termék 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 470 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklo ridot adunk, és az oldatot 16 órán át -78 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-klorid oldattal, 1N vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szuflét fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 976 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,25 (35:65:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 768 (M +1), 752, 751, 750, 423, 422, 421, 402, 377, 348, 330.

Elemzés a C₃7H4₂C1N₅O9S . 1,8 CH₃COOH képlet alapján:

számított: C: 55,97, H: 5,63, N: 8,16%, talált: C: 56,14, H: 5,76, N: 7,95%.

(g) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoÜ]-L-valil-N-[l-(5-metoxi-benzox azol-2-il)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-Íl-, A= CO, L = ρ-fenilén-, R⁴ = R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-fenil-]

947,6 mg, a 4. példa (f) lépése szerint kapott termék és 1,57 g Dess-Martin perjodinán 6 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,116 ml terc-butanolt adunk, és az elegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, majd 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, 1N vizes sósavoldattal egyszer, végül vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50:50:1 arányú aceton:hexán:ecetsav elegyet használunk. 703 mg szilárd terméket kapunk; Rf= 0,47 (65:35:1 arányú etil-acetát:hexán:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 766 (M +1), 750, 749, 748,422,421,329,328,327,326, 249,231.

Elemzés a C₃7H38C1N5O9S . 1,1 H₂O , 1,1 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,26, H: 5,51, N: 8,22%, talált: C: 55,16, H: 5,20,8,08%.

5. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-hidroxi-benzoxazol-2-il )-karboml-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus =

5-hidroxi-benzoxazol-2-il-, A = CO, L = p-fenilén, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵= 4-klór-fenil-]

680 mg, a 4. példa (g) lépése szerint kapott termék 5 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához 3,55 ml 1,0 mólos diklór-metános bór-tribromid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és 1N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:98:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 236 mg (35%) sárga szilárd terméket kapunk. Rf= 0,28 (5:94:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,75, „A” oszlop, FR= 3, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 752 (M +1), 734, 421, 377, 342, 314 (alap).

Elemzés a C36H38CIN5O9S . 0,2 CHC1₃ . 0,3 CH3COOH. 1,5 H₂O képlet alapján: számított: C: 53,83, H: 5,20, N: 8,53%, talált: C: 53,65, H: 4,96,8,37%.

6. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfoml-amino-karbonil]-b enzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benzoxa zol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A = CO, L= ρ-femlén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ =

4-klór-fenil-] (a) lépés: 3-Amino-4-hidroxi-benzamid előállítása

7,73 g 3-amino-4-hidroxi-benzoesav96 ml tionilkloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában 1 órán át 40 °C-on erélyesen keverjük. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szilárd maradékot 350 ml toluolban szuszpendáljuk. A reakcióelegybe 45 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt acetonnal addig mossuk, amíg átlátszó szűrletet nem kapunk. Az acetonos oldatot bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 arányú aceton:kloroform elegyet használunk. 1,2 g szilárd terméket kapunk. Rf = 0,17 (60:40 arányú aceton:kloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 193 (M + 41), 181 (M + 29), 153 (M +1), 136,110.

(b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-vaIil-N-[l(5-amino-karboml)-benzoxazol-2-il)-hidroxi-meti l-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

3,81 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 1,00 g 3-amino-4-hidroxi-benzamid 28 ml vízmentes etanollal készített oldatát 2 órán t nitrogén atmoszférában 60 °C-on keverjük. Az elegyet etil-14HU 201963 Β acetátban oldjuk, vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40 arányú aceton:kloroform elegyet használunk. 936 mg terméket kapunk. Rf = 0,42 (75:25 arányú tetrahidrofurán:kloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 622 (M + 29), 595 (M+2), 594 (M +1), 505,478,477.

Elemzés a C31H39N5O7.2,0 Η₂Ο képlet alapján: számított: C: 59,13, H: 6,88, N: 11,12%, talált: C: 59,18, H: 6,35, N: 11,04%.

(c) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il]-hidroxi-metiI-2-metiI-propil ]-L-prolin-amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

0,920 g, a 6. példa (b) lépése szerint kapott termék, 720 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etanol elegyét rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. 680 mg (100%) szilárd terméket kapunk.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 460 (M + l), 247,225,198,197,196,154,125,91.

(d) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-kar bonil)-benzoxazol-2-il]-hidroxi-metil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)benzoxazol-2-il-, A= CO,L= ρ-fenilén-, R⁴ = R SO₂-NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-]

670 mg, a 6. példa (c) lépése szerint kapott termék, 206 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 507 mg, az 1. példa (0) lépése szerint kapott termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 292 mg l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karboxiimid-hidroklo ridot adunk, és a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, desztillált vízzel háromszor, 1N vizes sósavoldattal egyszer, teh'tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd vizes nátriumklorid oldattal egyszer mossuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot pH = 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyet használunk. A kapott anyagot szilikagélen átszűrjük, és 30:70:0 és 30:70:1 —100:0:1 arányú tetrahidrofúrán:kloroform.-ecetsav elegyekkel eluáljuk. 350 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,55 (80:20:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyekkel eluáljuk. 350 mg szilárd terméket kapunk. Rf = 0,55 (80:20:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 247, 197, 163.

(e) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)28 benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-proli n-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(ammo-karbonil)-benzoxazol-2il-,A= CO,L- ρ-fenilén-, R⁴ = R-SO2-NH-CO, R⁵ = 4-klór-fenil-]

261 mg króm-trioxid 27 ml vízmentes diklór-metánnai készített szuszpenziójához 0,422 ml piridint adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 0,5 g diatómaföldet adunk, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Az elegyhez 340 mg, a 6. példa (d) lépése szerint kapott termék

1,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az eleget 3,5 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük. (A termék kioldásához előnyösen metanolt használunk.) Ezt a műveletet még hatszor megismételjük. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55:45:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélre visszük fel, és először kloroformmal, majd 99:1 arányú tetrahidrofurán:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot szilikagélre visszük fel, és először kloroformmal, majd 99:1 arányú tetrahidrofurán:ecetsav eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot ismét gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:1 arányú tetrahidrofurán:hexán:ecetsav elegyet használunk, 37,5 mg terméket kapunk. Rf = 0,50 (10:90:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 7,23, „A” oszlop, FR= 1, 55:35:15:0,1 arányú v£z:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 777 (M +1), 761,421,342,341,340,339,192.

Elemzés a C37H39CIN6O9S . 0,90 H₂O . 1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 54,75, H: 5,28, N: 9,82%, talált: C: 55,07, H: 5,41, N: 9,57%.

7. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-b enzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metil)-benzoxazo l-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵= 4klór-fenil-] (a) lépés: 3-Amino-4-hidroxi-benzil-alkohol előállítása

5,25 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor 25,0 g 4-hidroxi-3-nitro-benziI-alkohoI és 1,3 liter etanol elegyét rázógépben 23 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük, az elegyet diatomaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0:100 és 10:90 közötti arányú metanokkloroform elegyeket használunk. 11,92 g (60%) vörös, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,14 (5:95 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 140 (M + l), 139,138,123,122,110.

(b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(hidroxi)-[5-(hidroxi-metÍl)-benzoxazol-2-il]-metÍ l-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV)

-15HU 201963 Β általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-]

3,0 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott termék és 0,771 g 3-amino-4-hidroxi-benzil-alkohol 20 ml abszolút etanollal készített elegyét 20 órán át 65 °Con tartjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyes terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55:45 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 858 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,26 (3:2 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 581 (M+ 1),563,501,473,455.

Elemzés a C31H40N4O7.1,25 H₂O képlet alapján:

számított: C: 61,73, H: 7,10, N: 9,29%, talált: C: 61,81, H: 6,86, N: 9,09%.

(c) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[5-/(t-butil-dimetil-szilil-oxi]-metil/-benzoxazol-2il)-hidroxi-metil-2-metÍl-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5[/t-butil-dimetil-szilil-oxi/-metil]-benzoxazol-2-il-j

736 mg, a 7. példa (b) lépése szerint kapott termék, 380 mg t-butil-dimetil-szilil-klorid, 7,8 mg

4-(dimetil-amino)-piridin és 0,37 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 715 mg (82%) halványsárga, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,46 (2:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 695 (M + 1),679,587,563,455.

Elemzés a C37H54N4O7S1 . 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,54, H: 7,85, N: 8,01%, talált: C: 63,44, H: 7,75, N: 7,54%.

(d) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[5-/(t-butil-dimetil-szilil-oxi]-metil/-benzoxazol-2il)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 4-[/t-butil-dimetil-szilil-oxi/-metilJ-benzoxazol-2-il-j

500 mg, a 7. példa (c) lépése szerint kapott termék és 1,22 g Dess-Martin perjodinán 5 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,068 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetát és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátriumhidrogén-karbonát oldat elegye között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos fázist egyszer 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 arányú ace16 ton:hexán elegyet használunk. 448 mg (90%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,54 (2:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC ír= 6,18, „A” oszlop, FR = 2, 1:9 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 603 (M +1, alap), 677,635,585,460.

Elemzés a C37Hs₂N4O7Si . 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,72, H: 7,59, N: 8,03%;

talált: C: 63,84, H: 7,45, N: 7,70%.

(e) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-[5(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metiÍ -propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)benzoxazol-2-il-]

418 mg, a 7. példa (d) lépése szerint kapott termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához

1,2 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. A kapott vörös oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át 5 °C-on tartjuk. A vörös oldatot etil-acetát és 1 N vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk. A kapott terméket gyorskromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 2,5:97,5 arányú metanohkloroform elegyet használunk. 183 mg (53%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,52 (3:2 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). HPLC tR= 6,27, „A” oszlop, FR = 1,40:60 arányú víz:acetonitril eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 579 (M +1), 561,331, 225,197,91 (alap).

Elemzés a C31H38N4O7.1,0 H₂O képlet alapján: számított: C: 62,40, H: 6,76, N: 9,39%, talált: C: 62,23, H: 6,40, N: 9,14%.

(f) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonü]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metil)-be nzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolinamid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(hidroxi-metil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵= 4-klór-fenil-]

182 mg, a 7. példa (e) lépése szerint kapott termék 8 ml diklór-metánnal készített olatához 0,140 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 293 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 113 mg, az 1. példa (0) lépése szerint kapott terméket és

66,5 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil karbodiimld-hidrokloridot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1N vizes sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist 1N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1,5:97,5:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav elegyet használunk. 77 mg (32%) halványsárga, szilárd

-16HU 201963 Β terméket kapunk. Rf= 0,28 (5:94:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 766 (M +1), 758,592,562,421,346,328.

Elemzés a C37H40CIN5O9S . 1,0 H2O . 1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,48, H: 5,49, N: 8,29%, talált: C: 55,42, H: 5,33, N: 8,77%.

8. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-ben zoxazol-2-il]-karbonÜ-2-metil-propil]-L-proIin-a mid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus: 5-(metoxi-karbonil)-benzol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R = R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ =

4- klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(hidroxi)-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus =

5- (metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

5,47 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 5,10 g 4-karbometoxi-2-amino-fenol 50 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 3 órán át 60 ’C-on keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes ósavoldattal, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70 arányú aceton:hexán elegyet használunk. Rf= 0,18 (35:65 arányú aceton:hexán futtatva) értékű terméket kapunk; hozam: 2,210 g.

Tömegspektrum csúcsértékei: 649 (M+29), 661 (M + 3), 610 (M+2), 609 (M +1), 591,501.

Elemzés a C32H40N4O8 . 0,35 CH3COOC2H5 képlet alapján:

számított: C: 62,73, H: 6,74, N: 8,76%, talált: C: 62,71, H: 6,73, N: 8,67%.

(b) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2 -metil-propilJ-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il-J

2,70 g, a 8. példa (a) lépése szerint kapott termék és 4,62 g Dess-Martin perjodinán 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,340 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, és 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát oldat:teh'tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 25:75 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 2,20 g szilárd terméket kapunk; Rf = 0,21 (30:70 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e: 635 (M + 29), 608 (M + 2), 607 (M +1), 374, 331,91.

Elemzés a C32H38N4O8.0,50 H₂O képlet alapján:

számított: C: 62,43, H: 6,38, N: 9,10%, talált: C: 62,43, H: 6,24, N: 8,91%.

(c) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karboml-2-metil-propil]-Lprolin-amid előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

500 mg, a 8. példa (b) lépése szerint kapott termék 4 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,365 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 5 perc elteltéel az elegyet 100 ml desztillált vízbe öntjük, és diklór-metánnal háromszor exraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékre lúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor mossuk. A vizes fázishoz 50 ml 1N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és diklór-metánnal egyszer mossuk. A szerves mosófolyadékokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 185 mg (48%) fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,22 (5:95 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva).

(d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarboml]-benzoli]-L·valil-N-[l-[5-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-Lprolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R = R⁵-SO2NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-]

185 mg, a 8. példa (c) lépése szerint kapott termék, 110 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 280 mg, az 1. példa (o) lépése szerint kapott termék 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 160 ml l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklo ridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 20:80 arányú aceton: diídór-metán elegyet használunk. 160 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,36 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 5:95 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva). HPLC tR= 15,84, „A” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluorecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 648 (M + 29), 656 (M +1), 375,374,356,355,354,352, 302,283,260,259,178,168.

Elemzés a C38H40CIN5O10S . 1,0 H₂O . 1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 55,07, H: 5,31, N: 8,03%, talált: C: 55,05, H: 5,13, N: 8,06%.

9. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoiI]-L-valil-N-[l-[6-(metoxi-karbonil)-ben zoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-a mid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R = R-SO2-NH-CO-, R⁵= 4-klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(hidroxi)-[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol'2-il]metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus =

-17HU 201963 Β

6-(metoxi-karboiiil)-benzoxazol-2-il-]

1,00 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 930 mg 5-karbometo»-2-amino-fenol 9 -ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 4 órán át 60 °C-on keverjük, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 300 mg terméket kapunk; Rf= 0,50 (45:55 arányú acetomhexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 610 (M+2), 609 (M + l).

(b) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il-]

300 mg, a 9. példa (a) lépése szerint kapott termék és 630 mg Dess-Martin perjodinán 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,050 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 30:70 arányú aceton:hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 30 ml acetonitrilben oldjuk, 300 mg aktív szénnel 10 percig keverve derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 257 mg terméket kapunk. Rf = 0,49 (40:60 arányú acetomhexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 635 (M + 29), 608 (M+2), 607 (M + l).

Elemzés a C32H38N4O8.0,5H2O képlet alapján: számított: C: 62,43, H: 6,38, N: 9,10%, talált: C: 62,62, H: 6,28, N: 8,94%.

(c) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-Lprolin-amid-trifluor-metán-szulfonsav só előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus =

6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

210 mg, a 9. példa (b) lépése szerint kapott termék 1,5 ml dildór-metánnal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,15 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 40 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot csökkentett nyomású térben tartjuk 1 órán át, majd közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 244, 242, 235,195,189,186,181,178,121,105, 93,92,91,79.

(d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-feni!)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoÜ]-L-valil-N-[l-[6-(metoxi-karbo nil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-Lprolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-]

A 9. példa (c) lépése szerint kapott termék, 50 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 130 mg 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav 2 ml metilén-kloriddal készített, 2 ml tetrahidrofuránt is tartalmazó oldatához 75 mg l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, majd 0,041 ml 4-metil-morfolint adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez újabb 0,041 ml 4-metil-morfolint adunk, és a keverést még 7 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70:1 arányú aceton:metilén-klorid: ecetsav elegyet használunk. A kapott 160 mg szilárd anyagot gyorskromatografálással tovább tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként 500 ml 0:100:1 arányú, 900 ml 10:90:1 arányú, majd 50:50:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyeket használunk. 71,6 mg terméket kapunk. Rf= 0,17 (10:90:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 15,84, „A” oszlop, FR= 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurámtrifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 794 (M +1), 778, 777, 776,423,422, 421, 384, 374, 357, 356,355,354,259.

Elemzés a C38H40CIN5O10S . 1,0 H2O . 1,5 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 54,57, H: 5,36, N: 7,76%, talált: C: 54,34, H: 5,19, N: 7,81%.

10. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-karboxi-benzoxazol-2-i l)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus =

5-karboxi-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-,R⁵ = 4-klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(5-karboxi-benzoxazol-2-il)-hidroxi-metil-2-metil -propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus/ 5-karboxi-benzoxazol-2-il-]

3,00 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 2,55 g 3-amino-4-hidroxi-benzoesav 25 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 1,5 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyhez további 2,00 g imidátot és 1,85 g amino-fenolt adunk, és a keverést még 8,25 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú aceton:hexámecetsav elegyet használunk. 330 mg terméket kapunk. Rf= 0,19 (50:50:1 arányú acetomhexámecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 595 (M + l), 577.

(b) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-(5-karboxi-benzoxazol-2-il)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin -amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-karboxi-benzoxazol-2-il-]

1,50 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén kata-18HU 201963 Β lizátor, 2,90 g, a 10. példa (a) lépése szerint kapott termék és 100 ml etanol elegyét rázógépben 3 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük, az elegye diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,95 g terméket kapunk. Rf= 0,0 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 461 (M +1), 443,331,319, 290,265,248, 232,225,198, 197,196,154.

(c) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-karboxi-be nzoxazol-2-Ú)-hidroxi-metiI-2-metil-propiI]-L-pr olin-amid előállítása [(ΙΠ) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-karboxi-benzoxazol-2-il-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R⁴ = R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-kl6r-feml-]

850 mg 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-karbonil-benzoesav és 0,58 ml 4-metil-morfolin 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, -40 “C-on, 3 perc alatt 0,34 ml klórhangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a reakcióelegybe 800 mg, a 10. példa (b) lépése szerint kapott termék 9 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet lassú ütemben, egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 1N vizes sósavoldattal, majd egyszer vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyet használunk. 570 mg terméket kapunk. Rf = 0,28 (42:60:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 782 (M + l), 764,423,421,377,193,191.

(d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoü]-L-valil-N-[l-(5-karboxi-benzo xazol-2-íl)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-aniid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-karbori-benzoxazol-2-il-, A= CO, L = ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-fenil-j

560 mg, a 10 példa (c) lépése szerint kapott termék és 910 mg Dess-Martin perjodinán 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0,070 ml terc-butil-alkoholt adunk, és az oldatot 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, félig telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70:1 arányú aceton:diklórmetán:ecetsav elegyet használunk. 100 mg terméket kapunk. Rf = 0,28 (5:95:1 arányú metanohkloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 10,43, ,A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.,

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 781 (M +1), 764,763, 762,423,421,342,341.

Elemzés a C37H38CIN5O8S . 0,50 H₂O . 1,50 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 54,64, H: 5,16, N: 7,96%, talált: C: 54,64, H: 5,30, N: 7,73%.

11. példa [4-(Izopropil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoi l]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karboniI-2-metilpropil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R-SO2-NH-CO-, R⁵= -CH(CH3)₂] (a) lépés: 4-(Izopropil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoesav-terc-butil-észter előállítása

195 mg 4-(terc-butoxi-karbonil)-benzoesav, 98 mg 2-propán-szulfonamid és 126 mg 4-(dimetilamino)-piridin 3,7 ml diklór-metánnal készített elegyéhez keverés közben 198 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiímid-hídrokIoridot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75:25 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 193 mg terméket kapunk. Rf= 0,64 (75:25 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 356 (M+29), 330 (M+3), 329 (M+2), 328 (M + l), 272,223,222,205,204,166.

(b) lépés: 4-(Izopropil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoesav előállítása

193 mg, a 11. példa (a) lépése szerint kapott termékhez 5 ml trífluor-ecetsavat adunk. A kapott oldatot 6,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A nyers terméket éterben oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. A nyers terméket hexánhoz adjuk, és a hexánt lepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 214 mg terméket kapunk. Rf= 0,29 (50:50:1 arányú aceton:hexán:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 272 (M +1), 166,148,115,109,95.

(c) lépés: [4-(Izopropil-szulfonil-amino-karbonil)-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidrox i-metil-2-metil-propilj-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2benzoxazolil-, R — R-SO₂-NHCO-, R — CH(CH₃)₂,L= ρ-femlén-, A = CO]

362 mg, az 1. példa (k) lépése szerint kapott termék, 214 mg, a 11. példa (b) lépése szerint kapott termék és 117 mg 1-hidroxi-benzotriazol 3 ml l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karboxiimid-hidro kloridot adunk, és az eíegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálássíd tisztítjuk, eluálószerként 65:35:1 arányú tetrahidrofurán:hexán:ecetsav elegyet használunk. 215 mg terméket kapunk. Rf = Ö,44 (75:25:1 arányú aceton:hexán:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 671 (M + 2), 670 (M + l), 653, 652, 353, 319, 318, 300, 249,231,204,124,120.

(d) lépés: [4-(Izopropil-szulfoniI-amino-karbonil)-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbo

-19HU 201963 Β nil-2-metil-propÍl]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, L= ρ-fenilén-, A= CO, R⁴= R⁵-SO2NH-CO-,R⁵= -CH(CH3)₂]

215 mg, a 11. példa (c) lépése szerint kapott termék és 0,09 ml terc-butil-alkohol 3 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 408 mg Dess-Martin perjodinánt adunk. A kapott szuszpenziót éjszakán át keverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 65:35 arányú aceton:hexán elegyet használunk. A kapott 400 mg nyers terméket goyrskromatografálással tiszítjuk, eluálószerként 55:45:1 arányú tetrahidrofurán:hexán:ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 5 ml diklór-metánban oldjuk, 15 mg aktív szenet adunk hozzá, a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 130 mg terméket kapunk. Rf= 0,67 (5:95:1 arányú metanokkloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 9,50, „B” oszlop, FR = 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 696 (M+29), 669 (M + 2), 668 (M+l), 651, 650, 353, 317,316,309, 299, 298,297,296,201.

Elemzés a C33H41N5O8S . 0,85 H₂O képlet alapján:

számított: C: 58,02, H: 6,30, N: 10,25%, talált: C: 58,29, H: 6,17, N: 9,67%.

12. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-b enzoil]-L-valil-N-[l-(2-oxazolil)-karbonil-2-metil -propilj-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-oxazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-feml-] (a) lépés: 2-Trimetil-szilil-oxazol előállítása

5,0 g oxazol 150 ml éterrel készített, -78 °C-os oldatához 28,5 ml 2,54 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk. A kapott oldatot 30 percig-78 °C-on keverjük, majd 7,86 g trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet desztilláljuk, és a körübelül 130 °C forráspontú frakciót elkülönítjük.

5,12 g 2-trimetil-szilil-oxazolt kapunk.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 142 (M + l), 91,73.

(b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(2-oxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-proli n-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus - 2-oxazolil-]

7,4 g, az 1. példa (h) lépésében leírtakhoz hasonlóan előállított (XI) képletű aldehid és 4,84 g, a 12. példa (a) lépése szerint kapott termék 10 ml toluollal készített oldatát 24 órán át 80 °C-on, majd 14 órán át 60 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz 5 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerkét 30:70 arányú aceton:hexán elegyet használunk.

4,57 g terméket kapunk. Rf= 0,31 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 501 (M + l), 483,393.

Elemzés a C₂őH36NO6 képlet alapján: számított: C: 62,38, H: 7,25, N: 11,19%, talált: C: 62,52, H: 7,22, N: 10,87%.

(c) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N[2metil-l-[(2-oxazolil)-karbonil]-propil]L-prolin-a mid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-oxazolil-]

4,4 g, a 12. példa (b) lépése szerint kapott termék és 15 g Dess-Martin perjodinán 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,83 ml terc-butanolt adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetát és 1:1 arányú telített vizes nátrium-ticszulfát oldat és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldat elegye között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát oldat és nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyével, telített vizes nátrium-hidrogéa-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szuflát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk, A kapott 4,8 g szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-tioszulfát oldat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat 1:1 arányú elegyével, teh'tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3,74 g fehér, habszerű terméket kapunk. Rf = 0,32 (40:60 arányú aceton-.hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 499 (M+l), 266.

Elemzés a Q6H34N4O6 képlet alapján: számított: C: 62,64, H: 6,87, N: 11,24%, talált: C: 62,30, H: 6,74, N: 11,01%.

(d) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-oxazolil)-karb onil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-oxazolil-, L= ρ-fenilén-, A= CO, R⁴= R⁵-SO₂-NHCO-,R⁵= 4-klór-fenil-]

1,0 g, a 12. példa (c) lépése szerint kapott termék ml diklór-metánnal készített oldatához 0,89 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 20 percig igen kis nyomáson tartjuk. A maradékot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és azoldathoz 429 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrokloridot, 800 mg 4-[(4-klórfenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesavat és

1,97 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1 és 20:80:1 között változó arányú aceton:hexán:ecetsav elegyeket használunk. 930 mg terméket

-20HU 201963 Β kapunk. Rf= 0,40 (5:95:1 arányú metanokkloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 7,35, „A” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tómegspektrum csúcsértékei: m/e= 686 (M+1), 668,393,377,266,248.

Elemzés a C32H36CIN5O8S . 0,5 H2O . 1,0 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 54,07, H: 5,74, N: 9,27%, talált: C: 53,78, H: 5,33, N: 9,25%.

13. példa [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karboniI]-b enzoil]-L-valil-N[l-(2-benzotiazolil)-karbonil-2metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterocíklus = 2-benzotiazolil-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NHCO-,R⁵= 4-klór-fenil-] (a) lépés: Na-Benzil-oxi-karbonil-N-metoxi-Nmetií-valin-amid előállítása

19,07 g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroldorid 500 ml diklór-metánnal készített, -10 ’C-ra hűtött oldatához 13,44 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 11,5 ml 4-metil-morfolint adunk. A reakcióelegybe 25,0 g N-(benzil-oxi-karbonil)-Lvalin 200 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 0,5 órán át keverjük. Az elegyet 10 ’C-ra hűtjük, és az elegybe keverés közben 9,7 g N-metil-O-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 11,5 ml 4-metil-morfolin 150 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, az elegyet bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 10%-os vizes sósavoldatai, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk.

26,25 g gumiszerű anyagot kapunk, ami fagyasztóban megszilárdul. Rf= 0,57 (40:1 arányú kloroform:metanol eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 295 (M+ 1),234,187,162,152,119.

(b) lépés: (S)-l-(2-Benzotiazolil)-2-(benzil-oxikarbonil)-amino-3-metil-l-butanon előállítása ml -78 ’C-os vízmentes éterhez 6,0 ml 2,54 mólos hexános n-butil-lítíum oldatot adunk, majd az elegybe gyors ütemben 1,83 g benzotiazol 15 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 10 percig -78 ’C-on keverjük. Ezután az elegyhez csövön keresztül 2,00 g, a 13. példa (a) lépése szerint kapott és tovább nem tisztított amid 10 ml éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 óra alatt, keverés közben 30 ’C-ra hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet telített vizes ammóniumklorid oldatba öntve elbontjuk, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, eluálószerként 10:1 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 0,98 g sárga, üvegszerű terméket kapunk. Rf= 0,67 (2:1 arányú hexán:etil-acetát eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 368 (M +1), 206,191,162,135,91 (alap).

(c) lépés: 2-Amino-l-(2-benzotíazolil)-3-metil1-butanon előállítása

0,94 g, a 13. példa (b) lépése szerint kapott terméket nitrogén atmoszférában 20 ml diklór-metán és 1 ml anizol elegyében oldunk. Az elegyhez 1 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, diklór-metánnal mossuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH=8 értékre lúgositjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,50 g sárga, olajos anyagot kapunk.

Rf = 0,36 (2:1 arányú hexán:etÚ-acetát eleggyel futtatva).

(d) lépés: BenziI-oxi-karboml-L-valil-N-[l-(2benzotiazol-il)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin -amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus= 2-benzotiazoliI-]

0,5 g, a 13. példa (c) lépése szerint előállított és tovább nem tisztított termék, 0,58 g 1-hidroxi-benzotriazol és 0,74 g, az 1. példa (f) lépése szerint kapott termék diklór-metános oldatához 0,47 g 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hid rokloridot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10%-os vizes sósavoldattal mossuk nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,48 g sárga olajos terméket kapunk. Rf = 0,39 (50:1 arányú kloroform:metanol eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 565 (M + l, alap), 332,331.

(e) lépés: L-VaIil-N-[l-(2-benzotiazoIil)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterocíklus = 2-benzotiazolil-]

A 13. példa (c) lépésében leírtak szerint járunk el, de 1,20 g, a 13. példa (d) lépése szerint előállított, tovább nem tisztított amidből indulunk ki. 0,34 g (37%) olajos terméket kapunk. Rf = 0,34 (10:1 arányú kloroform:metanol eleggyel futtatva).

(f) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzotiazolil)-kar bonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletú vegyület; heterocíklus = 2-benzotiazolil-, A= CO, R⁴ = R^S-SO2-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-fenil-, L= p-fenilén-]

0,34 g, a 13. példa (e) lépése szerint előállított és tovább nem tisztított amin, 0,21 g 1-hidroxi-benzotriazol és 0,27 g 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonilj-benzoesav 12 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,17 g l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet még 7,5 órán át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10%-os vizes sósavoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos, habszerű anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1,5 arányú hexán: etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 0,32 g fehér szilárd terméket kapunk. Rf = 0,29 (50:50:1,5 arányú hexán:etil-ace21

-21HU 201963 Β tát:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 26, „A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 752 (M +1), 423,421,393,377,342,332,315,314 (alap), 313,312,136.

Elemzés a C30H38CIN5O7S2 . 0,3 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 57,07, H: 5,13, N: 9,09%, talált: C: 57,32, H: 5,45, N: 8,76%.

14. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aniino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil)-karbon il-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-, R⁵ = 4-klór-fenil-] (a) lépés: (S)-2-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-3metil-l-(2-tiazolil)-l-butanon előállítása

1,23 ml tiazol 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -35 ’C-os oldatához 3 perc alatt 6,6 ml

2,18 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk. A sötétbarna reakcióelegyet 10 percig -30 ’C és -25 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez gyors ütemben, 1 perc alatt 1,7 g, a 13. példa (a) lépése szerint előállított és tovább nem tisztított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet még 15 percig -30 ’C-on keverjük, ezután 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntve elbontjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A barna, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 1,81 g (98%) halványsárga, olajos terméket kapunk. Rf= 0,45 (2:1 arányú hexán:etil-acetát eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 319 (M +1, alap), 275.

(b) lépés: (S)-2-Amino-3-metil-l-(2-tiazolil)-lbutanon előállítása

1,8 g, a 14. példa (a) lépése szerint előállított termék 30 ml diklór-metánnal készített oldatához egy részletben 2,5 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel extraháljuk. A vizes fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgositjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,78 g (75%) sötétsárga, olajos terméket kapunk. Rf= 0,7 (10:1) arányú klorofonmmetanol eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 185 (M +1, alap), 167,140.

(c) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[2metil-l-(2-tiazoíil)-karbonil-propil]-L-prolin-am id előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-]

0,73 g, a 14. példa (b) lépése szerint előállított termék 25 ml diklór-metánnal készített oldatához egymás után 1,38 g benzil-oxi-karbonil-L-valil-Lprolint, 1,07 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,76 g 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hid rokloridot adunk. Az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10%-os vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 2,5 g sárga, olajos anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. 1,61 g szilárd, habszerű terméket kapunk. Rf= 0,3 (1:1 arányú hexán:etil-acetát eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 515 (M +1, alap), 407,331, 282, 91.

Elemzés a C^HmNaOsS . 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 59,64, H: 6,74, N: 10,70%, talált: C: 59,56, H: 6,54, N: 10,41%.

(d) lépés: (S)-L-Valil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil)karbonil-propil]-L-prolin-amid-trifluor-metán-sz ulfonsav só előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-]

0,51 g, a 14. példa (c) lépése szerint előállított keton 15 ml diklór-metánnal készített oldatához egy részletben 0,44 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot igen kis nyomáson szárítjuk. 1,17 g (100%-nál nagyobb mennyiségű) gumiszerű anyagot kapunk; a 100%-ot meghaladó hozamérték feltehetőleg trifluor-metán-szulfonsav só képződésének tulajdonítható.

(d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoÜ]-L-vaIil-N-[2-metil-l-(2-tiazolil )-karbonil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-tiazolil-, A= CO, R⁴= R-SO2-NH-CO-, R = 4-klór-fenil-, L = p-fenilén-]

1,14 g, a 14. példa (d) lépése szerint előállított, tovább nem tisztított nyers amino-keton, 0,13 g 1hidroxi-benzotriazol, 0,34 g 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav és 0,59 ml 4-metil-morfolin tetrahidrofuránnal készített oldatához l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-h idrokloridot adunk, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 10%-os vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 100:2,50:0,5 arányú kloroform:metanokecetsav elegyet használunk. 0,50 g fehér, habszerű anyagot kapunk. A terméket ugyanezzel az oldószer-eleggyel ismét kromatografáljuk. 0,43 g fehér, habszerú terméket kapunk. Rf= 0,35 (100:2,5:0,5 arányú kloroform:metanol:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR = 8,54, „A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán-.trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 702 (^CIKI+1),283, 282 (alap), 120,

-22HU 201963 Β

15. példa (S)-[4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]-benzoil]-L -valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2-metil-pro pilJ-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO, L = ρ-fenilén-, R⁴ = R⁵-SO2-NH-CO-, R⁵ = fenil-, R⁶= H] (a) lépés: 4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]-benzoesav előállítása

3,48 g p-amino-benzoesav és 2,75 ml 4-metilmorfolin 110 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 4,65 g fenil-szulfonil-izocianátot adunk. A reagens beadagolásakor az elegy enyhén felmelegszik. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 1N vizes sósavoldattal hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 1N vizes sósavoldattal kétszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott sárgás szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 5,26 g (65%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,25 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 321 (M+l), 303,2Π, 257,184,164,160,159,158,141,

140,139,138,137,120,94.

(b) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(2-benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L· prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklusos = 2-benzoxazolil-j

42,3 ml etanol és 44 ml kloroform elegyébe keverés közben, 0 °C-on 25 perc alatt 46,5 női acetilkloridot csepegtetünk. Az elegyet még 10,0 g, a 4. példa (a) lépése szerint előállított ciánhidrint és ezután 44 ml kloroformot adunk. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, Ezután az oldószert lepároljuk. A kapott fehér, habszerű anyagot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 7,14 g 2-amino-fenolt adunk. A kapott barna elegyet 45 percig nitrogén atmoszférában 60 °C-on keverjük. A reakckóelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal ötször, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 2:1 arányú nátrium-szulfát:kálium-karbonát keverékkel szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 10,3 g barna, habszerű nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú acetomhexán elegyet használunk. 4,92 g terméket kapunk. Rf = 0,24 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel fiittatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 551 (M + l), 331,148,108, 91.

Elemzés a C30H38N4O6.0,50 H2O képlet alapján:

számított: C: 64,39, H: 7,02, N: 10,01%, talált: C: 64,29, H: 6,87, N: 9,86%.

(c) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-(2-benzoxazolil)hidroxi-metil-2-metil-propil] -L-prolin-amin előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-j

800 mg 50 tömeg% nedvességtartalmú 10 tömeg%-os palládium/csonszén katalizátor, 4,90 g, a

15. példa (b) lépése szerint kapott termék és 250 ml etanol elegyét rázógépben 2 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Ekkor az elegyhez újabb 0,500 g katalizátort adunk, és a hidrogénezést

3,4 bar nyomáson még 2 órán át folytatjuk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,67 g (99%) szilárd terméket kapunk. Rf = 0,42 (5:95 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 445 (M+29), 418 (M + 2), 417 (M + l).

(d) lépés: (lS)-[4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-me til-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-NR⁶-, R = fenil-, R⁶= H, L= p-fenilén-]

380 mg, a 15. példa (c) lépése szerint kapott termék és 320 mg 4-[N’-(fenil-szulfonil)-ureidojbenzoesav5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 190 ml l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú etil-acetát:kloroform:ecetsav eleggyet használunk. 460 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,14 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Elemzés a C36H44N6O8S. 1,0 H₂0.1,0 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 57,13, H: 6,31, N: 10,51%, talált: C: 58,39, H: 6,33, N: 9,95%.

(e) lépés: (S)-[4-[N’-(Fenil-szulfonil)-ureido]benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazoIil-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R-SO₂-NHCO-NR⁶, R⁵ = fenil-, R⁶ = H]

0,048 ml terc-butil-alkohol és 370 mg, a 15. példa (d) lépése szerint kapott termék 2,5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához 440 mg DessMartin perjodinánt adunk. Az elegy azonnal megsötétedik. Az elegyet 22 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-tioszulfát oldat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat 1:1 arányú elegyével háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 450 mg olajos nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú etil-acetát:diklór-metán:ecetsav elegyet használunk. A kapott terméket ugyanilyen módon újra kromtografáljuk. 91 mg terméket kapunk, Rf = 0,22 (50:50:1 arányú etil-acetát:diklórmetán:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR= 8,46, „B” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 640, 317, 316, 298,245, 219,197,120.

Elemzés a C30H40N6O8S. 1,0 H20.2,0 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 56,20, H: 5,89, N: 9,83%, talált: C: 56,08, H: 5,93, N: 9,33%.

-23HU 201963 Β

16. példa (S)-[4-[Ná-[(4-Klór-feml)-szulfonil]-ureido]-b enzoü]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karboml-2metil-propilj-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A = CO,L = p-fenilén. R⁴ = R⁵-SO₂-NH-CONR⁶, R⁵ = 4-klór-fenil-, R® = H] (a) lépés: 4-[N’-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-ureido]-benzoesav előállítása

2,68 g p-amino-benzoesav és 2,15 ml 4-metilmorfolin 90 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 4,25 g klór-fenil-szulfonil-izocianátot adunk. A reagens beadagolásakor az elegy enyhén felmelegszik. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 1N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Nagy térfogatú csapadék válik ki az elegyből. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk (a csapadék nagy része feloldatlan marad), majd a metilén-kloridos oldatot bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,25 g fehér szilárd anyagot kapunk. A metilén-kloridban fel nem oldott szilárd csapadékot metanollal kilúgozzuk, és a kapott oldatot bepároljuk. A fehér szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. További 4,90 g (összesen tehát 5,15 g, 89%) fehér szilárd terméket kapunk. Rf= 0,21 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 355 (M + 1), 220, 219, 218, 192,177,175,164,139,138,

120,94.

(b) lépés: (lS)-[4-[N’-[=4-Klór-feml)-szulfonil]-ureido]-benzoil]-L-valii-N-[l-(2-benzoxazolil )-hidroxi-metil-2-metÍI-propil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus= 2-benzoxazolil-, A= CO, L= p-fenilén-, R⁴= R⁵-SO2-NH-CO-NR⁶, R^S= 4-klór-fenil-, R = H]

360 mg, a 15. példa (c) lépése szerint kapott termék, 130 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 507 mg 4-[N’-[(4-klór-fenil)-szulfonil]ureido]-benzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 210 mg 2-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, desztillált vízzel háromszor, majd 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos mosófolyadékot pH = 1 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:1 arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyet használunk. A kapott anyagot szilikagélre visszük fel, és 30:70:1 és 100:0:1 között változó arányú tetrahidrofurán:kloroform:ecetsav elegyekkel eluáljuk. 350 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,55 (80:20:1 arányú tetrahidrofurán:Űoroform:ecetsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 247, 197, 163.

Elemzés a C37H41CIN6O9S . 4,0 H₂O . 5,0 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 48,94, H: 6,03, N: 7,29%, talált: C: 48,64, H: 5,16, N: 7,53%.

(c) lépés: (S)-[4-[N’-[(4-Klór-fenil)-szulfoniljureido]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-ka rbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 2benzoxazoül-, A = CO, L = ρ-fenilén-, R⁴ = RSO₂-NH-CO-NR⁶, R = 4-klór-fenil-, R⁶ = H]

0,055 ml terc-butil-alkohol és 440 mg, a 16. példa (b) lépése szerint kapott termék 3 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához 500 mg DessMartin perjodinánt adunk. Az elegy azonnal megsötétedik. Az elegyet 22 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátríum-tioszulfát-oldat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat 1:1 arányú elegyével háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 570 mg olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60:40:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyet használunk. 95 mg terméket kapunk. Rf= 0,50 (10:90:1 arányú metanobkloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR= 14,68, „B” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 317, 316,

219,192,120.

Elemzés a C30H39CIN6O8S . 1,0 CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 56,26, H: 5,34, N: 10,36%, talált: C: 56,23, H: 5,50, N: 10,59%.

17. példa (S)-[4-[N’-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-ureido]-b enzoil]-L-valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil-benzoxa zol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbpnil)-benzoxazol-2-il-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO₂-NH-CO-NR⁶, R⁵= 4-klór-fenil-, R⁶ = H] (a) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-Lprolin-amid előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi’karboml)-benzoxazol-2-il-]

1,00 mg, a 8. példa (b) lépése szerint kapott termék 8 ml metŰén-kloriddal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,73 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és desztillált vízzel háromszor mossuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (25 ml) pH = 8 értékre lúgositjuk, és a bázikus oldatot erélyes rázás közben diklór-metánnal hatszor extraháljuk. A vizes fázis maradékához 10 g nátrium-kloridot adunk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 620 jmg terméket kapunk; Rf = 0,20 (5:95 arányú metanobkloroform eleggyel futtatva).

(b) lépés: (S)-[4-[N’-[(4-Klór-fenil)-szulfoniljureido]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil )-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-pro lin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület;

-24HU 201963 Β heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2il-,A= CO,L = p-fenilén- R⁴= R -SO₂-NH-CONR⁶, R⁵ = 4-klór-fenil-, R° = H]

225 mg, a 17 példa (a) lépése szerint kapott termék, 70 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 190 mg

4- [N’-[(4-klór-fenil)-szulfonil]-ureido]-benzoesav 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 100 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-h idrokloridot adunk, és a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálássasl tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyet használunk 271 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,14 (20:80:1 arányú aceton:diklór-metán:ecetsav eleggyel futtatva).

HPLC: tR= 13,47, „A” oszlop, FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú vfz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 699, 374,

245,219,197,178,120.

Elemzés a C38H44CIN6O10S . 3,7 H2O , 0,70 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 51,55%, H: 5,62, N: 9,15%, talált: C: 51,40, H: 4,97, N: 9,48%.

18. példa [4-[(Trilfuor-metil-szulfonil)-amino]-benzoil]L-valil-N-[l-[5-meto3d-karboml)-benzoxazol-2-il] -karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus =

5- (metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén, R⁴ = CF3-SO2-NH] (a) lépés: 4-[(Trifluor-metil-szulfonil)-amino]benzoesav-etil-észter előállítása

3,3 g p-amino-benzoesav-etil-észter 50 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatába nitrogén atmoszférában 4,1 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 1 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 125 ml etil-acetátot adunk, az oldatot 1N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 arányú kloroform:metanol elegyet használunk. 1,27 g fehér, porszerű terméket kapunk. Rf= 0,37 (90:10 arányú kloroform:metanol eleggyel futtatva).

(b) lépés: 4-[(Trifluor-metil-szulfonil)-amino]benzoesav előállítása

1,25 g, a 18. példa (a) lépése szerint kapott termék 25 ml metanollal készített oldatához keverés közben 8,4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyhez 2 ml vizet adunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. A metanolt vízsugár-vákuumban lepároljuk, és a vizes maradékot 20 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, 1N vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk, majd összesen 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,05 g fehér, porszerű terméket ka48 púnk. Rf= 0,4 (96:4:0,2 arányú kloroform:metanobecetsav eleggyel futtatva).

(c) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-ilJ-karbonil-2-metil-propil]-Lprolin-amid előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

750 mg, a 8. példa (b) lépése szerint kapott termék 5 ml metilén-kloriddal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,53 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 20 perc elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és desztillált vízzel háromszor mossuk. Az egyesített vizes oldatokhoz 5 g nátrium-kloridot adunk, és a kapott oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk. A bázikus oldatot erélyes rázás közben diklór-metánnal nyolcszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 420 mg terméket kapunk. Rf = 0,28 (5:95 arányú metanohkloroform eleggyel futtatva).

(d) lépés: [4-[(Triíluor-metil-szulfonil)-amino]benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(metoxi-karbonil)-benzo xazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-Íl-, A = CO, L= ρ-fenilén-, R- CF3-SO3-NH-]

420 mg, a 18. példa (b) lépése szerint kapott termék, 110 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 340 mg 4-[(trifluor-metil-szulfonil)-amino]-benzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 240 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk. eluálószerként 20:80:1 arányú metanokkloroform:ecetsav elegyet használunk. 330 mg szilárd terméket kapunk. Rf= 0,50 (5:95:1 arányú metanol:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC: tR= 15,61, „A” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:ecetsav eleggyel futtatva.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 752 (M+29), 724 (M + l), 706,374,351,323.

Elemzés a C32H36N5O9S . 0,60 H2O . 0,80 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 51,57, H: 5,20, N: 8,95%, talált: C: 51,29, H: 5,07, N: 8,97%.

19. példa (S)-[4-[(4-K16r-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbonil)-benz oxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolm-am id előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L== ρ-fenilén-, R = R-SO2-NH-CONR⁶,R⁵= 4-klór-fenil-]

A” módszer:

200 mg, a 6. példa szerint kapott terméket (ami legalább 95% (S)-diasztereoizomert tartalmaz) 15 ml forró kloroformban oldunk, az oldatot szűr25

-25HU 201963 Β jük, és a szűrletet forró kloroformmal 25 ml végtérfogatra hígítjuk. Az oldathoz kezdődő zavarosodásig 5 ml toluolt adunk, majd néhány csepp kloroform beadagolásával átlátszó oldatot alakítunk ki. Az oldatot lassan lehűlni hagyjuk. 4 nap elteltével a felső folyadékfázist leszűrjük, és a kivált kristályos anyagot nitrogén atmoszférában szárítjuk. 101 mg fehér szilárd anyagot kapunk; op.: 165-180 °C, [ct] d= -73,2° (c= 2,5%, metanolban).

”B” módszer:

(a) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolinterc-butil-észter előállítása

Mechanikus keverővei, hőmérővel, kalciumszulfáttal töltött szárítócsővel felszerelt, 5 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba nitrogén atmoszférában 121,3 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valint, 130,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 800 ml vízmentes dimetil-formamidot mérünk be. Az elegyet 15 percig 0 ’C-on tartjuk, máj d az elegybe 2 óra alatt

82,6 g prolin-terc-butil-észter 800 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása közben az elegyet 0 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyhez egy részletben 109,4 g diciklohexil-karbodiimid 400 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 48 órán át keverjük. Ekkor az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint [Rf = 0,55,85:15 arányú ldoroform:etil-acetát eleggyel futtatva] a reakció végétért. Az elegyet jeges vízben lehűtjük, és a kivált diciklohexil-karbamidot hidegen kiszűrjük. A szűrletből 40 ’C maximális fürdőhőmérsékleten, mechanikus nyomáscsökkentő szivattyú alkalmazásával lepároljuk a dimetil-formamidot. Az olajos maradékot 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, az elegyet lehűtjük, és a diciklohexil-karbamid maradékát kiszűrjük. Az etil-acetátos oldatot 20 tömeg/térfogat%-os vizes citromsav oldattal kétszer, teh'tett vizes nátrium-klorid oldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal kétszer, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 208,3 g (100%) ámbraszínű, olajos nyers benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk.

(b) lépés: L-Valil-prolin-terc-butil-észter előállítása

51,8 g benzil-oxi-karbonil-L-valil-L-prolin-tercbutil-észter 1 liter abszolút etanollal készített oldatát 2 liter űrtartalmú hidrogénező edénybe töltjük. A reakcióelegyet nitrogénnel átöblítjük, majd 10 g 50 tömeg% nedvességtartalniú 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá. A reakcióedényt nagyméretű rázógépre helyezzük, és szobahőmérsékleten, 3,4 bar hidrogénnyomáson rázzuk. 1 óra elteltével a hidrogénfelvétel leáll. Az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy még jelentős mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz [kRf = 0,55, 85:15 arányú kloroform:etil-acetát eleggyel futtatva]. Az elegyhez 10 g friss katalizátort adunk, és további 4 órán át hidrogénezzük. Ekkor a hidrogénfelvétel leáll, és a reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrletből lepároljuk az etanolt, és a zavaros, sárga olajos anyagot 1 liter éterben oldjuk. A kivált kevés diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 32,1 g (93%) sárga, olajos nyers L-valil-Lprolin-terc-butil-észtert kapunk.

(c) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfoml-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-L-prolin-terc-butil-észter előállítása

45,6 g 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához 16,4 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd 39,9 g, a 19. példa (b) lépése szerint kapott amin 250 ml diklórmetánnal készített oldatát és ezután 28,3 g l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklo ridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd újabb 1,1 g amint és 1,5 g karbodiimidet adunk hozzá. További 3 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott sűrű, szürke, szirupszerű anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 tömeg%-os vizes citromsav oldattal háromszor és vizes nátrium-klorid oldattal négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1,5 liter 0:1 arányú, 1,5 liter 2:98 arányú, 1,5 liter 4:96 arányú, végül 4 liter 5:95 arányú metanohmetilén-klorid elegyet használunk.

65,5 g (73%) fehér, habszerű [4-[(4-klór-fenil)szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-L-prol ίη-terc-butil-észtert kapunk. Rf= 0,50 (2:98:1 arányú metanol:diklór-metán:ecetsav eleggyel futtatva).

(d) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfoniI-aminokarbonil]-benzoil]-L-valil-L-prolin előállítása [(IXa) általános képletű vegyület; A= CQ, L = ρ-fenilén-, R⁴= R⁵-SO2-NH-CO-NR⁶, R⁵= 4klór-fenil-]

65,5 g, a 19. példa (c) lépése szerint kapott terméket keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0 ’C-on 200 ml trifluor-ecetsavban oldunk. 1 óra elteltével az elegyet -15 ’C-ra hűtjük, és 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet erélyes keverés közben 2 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel háromszor mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, A nyers terméket 200 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet erélyes keverés közben 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és igen kis nyomáson szárítjuk. 59,7 g terméket kapunk. Rf= 0,05 (5:95:1 arányú metanobkloroform:ecetsav eleggyel futtatva). További tisztítás céljából az így kapott 59,7 g terméket és 6,35 g kalcium-oxidot 500 ml víz és 500 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, és az oldatot 0,5 órán át 55-60 ’Con tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A vizes fázist leöntjük a gumiszerű maradékról, és fagyasztva szárítjuk. 47,3 g sárgásfehér, porszerű anyagot kapunk, amit metanol és víz elegyéből kristályosítunk, majd vízben oldva és a vizes oldatot 1 N vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítva visszaalakítunk a kiindulási savvá. A kivált szilárd savat kiszűrjük.

(e) lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-valinál elő-26HU 201963 Β állítása

27,5 g, az 1. példa (c) lépése szerint kapott termék 1,7 liter acetonnal készített oldatához 1,0 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és a kapott oldatot 28 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 20,6 g terméket kapunk. Rf= 0,48 (5:95 arányú metanol:kloroform eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 236 (M + l), 192,91.

(f) lépés: (3S)-3-(Benzil-o»-karbonil)-amino-2hidroxi-4-metÍl-pentán-nitril előállítása [(XlIIa) általános képletű vegyület, W = CN]

Keverővei felszerelt, 500 ml űrtartalmú gömblombikot csökkentett nyomáson kiszárítunk, majd nitrogénnel átöblítünk. A lombikba 265 ml metilénkloridot, majd 20,6 g, a 19. példa (e) lépése szerint kapott aldehidet és 7,40 ml trietil-amint mérünk be. Az elegyhe egy részletben 24,0 ml trietil-amint mérünk be. Az elegyhez egyrészletben 24,0 ml acetonciánhidrint adunk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A nyers terméket éterben oldjuk, az oldatot vízzel háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers, olajos anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 99:1:0,1 arányú metilén-klorid:metanol:vizes ammónia-oldat elegyet használunk. 18,0 g (78%) sárga, szilárd terméket kapunk. Rf 0,53 (50:50 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

(g) lépés: (2S)-2-[(Benzil-oxi-karbonil)-aminol-hidroxi-3-metil-butil]-benzoxazol-5-karboxamid előállítása [(XlVa) általános kéletű vegyület; heterociklusos = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

Keverővei felszerelt, 1 liter űrtartalmú gömblombikot csökkentett nyomáson kiszárítunk, majd nitrogénnel átöblítünk. A lombikba 98,0 ml frissen desztillált acetil-kloridot és 100 ml kloroformot mérünk be, és jégfürdőn hűtjük. Az elegybe 45 perc alatt 89,0 ml etanolt csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt 12,0 g, a 19. példa (f) lépése szerint kapott termék 100 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át jégfürdőn keverjük, majd az oldószert 0 °C-on lepároljuk. 14,1 g (100%) cserszínű, habszerű maradékot kapunk. Rf= 0,40 (50:50 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva; a termék alikvotját etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk, és az így felszabadított iminoétert futtatjuk). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 309 (M +1).

Az így kapott anyagot 230 ml abszolút etanolban oldjuk, és az oldatot 7,30 g 3-amino-4-hidroxi-benzamidot adunk. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott barna szilárd maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-kloriddal telített 1N vizes sósavoldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolban oldjuk, az oldatot diatómaföldön adszorbeáljuk, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50:50 arányú aceton:hexán elegyet használunk 7,15 g (39%) cserszínű, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,11 (50:50 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 290,246.

(h) lépés: (2S)-(2-Amino-l-hidroxi-3-meül-butil)-benzoxazol-5-karboxamid előállítása [(XVa) általános képletű vegyület; heterociklusos = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-]

1,26 g 50 tömeg% nedvességtartalmú 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 5,00 g, a

19. példa (g) lépése szerint kapott termék és 63 ml etanol elegyét rázógépen 18 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,13 g (95%) cserszínű, szilárd anyagot kapunk. Rf= 0,20 (95:5:0,5 arányú metilén-klorid:metanol:vizes ammónia oldat eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 264 (M + l).

(i) lépés: (lS)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-kar bonil)-benzoxazol-2-il]-hidroxi-metil-2-metil-pro pil]-L-prolin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)benzoxazol-2-il-, A= CO,L= ρ-fenilén-, R⁴ = RSO2-NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-]

1,57 g, a 19. példa (h) lépése szerint kapott termék, 1,01 g 1-hidroxi-benzotriazol és 4,00 g, a 19. példa (d) lépése szerint kapott termék 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,57 g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodüJníd-hidroklo ridot adunk, és az oldatot 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a barna olajos maradékot nátrium-kloriddal telített 1 N vizes sósavoldattal mossuk. A képződött cserszínű csapadékot kiszűrjük, és 750 mg-os részletét félretesszük. A nyers csapadékot metanolban oldjuk, az oldatot diatómaföldön adszorbeáltatjuk, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 85:15:1 és 70:30:1 között változó arányú metilénklorid:metanol:vizes ammónia oldat elegyeket használunk. 3,58 g (59%) cserszínű, szilárd terméket kapunk. Rf= 0,22 (90:10:0,2 arányú metilénklorid:metanol:ecctsav eleggyel futtatva).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 421.

(j) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonü]-benzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karbon il)-benzoxazol-2-Ü]-karbonil-2-metil-propil]-L-p rolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-(amino-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= ρ-fenilén-, R⁴= R-SO2NH-CO-,R⁵= 4-klór-fenil-] mg, a 19. példa (i) lépése szerint előállított termék és 183 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidroklorid 1,0 ml dimetil-szulfoxid és 1,0 ml toluol eiegyével készített oldatához 8,2 mg (0,0052 ml) diklór-ecetsavat adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd újabb 0,011 ml diklór-ecetsavat adunk hozzá, és további 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 42 mg terméket kapunk.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sóik előállítására — a képletben

   Q -CH = CH- képletű cisz-vinilén-csoportot vagy adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -CONH2 vagy hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált orto-fenilén-csoportot jelent,

   X oxigénatomot vagy kénatomot jelent,

   A -CO- csoportot jelent, és

   R⁴ CF3-SO2-NH- csoportot vagy R⁵-SO2-NHCO- vagy R-SO2-NH-CO-NH- csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R⁵1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogén- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó hat- vagy tíztagú karbociklusos arilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (III) általános képletű alkoholt — a képletben Q, X, A, L és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti — oxidálunk; vagy

   b) R⁴ helyén R⁵-SO2-NH-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vízelvonószer jelenlétében R⁵-SO2-NH2 általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyület reakcióképes származékát R-SO2-NH2 általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk — a képletekben R' karboxilcsoportot jelent és Q, X, A, L és R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti —, vagy

   c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Q és X jelentése a tárgyi kör szerinti — R⁴-L-COOH általános képletű karbonsavval — a képletben R⁴ és L jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy ennek reakcióképes származékával kapcsolunk és kívánt esetben az így kapott, Q helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált o-feniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkílezéssel a megfelelő, Q helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált o-fenilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sóikká alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R⁴ helyén (4-klór-fenil)-SO2-NH-CO- vagy (4-klór-fenil)SO2-NH-CO-NH- csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — a képletben X, A, L, Q és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítjuk.