CN1070480C - 用于治疗病毒感染的2-氨基-苯并噁嗪酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类治疗病毒感染的化合物,其中特别有用的化合物或其可药用盐由式Ⅰ定义:
其中R-R4如本文中定义。
Description
发明领域
本发明涉及抗病毒剂,具体涉及用于治疗与疱疹有关的疾病的化合物,组合物和方法。
发明背景
人们对治疗病毒疾病的新治疗有很大需求。人们在开发治疗细菌感染的各种治疗中已经取得了很大进展,但是人们很少开发出可行的治疗病毒感染的治疗。齐多夫定是治疗人体免疫缺乏病毒的主要的被认可的方法。更昔洛韦,阿昔洛韦和膦甲酸目前被用于治疗疱疹病毒感染。但是,由于这些治疗对宿主细胞DNA复制有不利影响或者由于它们对有限的病毒感染起作用,这些治疗可能会有相当大的副作用。此外,人们已知病毒会对治疗逐步产生抗性,这导致治疗功效的逐渐下降。
根据病毒是与RNA还是与DNA结合将病毒分为很多类。DNA类型的主要病毒种类包括腺病毒,痘病毒,乳多空病毒和疱疹病毒。
疱疹病毒是DNA病毒成员,其中包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1),单纯性疱疹病毒2型(HSV-2),巨细胞病毒(CMV),水痘-带状疱疹(VZV),非洲淋巴细胞瘤病毒,人体疱疹病毒-6(HHV6),人体疱疹病毒-7(HHV7),人体疱疹病毒-8(HHV8),假性狂犬病和鼻气管炎。
人们知道疱疹病毒通过控制由宿主细胞中的疤疹病毒DNA编码的许多蛋白的合成表达它们的遗传内容。一种重要的编码病毒蛋白被认为是由氨基在末端的蛋白酶和羧基在末端的组装蛋白组成的前体。将该前体在已知为“释放”位置的特异性氨基酸序列以自身催化方式进行蛋白裂解处理得到分离的蛋白酶和集合蛋白。集合蛋白在已知为“成熟”断裂位置的另一特异性氨基酸序列被蛋白酶进一步断裂。在1992年11月25日出版的EP514830描述了在疱疹病毒复制中起作用的病毒-特异性丝氨酸蛋白酶。另外,Liu和Roizman[《病毒学杂志》,65,5149(1991)]描述了蛋白酶的序列和活性和有关的由HSV-1的UL26编码的集合蛋白。A.R.Welch等[《美国国立科学研究院研究进展》,88,10792(1991)和WO93/01291,1993年1月21日出版]描述了有关的蛋白酶(也称为次晶蛋白)和由CMV的UL80编码的组装蛋白。最近进行的可能用于治疗疱疹病毒感染的研究探讨是开发疱疹病毒蛋白酶抑制剂。文献中已经报道4H-3,1-苯并噁嗪酮具有丝氨酸蛋白酶活性。该类化合物还被报道具有丝氨酸蛋白酶抑制活性,但是还没有报道它们抑制病毒次晶蛋白酶。例如Teshima等[《生物化学杂志》,257,5085-5091(1982)]描述了许多作为酶抑制剂的2-烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。Moornam和Abeles[《美国化学会志》,104,6785-6786(1982)]描述了具有一定的酶抑制剂活性的4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮。R.Stein等[《生物化学》,26,4126-4130(1987)]描述了抑制弹性蛋白酶的2-烷基-4H-苯并噁嗪-4-酮,其在5,6和7位进一步被取代。WO92/18488(1992年10月29日出版)描述了作为弹性蛋白酶选择性抑制剂的2-烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮,其在5和7位被取代。EP206323(1985年12月30日出版)描述了作为酶抑制剂的2-烷氧基-,2-芳氧基和2-芳烷氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮,其在5,6,7和8位被取代。A.Kranz等的US4745116描述了作为酶抑制剂的2-烷氧基,2-芳氧基-和2-芳烷氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮,其在5,7和8位进一步被取代。Hiebert等的US5428021描述了作为弹性蛋白酶抑制剂的6-(氨基酸)氨基-2-烷氧基苯并噁嗪酮。1996年3月14日出版的WO96/07648描述了用于治疗早老性痴呆的2-苯基氨基-苯并噁嗪酮,并且具体地描述了6-氯-2-(2-碘代苯基氨基)苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮。
2-氨基-4H-3,1-苯并噁嗪酮已被报道。A.Krantz等[《药物化学杂志》,33,464-479(1990)]描述了作为弹性蛋白酶抑制剂的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮,其在2-位用烷基,烷基氨基,烷氧基和烷硫基取代基取代,并且在5,6和7位被进一步取代。Uejima等[《药理实验与治疗杂志》(J.Pharm.Exp.Ther.),265,516-522(1993)]描述了作为高选择性弹性蛋白酶的具有明显血浆稳定性的2-烷基氨基-5-甲基-7-酰基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮.A.Krantz等的US4657893描述了作为酶抑制剂的2-烷基氨基-和2-烷基尿苷-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮,其中5,7和8位被进一步取代。
F.L.M.Alvarez[An.Quim.,79,115-17(1983)]描述了2-磺酰基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪酮的制备。J.G.Tercero等[An.Quim.,83,247-50(1987)]描述了2-芳基磺酰基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪酮的制备。
I.Butula等[Croat.Chem.Acta.,54,105-8(1981)]描述了2-烷基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪酮的合成。H.Ulrich等[《有机化学会志》,32,4052-53(1967)]描述了2-烷基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪酮的合成.E.Papadopoulos[《杂环化学杂志》,21,1411-14(1984)]描述了2-卤代烷基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮作为起始原料合成苯基脲的用途.EP466944(1992年1月22日出版)描述了作为弹性蛋白酶的选择性酶抑制剂的2-烷基氨基-7-酰基氨基-5-烷基-4H-苯并噁嗪-4-酮。
M.Badawy等[《杂环化学杂志》,21,1403-4(1984)]描述了N-苯基-2-氨基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮作为起始原料合成喹唑啉的用途。R.Khan和R.Rastogi[《化学研究杂志》,342-43(1992)]描述了2-[5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成。
4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮以前没有被报道过可以作为选择性次晶蛋白酶抑制剂或用于治疗和/或预防病毒感染。
发明描述
本发明涉及用于治疗或预防病毒感染的取代的苯并噁嗪酮或其可药用盐或互变异构体,其由式Ⅰ定义:其中R和R2分别选自氢,卤素,烷基, 其中R1是选自氢,卤素,烷氧基,和烷基的取代基;其中R3选自氢,烷基,烷基氨基烷基,芳烷基,和杂环基烷基;其中R4选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,
或其中-NR3R4形成5-7元杂环;
其中n是0-6,包括0和6;
其中R5和R6分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,芳烷基氨基烷基,烷氧基烷基,和芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;
其中R7,R12和R23分别选自氢,烷基,和芳烷基;
其中R8,R9和R14分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,芳基链烯基,杂环基,和杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;
其中R10选自烷基,卤代烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;
其中R11是烷基;
其中R13选自氨基,烷基,烷基氨基,烷基氨基烷基和芳基;
其中R15选自氢,烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基;
其中R16选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,胍基烷基,羧基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷硫基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,
或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;
其中R17选自氢,烷基,环烷基和芳烷基;
其中R18和R19分别选自氢,烷基,链烯基,环烷基,环烷基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,和杂环基烷基;或其中-NR18R19一起形成5-7元杂环;或其中R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;
其中R20选自烷基;
其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;
其中中R24选自烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;和
其中中R27选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,羟基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基。
本发明化合物已经被证明对付疱疹性病毒有特效。由此它们特别适合用于治疗单纯性疱疹病毒(HSV-1,HSV-2),巨细胞病毒(CMV),疱疹水痘-带状疱疹,非洲淋巴细胞瘤病毒,HHV6,HHV7,假性狂犬病和鼻气管炎。
本发明还涉及使用有效量的可以抑制病毒特异性蛋白酶的化合物治疗病毒感染疾病的方法。该疾病优选用疱疹病毒蛋白酶抑制剂治疗。更优选的方法是其中病毒蛋白酶抑制剂是CMV蛋白酶抑制剂或HSV蛋白酶抑制剂。甚至更优选的方法是其中用由UL80编码的CMV蛋白酶抑制剂,由UL26编码的HSV-1蛋白酶或HSV-2蛋白酶抑制剂,如本发明化合物4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮治疗该疾病。
除了可以用于治疗人体之外,这些化合物还可以用于动物的兽医治疗,这些动物包括伴生动物和饲养动物,如(但不局限于)马,狗,猫,牛,羊和猪。
本发明化合物也可以用于结合治疗,部分或完全替代其他常规的抗病毒化合物,如与抗病毒药一起使用,这些抗病毒药包括(但不局限于)更昔洛韦,二十二烷醇,曲氟尿苷,膦甲酸,利巴韦林,epervudine,干扰素,胸腺刺激素,汽巴-嘉基CGP-16056,sprofen,Efalith,布洛芬吡啶甲醇,乌芬那酯,胸腺喷丁,阿昔洛韦,valaciclovir,依度尿苷,famciclovir,碘苷,阿糖腺苷,Epavir,乙酸锌,曲金刚胺,riodoxol,sorivudine,Yakult Honsha LC-9018,cidofovir,溴乙烯基脱氧尿苷,Lidakol,Stega Pharmaceutical细胞分裂释放剂,CSL ISCOM,penciclovir,Viraplex,Pharmacia & Upjohn THF,BoehringerIngelheim BIRR-4,NIH肽T,Virend,甘油锌盐,和lobucavir。
短语“另一条件”,如在权利要求书中使用的那样,是用来指不与任何其他条件相关的条件。术语“治疗有效量”用于限定化合物的量,使用该数量的化合物可以达到改善症状的严重程度和发生率的目的,同时避免了其他治疗方法通常伴随的不良副作用。术语“结合治疗”(或“协同治疗”),在本发明化合物和另一药剂的规定的应用中,该术语用于说明包括以连续方式使用每种药剂并且提供了良好的药物结合效果,该术语还用于说明包括基本上同时结合使用这些药剂,如使用具有固定比例的这些活性药剂的单一胶囊或者使用多个分别含有每种药剂的胶囊。
其中R1是选自氢,卤素,低级烷氧基,和低级烷基的取代基;其中R3是选自氢,低级烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基,和低级杂环基烷基的取代基;其中R4是氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,
或其中-NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-6,包括0和6;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级芳基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,低级烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧烷基,低级烷基氨基烷基和低级N-芳基-N-烷基氨基烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,低级杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,
或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,和低级杂环基烷基;或其中-NR18R19一起形成5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;其中R24选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
其中R1是选自氢,低级烷氧基和低级烷基的取代基;其中R3选自氢,低级烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基,和低级杂环基烷基;其中R4选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,
或其中-NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-6,包括0和6;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级4环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基烷基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,低级烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,低级杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,
或其中R15和R16一起形成低级环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,和低级杂环基烷基;或其中-NR18R19一起形成饱和,部分不饱和或不饱和5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,芳基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;其中R25选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
其中R1是选自氢,低级烷氧基,和低级烷基的取代基;其中R2是选自氢,卤素,低级烷基,
或其中-NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-5,包括0和5;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,和低级烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,
或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,和低级杂环基烷基;或其中-NR18R19一起形成饱和,部分不饱和或不饱和5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;其中R24选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
其中R1是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,和叔丁氧基的取代基;其中R2是选自氢,氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,
或其中-NR3R4形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中n是0-4,包括0和4;其中R5和R6分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,苯基,苄基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,吡咯基,呋喃甲基,噻吩乙基,噻唑甲基,吡咯甲基,甲氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,苄基氨基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,和苄氧基甲基;或其中-NR5R6形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基和苯乙基;其中R8,R9和R14分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,甲氨基,乙氨基,丙氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,羟甲基,羟丙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,已基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,萘甲基,苯乙基,和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苯基乙烯基,和苯基丙烯基的低级苯基链烯基,其中苯基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,吡咯基,吡啶基,噁唑基,吡唑基,异噁唑基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中-NR8R9形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R10选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,苄氧基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,苯乙基,萘甲基的低级芳烷基,其中芳基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,亚甲二氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R11选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R13选自苯基,氨基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基;其中R15选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R16选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟甲基,羟乙基,羟丙基,羟丁基,巯乙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苯基甲氧基甲基,氨基甲基,氨基乙基,氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,巯甲基,甲硫基乙基,甲基磺酰基乙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,硝基,氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,甲氨基,和己氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,它们在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,氨基,氧代,N,N-二甲基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,硝基,氨基,甲氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,乙氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡咯烷基乙基,呋喃甲基,吡咯烷基甲基,哌嗪甲基,哌嗪乙基,咪唑甲基,吲哚甲基,吗啉基甲基,吗啉基乙基,喹啉基甲基,噻吩甲基,噻唑乙基和噻唑甲基的低级杂环基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基,
或其中R15和R16一起形成选自环丙基,环丁基,环戊基和环己基的环;其中R17选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,和苄基;其中R18和R19分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,丁烯基,丙烯基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,丁烯基,苯基,吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,异噁唑基,苄基,苯乙基,选自呋喃甲基,噻吩甲基,吗啉基乙基,哌嗪乙基,哌啶乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氨基甲基,甲氨基己基,乙氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,和N,N-二乙基氨基丁基;或其中-NR18R19一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环,其中该环在可取代位置可以选择性地用分别选自下列的取代基取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中R16和R18一起形成选自2-氧代-吡咯烷基和2-氧代-哌啶基的环;其中R20选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,丙烯基,丁烯基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基,苄基,苯乙基,选自呋喃甲基,噻吩甲基,吗啉基乙基,哌嗪乙基,哌啶乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氨基甲基,甲氨基己基,乙氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,和N,N-二乙基氨基丁基;或其中-NR21R22一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环;或其中-NR25R26一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环;其中R24选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基乙基,苄氧基甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基乙基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,嘧啶基,吲哚基,异喹啉基,喹啉基,四氢喹啉基,哌啶基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,其中杂环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是低级烷基,低级烷氧基,氨基,卤素,低级二烷基氨基烷基,和低级二烷基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,亚甲二氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,和选自呋喃甲基,吡咯烷基甲基,喹啉基甲基,哌嗪基甲基,咪唑基甲基,吲哚基甲基,吗啉基甲基,噻吩甲基和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;和其中R27选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,三氟甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羟甲基,羟乙基,羟丙基,羟丁基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苯基甲氧基甲基,苄氧基乙基,氨甲基,氨基己基,氨基丁基,羧乙基,羧丙基,羧甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,嘧啶基,吲哚基,异喹啉基,喹啉基,四氢喹啉基,哌啶基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,其中杂环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是低级烷基,低级烷氧基,氨基,卤素,低级二烷基氨基烷基,和低级二烷基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,和选自呋喃甲基,吡咯烷基甲基,喹啉基甲基,哌嗪基甲基,咪唑基甲基,吲哚基甲基,吗啉基甲基,噻吩甲基和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基。
其中R3选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R4选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基和低级杂环基烷基;或其中-NR5R4形成5-7元杂环;其中n是0-5,包括0和5;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7和R12分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基。
特别有用的一类化合物由下列式Ⅰ化合物及其可药用盐或其互变异构体组成,其中R是选自下列的取代基:氢,溴,碘,甲基和
其中R1是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,和叔丁氧基的取代基;其中R2是选自氢,氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,
其中R3是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基,苯乙基和二苯甲基;其中R4选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是氟,氯,碘,溴,硝基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,低级烷氧基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙氧基,N,N-二甲基氨基己氧基,和N,N-二乙基氨基丁氧基,选自苄基,萘甲基,苯乙基和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自甲基哌啶基,甲基氮杂二环辛基,吗啉基,吡咯烷基,和哌嗪基的杂环基,苯甲基,苯乙基,和选自吡啶甲基,吡啶乙基,呋喃甲基,噻吩甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环在可取代位置可以用选自下列的一个或多个基团取代,这些基团是氟,氯,碘,溴,硝基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,低级烷氧基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙氧基,N,N-二甲基氨基己氧基,和N,N-二乙基氨基丁氧基;或其中-NR3R4形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中n是0-4,包括0和4;其中R5和R6分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,苯基,苄基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,吡咯基,呋喃甲基,噻吩乙基,噻唑甲基,吡咯甲基,甲氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,苄基氨基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,和苄氧基甲基;或其中-NR5R6形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R7和R12分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基和苯乙基;其中R8,R9和R14分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,甲氨基,乙氨基,丙氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,羟甲基,羟丙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,萘甲基,苯乙基,和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苯基乙烯基,和苯基丙烯基的低级苯基链烯基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,吡咯基,吡啶基,噁唑基,吡唑基,异噁唑基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中-NR8R9形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R10选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,苄氧基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,苯乙基,萘甲基的低级芳烷基,其中芳环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,亚甲二氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R11选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R13选自苯基,氨基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基。
其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或多个基团取代的氨基:这些基团是:烷基,杂环基烷基,杂环基,和芳基,和(b)氨基酸残基及其衍生物;
其中R29选自氢,烷基,卤素,
其中R30选自烷基,烷氧基,烷基氨基,羧基烷基,烷氧基烷基,烷基氨基烷基,环烷基,杂环基,杂环基烷基,芳烷基,芳烷氧基,芳氧基,芳基氨基,芳基链烯基,杂环基烷氧基,烷基氨基烷氧基,烷基氨基烷基氨基,杂环基烷基氨基,N-芳基-N-烷基氨基,和N-芳烷基氨基;其中R31是烷基;其中R32选自烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和烷基。
甚至更优选的一类化合物由式Ⅱ化合物或其可药用盐组成,其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或多个基团取代的氨基:这些基团是:低级烷基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,杂环基,和芳基,其中R24选自氢,低级烷基,卤素,
其中R30选自低级烷基,低级烷氧基,低级烷基氨基,低级羧基烷基,低级烷氧基烷基,低级烷基氨基烷基,低级环烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级杂环基烷氧基,低级芳基链烯基,低级芳烷基,低级芳烷氧基,苯氧基,苯基氨基,低级环烷氧基,低级N-苯基-N-烷基氨基,低级烷基氨基烷氧基,低级烷基氨基烷基氨基,低级杂环基烷基氨基,和低级N-芳烷基氨基;其中R31是低级烷基;其中R32选自低级烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和低级烷基。
式Ⅰ和Ⅱ中特别有用的具体化合物由下列的化合物及其可药用盐组成:
1 αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
2 [2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
3 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-]甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
4 [2-[[2-(二乙基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基[氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
5 [5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
6 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)甲基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
7 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
8 [2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
9[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
10[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
11[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并[噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
12[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
13[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
14[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
15[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-8-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
16[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
17[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
18[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
19[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
20[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
21[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁、嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
22[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1 S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
23[[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
24[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
25[[2-[[2-(4-乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
26[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
27αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
28αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
29αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
30N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺;
31N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺;
32 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
33 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺;
34 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基[甲基]氨基甲酸乙酯;
35 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基[-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯;
36 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲基酯;
37 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
38 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
39 αS-[[6-[[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
40 αS-[[6-[[(3,3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
41 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
42 αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
43[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
44 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
45 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基[甲基]氨基甲酸苯甲酯;
46 N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺;
47 [[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
48 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
49 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
50 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
51 αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
52[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]乙基氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
53 [[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
54 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺;
55 [[2-[[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
56 [[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
57 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
58 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-乙酰胺;
59 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺;
60 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯;
61 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯;
62 [2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯;
63 [2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯;
64 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺;
65 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
66 αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
67 αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
68 N-甲基-α S-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
69 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
70 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
71 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
72 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
73 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
74 4-甲氧基-N-甲基-α S-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺酰基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
75 αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
76 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
77[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
78 αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
79 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
80 [8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
81 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
82 N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
83 [[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
84 N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
85 αS-[[8-溴-6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
86 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
87 αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺酰基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
88 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
89 [8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
90 [[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
91 [[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
92 [[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
93 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
94 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
95 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;
96 N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺;
97 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
98 αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
99 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
100 αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
101 N-甲基-α S-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
102 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
103 αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
104 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
105 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯;
106 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
107 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
108 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯;
109 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
110 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸环戊基酯;
111 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
112 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
113 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5,8-二甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
114 5-甲氧基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
115 [5-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
116 [2-[[8-甲基-8-氮杂二环[3.2.2]辛-3-基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
117 [5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
118 [5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(4-溴苯基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
119 [5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
120 [2-[[1S-[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-5-基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
121 [2-[[1S-4-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
122 [5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
123 N1-乙基-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]脲;
124 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]脲;
125 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]脲;
126 2-(二甲氨基)-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺;
127 N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺;
128 N-甲基-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺;
129 N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吗啉-4-乙酰胺;
130 4-甲基-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]哌嗪-1-乙酰胺;
131 1-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-2S-甲酰胺;
132 [[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
133 [[5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
134 [[2-[[1S-[4-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
135 2-(二甲氨基)-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]乙酰胺;
136 N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺;
137 N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
138 4-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]哌嗪-1-乙酰胺;
139 1-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-2S-甲酰胺;
140 6-溴-5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
141 2-乙氨基-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
142 2-[(1-甲基乙基)氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
143 5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
144 5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
145 5-甲基-2-(苯基氨基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
146 2-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
147 2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
148 5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
149 5-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
150 6-碘-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
151 2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-6-碘-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
152 2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-碘-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
153 6-氯-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
154 6-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
155 6-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
156 2-[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
157 2-(二甲氨基)-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
158 5-甲基-2-[N-甲基-N-(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
159 5-甲基-2-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
160 6-溴-5-甲基-2-[N-甲基-N-(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
161 6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
162 6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
163 6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
164 6-氨基-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
165 6-氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
166 6-氨基甲基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
167 6-[[[[二甲氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
168 5-甲基-2-[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
169 5-甲基-6-[[(1-吗啉基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
170 6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
171 5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-[[(1-吡咯烷基甲基)羰基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
172 5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
173 5-甲基-6-[[(3-二甲氨基丙基)羰基]氨基]-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
174 6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
175 [2-[[2-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)-1S-[(二甲氨基)甲基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
176 [2-[[1S-[(二甲氨基)甲基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
177 [2-[[2-(二甲氨基)-1S-甲基乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
178 [[2-[[2-(二甲氨基)-1S-甲基乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
179 N-[5-甲氧基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺;
180 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-L-酪氨酸甲酯;
181 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
182 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-N,O-二甲基-L-酪氨酸甲酯;
183 3,5-二溴-N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基L-酪氨酸甲酯;
184 αS-[[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噻唑-4-丙酸甲酯;
185 αS-[[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噁唑-4-丙酸甲酯;
186 4-[(氨基羰基)氨基]-2S-[[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2基]氨基]丁酸甲酯;
187 N2-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4
氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-L-天冬氨酸甲酯;
188 N2-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-L-谷氨酰胺甲酯;
189 [2-[[2-(二乙氨基)-1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
190 [2-[[1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
191 [2-[[2-(二乙氨基)-1 S-甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
192 [2-[[1,1-二甲基-2-氧代-2-(吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
193 [5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
194 [2-[[2-(二乙氨基)-1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺;
195 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1二甲基乙酯;
196 [2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
197 [2-[[1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1苯并噁嗪-6基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
198 [2-[[1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H
3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
199 [2-[[1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-2-[[2(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代
4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
200 [2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基[-1S-甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,I-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
201 [2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
202 [2-[[2-[[1S-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]羰基]-3(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H 3,1苯并噁嗪6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
203 [2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
204 [2-[[1S-甲基-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
205 [2-[[1S-[[甲基-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
206 [2-[[1S-(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
207 [2-[[1S-[[甲基-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
208 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-]甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H 3,1苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
209 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-[甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
210 [5-甲基-4-氧代-2-[[3-氧代-1S-(3-哌啶基)-3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
211 [5-甲基-2-[1 S-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
212 αS-[[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]吗啉-4-丁酸甲酯:
213 αS-[[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]吡咯烷1丁酸甲酯;
214 [6-[[1S-[(4-羟基-3,5-二碘代苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
215 N-[2-(二甲氨基)乙基]-αS-[[6-[[(乙氨基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-3,5-二碘代-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺;
216 N-[2-(二甲氨基)乙基]-αS-[[6-[[(乙氨基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基丙酰胺;
217 N-[2-(二甲氨基)乙基]-3,5-二碘代-4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-](丙基磺酰基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基丙酰胺;
218 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[2-[[1S-[(4-羟基-35-二碘代苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]脲;
219 [2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
220 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]脲;
221 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]脲;
222 [2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H a3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸(3-吡啶基)甲酯;
223 2-(二甲氨基)-N-[2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺;
224 2-(二甲氨基)-N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺;
225 N-[2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吗啉-4-乙酰胺;
226 N-[2-[[1,1-二甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吗啉-4-乙酰胺;
227 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吗啉-4-乙酰胺;
228 4-甲基-N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]哌嗪-1-乙酰胺;
229 N-[2-[[1S-[(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]-1-甲基吡咯烷-2S-甲酰胺;
230 N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-(4-吗啉基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺;
231 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1
乙酰胺;
232 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺;
233 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基
4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
234 αS-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噻唑-4-丙酸甲酯;
235 N2-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基
4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2基]-L-天冬氨酸甲酯:
236 [[5-甲基-2-[[3-甲基磺酰基-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
237 [[2-[[1S-(3,5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
238 [[2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-1S-甲基-2-氧代乙基]氨基1-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
239 [[2-[[1S-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
240 [[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-]甲基[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-氨基]-4-氧代-4H-3,1苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
241 [[5-甲基-2-[[1S-[[甲基-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪
6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
242 [[5-甲基-2-[[1S-甲基-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氨基] 2氧代乙基]-氨基]-4-氧代-4H-3,1苯并噁嗪6基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
243 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1苯并噁嗪-6-基]甲基]脲;
244 2-(二甲氨基)-N-[[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]乙酰胺;
245 N-[[5-甲基-2-[[3-甲基磺酰基-1S-(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉4-乙酰胺;
246 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)L-丙氨酸叔丁基酯;
247 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1,1-二甲基乙酯;
248 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸甲酯;
249 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸甲酯;
250 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-缬氨酸甲酯;
251 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-亮氨酸甲酯;
252 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-正亮氨酸甲酯;
253 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2基)-L-异亮氨酸甲酯;
254 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-蛋氨酸甲酯;
255 Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)--Nε-](苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯;
256 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯丙氨酸1,1二甲基乙酯;
257 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯丙氨酸甲酯;
258 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸1,1-二甲基乙酯;
259 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸甲酯;
260 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸1,1-二甲基乙酯;
261 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1,1-二甲基乙酯;
262 2-[[2-甲氧基-(1 S)-(1-苯基甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
263 3,5-二碘代-N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸甲酯;
264 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
265 N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸1,1-二甲基乙酯;
266 N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1,1-二甲基乙酯;
267 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸1,1-二甲基乙酯;
268 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
269 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-(苯甲基)-L-丝氨酸甲酯;
270 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
271 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1苯并噁嗪-2-基]O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺;
272 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪2-基]-L-噻唑-4-基丙氨酸甲酯;
273 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-天冬氨酸α甲酯β-二甲基酰胺;
274 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸吡咯烷酰胺;
275 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺;
276 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吗啉酰胺;
277 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基哌嗪酰胺;
278 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-吗啉基)乙基]酰胺;
279 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]酰胺;
280 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-酪氨酸二甲基酰胺;
281 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基[氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,[-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-苏氨酸甲酯;
282 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-丝氨酸甲酯;
283 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L苯基甘氨酸1,1二甲基乙酯;
284 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O甲基L-酪氨酸甲酯;
285 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯;
286 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯;
287 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-1-β-萘基丙氨酸甲酯:
288 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-2-氨基异丁酸甲酯;
289 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-1-环丙烷甲酸甲酯;
290 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-[1-(4-氰基苯基)]-3S-氨基吡咯烷-2-酮;
291 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-烯丙基酰胺;
292 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺;
293 N-[6 [[(1,1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5甲基4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸苯甲酯;
294 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-L-酪氨酸甲酯;
295 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸二甲基酰胺;
296 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2基]-L-丙氨酸吗啉酰胺
297 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氧酸吡咯烷酰胺;
298 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吗啉酰胺;
299 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺;
300 N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
301 N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
302 N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
303 N-[6-氨甲基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺;
304 N-[6-[[[[二甲氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺;
305 N-[6-[[[[(1-吡咯烷基)甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺;
306 N-[[6-(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
307 5-甲基-N-6-[[(2-吡啶基)羰基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
308 N-[6-[[(5-异噁唑基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
309 N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
310 N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
311 N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
312 N-[6-[[(环丁基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
313 N-[N-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
314 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基[-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
315 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吗啉酰胺;
316 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吡咯烷酰胺;
317 N-[6-[[[[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
318 N-[6-[[[[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
319 N-[6-[[(1-吗啉基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;
320 N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
321 N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;和
322 N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸。
术语“氢”表示一个氢原子(H)。该氢原子可以与,例如。氧原子连接形成羟基,或者两个氢原子可以与碳原子连接形成亚甲基(-CH2-)。当使用术语“烷基”时,不管是单独使用的“烷基”,还是在其他术语如“卤代烷基”,“烷基磺酰基”,“烷氧基烷基”,“羟基烷基”和“芳烷基”中的“烷基”,术语“烷基”都包括直链或支链的具有1至约2-个碳原子,优选1至约12个碳原子的烷基。更优选的烷基是具有1至约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷基。该基团的实例包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基,己基等。术语“链烯基”包括直链或支链的具有至少一个碳-碳双键和2至约20个碳原子或,优选2至约12个碳原子的基团,其前体条件是双键不在基团的连接点上。更优选的链烯基是具有2至约6个碳原子的“低级链烯基”。该基团的实例包括乙烯基,正丙烯基,丁烯基等。术语“卤”指卤素如氟,氯,溴或碘。术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基的碳原子被如上面定义的卤素取代的基团。具体包括单卤代烷基,二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基是指,例如,在基团中具有碘,溴,氯或氟之一的基团。二卤和多卤代烷基可以具有两个或多个相同的或不同的卤原子。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟甲基,二氟甲基,三氟甲基。氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”包括直链或支链的具有1至约10个碳原子的烷基,其中任何一个烷基的碳原子可以被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基是具有1至6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。该基团的实例包括羟甲基,羟乙基,羟丙基,羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括直链或支链的含氧基团,其中每个基团具有1至约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1至6个碳原子的“低级烷氧基”。该基团的实例包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有两个或多个与烷基相连接的烷氧基的烷基,即,它们形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。更优选的烷氧基烷基是具有1至6个碳原子和一个或两个烷氧基的“低级烷氧基烷基”。该基团的实例包括甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基和甲氧基丙基。术语“烷氧基”或“烷氧基烷基”还可以被一个或多个卤原子,如氟,氯或溴原子取代,以形成“卤代烷氧基”或卤代烷氧基烷基。更优选的卤代烷氧基是具有1至6个碳原子和一个或多个卤素的“低级卤代烷氧基”。该基团的实例包括氟代甲氧基,氯代甲氧基,三氟代甲氧基,三氟乙氧基,氟代乙氧基和氟代丙氧基。术语“芳基”不管是单独使用还是结合使用,都表示含有1、2或3个环的碳环芳族系统,其中这些环可以以侧链方式连接或者可以被稠合。术语“芳基”包括芳族基团如苯基,萘基,四氯萘基,1,2-二氢化茚和联苯。芳基部分也可以在可取代位置上被一个或多个分别选自下列的取代基取代,这些取代基是:烷基,芳烷基,烷氧基烷基。烷基氨基烷基,羧基烷基,烷氧基羰基烷基,氨基羰基烷基,烷氧基,芳烷氧基,杂环基烷氧基,烷基氨基烷氧基,羧基氨基,羧基氨基烷基,羧基氨基芳烷基,氨基,卤素,硝基,烷基氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,烷氧基羰基氨基,芳烷氧基羰基氨基,氨基羰基氨基,烷基氨基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,芳基磺酰基氨基,酰基,氰基,羧基,氨基羰基,烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和的含有杂原子的环形基团,其中杂原子可以选自氮,硫和氧原子。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和5-7元杂单环基[例如吡咯烷基,咪唑烷基,哌啶基,哌嗪基,莨菪烷基,高莨菪烷基等];含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和5-7元杂单环基]例如吗啉基等];含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和5-7元杂单环基]例如噻唑烷基等]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩,二氢吡喃,噁唑啉基,二氢呋喃和二氢噻唑。不饱和杂环基,也称为“杂芳基”的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-7元杂单环基,例如,吡咯基,吡咯啉基,咪唑基,吡唑基,吡啶基,嘧啶基,吖庚因基,哌嗪基,哒嗪基,三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基,1H-1,2,3-三唑基,2H-1,2,3-三唑基等],四唑基[例如1H-四唑基,2H-四唑基等]等;含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基,例如,吲哚基,异吲哚基,中氮茚基,苯并咪唑基,喹啉基,异喹啉基,吲唑基,苯并三唑基,四唑并哒嗪基[例如,四唑并[1,5-b]哒嗪基等],等;含有一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基,例如,吡喃基,呋喃基等;含有一个硫原子的不饱和5-7元杂单环基,例如,噻吩基,等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-7元杂单环基,例如,噁唑基,异噁唑基,噁二唑基[例如,1,2,4-噁二唑基,1,3,4噁二唑基,1,2,5 噁二唑基,等]等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基]例如苯并噁唑基,苯并噁二唑基,等];含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-7元杂单环基,例如,噻唑基,噻二唑基[例如,1,2,4-噻二唑基,1,3,4-噻二唑基,1,2,5-噻二唑基,等]等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基]例如,苯并噻唑基,苯并噻二唑基,等]等。该术语还包括其中杂环基与芳基稠合的基团。该稠合的二环基团的实例包括苯并呋喃基,苯并噻吩基,等。所述的“杂环基”也可以在可取代位置上被一个或多个分别选自下列的取代基取代,这些取代基是:烷基,芳烷基,烷氧基烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,烷氧基羰基烷基,氨基羰基烷基,烷氧基,芳烷氧基,烷基氨基烷氧基,氨基羧基,烷基氨基羧基,芳烷基氨基羧基,氨基,卤素,硝基,烷基氨基,烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,烷氧基羰基氨基,芳烷氧基羰基氨基,氨基羰基氨基,烷基氨基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,芳基磺酰基氨基,酰基,氰基,羧基,氨基羰基,烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。更优选的杂芳基包括5-6元杂芳基。术语“环烷基”包括具有3-10个碳原子的基团。更优选的环烷基是具有3-7个碳原子的“低级环烷基”。其实例包括如环丙基,环丁基,环戊基,环己基和环庚基。术语“环烷基烷基”包括与具有1-10个碳原子的烷基连接的如上面定义的环烷基。更优选的环烷基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级环烷基烷基”。其实例包括如环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,和环己基甲基。术语“巯基烷基”包括含有连接于如上面定义的直链或支链烷基的游离-SH基的基团。该巯基烷基的实例是巯甲基,巯丙基和巯己基。术语“烷硫基”包括含有连接于二价硫原子的具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基”。该低级烷硫基的实例是甲硫基,乙硫基,丙硫基,丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”包括连接于烷基的烷硫基。更优选的烷硫基烷基是具有1-6个碳原子的烷基和如上面定义的烷硫基的基团。该基团的实例包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰”包括连接于二价-S(=O)-基的具有1-10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷基亚磺酰基团是具有1-6个碳原子的“低级烷基亚磺酰”基团。该低级烷基亚磺酰基团的实例包括甲基亚磺酰,乙基亚磺酰,丁基亚磺酰和己基亚磺酰。术语“磺酰基”不管是单独使用还是与其他术语连接如烷基磺酰基,都相应地表示二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接于磺酰基的烷基,其中烷基如上面定义。更优选的烷基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。该低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基,乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”还可以被一个或多个卤原子,如氟,氯或溴取代,以形成“卤代烷基磺酰基”。更优选的卤代烷基磺酰基是具有一个或多个卤原子连接于如上面描述的低级烷基磺酰基的“低级卤代烷基磺酰基”。该低级卤代烷基磺酰基的实例包括氟甲基磺酰基,三氟甲基磺酰基和氯甲基磺酰基。术语“芳基磺酰基”包括连接于磺酰基的如上面定义的芳基。该基团的实例包括苯基磺酰基。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”都表示NH2O2S-。术语“酰基”表示从有机酸除去羟基之后得到的基团。该酰基的实例包括甲酰基,烷酰基和芳酰基。术语“烷基亚磺酰烷基”包括含有连接于烷基的如上面描述的烷基亚磺酰基的基团。更优选的烷基亚磺酰烷基是具有1-6个碳原子的“低级烷基亚磺酰烷基”。该低级烷基亚磺酰烷基的实例包括甲基亚磺酰乙基,乙基亚磺酰甲基,丁基亚磺酰乙基和甲基亚磺酰甲基。“烷基磺酰基烷基”包括连接于烷基的烷基磺酰基,其中烷基和烷基磺酰基如上面定义。更优选的烷基磺酰基烷基是具有16个碳原子的“低级烷基磺酰基烷基”。该低级烷基磺酰基烷基的实例包括甲基磺酰基甲基,乙基磺酰基乙基和甲基磺酰基乙基。术语“羧基”不管是单独使用还是与其他术语结合使用如“羧基烷基”,都表示-CO2H术语“羰基”不管是单独使用还是与其他术语结合使用如“烷氧基羰基”,都表示-(C=O)-。术语“烷氧基羰基”含有指通过氧原子连接于羰基的如上面定义的烷氧基的基团。“低级烷氧基羰基”优选包括具有1-6个碳原子的烷氧基。该“低级烷氧基羰基”酯基的实例包括取代或非取代的甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,丁氧基羰基和己氧基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有连接于含有1-6个碳原子的烷基的芳基基团。该基团的实例包括苄基,二苯基甲基,三苯基甲基,苯乙基和二苯基乙基。所述芳烷基中的芳基可以如上面描述的那样被进一步取代。术语“芳基链烯基”包括芳基取代的链烯基。优选的芳基链烯基是具有连接于含有1-6个碳原子链烯基的苯基的“低级苯基链烯基”。该基团的实例包括苯基乙烯基和苯基丙烯基。所述芳烷基中的芳基可以如上面描述的那样被进一步取代。术语苄基和苯甲基是可以相互替换的。术语“烷基羰基”包括具有连接于羰基的如上面定义的烷基的基团。更优选的烷基羰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基羰基”。该基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。术语“烷氧基羰基烷基”包括具有取代于烷基上的如上面定义的“烷氧基羰基”的基团。更优选的烷氧基羰基烷基是具有连接于含有1-6个碳原子的烷基的如上面定义的低级烷氧基羰基烷基的“低级烷氧基羰基烷基”。该低级烷氧基羰基烷基的实例包括甲氧基羰基甲基。术语“卤代烷基羰基”包括具有连接于羰基的如上面描述的卤代烷基的基团。更优选的是“低级卤代烷基羰基”,其中如上面描述的那样低级卤代烷基与羰基连接。术语“羧基烷基”包括具有连接于烷基的如上面定义的羧基的基团。烷酰基可以是被取代的或非取代的,如甲酰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,异丁酰基,戊酰基,异戊酰基,新戊酰基,己酰基,三氟乙酰基等,其中优选甲酰基,乙酰基,丙酰基或三氟乙酰基。术语“杂环基烷基”包括杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是“低级杂环基烷基”,其具有连接于含有1-6个碳原子的低级烷基的5-6元杂环基。该基团的实例包括吡咯烷基甲基,哌啶基甲基,吗啉基甲基,哌嗪基甲基,噁唑基甲基,噁唑基乙基,噁唑啉基甲基,噁唑啉基乙基,吲哚基乙基,吲哚基甲基,哌啶基甲基,喹啉基甲基,噻吩基甲基,呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述杂环基烷基中的杂环基可以如上面描述的那样被进一步取代。术语“芳氧基”包括连接于氧原子的如上面定义的芳基,所述芳氧基中的芳基可以如上面描述的那样被进一步取代。该基团的实例包括苯氧基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接其他基团的含氧芳烷基。术语“芳烷氧基烷基”包括具有一个或多个芳烷氧基的连接于该烷基的烷基基团,也就是说,形成单芳烷氧基烷基和二芳烷氧基烷基。“芳烷氧基”或“芳烷氧基烷基”在基团的芳环部分可以进一步被取代。更优选的芳烷氧基烷基是具有连接于1-6个碳原子的烷氧基的“低级芳烷氧基烷基”。低级芳烷氧基烷基的实例包括苄氧基甲基。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更优选的氨基烷基是具有1-6碳原子的“低级氨基烷基”。其实例包括氨基甲基,氨基乙基和氨基丁基。术语“胍基烷基”表示连接于如上面定义的烷基的胍基[-C=NH2(NH2)2]。更优选的烷基氨基是“低级烷基氨基”,其具有一个或两个连接于氮原子的含有1-6个碳原子的烷基。术语“烷基氨基”表示被一个或两个烷基取代的氨基。更优选的烷基氨基是“低级烷基氨基”,其具有连接于胺的氮原子的1-6个碳原子的烷基。适当的“低级烷基氨基”可以是单或二烷基氨基如N-甲氨基,N-乙氨基,N,N-二甲氨基。N,N-二乙氨基等。术语“烷基氨基烷基”表示连接于烷基的如上面定义的烷基氨基。更优选的烷基氨基烷基是“低级烷基氨基烷基”,其具有连接于如上面描述的低级氨基烷基的含有1-6个碳原子的烷基。适当的“低级烷基氨基烷基”可以是单或二烷基氨基烷基如N-甲基氨基甲基,N-乙基氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基等。术语“二烷基氨基烷基”也包括其中桥烷基部分选择性地被烷基磺酰基,烷氧基,芳烷氧基,杂环基,和芳基取代的基团。术语“烷基氨基烷氧基”表示连接于烷氧基的如上面定义的烷基氨基。适当的“烷基氨基烷氧基”可以是单或二烷基氨基烷氧基如N-甲氨基甲氧基,N-乙氨基甲氧基,N,N-二甲氨基甲氧基,N,N-二甲氨基乙氧基,N,N-二甲氨基丙氧基等。术语“烷基氨基羰基”包括连接于羰基的如上面描述的烷基氨基。更优选的烷基氨基羰基是“低级烷基氨基羰基”,其具有连接于羰基的如上面描述的低级烷基氨基。该基团的实例包括N-甲氨基羰基和N,N-二甲基氨基羰基。术语“芳基氨基”表示被一个或两个芳基取代的氨基,如N-苯基氨基。“芳基氨基”在基团的芳环位置可以进一步被取代。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”表示一种氨基,该氨基连接于烷基,并且该氨基相应地被一个芳基或一个芳基和一个烷基取代。更优选的芳基氨基烷基是具有连接于1-6个碳原子的芳基氨基的“低级芳基氨基烷基”。该基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。术语“氨基羰基”表示式-C(=O)NH2的酰氨基。术语“氨基羰基烷基”表示连接于烷基的氨基羰基。更优选的是“低级氨基羰基烷基”,其具有连接于1-6个碳原子烷基的如上面描述的低级氨基羰基。术语“烷基氨基羰基烷基”一种氨基羰基,其被一个或两个烷基取代并且连接于烷基上。更优选的是“低级烷基氨基羰基烷基”,其具有连接于1-6个碳原子烷基的如上面描述的低级烷基氨基羰基。术语“芳氧基烷基”包括这样一种烷基,其具有一个或多个连接于该烷基上的芳氧基,即连接于二价氧原子的芳基,也就是说,形成单芳氧基烷基和二芳氧基烷基。更优选的芳氧基烷基是具有连接于1-6个碳原子的芳氧基的“低级芳氧基烷基”。其实例包括苯氧基甲基。“氨基酸残基”指任何天然存在的α-,β-,和γ-氨基羧酸,包括它们的D和L旋光异构体和它们的外消旋混合物,合成氨基酸,和这些天然和合成氨基酸的衍生物。氨基酸残基通过氨基酸的氯原子键连。可以加入到本发明中的天然存在的氨基酸包括,但不局限于:丙氨酸,精氨酸,天冬酰胺,天冬氨酸,半胱氨酸,胱氨酸,谷氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,组氨酸,异亮氨酸,亮氨酸,赖氨酸,蛋氨酸,鸟氨酸,苯丙氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,甲状腺素,色氨酸,酪氨酸,缬氨酸,β-丙氨酸,和γ-氨基丁酸。可以加入本发明中的氨基酸衍生物包括,但不局限于:具有被保护和被修饰的羧基的氨基酸,包括酸酯和酰胺,被保护的胺,和取代的苯环的氨基酸,包括但不局限于:烷基,烷氧基和卤素取代的酪氨酸和苯丙氨酸。
本发明包括含有治疗有效量的式Ⅰ-Ⅱ化合物和与之相结合的至少一种可药用载体,辅助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包括治疗和预防患者病毒感染,尤其是疱疹性病毒感染的方法,该方法包括用治疗有效量的式Ⅰ-Ⅱ的化合物治疗受这种疱疹病毒感染的对象。
本发明还包括抑制病毒蛋白酶的方法,该方法包括用治疗有效量的式Ⅰ-Ⅱ化合物给药。
包括在式Ⅰ化合物范围内的还有其立体异构体和互变异构体。本发明化合物可以具有一个或多个不对称碳原子,因此可以以旋光异构体形式以及消旋或非-消旋混合物形式存在。因此,本发明的某些化合物可以以消旋混合物存在,该混合物也包括在本发明中。旋光异构体可以根据常规的方法,例如通过用光活性酸或碱处理形成非对映体盐拆分消旋混合物得到。适当的酸的实例是酒石酸,二乙酰基酒石酸,二苯甲酰基酒石酸,二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸,然后通过结晶分离非对映体混合物,然后从这些盐中游离光活性碱。分离旋光异构体的不同方法涉及最好地选择使用手性色谱柱以便最大限度地分离对映体。另一可行的方法涉及共价键非对映体分子的合成,该合成是将式Ⅰ化合物前体的胺官能团与以活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应。另一方面,非对映体衍生物可以通过将式Ⅰ化合物前体的羧基官能团与光学纯胺碱反应制备。合成的非对映体可以通过常规的方法,如色谱法,蒸馏,结晶或升华分离,然后水解产生对映体纯化合物。式Ⅰ的旋光化合物同样也可以通过使用旋光的起始原料得到。这些异构体可以以游离酸,游离碱,酯或盐形式。可以使用本领域技术人员已知的拆分光学异构体的其他方法,例如,在J.Jaques等人的《对映体,外消旋体,和拆分》(John Wiley and Sons,New York(1981))中讨论的方法。
本发明式Ⅰ化合物中还包括其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键性的,只要其可药用。适当的式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。这种无机酸的实例是盐酸,氢溴酸,氢碘酸,硝酸,碳酸,硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自有机酸类的脂肪酸,脂环族酸,芳香酸,芳脂族酸,杂环酸,羧酸和磺酸,其实例是甲酸,乙酸,丙酸,琥珀酸,乙醇酸,葡糖酸,乳酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,葡糖醛酸,马来酸,富马酸,丙酮酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯甲酸,氨茴酸,甲磺酸,水杨酸,对-羟基苯甲酸,苯乙酸,扁桃酸,双羟萘酸,甲基磺酸,乙磺酸,苯磺酸,泛酸,甲苯磺酸,2-羟基乙磺酸,磺胺酸,硬脂酸,环己基氨基磺酸,藻酸,β-羟基丁酸,半乳糖二酸和半乳糖醛酸。适当的式Ⅰ化合物的可药用碱加成盐包括由铝,钙,锂,镁,钾,钠和锌形成的金属盐或由N,N’-二苄基乙二胺,胆碱,氯代普鲁卡因,二乙醇胺,乙二胺,葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。所有这些盐可以通过常规的方法从相应的式Ⅰ化合物通过,例如,将适当的酸或碱与式Ⅰ化合物反应制备。通用合成方法
本发明化合物可以根据下列反应路线Ⅰ-ⅩⅦ的方法从可商业购买的2-氨基苯甲酸合成,除非另有说明,其中R1-R33取代基如式Ⅰ-Ⅱ中定义。
反应路线Ⅰ
反应路线Ⅰ说明了作为2-(取代氨基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4
酮衍生物的式Ⅰ化合物的两步合成法。在第一步中,2-氨基苯甲酸2与异氰酸酯在碱,如碳酸氢盐存在下缩合得到脲基苯甲酸3(其中R3是氢)。在第二步中,脲基苯甲酸3与适当的脱水试剂,如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC),和碱如三乙胺环化得到所需的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮Ⅰ。
另一方面,伯或仲胺1或胺盐,包括,但不局限于:氨基酸酯和酰胺,可以用如N,N’-羰基二咪唑(CDI)在吡啶中,或者用三光气和碱如三乙胺预活化。加入2-氨基苯甲酸2得到脲基苯甲酸3,该产物可以如上面描述那样被环化。
根据反应路线Ⅱ也可以合成式Ⅰ的N,N-二取代苯并噁嗪酮。将2-氨基苯甲酸2用过量的(约3-4当量)适当取代的氨基甲酰卤在碱,如吡啶中处理得到所需的式Ⅰ化合物。
反应路线Ⅲ
反应路线Ⅲ中描述了5,6-二取代2-氨基苯甲酸6的合成,其中R1是甲基。2-氨基-6-甲基苯甲酸5在5位容易进行区域选择性卤化(例如用Cl2,Br2,IC1)得到2-氨基-5-卤代苯甲酸6。如反应路线Ⅰ和Ⅱ中的描述那样进一步处理得到式Ⅰ化合物(R2=Cl,Br,I)
反应路线Ⅳ描述了酰基氨基取代的氨基苯甲酸10和10A的4步制备方法,其中酰基氨基包括叔丁氧基羰基氨基(BOC-氨基)。将氨基苯甲酸5用羰基化试剂(例如CDI)处理形成苯并噁嗪二酮7。将苯并噁嗪二酮7进行区域选择性消化形成6-硝基苯并噁嗪二酮8。硝基化合物8用例如氢和附载于碳上的铂或氢氧化钯催化剂进行氢化,得到氨基苯并噁嗪二酮9。用适当的保护基试剂(例如BOC2O,CBZ-Cl)处理氨基苯并噁嗪二酮9,接着经过碱水解得到5,6-二取代的2-氨基苯甲酸10,其中Ra选自烷基,芳烷基,烷基氨基烷基,杂环基烷基,芳基,杂环基,烷基氨基,芳烷基氨基,杂环基烷基氨基,烷基氨基烷基氨基,烷氧基,芳烷氧基,杂环基烷氧基,芳基链烯基,和烷基氨基烷氧基。另一方面,在酰基(RaCO-)的位置上可以加入烷基磺酰基或芳基磺酰基。另一方而,氨基苯并噁嗪二酮9可以用各种容易得到的酸,酰氯,异氰酸酯,卤代甲酸酯,或磺酰卤酰化或磺酰基化得到化合物10结构。另一方面,在预先进行保护和碱水解之前,氨基苯并噁嗪二酮9可以在受控制的条件下进行单烷基化(其中X是卤素或磺酸酯/碱)得到化合物10A。反应路线Ⅴ
合成路线Ⅴ说明用于合成式Ⅰ的6-R28CONHCH2-取代的苯并噁嗪酮的氨基苯甲酸关键中间体的制备方法。苯并噁嗪二酮7与N-羟己基邻苯二甲酰亚胺11[H.Zaugg,《合成》,85-110(1984)]在甲基磺酸中进行亲电酰氨基烷基化得到邻苯二甲酰亚胺12。将邻苯二甲酰亚氨基苯并噁嗪酮12用醇,优选用甲醇或烯丙醇进行碱-催化醇解,接着通过肼解除去邻苯二甲酰亚胺保护基得到氨甲基苯甲酸甲酯13(其中Rb是烷基如甲基,或链烯基如烯丙基)。伯氨基烷基13与适当的酰基化试剂(例如酰氯,异氰酸酯,卤代甲酸酯,BOC2O,磺酰卤)的选择性反应得到各种取代的氨茴酸酯14。甲酯14的碱水解(例如氢氧化钠或氢氧化锂)得到5,6-二取代氨茴酸15。
当式Ⅰ的-NR3R4表示氨基酸酰氨残基时,该中间体可以通过在反应路线Ⅵ中指示的常规方法制备。通常被保护的氨基酸16(其中R是保护基如BOC,CBZ,FMOC等)可以用适当的试剂如N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)活化,然后用适当的伯或仲氨处理得到被保护的酰胺17.根据所选择的保护基,通过酸处理(例如TFA的HCl),氢解或碱处理可以除去保护基,得到游离的胺或胺盐酸盐18。
当式Ⅰ的-NR3R4表示β-氨基酰胺残基时,该中间体17(其中n=1)可以根据R.Garlang等人在EP513810)中描述的方法制备。
在位置6具有BOC-保护的氨基或氨基烷基残基的式Ⅰ化合物可以象在反应路线Ⅶ中说明的那样被进一步衍生。用酸(例如HCl或TFA)除去BOC保护基将胺脱保护释放游离胺20。在活化剂如EDC,异氰酸酯,胺存在下在羰基化试剂如CDI或三光气,烷基氯代甲酸酯或芳烷基氯代甲酸酯存在下,使用常规试剂如酰氯,磺酰氯,羧酸可以将该中间体酰化或转化成脲或氨基甲酸酯或磺酰胺,进一步得到式Ⅰ化合物21,其中Ra如上面的反应路线Ⅳ中所描述。
反应路线Ⅷ
当式Ⅰ的-NR3R4表示N-烷基化氨基酸残基时,该中间体可以通过如反应路线Ⅷ中指示的常规方法制备。BOC-氨基酸22可以用约2当量适当的碱[例如六甲基二硅叠氮化锂(lithuum hexamethyldisilazide)(LiHMDS)]去质子化,然后用过量适当的亲电试剂(例如烷基卤如碘甲烷)中止反应得到N-烷基化甲酯23(其中Rc=R7或R17)。用酸(例如TFA)除去BOC保护基得到游离胺24。另一方面,酯23可以被水解成BOC-保护的游离酸25,然后如反应路线Ⅵ中描述的那样转化成各种酰胺。
反应路线Ⅸ
在反应路线Ⅸ中列出了制备烷基化氨基酸酯或酰胺27的另一通用途径。在硼烷:吡啶配合物存在下氨基酸酯或酰胺26与醛的还原氨化可以得到所需的N-烷基化氨基酸酯或酰胺27。
反应路线Ⅹ
当式Ⅰ的-NR3R4表示手性的α-甲基氨基酸残基时,该氨基酸可以通过如反应路线Ⅹ中说明的Seebach的方法[A.Beck,and D.Seebach,《chimia》,42,142-144(1988)]从手性氨基酸28制备。手性的α-甲基氨基酸29可以用例如BOC保护,得到化合物30,和如反应路线Ⅵ中描述的那样被官能团化,或例如用SOCl2/甲醇酯化得到氨基酸酯31。
反应路线Ⅺ
当式Ⅰ的-NR3R4表示手性的乙二胺残基32时,该化合物可以根据反应路线Ⅺ合成。氨基酸衍生物18(其中n是0)用还原剂如氢化铝锂(LAH)处理得到乙二胺类似物32。这些化合物可以如反应路线Ⅰ中描述的那样进一步被衍生。
当式Ⅰ的-NR3R4表示手性二胺残基时,该二胺35可以根据反应路线Ⅻ合成。选择性被保护的天冬氨酸或谷氨酸衍生物33的游离羧酸用适当的试剂(例如DSC)活化然后用仲胺缩合,得到酰胺34。酰胺34与试剂如甲硼烷(BH3)选择性还原,然后除去保护基,例如用酸除去BOC基团,得到手性二胺35。
合成路线ⅩⅢ列出了形成二胺40的另一方法。适当被保护的烯丙基和高烯丙基甘氨酸36可以转化成它们相应的酯或酰胺37。烯烃37的氧化裂解(例如臭氧分解)得到醛38,接着通过还原氨化(例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3)得到胺39。脱保护(例如酸处理或氢解)得到二胺40。
反应路线ⅪⅤ列出了制备8-取代苯并噁嗪酮的关键的氨茴酸中间体的制备方法。靛红酸酐6的邻苯二酰胺烷基化得到6和8取代的异构体混合物。碱催化醇解,优选用甲醇或烯丙醇醇解,接着经过两个区域异构体的分离得到化合物41。如该反应路线所示和如反应路线Ⅴ的描述那样进行进一步操作处理得到3,6-二取代氨茴酸44。
反应路线ⅩⅤ列出了8-取代苯并噁嗪酮的制备方法。苯并噁嗪酮19的8-位可以选择性溴化得到一系列化合物45。这些化合物可以在酸性条件下脱保护,用各种适当试剂(例如酰氯,异氰酸酯,卤代甲酸酯,磺酰卤)酰化得到化合物46。根据改良的Stille偶合方法[D.Milstein,J.K.Stille,《美国化学会志》,101,4992-4997(1979),和T.Hayashi等,《美国化学会志》,106,158-163(1984)]进一步取代芳基卤得到8烷基取代的苯并噁嗪酮47。
反应路线ⅩⅥ
反应路线ⅩⅥ列出了取代的氨茴酸中间体的制备方法。靛红酸酐8经还原烷基化接着经过碱水解得到二烷基氨基氨茴酸48。该中间体如反应路线Ⅰ和Ⅱ中列出的那样可以用于制备苯并噁嗪酮。
反应路线ⅩⅦ
反应路线ⅩⅦ列出了6-氨基-8-取代的苯并噁嗪酮的制备方法。苯并噁嗪酮49可以去保护和使相应的胺进行单或二烷基化,得到对称或不对称取代的胺50。
下面的实施例包含了式Ⅰ-Ⅱ化合物制备方法的详细描述。这些详细描述归属于本发明的范围并且是用于举例说明上面描述的通用合成方法,这构成了本发明的一部分。这些详细描述仅仅是用于说明而不是用于限制本发明的范围。除非另有说明,所有份数是重量份,温度是摄氏度。
本发明使用下列缩写:
EtOAc-乙酸乙酯
HCl-盐酸
DMSO-二甲亚砜
d6-DMSO-氘代二甲亚砜
CDCl3氚代氯仿
CHCl3-氯仿
CD3OD-氘代甲醇
Et2O-乙醚
MgSO4-硫酸镁
H2SO4-硫酸
NaHCO3-碳酸氢钠
KHSO4-硫酸氢钾
NMM-N-甲基吗啉
DMF-二甲基甲酰胺
DMAP-4-二甲氨基吡啶
CDI-羰基二咪唑
NaOH-氢氧化钠
KOH-氢氧化钾
LiOH-氢氧化锂
Pd(OH)2/C-炭载氢氧化钯
Pd/C-炭载钯
EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·盐酸盐
BOC-叔丁氧基羰基
TLC-薄层色谱
MeOH-甲醇
KI-碘化钾
CH2Cl2-二氯甲烷
制备例I
A.2-[[(乙氨基)羰基[氨基]-6-甲基苯甲酸和相关化合物的制备
向冰冷的2-氨基-6-甲基苯甲酸(500mg,3.3mmol)和碳酸氢钠(277mg,3.3mmol)在9ml二氧杂环己烷/水(2∶1)中的溶液中加入异氰酸乙酯(281mg,3.96mmol)。反应物慢慢温热至室温同时搅拌过夜。反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯苹取。水层用2N盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发得到272mg2-[[(乙氨基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸,该产物直接用于下一步反应:
1H-
NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.02(t,J=7Hz,3H),2.32(s,
3H),3.03(m,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.87(br.t,
1H,可交换),6.99(t,J=8Hz,1H),7.79(d.J=8
Hz,1H),9.46(br.s,1H,可交换).
根据类似的方法,但使用其他适当取代的异氰酸酯代替异氰酸乙酯制备下列化合物:
2-[[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.04(d,J
=7Hz,6H),2.31(s,3H),3.70(sept,J=7Hz,1H),6.71
(d,J=8Hz,1H),6.88(br.d,J=7Hz,1H,
可交换),7.05(t,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,
1H),8.85(br.s,1H,可交换)。
2-甲基-6-[[[(1 S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.36(d,J=7Hz,3H),2.32(s,3H),4.80(pent,J=7Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.20-7.37(m,5H),7.55(d,J=7Hz,1H,可交换),7.75(d,J=8Hz,1H),8.23(s,1H,可交换)。2-甲基-6-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.36(d,J=7Hz,3H),2.32(s,3H),4.80(pent,J=7Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.20-7.37(m,5H),7.55(d,J=7Hz,1H,可交换),7.75(d,J=8Hz,1H),8.22(s,1H,可交换)。2-甲基-6-[[(苯基氨基)羰基[氨基]-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ2.47(s,3H),6.94(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.25-7.37(m,3H),7.43(d,J=8Hz,2H),7.91(d,J=8Hz,1H)。2-[[[(3-氯苯基)氨基]羰基]氨基]-6甲基苯甲酸:
1H-NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ2.37(s,3H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.01(dt,J=8Hz,3Hz,1H),7.23-7.35(m,3H),7.69-7.76(m,2H),8.57(s,1H,可交换),9.64(s,1H,可交换)。2-[[[(2,6-二氯苯基)氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ2.36(s,3H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,2H),7.83(d,J=8Hz,1H),8.77(s,1H,可交换),9.13(s,1H,可交换)。2-甲基-6-[[[(2-硝基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸:
1H-NMR(300
MHz,d6-DMSO)δ2.34(s,3H),7.02(d,J=8Hz,1H),7.23
(t,J=8Hz,1H),7.29(t,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8
Hz,1H),7.68(t,J=8Hz,1H),8.03(t,J=8Hz,2H),
9.28(s,1H,可交换),9.81(s,1H,可交换)2-甲基-6-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ2.37(s,3H),7.00(d,J=8Hz,1H),7.32(t,J=8Hz,1H),7.65-7.76(m,3H),8.20(d,J=8Hz,2H),8.75(s,1H,可交换),10.15(s,1H,
可交换)。
制备例Ⅱ
A.2-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]-5-碘代苯甲酸和相关化合物的制备。
向2氨基5碘代苯甲酸(540mg,2.03mmol)和碳酸氢钠(170mg,2.03mmol)在9ml二氧杂环己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入2,6-二氯苯基异氰酸酯(468mg,2.44mmol)。反应物慢慢温热至室温同时搅拌过夜。反应混合物用2N盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取。将已有部分从有机层沉淀的产物过滤,用乙酸乙酯洗涤(173mg)将滤液干燥(硫酸镁),减压蒸发。剩余物用乙醚研制又得到543mg 2-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]-5-碘代苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.37(t,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,2H),7.84(dd,J=8Hz,4Hz,1H),8.19(d,J=4Hz,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),9.60(s,1H,可交换),10.50(s,1H,可交换3)。
根据类似的方法使用其他适当取代的异氰酸酯代替2,6-二氯苯基异氰酸酯制备下列化合物:
5-碘-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸:
1H-NMR
(300MHz,d6-DMSO)δ1.36(d,J=7Hz,3H),4.80(pent,J
=7Hz,1H),7.20-7.37(m,5H),7.84(dd,J=8Hz,4Hz,
1H),8.05(d,J=7Hz,1H,可交换),8.19(d,J=4
Hz,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),10.15(s,1H,
可交换)。5-碘-2-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)81.36(d,J=7Hz,3H),4.80(pent,J=7Hz,1H),7.20-7.37(m,5H),7.84(dd,J=8 Hz,4Hz,1H),8.05(d,J=7Hz,1H,可交换),8.19(d,J=4Hz,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),10.15(s,1H,
可交换)。
制备例Ⅲ
5-氯-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制备。
向2-氨基-5-氯代苯甲酸(250mg,1.46mmol)和碳酸氢钠(122mg,1.46mmol)在9ml二氧杂环己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-苯乙基异氰酸酯(257mg,1.75mmol),反应物慢慢温热至室温同时搅拌过夜。将反应混合物过滤除去沉淀,然后滤液用2N盐酸酸化。过滤沉淀,用水洗涤,干燥,得到270mg 5-氯2[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸,该产物直接用于下一步反应:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.38(d,J=7Hz,3H),4.83(pent,J=7Hz,1H),7.20-7.38(m,5H),7.52(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.85(d,J=4Hz,1H),8.10(d,J=7Hz,1H,可交换),8.41(d,J=8Hz,1H),10.10(s,1H,可交换)。
制备例Ⅳ
5-甲基-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸和相关化合物的制备。
向2-氨基-5-甲基苯甲酸(590mg,3.78mmol)和碳酸氢钠(317mg,3.78mmol)在9ml二氧杂环己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-苯乙基异氰酸酯(667mg,4.54mmol)。反应物慢慢温热至室温同时搅拌过夜。反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取。水层2N盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发得到1.20g 5-甲基-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸,该产物直接用于下一步反应:1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.38(d,J=7Hz,3H),2.25(s,3H),4.83(pent,J=8Hz,1H),7.15-7.45(m,6H),7.71(d,J=3Hz,1H),7.90(d,J=7Hz,1H,可交换),8.25(d,J=8Hz,1H),10.00(s,1H,可交换
根据类似的方法使用其他适当取代的异氰酸酯代替(1R)-1-苯乙基异氰酸酯制备下列化合物:
5-甲基-2-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸:
1H-NMR
(300MHz,d6-DMSO)δ1.38(d,J=7Hz,3H),2.25(s,3H),
4.83(pent,J=8Hz,1H),7.15-7.45(m,6H),7.71(d,J=
3Hz,1H),7.90(d,J=7Hz,1H,可交换),8.25(d,
J=8Hz,1H),10.00(s,1H,可交换)。
制备例Ⅴ
2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制备。
向1,1’-羰基二咪唑(CDI)(425mg,4.62mmol)在5ml吡啶中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.50g,2.50mmol)。在0℃搅拌30分钟之后,加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(377mg,2.50mmol),接着加入25mgDMAP。反应物慢慢温热至室温同时搅拌过夜。反应混合物倒入2N盐酸中,用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发得到450mg 2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸,该产物直接用于下一步反应: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ
1.37(d,J=7Hz,3H),2.39(s,3H),4.83(q,J=7Hz,
1H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,2H),7.20-
7.33(m,3H),7.58(d,J=8Hz,1H)8.70(br.s,1H,
可交换)。制备例Ⅵ
6-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸的制备
向2-氨基-6-甲基苯甲酸(25.0g,165mmol)在350ml二氧杂环己烷中的冰冷的溶液中加入溴(9.37ml,182mmol).搅拌1小时之后,反应混合物用乙醚(350ml)稀释,将氢溴酸盐粗品过滤,用乙醚洗涤,干燥。将物料溶于1升水中,并用3NKOH调节至pH11,用脱色炭处理,通过硅藻土层过滤。滤液调节至pH3.2,将得到的沉淀过滤,用水洗涤,干燥,得到20.0g溴代苯甲酸:
1H-NMR(300
MHz,d6-DMSO)δ2.34(s,3H),6.58(d,J=8Hz,1H),7.28
(d,J=8Hz,1H)。
制备例Ⅶ
6-氨基-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基苯甲酸的制备
A.5-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮的制备
室温下用30分钟向CDI(49.35g,305mmol)在100ml二氧杂环己烷中的悬浮液中加入氨茴酸(20g,132mmol)在100ml二氧杂环己烷中的溶液。室温下搅拌反应直到温和的反应升温平息下来。反应混合物通过硅胶层过滤(二氧杂环己烷),浓缩,然后用约200ml水稀释。得到的沉淀经过滤,用水洗涤,干燥,得到20.3g(87%)5-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮。
B.5-甲基-6-硝基-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮的制备
向冷却至-15℃的5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(20g,113mmol)在150ml浓硫酸中的溶液中滴加7.83g90%w/w的硝酸(在30ml浓硫酸中),滴加的速度应该保持内部温度低于5℃。加完后,在0℃再搅拌20分钟,然后将反应混合物倒入碎冰中停止反应。接着用水稀释,过滤得到的沉淀,用水洗涤,并且再悬浮于水中,然后过滤,再用水洗涤,干燥之后得到15.1g(60%)5-甲基-6-硝基-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮:C9H6N2O5的元素分析计算值:C,48.66;H,2.72;N,12.61。测定值:C,48.19;H,2.54;N,12.51
C.(1,4-二氢-5-甲基-2,4-二氧代-2H-3,1-苯并噁嗪-6-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯的制备
在5psi氢气压力下将步骤B的产物(13.5g,60.8mmol),二叔丁基焦碳酸酯(6.53g,30mmol)和20%Pd(OH)2/C(2.5g)在200mlDMF中的混合物搅拌20小时。过滤催化剂,减压蒸发滤液。得到的黄色固体用乙醚研制,过滤,用乙醚洗涤,干燥,得到10.2g(87%)6-氨基-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮。将该物料(9.0g,46.8mmol)再溶于100ml DMF中,加入15.35g(70mmol)二叔丁基焦碳酸酯,接着加入催化量的DMAP。室温下在氮气下搅拌反应混合物过夜(约30小时)。反应混合物用200ml半饱和的NaCl溶液稀释,过滤,用水然后用己烷洗涤,干燥,得到11.1g(81%)(1,4-二氯-5-甲基-2,4-二氧代-2H-3,1-苯并噁嗪-6-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C14H16N2O5的元素分析计算值:C,57.53;H,5.52;N,9.58。测定值:C,57.47;H,5.80;N,9.59。
D.2-氨基-5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制备
向步骤C的产物(10.5g,36.0mmol)在15ml丙酮中的悬浮液中加入107ml 1N氢氧化钠。室温下搅拌1小时之后,通过小心加入2NHCl将溶液酸化至pH3。混合物用乙酸乙酯萃取两次,干燥(硫酸镁),减压浓缩得到8.35g(87%)2-氨基-5-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸:C13H18N2O4的元素分析计算值:C,58.64;H,6.81;N,10.52。测定值:C,58.26;H,6.72;N,10.42。
制备例Ⅷ
6-氨基-3-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制备
A.5-甲基-6-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H-3,1-苯并噁嗪2,4(1H)-二酮和5-甲基-8-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2H 3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮的制备
向5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(制备例ⅦA)(19.7g,111mmol)在甲磺酸(150ml)中的溶液中加入N(羟甲基邻苯二甲酰亚胺(20.3g,111mmol)。反应混合物加热至50℃并且搅拌3小时。冷却至室温之后,反应混合物用2000ml乙醚稀释再搅拌1小时之后,过滤沉淀,用乙醚洗涤,干燥,得到30.7g邻苯二甲酰亚胺粗品。1HNMR显示其相应地为3∶2的6-和8-取代的区域异构体混合物。将该粗品直接用于下一步反应中,在该反应中两个区域异构体被分离。
B.6-氨基-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯(B-1)和6-氨基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯(B-2)的制备
向步骤A的产物(30.7g,91.3mmol)在1300ml无水甲醇中的浆液中加入催化量的碳酸氢钠(约1.0g)。回流搅拌浆液3小时之后,将混合物浓缩至将近干燥,然后在乙酸乙酯和水中分配。水层用乙酸乙酯萃取3次,合并,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。硅胶TLC色谱显示为两个区域异构体产物[50%乙酸乙酯/50%己烷;Rf:B-2=0.6,B-1=0.4]。粗产物经硅胶色谱法分离(梯度洗脱,30%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)得到2.6g(B-2)和14.6g(B-1)。
6-氨基-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的1HNMR:
(300MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),3.89
(s,3H),4.59(br.s,2H),4.79(s,2H),6.50(d,J=8
Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.70(m,2H),7.83(m,
2H)。
6-氨基-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的1HNMR:
(300MHz,CDCl3)δ2.36(s,3H),3.85(s,3H),4.72(s,2H),5.87(br.s,2H),6.49(d,J=8Hz,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),7.67(m,2H),7.79(m,2H)。
C.6-氨基-3-氨甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
向步骤B-1的产物(14.6g,45.3mmol)在500ml的1∶1乙醇二氯甲烷中的溶液中加入肼水合物(7.26ml,149.3mmol)。室温下搅拌16小时之后,将反应混合物浓缩干。剩余物用150ml1NHCl搅拌1小时,然后过滤除去沉淀。滤液用3NKOH (用NaCl饱和)碱化至pH=14,用4×200ml氯仿萃取。合并有机层,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩得到6.2g(70%)6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
2.30(s,3H),3.68(s,2H),3.87(s,3H),4.64(br.s,
2H),6.48(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H)。
D.6-氨基-3-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制备
向步骤C的产物(6.2g,31.8mmol)在150ml1:1二氧杂环己烷/水中的溶液中加入LiOH单水合物(4.0g,95.5mmol)。加热回流2小时之后,混合物冷却至室温,用二叔丁基焦碳酸酯(7.70g,35mol)处理。室温下搅拌过夜,混合物用1NHCl(约120ml)酸化至pH=3.0,用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩得到6.15g(69%)化合物:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.43(s,3H),4.23
(br.s,2H),4.65(br.s,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),
7.03(br.s,2H),7.12(d,J=8Hz,1H)。
制备例Ⅸ
2-[[[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制备
A.2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-硝基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制备
向CDI(840mg,5.19mmol)在7ml吡啶中的冰冷的搅拌着的悬浮液中加入(1R)-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(1.00g,4.94mmol)。在0℃搅拌30分钟之后,加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(746mg,4.94mmol)。除去冰浴,反应混合物在75-80℃搅拌1.5小时。冷却至室温之后,反应混合物用2N盐酸酸化至pH1-2,用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。油状产物从乙酸乙酯/乙醚结晶得到960mg产物:
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)
δ1.49(d,J=7Hz,3H),2.47(s,3H),5.01(m,1H),6.90
(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8
Hz,2H),7.84(d,J=8Hz,1H),8.19(d,J=8Hz,2H)。
B.2-[[[[(1R)-(4-氨基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制备
在氢气球压力下将步骤A的产物(950mg,2.77mmol)和5%Pd/C(100mg)在20ml甲醇中的混合物搅拌3小时。过滤除去催化剂,减压下浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯/乙醚研制得到800mg 2-[[[[(1R)-(4-氨基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸:
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.43(d,J=7Hz,
3H),2.43(s,3H),4.82(m,1H),6.67(d,J=8Hz,2H),
6.88(d,J=8Hz,1H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.24(t,J
=8Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H)。
C.2-[[[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制备
向步骤B的产物(750mg,2.40mmol)在12ml 1NHCl中的搅拌着的冰冷溶液中加入亚硝酸钠(174mg,2.52mmol)(在3ml水中)。在0℃搅拌10分钟之后,通过玻璃棉塞过滤混浊的混合物并将其放回冰浴中。向该溶液中加入KI(418mg,2.52mmol)(在3ml水中)。除去冰浴,室温下搅拌反应混合物30分钟,然后在蒸气浴上温热10分钟。反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水,5%亚硫酸钠溶液洗涤,然后干燥(-硫酸镁),过滤,减压蒸发得到750mg粗品2-[[[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸:
1H-NMR(300MHz,
CDCl3/CD3OD)δ1.44(d,J=7Hz,3H),2.44(s,3H),4.38
(m,1H)m6.90(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,2H),
7.26(t,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,2H),7.83(d,J
=8Hz,1H)。
制备例Ⅹ
6-氨基-5-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制备
A.6-氨基-5-氨甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
根据类似于制备例Ⅷ步骤C的方法从制备例Ⅷ步骤B-2的产物制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.36(s,3H),3.70
(s,2H),3.84(s,3H),6.37(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=8
Hz,1H)。
B.6-氨基-5-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制备
根据类似于制备例Ⅷ步骤D的方法从步骤A的产物制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),2.46(s,3H),4.20(s,
2H),6.47(d,J=8Hz,1H),7.00(d,J=8Hz,1H)。
制备例Ⅺ
6-氨基-3-(N,N-二甲氨基)-2-甲基苯甲酸的制备
A.5-甲基-6-(N,N-二甲氨基)-4H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮的制备
向制备例Ⅶ步骤B的产物(1.60g,8.33mmol)和5%Pd/C在30mlDMF中的溶液中加入37%甲醛水溶液(15ml)。反应混合物在5psi条件下氢化24小时。过滤催化剂,减压下部分蒸发溶剂。接着用水稀释,过滤沉淀,用水洗涤,干燥,得到1.32g(72%)产物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ2.57(m,9H),6.96(d.
J=8Hz,1H),7.52(d.J=8Hz,1H),11.45(br.s,1H,
可交换)。
B.6-氨基-3-(N,N-二甲氨基)-2-甲基苯甲酸的制备将步骤A的产物(1.20g,5.5mmol.)悬浮于16.5ml的1N氢氧化钠中,室温下搅拌1小时。用3NHCl调节pH至4,减压下浓缩至干。将湿的剩余物悬浮于乙酸乙酯中,用乙酸钠(1.30g,18mmol)处理。干燥乙酸乙酯层(硫酸钠),过滤,减压蒸发得到641mg(61%)产物。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ2.18(s,3H),2.46(s,
6H),6.35(d.J=8Hz,1H),6.67(d.J=8Hz,1H).
实施例1
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸叔丁基酯
向CDI(0.53g,3.27mmol)在5ml吡啶中的冰冷悬浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(0.57g,3.13mmol)。在0℃搅拌30分钟之后,加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(0.43g,2.85mmol)。除去冰浴,在65℃搅拌反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1N盐酸洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。粗产物(0.30g)溶于5ml二氯甲烷。依次加入三乙胺(0.15g,1.47mmol)和EDC(0.28g,1.47mmol)。室温下搅拌2小时之后反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1N盐酸洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。剩余物经过硅胶色谱分离(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到113mg N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸叔丁基酯:C16H20N2O4元素分析计算值:C,63.14;H,6.62;N,9.21。测定值:C,62.90;H,6.97;N,9.11。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49
(s,9H),1.50(d,J=7Hz,3H),2.70(s,3H),4.48(pent,
J=7Hz,1H),5.68(br.s,1H,可交换),6.95(d,J
=8Hz,1H),6.99(d,J=8Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,
1H)。
根据类似的方法用其他适当取代的胺或胺盐酸盐代替L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐制备下列化合物:
(1a)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1,1-二甲基乙酯:C16H20N2O4元素分析计算值:C,63.14;H,6.62;N,9.21.测定值:C,62.99;H,6.77;N,9.10。
(1b)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸甲酯:C13H14N2O4元素分析计算值:C,59.53;H,5.38;N,10.68.测定值:C,59.60;H,5.71;N,10.89。
(1c)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸甲酯:C13H14N2O4元素分析计算值:C,59.53;H,5.38;N,10.68.测定值:C,59.32;H,5.47;N,10.31。(1d)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-缬氨酸甲酯:C15H18N2O4元素分析计算值:C,62.05;H,6.25;N,9.65。测定值:C,61.89;H,6.26;N,9.67。
(1e)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-亮氨酸甲酯:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(m,
6H),1.60-1.75(m,3H),2.71(s,3H),3.77(s,3H),4.67
(m,1H),5.25(br.d,J=7Hz,1H,可交换),6.98
(d,J=8Hz,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),7.46(t,J=8
Hz,1H)。
(1f)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-正亮氨酸甲酯:C16H20N2O4元素分析计算值:C,63.14;H,6.62;N,9.21。测定值:C,62.82;H,6.50;N,9.11.
(1g)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-异亮氨酸甲酯:C16H20N2O4元素分析计算值:C,63.14;H,6.62;N,9.21。测定值:C,62.91;H,6.63;N,9.05。
(1h)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-蛋氨酸甲酯:C15H18N2O4S元素分析计算值:C,55.88;H,5.63;N,8.69。测定值:C,56.05;H,5.69;N,8.55。
(1i)Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.63(m,13H),1.75-
1.95(m,2H),2.65(s,3H),3.18(m,3H),4.42(m,1H),
5.08(s,2H),5.47(br.t,J=7Hz,1H,可交换),
6.25(br.d,J=7Hz,1H,可交换),6.88(d,J=8
Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),7.20-7.35(m,5H),7.39
(t,J=8Hz,1H)。
(1j)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基丙氨酸1,1-二甲基乙酯:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),2.65(s,3H),3.17(m,2H),4.74(m,1H),5.75(br.d,J=7 Hz,1H,可交换),6.90(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.15-7.30(m,5H),7.40(t,J=8Hz,1H)。
(1k)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基丙氨酸甲酯:C19H18N2O4元素分析计算值:C,67.44;H,5.36;N,8.28。测定值:C,67.20;H,5.57;N,8.05。
(11)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸1,1-二甲基乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDC13)
δ1.43(s,9H),2.69(s,3H),3.10(m,2H),4.68(m,1H),
6.72(d,J=8 Hz,2H),6.93-7.03(m,3H),7.10(d,J=8
Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,1H)。
(1m)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.67
(s,3H),3.40(m,2H),3.70(s,3H),4.93(m,1H),5.47
(br.d,J=7 Hz,1H,可交换),6.90-7.20(m,5H),
7.30(d,J=8Hz,1H),7.43(t,J=8Hz,1H),7.55(d,J
=8Hz,1H),8.44(s,1H,可交换).
(1n)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸1,1-二甲基乙酯:1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.38(s,9H),2.63(s,3H),3.33(m,2H),4.78(m,
1H),5.68(br.d,J=7Hz,1H,可交换),6.85-7.15
(m,5H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.37(t,J=8Hz,1H),
7.60(d,J=8Hz,1H),8.65(s,1H,可交换)。
(1o)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1,1-二甲基乙酯:
1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.42(s,9H),2.62(s,3H),5.50(d,J=7Hz,
1H),6.38(br.s1H,可交换-),6.86(d,J=8Hz,
1H),7.02(d,J=8Hz,1H),7.25-7.38(m,4H),7.47(d,J
=8Hz,2H)。
(1p)2-[[2-甲氧基-(1S)-(1-苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C19H20N2O3元素分析计算值:C,70.35;H,6.22;N,8.64.测定值:C,70.00;H,6.28;N,8.54。
(1q)3,5-二碘代-N-(5-甲基-(3,5-二碘代)-2-基)-L-酪氨酸甲酯:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.72(s,
3H),3.09(m,2H),3.79(s,3H),4.86(t,J=7Hz,1H),
5.50(br.s,1H,可交换),7.01(d,J=8Hz,1H),
7.13(d,J=8Hz,1H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.52(s,
2H)。
(1r)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-O-甲基-L-酪氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ
2.66(s,3H),3.15(m,2H),3.73(s,3H),3.74(s,3H),
4.85(br.m,1H),5.68(br.s,1H,可交换),6.80(d,
J=8 Hz,2H),6.92(d,J=8Hz,1H),7.07(m,3H),7.42
(t,J=8Hz,1H)。
(1s)αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C27H27N3O4元素分析计算值:C,70.88;H,5.95;N,9.18.测定值:C,70.65;H,6.03;N,9.06。
根据类似的方法用2-氨基-6-甲氧基苯甲酸[参考:S.Gould和R.Eisenberg,《有机化学会志》,56,6666-6671(1991)]代替2-氨基-6-甲基苯甲酸和用其他适当的胺或胺盐酸盐代替L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐制备下列化合物:
(1t)5-甲氧基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;和
(1u)N-[5-甲氧基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺.
实施例2
N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸1,1-二甲基乙酯
向CDI(0.309g,1.91mmol)在2ml吡啶中的冰冷悬浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(0.317g,1.74mmol).在0℃搅拌30分钟之后,加入2-氨基-5-溴-6-甲基苯甲酸(0.494g,1.60mmol)和25mgDMAP。除去冰浴,在65℃搅拌反应2.5小时。反应混合物冷却至室温并用2mlDMF和2ml二氯甲烷稀释。依次加入三乙胺(0.257g,2.54mmol)和EDC(0.457g,2.38mmol)。室温下搅拌2小时之后反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1N盐酸洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。剩余物经过硅胶色谱分离(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到49mg产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49
(s,9H),1.50(d,J=7Hz,3H),2.83(s,3H),4.47(q,J
=7Hz,1H),5.60(br.s,1H,可交换),6.97(d,J=
9Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,1H)。
根据类似的方法用其他适当取代的胺或胺盐酸盐代替L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐制备下列化合物:
(2a)N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1,1-二甲基乙酯:
1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.49(s,9H),1.50(d,J=7Hz,3H),2.83(s,
3H),4.47(q,J=7Hz,1H),5.60(br.s,1H,
可交换),6.97(d,J=9Hz,1H),7.73(d,J=9Hz,
1H)。
(2b)6-溴-5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H15N2O2Br元素分析计算值:C,56.84;H,4.21;N,7.80。测定值:C,56.49;H,4.08;N,7.70。
2-乙氨基-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
室温下向搅拌着的2-(3-乙基脲基)-6-甲基苯甲酸(250mg,1.125mmol)和三乙胺(170mg,1.69mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入EDC(501mg,1.69mmol).室温下搅拌3小时之后反应混合物用乙酸乙酯稀释,然后用1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。剩余物经过硅胶色谱分离(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到127mg产物:C11H12N2O2·0.25H2O元素分析计算值:C,63.30;H,6.04;N,13.42.测定值:C,63.32;H,5.92;N,13.10。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.14(t,J=7Hz,3H),
2.60(s,3H),3.27(pent,J=7Hz,2H),6.95(d,J=8
Hz,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),7.50(t,J=8Hz,1H),
7.90(br.t,J=7Hz,H,可交换)。
根据类似的方法用列于制备例Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ和Ⅴ中的其他适当取代的苯甲酸代替2-(3-乙基脲基)-6-甲基苯甲酸制备下列化合物:
(3a)2-[1-甲基乙基]氨基-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C12H14N2O2元素分析计算值:C,66.04;H,6.46;N,12.84。测定值:C,65.88;H,6.34;N,12.71。
(3b)5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H16N2O2元素分析计算值:C,72.84;H,5.75;N,9.99.测定值:C,72.74;H,5.80;N,9.94。
(3c)5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H16N2O2元素分析计算值:C,72.84;H,5.75;N,9.99.测定值:C,72.51;H,5.88;N,9.97。
(3d)5-甲基-2-苯基氨基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C15H12N2O2·0.1H2O元素分析计算值:C,70.91;H,4.84;N,11.03。测定值:C,70.86;H,4.92;N,10.68。
(3e)2-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C15H11N2O2Cl元素分析计算值:C,62.84;H,3.87;N,9.77;Cl,12.36.测定值:C,62.60;H,3.79;N,9.59;Cl,12.11。
(3f)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C15H10N2O2C12元素分析计算值:C,56.10;H,3.14;N,8.73;Cl,22.08.测定值:C,55.79;H,3.38;N,8.63;Cl,21.97。
(3g)5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C15H11N3O4·0.33H2O元素分析计算值:C,59.40;H,3.88;N,13.86.测定值:C,59.33;H,3.78;N,13.83。
(3h)5-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C15H11N3O4·0.4H2O元素分析计算值:C,59.17;H,3.91;N,13.80。测定值:C,59.19;H,3.791;N,13.83。
(3i)6-碘-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C16H13N2O2I元素分析计算值:C,49.00;H,3.34;N,7.14。测定值:C,48.82;H,3.31;N,7.04。
(3j)2-[(2,6-二氯苯基)氨基1-6-碘-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C14H7N2O2Cl2I元素分析计算值:C,56.10;H,3.14;N,8.73;Cl,22.08。测定值:C,55.79;H,3.38;N,8.63;Cl,21.97。
(3k)2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-6-碘-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C16H13N2O2I元素分析计算值:C,38.83;H,1.63;N,6.47;Cl,16.37。测定值:C,39.03;H,1.65;N,6.36;Cl,16.27。
(31)6-氯-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C16H13N2O2Cl·0.1H2O元素分析计算值:C,63.39;H,4.35;N,9.21.测定值:C,63.52;H,4.40;N,9.26。
(3m)6-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H16N2O2元素分析计算值:C,72.84;H,5.75;N,9.99.测定值:C,72.83;H,5.98;N,9.94。
(3n)6-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H16N2O2元素分析计算值:C,72.84;H,5.75;N,9.99。测定值:C,72.69;H,5.91;N,9.96。
(3o)2-[[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H15N2O2Br元素分析计算值:C,56.84;H,4.21;N,7.80。测定值:C,56.71;H,4.23;N,7.67。实施例4
2-(N,N-二乙基)氨基-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
向冰冷的2-氨基-6-甲基苯甲酸(100mg,3.30mmol)在10ml吡啶中的溶液中加入N,N-二乙基氨基甲酰氯(1.79g,13.2mmol)。除去冰浴,室温下搅拌反应2小时。反应混合物在氮气下部分浓缩,然后用水用稀释。过滤得到的沉淀,用水洗涤,干燥。经过硅胶色谱分离(1:1乙酸乙酯/己烷)得到233mg产物:C13H16N2O2元素分析计算值:C,67.22;H,6.94;N,12.06。测定值:C,66.84;H,7.17;N,12.08。
根据类似的方法用其他适当取代的氨基甲酰氯代替N,N-二乙基氨基甲酰氯制备下列化合物:
(4a)5-甲基-2-[甲基(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C17H16N2O2元素分析计算值:C,-72.84;H,5.75;N,9.99.测定值:C,72.26;H,5.65;N,9.66。
1H-
NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71(s,3H),3.08(s,3H),4.73,
(s,2H),6.90(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),
7.25-7.38(m,5H),7.43(t,J=8Hz,1H)。
(4b)5-甲基-2-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70(s,3H),3.20(s,3H),4.87(s,2H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=7Hz,1H),7.19(dd,J=5,8Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.67(dt,J=2,8Hz,1H),8.57(d,J=5Hz,1H)。实施例5
6-溴-5-甲基-2-[甲基(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
根据类似于实施例4a的方法用2-氨基-5-溴-6-甲基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸制备标题化合物:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ2.85(s,3H),3.09(s,3H),4.74,(s,2H),
6.99(d,J=8 Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),7.71(d,J=8
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸1,1-二甲基乙酯
向CDI(128mg,0.789mmol)在2ml吡啶中的冰冷悬浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(136g,0.752mmol)。搅拌30分钟之后,加入2-氨基-5-[[[(1,1-二甲基乙基]氧基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸(200mg,0.752mmol)。除去冰浴,在75℃搅拌反应混合物2.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。向粗产物和三乙胺(85mg,0.846mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入EDC(162mg,0.846mmol)。室温下搅拌2小时之后反应混合物直接用硅胶柱处理,产物用30%乙酸乙酯/己烷洗脱得到180mg产物:
1H-NMR
(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.55(m,20H),2.66(s,3H),4.47,
(pent,J=7Hz,1H),5.35(br.d,J=7Hz,1H,
可交换),6.27(br.s,1H,可交换),7.11(d,J
=8Hz,1H),7.88(br.d,J=8Hz,1H)。
根据类似的方法用其他适当取代的胺或胺盐酸盐代替L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐制备下列化合物:
(6a)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50(s,9H),2.62
(s,3H),3.23(m,2H),3.74(s,3H),4.49,(q,J=7Hz,
1H),5.47(br.s,1H,可交换),6.43(br.s,1H,
可交换),7.08(d,J=8 Hz,1H),7.13-7.33(m,5H),
7.83(br.d,J=8Hz,1H)。
(6b)N-16-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-(苯甲基)-L-丝氨酸甲酯: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(s,
9H),2.63(s,3H),3.78(s,3H),3.84(m,1H),3.96(m,
1H),4.55(m,2H),4.76(m,1H),5.73(br.s 1H,
可交换),6.32(br.s,1H,可交换),7.08(d,J
=8Hz,1H),7.25-7.37(m,5H),7.86(br.d,J=8Hz,
1H)。
(6c)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),2.60(s,3H),3.07-3.25(m,2H),3.76(s,6H),4.84(m,1H),5.50(br.s,1H,可交换),6.48(s,1H,可交换),6.82(d,J=8Hz,2H),7.03-7.10(m,3H),7.80(br.d,J=8 Hz,1H)。
(6d)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),2.43(s,3H),2.90(s,3H),2.98(s,3H),3.11(d,J=7Hz,2H),3.78(s,3H),5.08(m,1H),6.62(s,1H,可交换),6.83(d,J=8Hz,2H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.19(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=8Hz,1H)。
(6e)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-噻唑-4-基丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),2.57(s,3H),3.42-3.62(m,2H),3.73(s,3H),5.06(m,1H),6.53(s,1H,可交换),6.78(br.d,J=7Hz,1H,可交换),7.04(d,J=8Hz,1H),7.09(d,J=2Hz,1H),7.73(br.d,J=8Hz,1H),8.71(d,J=2Hz,1H)。
(6f)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-天冬氨酸α甲酯β二甲基酰胺: 1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.52(s,9H),2.60(s,3H),2.95(s,3H),3.02(s,
3H),3.23(m,1H),3.76(s,3H),4.93(m,1H),6.25(br.
d,J=7Hz,1H,可交换),6.48(s,1H,
可交换),7.08(d,J=8Hz,1H),7.83(br.d,J=8
Hz,1H)。
(6g)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸吡咯烷酰胺:
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ1.46(d,J=
7 Hz,3H)1.52(s,9H),1.85-2.05(m,4H),2.62(s,3H),
3.40-3.65(m,4H),4.71(m,1H),6.05(br.d,J=7Hz,
1H,可交换),6.32(s,1H,可交换),7.06(d,J
=8Hz,1H),7.84(br.d,J=8Hz,1H)。
(6h)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(s,
9H),1.55-1.90(m,4H),2.62(s,3H),2.99-3.15(m,2H),
3.30-3.55(m,4H),3.78(s,3H),4.83(m,1H),5.83(br.
d,J=7 Hz,1H,可交换),6.27(s,1H,
可交换),6.83(d,J=8 Hz,2H),7.07(d,J=8Hz,
1H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.85(d,J=8Hz,1H)。
(6i)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吗啉酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(s,9H),
2.55(s,3H),3.00-3.15(m,2H),3.45-3.70(m,8H),3.79
(s,3H),5.04(m,1H),6.17(br.s,1H,可交换),
6.37(s,1H,可交换),6.85(d,J=8Hz,2H),7.03
(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,2H),7.80(d,J=8
Hz,1H)。(6j)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基哌嗪酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52
(s,9H),2.26(s,3H),2.31(m,4H),2.64(s,3H),2.98-
3.15(m,2H),3.42-3.52(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.78
(s,3H),5.06(m,1H),5.71(br.s,1H,可交换),
6.24(s,1H,可交换),6.72(d,J=8Hz,2H),7.08-
7.14(m,3H),7.90(br.d,J=8Hz,1H)。
(6k)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-吗啉基)乙基]酰胺:C31H41N5O7·0.75H2O元素分析计算值:C,61.12;H,7.03;N,11.53。测定值:C,61.13;H,6.93;N,11.14。
(61)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]酰胺:C32H43N5O6·0.75H2O元素分析计算值:C,63.29;H,7.39;N,11.53。测定值:C,63.35;H,7.60;N,11.17。
(6m)6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50(s,9H),1.57(d,J=
7Hz,3H),2.49(s,3H),5.10(m,1H),5.98(br.s,1H,
可交换),6.59(br.s,1H,可交换),7.02(d,J
=8Hz,1H),7.20-7.40(m,5H),7.72(br.d,J=8Hz,
1H)。
(6n)6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50(s,9H),1.57(d,J=
7Hz,3H),2.49(s,3H),5.10(m,1H),5.98(br.s,1H,
可交换),6.59(br.s,1H,可交换),7.02(d,J
=8Hz,1H),7.20-7.40(m,5H),7.72(br.d,J=8Hz,
1H)。
(6o)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-色氨酸二甲基酰胺:
1H-NMR(300MHz;CDCl3)δ1.52(s,9H),
2.50(s,3H),2.71(s,3H),2.87(s,3H),3.20-3.40(m,
2H),5.20(m,1H),6.46(m,2H),7.00(br.m,1H),7.04
(s,1H),7.14(m,2H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.62-7.74
(m,2H),8.58(br.s,1H)。
(6p)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-苏氨酸甲酯: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(d,J=7
Hz,3H),1.52(s,9H),2.65(s,3H),3.33(s,3H),3.69
(s,3H),4.03(m,1H),4.60(br.m,1H),5.50(br.s,1H,
可交换),6.32(br.s,1H,可交换),7.08(d,J
=8Hz,1H),7.87(br.d,J=8Hz,1H)。
(6q)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-丝氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(s,9H),
2.62(s,3H),3.39(s,3H),3.75 3.84(m,4H),3.91(m,
1H),4.76(m,1H),5.75(br.d,J=7Hz,1H,
可交换),6.35(br.s,1H,可交换),7.08(d,J
=8Hz,1H),7.84(br.d,J=8Hz,1H)。
(6r)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基甘氨酸1,1-二甲基乙酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(s,
9H),1.51(s,9H),2.64(s,3H),5.45(d,J=7Hz,1H),
5.80(br.s,1H,可交换),6.22(s,1H,
可交换),7.10(d,J=8Hz,1H),7.31-7.47(m,5H),
7.88(br.d,J=8Hz,1H)。
(6s)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52
(s,9H),2.60(s,3H),3.02(m,1H),3.14(m,1H),3.78
(s,3H),3.80(s,3H),4.85(m,1H),5.71(br.s,1H,
可交换),6.43(br,s,1H,可交换),7.09(d,J
=8Hz,1H),7.61(s,2H),7.84(br.d,J=8Hz,1H)。
(6t)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯基丙氨酸甲酯: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ
1.52(s,9H),2.59(s,3H),3.10(m,1H),3.22(m,1H),
3.76(s,3H),4.87(br.m,1H),5.70(br.s,1H,
可交换.),6.53(br.s,1H,可交换:),6.92(d,J
=8Hz,2H),7.05(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,
2H),7.70(br.d,J=8Hz,1H)。
(6u)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(s,9H),
2.36(m,1H),2.56-2.69(m,4H),2.96(s,3H),3.10-3.35
(m,2H),3.84(s,3H),4.80(m,1H),5.70(br.d,J=7
Hz,1H,可交换),6.33(br.s,1H,可交换),
7.08(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=8Hz,1H)。
(6v)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ
1.50(s,9H),2.55(s,3H),3.33(m,2H),3.72(s,3H),
4.96(m,1H),5.70(br.s,1H,可交换),6.47(br.s,
1H,可交换),7.05(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8
Hz,1H),7.41(m,2H),7.58(s,1H),7.70-7.82(m,4H).
(6w)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-2-氨基异丁酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(s,
9H),1.68(s,CH),2.63(s,3H),3.73(s,3H),5.75(br.
s,1H,可交换),6.42(br.s,1H,可交换),7.08
(m,1H),7.82(br.,1H)。
(6x)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-1-环丙烷甲酸甲酯:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ1.20(m,2H),1.48(s,9H),1.52(s,2H),
2.58(s,3H),3.62(s,3H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.59
(br.s,1H),7.65(br.d,J=8Hz,1H),7.86(br.s,
1H)。
(6y)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-[1-(4-氰基苯基)]-3S-氨基吡咯烷-2-酮:[参考:美国专利系列号08/041433中的1-(4-氰基苯基)-3(S)-氨基吡咯烷-2-酮的制备]
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.253
(s,9H),2.20(m,1H),2.52(s,3H),2.93(m,1H),4.90
(m,2H),4.84(br.t,J=8Hz,1H),6.54(br.s,2H),
6.95(d,J=8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,2H),7.68(d,J
=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,2H)。
(6z)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-烯丙基酰胺:C21H28N4O5 HRMS计算值:416.2060.测定位:416.2046。
(6aa)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺:C25H30N4O5元素分析计算值:C,64.36;H,6.48;N,12.01。测定值:C,64.05;H,6.47;N,11.79。
(6bb)N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸苯甲酯:C24H27N3O6元素分析计算值:C,63.56;H,6.00;N,9.27。测定值:C,63.58;H,6.29;N,9.00。
(6cc)[2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C25H29N4O5I.0.8CH2Cl2元素分析计算值:C,45.04;H,4.37;N,8.14。测定值:C,45.27;H,4.29;N,8.16。
(6dd)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H36N4O6.0.5H2O.0.2己烷元素分析计算值:C,66.58;H,6.70;N,9.36。测定值:C,66.68;H,6.84;N,9.34。
(6ee)[2-[[2-(二乙氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C27H34N4O5.0.25H2O元素分析计算值:C,64.97;H,7.12;N,11.23。测定值:C,64.83;H,7.12;N,11.15。
(6ff)[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C37H45N5O6.0.75H2O元素分析计算值:C,66.40;H,7.00;N,10.46。测定值:C,66.42;H,6.78;N,10.25。
(6gg)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)甲基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C30H33N5O6.0.3H2O元素分析计算值:C,63.70;H,6.00;N,12.38。测定值:C,63.43;H,5.70;N,12.23。
(6hh)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基[-2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H37N5O6.0.3H2O元素分析计算值:C,64.74;H,7.40;N,11.80.测定值:C,64.55;H,6.33;N,11.65。
(6ii)[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C33H38N4O6.0.75H2O元素分析计算值:C,66.04;H,6.63;N,9.53。测定值:C,66.03;H,6.32;N,9.48。
(6jj)[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C31H34N4O5元素分析计算值:C,68.62;H,6.32;N,10.32.测定值:C,68.93;H,6.66;N,9.87,
(6kk)[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H36N4O5.0.1己烷元素分析计算值:C,69.27;H,6.67;N,9.91.测定值:C,68.89;H,7.08;N,9.92,
根据类似的方法制备下列的式Ⅰ化合物:
(6H)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-(3,5-二碘代)酪氨酸甲酯。
实施例7
N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸二甲基酰胺
向三光气(124mg,0.42mmol)在15ml二氯甲烷中的冰冷溶液中慢慢加入L-丙氨酸二甲基酰胺盐酸盐(190mg,1.25mmol)和三乙胺(528微升,3.75mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后,加入制备例Ⅷ的步骤D的产物(350mg,1.25mmol)。在室温下搅拌6小时之后,依次加入EDC(367mg,1.88mmol)和三乙胺(264微升,1.88mmol)。室温下搅拌过夜,反应混合物用二氯甲烷稀释,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。经过硅胶色谱分离(梯度洗脱:30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)得到93mg产物: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)
δ1.44(d,J=7Hz,3H),1.46(s,9H),2.68(s,3H),3.02
(s,3H),3.17(s,3H),4.33(br.d,J=7Hz,2H),4.78
(m,1H),4.90(br.t,J=7Hz,1H,可交换),6.07
(br.d,J=7Hz,1H,可交换),7.05(d,J=8Hz,
lH),7.49(d,J=8Hz,1H)。
B.根据类似的方法用其他适当取代的胺或胺盐酸盐代替L-丙氨酸二甲基酰胺盐酸盐和/或用制备例Ⅹ的步骤B的产物代替制备例Ⅷ的步骤D的严物制备下列化合物:
(7a)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸吗啉酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46
(d,J=7 Hz,3H),1.46(s,3H,2.65(s,3H),3.53-3.83
(m,8H),4.32(d,J=7Hz,2H),4.84-4.95(m,2H),6.24
(br.d,J=7Hz,1H),7.01(d,J=9Hz,1H),7.49(d,J
=9Hz,1H)。
(7b)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺:
1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.47(s,9H),1.64-1.92(m,4H),2.58(s,3H),
2.77(m,1H),3.08(m,2H),3.30-3.60(m,2H),3.69(m ,
1H),3.78(s,3H),4.28(br.d,J=7Hz,2H),4.82(m,
1H),5.00(br.s,1H),6.44(br.s,1H),6.83(d,J=8
Hz,2H),6.98(d,J=9Hz,1H),7.19(d,J=8Hz,2H),
7.45(d,J=9Hz,1H)。
(7c)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吗啉酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),2.58(s,3H),3.00-
3.18(m,4H),3.45-3.70(m,6H),3.79(s,3H),4.29(br.
d,J=7Hz,2H),4.92-5.10(m,2H),6.43(br.s,1H),
6.85(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J
=8Hz,2H),7.48(d,J=9Hz,1H)。
(7d)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺: 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47
(s,9H),2.58(s,3H),2.83(s,3H),2.93(s,3H),3.00-
3.15(m,2H),3.78(s,3H-),4.29(br.d,J=7Hz,2H),4
95-5.13(m,2H),6.35(br.1H),6.82(d,J=8Hz,2H),
7.00(d,J=9Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,2H),7.45(d,J
=9Hz,1H)。
(7e)N-[6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
1H-NMR
(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.53(d,J=7Hz,3H),
2.58(s,3H),3.79(s,3H),4.33(br.d,J=7Hz,2H),
4.63(m,1H),4.90(br.s,1H),5.75br.s,1H),7.05(d,
J=9Hz,1H),7.49(d,J=9Hz,1H)。
(7f)6-[[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.60(d,J=
7Hz,3H),2.70(s,3H),4.33(br.d,J=7Hz,2H),4.67
(m,1H),5.14(m,2H),7.07(d,J=9 Hz,1H),7.25-7.43
(m,5H),7.50(d,J=9Hz,
(7g)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C29H36N4O6.0.2CH2Cl2元素分析计算值:C,62.57;H,6.51;N,10.00。测定值:C,62.72;H,6.37;N,9.89。
(7h)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C29H36N4O7.0.45CH2Cl2元素分析计算值:C,58.33;H,6.06;N,9.24。测定值:C,58.32;H,6.00;N,9.11。
(7i)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C33H38N4O6.0.25H2O元素分析计算值:C,67.04;H,6.56;N,9.48.测定值:C,66.77;H,6.61;N,9.50。
(7j)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H36N4O6.2.0H2O.0.5己烷元素分析计算值:C,66.12;H,7.45;N,8.81。测定值:C,66.52;H,7.07;N,8.64。
(7k)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-8-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C29H36N4O5.0.1CH2Cl2元素分析计算值:C,63.71;H,6.63;N,10.21.测定值:C,63.88;H,6.82;N,9.96。
(71)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C33H38N4O5元素分析计算值:C,69.45;H,6.71;N,9.82。测定值:C,69.37;H,6.76;N,9.57。
(7m)[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C31H34N4O3.0.3EtOAc元素分析计算值:C,68.17;H,6.41;N,10.00。测定值:C,67.98;H,6.25;N,10.21。
(7n)[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H36N4O5.0.15CH2Cl2元素分析计算值:C,67.81;H,6.43;N,9.82。测定值:C,67.94;H,6.30;N,9.79。
(7o)][2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C34H40N4O6元素分析计算值:C,67.98;H,6.71;N,9.33。测定值:C,67.66;H,7.02;N,8.97。
(7p)[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H35N4O5Cl.0.5H2O元素分析计算值:C,64.59;H,6.34;N,9.08。测定值:C,64.87;H,6.19;N,8.88。
(7q)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基[-2-]甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C34H40N4O6.0.4H2O元素分析计算值:C,67.17;H,6.77;N,9.22.测定值:C,67.17;H,6.90;N,8.84。
(7r)[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲基氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H35N4O6Cl.0.3H2O元素分析计算值:C,62.75;H,5.86;N,9.15.测定值:C,62.81;H,5.93;N,8.96。
(7s)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C31H34N5O5.0.1CH2Cl2.1.0己烷元素分析计算值:C,67.34;H,6.83;N,11.52.测定值:C,67.42;H,6.97;N,11.49。
(7t)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H36N4O6.0.5H2O元素分析计算值:C,66.07;H,6.41;N,9.63.测定值:C,66.17;H,6.42;N,9.20。
(7u)[[2-[[2-(乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C33H38N4O6.0.5H2O.0.3己烷元素分析计算值:C,67.25;H,7.01;N,9.01.测定值:C,67.924;H,7.15;N,8.65。
(7v)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯: C33H38N4O5元素分析计算值:C,69.45;H,6.71;N,9.82.测定值:C,69.08;H,6.61;N,9.56。
6-氨基-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮二盐酸盐
标题化合物从6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(6n)制备,在0℃向在20ml乙酸乙酯中的该原料(6n)中鼓入干燥的HCl五分钟。再过20分钟之后,过滤沉淀,用乙醚洗涤,干燥,得到841mg(91%)产物:
1H-NMR(300MHz,d6-
DMSO)δ1.17(d,J=7Hz,3H),2.30(s,3H),4.79(m,
1H),7.20-7.38(m,5H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.60(br.
d,J=7Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),8.06(s,1H),
10.0-10.5(br.2H)。
根据类似的方法用实施例6、实施例7和实施例15的其他适当取代的化合物代替(6n)制备下列化合物:
(8a)6-氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮二盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,
d6-DMSO)δ1.17(d,J=7Hz,3H),2.30(s,3H),4.79(m,
1H),7.20-7.38(m,5H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.60(br.
d,J=7Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),8.06(s,1H),
10.0-10.5(br.2H)。
(8b)N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯二盐酸盐:
1H-NMR(300
MHz,d6-DMSO)δ1.27(d,J=7Hz,3H),2.27(s,3H),3.63
(s,3H),4.19(m,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.53(br.
d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),8.13(s,1H),
10.15(br.,3H)。
8c)N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基丙氨酸甲酯二盐酸盐:C19H19N3O4.2HCl元素分析计算值:C,53.53;H,4.97;N,9.86.测定值:C,53.10;H,4.90;N,9.90。
(8d)N-[6-氨基甲基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺二盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.60-1.84
(m,4H),2,28(s,3H),2.65-2.87(m,2H),3.00(m,1H),
3.15-3.23(m,2H),3.47(m,1H),3.72(s,3H),3.97(m,
2H),4.53(m,1H),6.84(d,J=8Hz,2H),7.13(d,J=8
Hz,2H),7.32(d,J=9Hz,1H),7.55(br.d,J=8Hz,
1H),7.73(d,J=9Hz,1H),8.05(s,1H),8.25(br.s,
3H)。
(8e)6-氨甲基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮二盐酸盐:
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.36(d,J=
7Hz,3H),2.28(s,3H),3.96(m,2H),4.78(m,1H),7.20-
7.35(m,6H),7.57(br.d,J=7Hz,1H),7.75(d,J=9
Hz,1H),7.94(s,1H),8.31(br.s,3H)。
(8f)αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C27H28N4O3.0.1CH2Cl2元素分析计算值:C,69.99;H,6.11;N,12.05.测定值:C,70.27;H,6.07;N,11.70。
(8g)αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C27H27N4O3Br元素分析计算值:C,60.57;H,5.08;N,10.46。测定值:C,60.42;H,5.19;N,10.06。
(8h)αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C27H28N4O4.0.75H2O元素分析计算值:C,66.94;H,6.10;N,11.57.测定值:C,66.94;H,5.80;N,11.39.
N-[6-[[[[二甲基氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺
向N,N-二甲基甘氨酸(21mg,0.20mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(18微升,0.20mmol)和催化量的DMF。室温下搅拌1小时之后,将溶液浓缩至干,剩余物溶于3-5ml二氯甲烷。向得到的溶液中依次加入实施例8d的产物(86mg,0.18mmol)和三乙胺(111微升,0.79mmol)。室温下搅拌过夜,反应混合物用二氯甲烷稀释,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。硅胶色谱法分离(THF)得到27mg产物:
1H-NMR
(300MHz,CDCl3)δ1.65-1.90(m,4H),2.27(s,6H),2.68
(s,3H),2.77(m,1H),2.99(s,2H),3.00-3.14(m,2H),
3.30-3.55(m,2H),3.61(m,1H),3.78(s,3H),4.48(d,J
=7Hz,2H),4.83(m,1H),6.10(br.s,1H),6.83(d,J=
8Hz,2H),7.04(d,J=9Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,
2H),7.33(br.t,J=7Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H).
根据类似的方法用实施例8的其他适当取代的化合物,和/或其他适当取代的羧酸代替实施例8d的化合物制备下列化合物:
(9a)6-[[[[二甲基氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR.(300MHz,CDCl3)δ1.59(d,J=7
Hz,3H),2.26(s,6H),2.66(s,3H),2.99(s,2H),4.45
(d,J=7Hz,2H),5.13(m,1H),5.95(br.s,1H),7.03
(d,J=9Hz,1H),7.21-7.42(m,5H),7.44(d,J=9Hz,
1H)。
(9b)N-[6-[[[[(1-吡咯烷基)甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺
1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.60-1.95(m,8H),2.55-2.68(m,7H),2.77(m,
1H),3.00-3.13(m,2H),3.23(s,2H),3.37(m,1H),3.50
(m,1H),3.65(m,1H),3.78(s,3H),4.47(d,J=7Hz,
2H),4.81(m,1H),6.44(br.s,1H),6.82(d,J=8Hz,
2H),7.00(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,2H),7.40
(br.t,J=7Hz,1H),7.47(d,J=9Hz,1H)。
(9c)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺:
在0℃向在20ml乙酸乙酯中的[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(实施例7i)(200mg,024mmol)中鼓入干燥的HCl五分钟。室温下再过20分钟之后,在氮气下部分蒸发溶剂,过滤沉淀,用乙醚洗涤,干燥,得到130mg中间体胺盐酸盐。在分离烧瓶中,将N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(89mg,0.349mmol)加入到搅拌着的吡咯烷乙酸(44mg,0.349mmol)和20mgDMAP的溶液中。室温下搅拌30分钟之后,加入130mg(0.232mmol)上面的胺盐酸盐,再搅拌反应4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液中分配,用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。硅胶色谱法分离(50%THF/乙酸乙酯w/1%三乙胺)得到77mg(56%)产物,该产物从二氯甲烷/己烷中蒸发后固化。C34H39N5O5.1.0H2O.0.5己烷元素分析计算值:C,66.91;H,7.04;N,10.99.测定值:C,66.77;H,6.99;N,10.63.
B.根据类似的方法用实施例7-7v的其他适当取代的化合物,和/或其他适当取代的羧酸、酰氯或酸酐代替实施例7i的化合物制备下列化合物:
(9d)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺:C36H37N5O5.0.5CH2Cl2.0.5己烷元素分析计算值:C,67.27;H,6.43;N,9.93。测定值:C,67.13;H,6.90;N,9.71。
(9e)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C35H36N6O5.1.0H2O元素分析计算值:C,65.81;H,6.00;N,13.16.测定值:C,65.56;H,6.11;N,12.90。
(9f)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-]甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺:C36H37N5O5.0.7CH2Cl2.1.0己烷元素分析计算值:C,67.01;H,6.90;N,-9.15.测定值:C,67.24;H,7.16;N,9.33。
(9g)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯:C31H34N4O6.0.33H2O.0.2己烷元素分析计算值:C,66.46;H,6.49;N,6.63.测定值:C,66.51;H,6.51;N,9.46。
(9h)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙基酯:C33H38N4O6.0.33H2O.0.1己烷元素分析计算值:C,67.11;H,6.72;N,9.32.测定值:C,66.98;H,6.69;N,9.20。
(9i)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C36H36N4O6元素分析计算值:C,69.66;H,5.85;N,9.03.测定值:C,69.42;H,5.87;N,8.63。
(9j)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯:C35H34N4O6.0.33H2O.0.2己烷元素分析计算值:C,69.02;H,6.00;N,8.89.测定值:C,68.88;H,5.83;N,8.85.
(9k)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯:C30H32N4O5.0.7H2O.0.25己烷元素分析计算值:C,67.23;H,6.61;N,9.96.测定值:C,67.17;H,6.48;N,9.76。
(91)αS-[[6-[[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C33H38N4O5.0.7H2O.0.1乙酸乙酯元素分析计算值:C,67.75;H,6.84;N,9.46.测定值:C,67.84;H,6.42;N,9.07。
(9m)αS-[[6-[[(3,3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H40N4O5.0.5H2O元素分析计算值:C,68.78;H,6.96;N,9.44.测定值:C,68.99;H,6.96;N,9.09。
(9n)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺:C34H39N5O6.1.0H2O.0.45己烷元素分析计算值:C,69.38;H,7.05;N,9.94.测定值:C,69.18;H,6.76;N,9.70。
(9o)αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C38H41N5O5.1.5H2O.0.25己烷元素分析计算值:C,64.38;H,6.93;N,10.58.测定值:C,64.51;H,6.70;N,10.30。
(9p)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯酯:C37H38N4O6元素分析计算值:C,70.02;H,6.03;N,8.83.测定值:C,69.73;H,6.18;N,8.50。
(9q)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯:C36H36N4O6元素分析计算值:C,69.66;H,5.85;N,9.03.测定值:C,69.37;H,6.09;N,8.90。
(9r)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C35H34N4O5元素分析计算值:C,71.17;H,5.80;N,9.49.测定值:C,71.26;H,5.90;N,8.96。
(9s)N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1 S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺:C33H31N5O4.0.5H2O.0.2己烷元素分析计算值:C,69.87;H,5.97;N,11.91.测定值:C,69.90;H,5.59;N,11.75.
(9t)[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C35H33N4O5Cl元素分析计算值:C,67.25;H,5.32;N,8.96.测定值:C,67.03;H,5.51;N,8.61.
(9u)4-甲氧基-N-甲基-α S-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C37H38N4O5.0.1H2O.0.3己烷元素分析计算值:C,72.09;H,6.61;N,8.67.测定值:C,71.74;H,6.30;N,8.30。
(9v)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H39N5O6.0.4H2O.0.3己烷元素分析计算值:C,73.26;H,6.34;N,9.04.-测定值:C,73.29;H,6.50;N,8.78。
(9w)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C36H36N4O4.0.1H2O元素分析计算值:C,73.22;H,6.18;N,9.49.测定值:C,72.97;H,6.37;N,9.33。
(9x)αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C29H30N4O4的HRMS计算值:498.2269.测定值:498.2256。
(9y)[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]乙基氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C36H35N4O5Cl元素分析计算值:C,67.65;H,5.52;N,8.77.测定值:C,67.72;H,5.46;N,8.55。
(9z)[[5-甲基-2-[[2-甲基-[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C34H33N5O5.0.5Et2O元素分析计算值:C,68.77;H,6.09;N,11.14.测定值:C,68.42;H,6.09;N,11.14。
(9aa)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺:C35H35N5O4.0.75Et2O元素分析计算值:C,70.73;H,6.64;N,10.85.测定值:C,70.39;H,6.31;N,11.32。
(9bb)[[2-[[2-[乙基-[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C36H35N4O5F元素分析计算值:C,69.44;H,5.67;N,9.00.测定值:C,69.27;H,5.66;N,8.94.
(9cc)[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]甲基氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C35H33N4O5Cl元素分析计算值:C,67.25;H,5.32;N,8.96.测定值:C,67.06;H,5.43;N,8.56.
(9dd)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C36H36N4O5.0.1CH2C12元素分析计算值:C,70.71;H,5.95;N,9.14.测定值:C,70.74;H,5.75;N,8.89.
(9ee)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯:C34H32N4O5.1.3己烷元素分析计算值:C,72.90;H,7.35;N,8.14.测定值:C,72.60;H,7.41;N,7.74.
实施例10
5-甲基-2-[[(1R)-(4-碘苯基)乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
根据类似于实施例3的方法从制备例Ⅸ的步骤C的产物(750mg,1.77mmol)制备标题化合物,经过硅胶色谱法分离(20%乙酸乙酯/己烷)得到325mg产物:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ1.58(d,J=7Hz,3H),2.70(s,3H),5.02-
5.20(m,2H),6.95(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,
1H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.68
N-[[6-(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基[-L-丙氨酸甲酯
向N,N-二甲基甘氨酸(25.3mg,0.24mmol)在5ml二氯甲烷中的悬浮液中加入草酰氯(154mg,1.2mmol)和催化量的DMF。室温下搅拌60分钟之后,除去溶剂,剩余物溶于5ml二氯甲烷。向溶液中依次加入实施例8b的化合物(70mg,0.22mmol)和NMM(89mg,0.88mmol)。室温下搅拌3小时之后,反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。硅胶色谱法分离(3%甲醇/二氯甲烷)得到32mg产物: 1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.52(d,J=7Hz,3H),2.45(s,6H),2.67(s,
3H),3.15(s,2H),3.80(s,3H),4.63(m,1H),5.47(br.
d,J=7Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),8.13(d,J=8
Hz,1H),9.23(s,1H)。
根据类似的方法用其他适当取代的实施例8的化合物、或实施例6的化合物,如实施例9(c)中描述的那样,和/或其他适当取代的羧酸、酰氯或酸酐代替实施例8b化合物制备下列化合物:
(11a)5-甲基-N-[6-[[(2-吡啶基)羰基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
1H-
NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58(d,J=7Hz,3H),2.82(s,
3H),3.83(s,3H),4.68(m,1H),5.45(br.s,1H),7.24
(d,J=8Hz,1H),7.54(m,1H),7.95(m,1H),8.30-8.40
(m,2H),8.67(m,1H),10.10(s,1H)。
(11b)N-[6-[[(5-异噁唑基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
1H-
NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(d,J=7Hz,3H),2.65(s,
3H),3.83(s,3H),4.68(m,1H),5.87(br.d,J=7Hz,
1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.83
(d,J=8Hz,1H),8.43(d,J=2Hz,1H),8.44(s,1H).
(11c)N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),3.23(m,
2H),3.54(s,3H),3.76(s,3H),4.09(s,2H),4.91(m,
1H),5.35(br.d,J=7Hz,1H),7.10-7.35(m,6H),8.01
(d,J=8Hz,1H),8.23(s,1H)。
(11d)N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40-2.60(m,7H),
3.00(m,1H),3.14(m,1H),3.65(s,3H),4.55(m,1H),
6.97(d,J=8Hz,1H),7.16-7.34(m,5H),7.48(d,J=8Hz,
1H),8.47(d,J=8Hz,可交换),9.52(s,1H,
可交换)。
(11e)N-[6-[[(环丁基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-2.10(m,2H),2.27(m,2H),
2.49(m,2H),2.58(s,3H),3.23(m,2H),3.77(s,3H),
4.90(m,1H),5.33(br.s,1H),6.99(s,1H),7.11(d,J=
8Hz,1H),7.16(m,2H),7.20-7.35(m,3H),7.83(d,J=8
Hz,1H)。
(11f)N-[6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.70(s,3H),3.24(m,2H),3.78
(s,3H),4.92(br.t,J=7Hz,1H),6.59(m,1H),7.15-
7.35(m,7H),7.55(m,1H),8.00(s,1H),8.04(d,J=8
Hz,1H)。
(11g)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(s,3H),3.21
(m,2H),3.76(s,3H),3.98(s,2H),4.88(br.t,J=7
Hz,1H),5.40(br.s,1H),7.05(m,3H),7.14(m,2H),
7.20-7.34(m,4H),7.40(s,1H),7.79(d,J=8Hz,1H)。
(11h)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吗啉酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),
2.84-3.23(m,5H),3.36-3.68(m,6H),4.00(s,2H),5.08
(m,1H),6.20(br.s,1H),7.02-7.10(m,3H),7.20 7.35
(m,6H),7.85(d,J=8Hz,1H)。
(11i)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吡咯烷酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.88(m,
4H),2.35(s,3H),2.67(m,1H),2.90(br.d,J=5Hz,
1H),3.14(m,2H),3.35(m,1H),3.51(m,1H),3.63(m,
1H),3.98(s,2H),4.78-4.90(m,2H),6.25(br.s,1H),
7.00(d,J=8Hz,1H),7.06(m,2H),7.15-7.35(m,6H),
7.76(d,J=8Hz,1H)。
(11j)5-甲基-[6-[[(1-吗啉基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]-氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59(d,J=7Hz,3H),2.64
(s,3H),2.68(m,4H),3.20(s,2H),3.78(m,4H),5.13
(m,1H),5.83(br.d,J=7Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,
1H),7.20-7.43(m,5H),8.13(d,J=8Hz,1H),9.20(s,
1H).
(11k)6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:C22H19N3O4.0.1H2O元素分析计算值:C,67.54;H,4.95;N,10.74.测定值:C,67.25;H,4.95;N,10.74.
(11l)5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-[[(1-吡咯烷基甲基)羰基]氨基]-4H-3,1=苯并噁嗪-4-酮:C23H26N4O3.0.1H2O元素分析计算值:C,67.66;H,6.47;N,13.72.测定值:C,67.49;H,6.27;N,13.47。
(11m)5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ1.61(d,J=7Hz,3H),2.44(s,6H),2.65
(s,3H),3.14(s,2H),5.00(br.d,J=7Hz,1H),5.15
(m,1H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.25-7.41(m,5H),8.11
(d,J=8Hz,1H),9.20(br.s,1H).
(11n)5-甲基-6-[[(3-二甲氨基丙基)羰基]氨基]-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ1.60(d,J=7Hz,3H),1.90(pent.,J=7
Hz,2H),2.27(s,6H),2.45(t,J=7Hz,2H),2.53(t,J
=7Hz,2H),2.61(s,3H),5.13(m,2H),7.10(d,J=8
Hz,1H),7.22-7.40(m,5H),7.79(d,J=8Hz,1H),9.03
(s,1H).
(110)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-乙酰胺:C29H30N4O5S.0.5CH2Cl2元素分析计算值:C,60.14;H,5.30;N,9.51.测定值:C,60.30;H,5.36;N,9.33.
(11p)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺:C33H31N5O5.0.5H2O元素分析计算值:C,67.56;H,5.50;N,11.94.测定值:C,67.36;H,5.57;N,11.60.
(11q)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯:C34H32N4O6元素分析计算值:C,68.91;H,5.44;N,9.45.测定值:C,68.46;H,5.12;N,9.44。
(11r)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯:C30H32N4O6元素分析计算值:C,66.16;H,5.92;N,10.29.测定值:C,65.76;H,5.94;N,10.19.
(11s)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯:C32H36N4O6元素分析计算值:C,67.12;H,6.34;N,9.78.测定值:C,66.88;H,6.60;N,9.64。
(11t)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯:C35H34N4O6元素分析计算值:C,69.29;H,5.65;N,9.23。测定值:C,68.81;H,5.77;N,9.02。
(11u)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-]甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺:C32H30N4O6.0.3H2O元素分析计算值:C,67.19;H,5.39;N,9.79.测定位:C,66.89;H,5.32;N,9.70。
N-[6-[[[[2-[(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯
向三光气(17mg,0.057mmol)在0.5ml二氯甲烷中的冰冷的搅拌着的溶液中慢慢加入2-(2-噻吩基)乙胺(20mg,0.157mmol)和N,N-二异丙基-N-乙胺(40mg,0.314mmol)在0.5ml二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌30分钟之后,加入实施例8c化合物(60mg,0.154mmol),接着加入44mg(0.341mmol)N,N-二异丙基-N-乙胺。除去冰浴,室温下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用10%KHSO4溶液,饱和NaHCO3洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩。硅胶色谱法分离(50%乙酸乙酯/己烷)得到10mg产物:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.58(s,3H),3.03(t,J
=7Hz,2H),3.23(m,2H),3.49(q,J=7Hz,2H),3.78
(s,3H),4.67(br.t,J=7Hz,1H),4.89(m,1H),5.30
(br.s,1H),6.12(s,1H),6.78(m,1H),6.90(m,1H),
7.06(d,J=8Hz,1H),7.10-7.18(m,3H),7.23-7.35(m,
3H),7.50(d,J=8Hz,1H)。
根据类似的方法用其他适当取代的实施例8的化合物,或者如实施例9(c)中描述的那样用实施例6或7化合物,和/或其他适当取代的胺,异氰酸酯或氨基甲酰氯代替实施例8c化合物制备下列化合物:
(12a)N-[6-[[[[2-[(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300MHz,
CDCl3)δ1.38(d,J=7Hz,3H),2.51(s,3H),2.97(t,J=
7Hz,2H),3.34(q,J=7Hz,2H),3.67(s,3H),4.39(m,
1H),6.45(br.t,J=7Hz,1H),6.91(m,1H),6.95-7.00
(m,2H),7.36(m,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.92(s,
1H)。
(12b)N-[6-[[(1-吗啉基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
11H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(d,J=7Hz,3H),2.62(s,
3H),3.50(m,4H),3.77(m,4H),3.80(s,3H),4.64(m,
1H),5.40(br.s,1H),6.17(s,1H),7.10(d,J=8Hz,
1H),7.69(d,J=8Hz,1H)。
(12c)[6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮:
1H-NMR(300MHz,CDCl3/CD3ODδ1.44(d,J=7Hz,3H),
1.58(d,J=7Hz,3H),2.54(s,3H),4.93(m,1H),5.08
(m,1H),5.97(br.d,J=7Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,
1H),7.19-7.45(m,10H),7.71(d,J=8Hz,1H).
(12d)αS-[[6-[[[[(1,1二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C33H39N5O5.0.1H2O.0.1CH2Cl2.0.4己烷元素分析计算值:C,67.63;H,7.19;N,11.11.测定值:C,67.31;H,6.95;N,10.94.
(12e)αS-[[6-[[[[(1,1二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C32H37N5O4.0.1CH2C12.0.1己烷元素分析计算值:C,68.57;H,6.79;N,12.23.测定值:C,68.98;H,6.39;N,11.91.
(12f)N-甲基-α S-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H33N5O4.0.1CH2Cl2.0.15乙酸乙酯元素分析计算值:C,69.77;H,5.80;N,11.72.测定值:C,69.94;H,5.45;N,11.36.
(12g)N-甲基-αS-1[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C36H37N5O4.0.1CH2Cl2.0.2甲基叔丁基醚元素分析计算值:C,70.75;H,6.34;N,11.12.测定值:C,70.72;H,6.28;N,10.79.
(12h)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C35H35N5O5元素分析计算值:C,71.29;H,5.98;N,11.88.测定值:C,71.02;H,6.15;N,11.45.
(12i)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H33N5O4元素分析计算值:C,71.29;H,5.98;N,11.88.测定值:C,71.49;H,6.29;N,11.47.
(12j)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H39N5O6.0.19乙酸乙酯元素分析计算值:C,69.37;H,6.10;N,11.00.测定值:C,69.53;H,5.70;N,10.61。实施例13
N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯
向实施例8c的产物(60mg,0.154mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入苯磺酰氯(29mg,0.162mmol),接着加入N-甲基吗啉(36mg,0.354mmol).反应混合物在室温下搅拌过夜,用乙酸乙酯稀释,依次用10%的硫酸氢钾溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤.将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压浓缩.硅胶色谱法分离(40%乙酸乙酯/己烷)得到16mg产物:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(s,3H),3.23(m,
2H),3.77(s,3H),4.90(m,1H),5.32(br.s,1H),6.52
(s,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.14(m,2H),7.22 7.34
(m,3H),7.44(t,J=8 Hz,2H),7.57(m,2H),7.68(d,J
=8Hz,2H)。
根据类似的方法用其他适当取代的实施例8的化合物,或者如实施例9(c)中描述的那样用实施例6,7或15化合物,和/或其他适当取代的磺酰氯代替实施例8c化合物制备下列化合物:
(13a)N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯:
1H-NMR(300
MHz,CDCl3)δ1.53(d,J=7Hz,3H),2.27(s,3H),3.80
(s,3H),4.63(m,1H),5.60(br.s,1H),6.74(br.s,1H),
7.04(d,J=8Hz,1H),7.43(t,J=8Hz,2H),7.52(d,J
=8Hz,1H),7.57(m,1H),7.68(d,J=8Hz,2H)。
(13b)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H34N4O6S.0.5己烷元素分析计算值:C,65.72;H,5.90;N,8.64.测定值:C,65.36;H,5.89;N,8.30.
(13c)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺酰基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ
2.19and2.22(s,3H),2.73and 2.90(s,3H),3.02-3.12(m,
2H),3.72and3.80(s,3H),4.47-4.60(m,2H),5.07(m,1H),
6.79(m,2H),6.97-7.27(m,5H),7.45(m,2H),7.58(m,2H),
7.67(d,J=8 Hz,2H)。
(13d)αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H33N4O5SBr.0.25CH2Cl2.0.33己烷元素分析计算值:C,58.77;H,5.16;N,7.61.测定值:C,58.80;H,5.43;N,7.55。
(13e)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C33H32N4O5S.1.0H2O元素分析计算值:C,64.48;H,5.58;N,9.11.测定值:C,64.54;H,5.48;N,8.68。
实施例14
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸
将实施例6bb的产物(200mg,0.441mmol)和22mg10%Pd/C在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在氢气球压力下搅拌2.5小时。除去催化剂之后,减压下浓缩滤液得到149mg产物:
1H-NMR(300
MHz,d6-DMSO)δ1.49(s,9H),1.55(d,J=7Hz,3H),2.62
(s,3H),4.57(m,1H),6.98(br.s,1H),7.06(d,J=8
Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.79(br.s,1H)。
[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
向[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(实施例7j)(410mg,0.737mmo1)在10ml乙酸乙酯/5%碳酸氢钠水溶液(1∶1)中的溶液中通过注射器直接加入溴(130mg,0.811mmol)。室温下搅拌30分钟之后,反应混合物倒入含有小量硫代硫酸钠的稀碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。硅胶色谱法分离(35%乙酸乙酯/己烷)得到260mg(56%)产物,该产物在蒸发二氯甲烷/己烷后固化。C32H35N4O5Br.0.6己烷元素分析计算值:C,62.21;H,6.37;N,8.15.测定值:C,62.32;H,6.11;N,8.25。
根据类似的方法用其他适当取代的实施例6,7,9,11或12化合物代替实施例7j化合物制备下列化合物:
(15a)αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲氨基)乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C31H34N5O4SBr.0.25CH2Cl2.0.25己烷元素分析计算值:C,59.30;H,5.77;N,10.56.测定值:C,59.37;H,6.08;N,10.38.
(15b)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯:C30H31N4O5Br.0.5H2O元素分析计算值:C,58.44;H,5.23;N,9.09.测定值:C,58.53;H,4.94;N,8.82.
(15c)[8-溴-5-甲基-2_[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C31H33N4O5Br.0.25H2O元素分析计算值:C,59.48;H,5.39;N,8.95.测定值:C,59.33;H,5.28;N,8.89。
(15d)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C35H33N4O5Br.0.1CH2Cl2元素分析计算值:C,62.17;H,4.94;N,8.26.测定值:C,62.03;H,5.11;N,8.07。
(15e)N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺:C33H35N5O5Br.0.25己烷元素分析计算值:C,60.66;H,5.68;N,10.25.测定值:C,60.69;H,5.93;N,9.81。
(15f)[[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C33H37N4O5Br.0.3H2O元素分析计算值:C,60.51;H,5.79;N,8.55.测定值:C,60.48;H,5.90;N,8.30。
(15g)N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1 S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺:C34H38N5O5Br.0.1CH2Cl2.0.55己烷元素分析计算值:C,61.32;H,6.32;N,9.56.测定值:C,61.00;H,6.56;N,9.17。
(15h)αS-[[8-溴-6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C32H36N5O4Br元素分析计算值:C,60.59;H,5.72;N,11.04.测定值:C,60.48;H,5.53;N,10.82。
(15i)αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C36H36N5O4Br元素分析计算值:C,63.34;H,5.32;N,10.26.测定值:C,63.57;H,5.37;N,10.09。
(15j)αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺酰基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C28H29N4O5BrS元素分析计算值:C,54.82:H,4.76;N,9.13.测定值:C,55.11;H,4.73;N,8.96.
(15k)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C36H35N4O5Br元素分析计算值:C,63.25;H,5.16;N,8.20.测定值:C,63.03;H,5.30;N,7.81。
(151)[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C32H35N4O5Br元素分析计算值:C,60.48;H,5.55;N,8.82.测定值:C,60.87;H,5.61;N,8.80。
(15m)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯:C34H39N4O6Br元素分析计算值:C,60.09;H,5.78;N,8.24.测定值:C,59.85;H,5.79;N,7.77。
(15n)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯:C36H35N4O6Br.0.66H2O元素分析计算值:C,60.76;H,5.15;N,7.87.测定值:C,60.84;H,5.02;N,7.72.(15o)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯:C37H37N4O6Br元素分析计算值:C,62.27;H,5.23;N,7.85.测定值:C,62.07;H,5.59;N,7.65。实施例16
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺
根据类似于实施例6的方法从制备例Ⅺ的步骤B的产物制备标题化合物。C28H30N4O3.0.3H2O元素分析计算值:C,70.57;H,6.49;N,11.76.测定值:C,70.33;H,6.43;N,11.43。
根据类似的方法用其他适当取代的胺或胺盐酸盐代替L-苯丙氨酸N-甲基-N-苄基酰胺盐酸盐制备下列化合物:
(16a)αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C29H32N4O4.0.2乙酸乙酯元素分析计算值:C,69.07;H,6.54;N,10.81.测定值:C,69.18;H,6.64;N,10.59.
(16b)αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺:C29H32N4O4.0.5H2O元素分析计算值:C,68.35;H,6.53;N,10.99.测定值:C,78.07;H,6.63;N,10.72。
(16c)N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺:C28H28N4O4.0.25乙酸乙酯元素分析计算值:C,64.14;H,5.75;N,10.32.测定值:C,63.90;H,5.73;N,10.03。实施例17
αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺
将干燥的HCl通入[8-溴-5-甲基-2-[[2-]甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(实施例15c)(925mg,1.49mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液5分钟。再搅拌20分钟之后,在氮气流下部分蒸发溶剂。混合物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液中分配,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发得到470mg(61%)胺中间体。将上面的胺(200mg,0.38mmol)溶于1mlDMF,依次加入碳酸氢钠(32mg,0.38mmol)和苄基溴(65mg,0.38mmol)。室温下搅拌过夜之后,反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。硅胶色谱法分离(40%乙酸乙酯/己烷)得到51mg(22%)产物:C33H32N4O3Br.0.25H2O元素分析计算值:C,64.24;H,5.31;N,9.08.测定值:C,64.25;H,5.13;N,8.77。
根据类似的方法用其他适当取代的实施例15的化合物或实施例6的化合物代替实施例15c的化合物,和/或用其他烷基卤代替苄基溴制备下列化合物:
(17a)αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C28H29N4O3Br.0.3甲基叔丁基醚元素分析计算值:C,61.56;H,5.75;N,9.68.测定值:C,61.56;H,5.57;N,9.45.
(17b)αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-](苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H33N4O3Br元素分析计算值:C,65.28;H,5.32;N,8.96.测定值:C,65.44;H,5.19;N,8.88.
(17c)αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C40H38N4O3.0.25H2O元素分析计算值:C,76.59;H,6.19;N,8.93.测定值:C,76.61;H,6.19;N,8.80。 (17d)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C33H32N4O3.0.5H2O元素分析计算值:C,73.18;H,6.14;N,10.34.测定值:C,73.34;H,5.92;N,10.05。
(17e)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C34H34N4O4.0.25H2O元素分析计算值:C,72.00;H,6.13;N,9.88.测定值:C,72.15;H,6.06;N,9.52。
(17f)αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺:C41H40N4O4.0.5H2O元素分析计算值:C,74.92;H,6.21;N,8.52.测定值:C,74.86;H,5.92;N,8.37。实施例18
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯
在0℃将干燥的HCl通入[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(实施例7i)(200mg,0.24mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液5分钟。再搅拌20分钟之后,在氮气流下部分蒸发溶剂,过滤沉淀,用乙醚洗涤,干燥得到130mg胺盐酸盐中间体。在另-烧瓶中将4-N,N-二甲氨基吡啶(7mg,0.05mmol)和三乙胺(49mg,0.48mmol)加入N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(54mg,0.21mmol)和3-吡啶基卡必醇(23mg,0.21mmol)在1m]二氯甲烷中的冰冷的溶液中。除去冰浴,室温下搅拌反应1小时。反应混合物中加入上面的胺盐酸盐(94mg,0.16mmol)。反应混合物搅拌2.5小时,在乙酸乙酯和水之间分配,干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。剩余物用硅胶色谱法分离得到70mg(71%)产物:C35H35N5O6.0.1CH2Cl2.0.7己烷元素分析计算值:C,68.36;H,6.57;N,10.14.测定值:C,68.01;H,6.58;N,9.81。
根据类似的方法用其他适当取代的卡必醇代替3-吡啶基卡必醇,和/或用其他适当取代的实施例7化合物代替实施例7i化合物制备下列化合物:
(18a)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-]甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯:C36H43N5O6.0.5H2O.0.1己烷元素分析计算值:C,66.67;H,6.94;N,10.62.测定值:C,66.51;H,6.68;N,10.38.
(18b)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯:C35H41N5O7.0.25己烷元素分析计算值:C,65.89;H,6.74;N,10.53.测定值:C,65.61;H,6.64;N,10.16.
(18c)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯:C33H39N5O6.0.3H2O元素分析计算值:C,65.28;H,6.58;N,11.54.测定值:C,65.11;H,6.32;N,11.41.
(18d)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯:
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.69and2.70
(s,3H),2.76and2.88(s,3H),3.03-3.11(m,2H),3.77(s,
3H),3.79(s,3H),4.35-4.60(m,4H),5.02-5.22(m,4H),6.80
(m,2H),7.00-7.15(m,5H),7.50(m,1H),8.59(m,2H)。
(18e)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69and2.70
(s,3H),2.72and2.88(s,3H),3.10-3.18(m,2H),4.10and
4.35-4.62(m,4H),4.95(m,1H),5.17(s,2H),7.00-7.37(m,
11H),7.50(m,1H),7.74(m,1H),8.59(m,1H),8.65(m,1H).
(18f)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸环戊基酯:C33H36N4O5.0.1H2O元素分析计算值:C,69.48;H,6.41;N,9.82.测定值:C,69.47;H,6.69;N,9.43。
(18g)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯:C32H37N5O5.0.2H2O.0.1己烷元素分析计算值:C,67.06;H,6.70;N,11.99。测定位:C,67.05;H,6.78;N,11.62。
(18h)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1 S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯:C34H39N5O6.0.1己烷元素分析计算值:C,68.64;H,7.63;N,10.01.测定值:C,68.43;H,7.89;N,9.68。实施例19
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5,8-二甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯
向[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(实施例15o)(100mg,0.14mmol)和四甲基锡(100mg,0.56mmol)在1mlHMPA中的悬浮液中加入二氯[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(Ⅱ)(11mg,0.014mmol)。在空气存在下将反应容器密封,在70℃搅拌48小时。反应混合物在乙醚和水之间分配,将有机层干燥(硫酸镁),过滤,减压蒸发。硅胶色谱法分离(15%乙酸乙酯/二氯甲烷)得到31mg(34%)产物:C38H40N4O6.0.5H2O元素分析计算值:C,69.39;H,6.28;N,8.52.测定值:C,69.39;H,6.13;N,8.33.
生物学评价
本发明化合物如所说明的那样通过体外抑制疱疹病毒蛋白酶和HCMV感染显示出其抗病毒活性。实施例中说明的本发明化合物抗病毒活性通过下列方法测定。
HCMV蛋白酶(次晶)抑制剂的酶试验
次晶蛋白酶活性使用基于hCMV成熟分裂部位,琥珀酰-AGVVNA-对-硝基酰苯胺的产色素对-硝基酰苯胺(pNA)基质测定。该基质的集合培养导致丙氨酰对-硝基酰苯胺酰胺键的断裂,释放可以通过在405nm的吸光度测定的游离的对-硝基酰苯胺。将有潜能的蛋白酶抑制剂溶于DMSO中,并在96孔板(Dynatech,Immulon1)的孔中加入10微升。在测试缓冲剂(10mM磷酸钠,pH7.4,150mM乙酸钠,0.1%CHAPS,20%甘油)中将酶稀释至4.8微升/毫升,在每个孔中加入100微升。接着在室温下培养30分钟,加入50微升基质(1份在DMSO中的20mM琥珀酰-AGVVNA-对硝基酰苯胺(SEQID∶1)加上9份测试缓冲剂),相对于650nm,在405nm处在微板读数器中定期读取数据。活性用每分钟的毫吸光度单位(mAU)变化表示。抑制剂的效能通过与在这些条件下给出0.5-1mAU/分钟增值的没有抑制剂的培养相比测定。当没有酶时没有看到增加。结果列于表1中。
试验组分:
重组体HCMV蛋白酶:
HCMV蛋白酶从E.coli提纯,其表达DNA结构,编码UL80蛋白酶范围,开放读取人体巨细胞病毒菌株AD169结构。该结构在蛋白酶氨基末端也编码6个其他组氨酸剩余物。这些其他组氨酸剩余物提供了亲和力配体,通过该配体其使用镍-次氮基乙酸-琼脂糖(Qiagen)被提纯。
在含有20%(v/v)甘油,pH=7.4的20mMHEPES缓冲剂中将提纯的蛋白酶以1-3mg/ml的原料溶液贮藏。该原料用测试缓冲剂稀释至4.8微克/毫升。将100微升该溶液的等分试样用于酶反应。
特殊的基质根据HCMV蛋白酶的分裂特殊性在集合蛋白的“成熟部位”合成(F.Liu和B.Roizman,《(病毒学杂志》,65,5149(1991),和A.R.Welch等,《病毒学杂志》,65,4091(1991))。集合蛋白成熟部位具有序列…AGVVNA*SCRLATA…;使用的基质是琥珀酰-AGVVNA-PNA(SEQID:1),其通过标准肽合成方法如在Bodanskyand Bodansky,“肽合成方法”(1984)中描述的方法制备,并且在20mM二甲亚砜中作为原料溶液贮藏。该溶液在使用之前才用测试缓冲剂稀释10倍得到2mM浓度。反应中使用50微升其等分试样。
测试缓冲剂(10mM磷酸钠缓冲剂,pH7.4;150mM乙酸钠;0.1%CHAPS;和20%(v/v)甘油)用于稀释酶和基质的原料溶液。
抗病毒试验
这些复杂的试验用于测试化合物抑制新病毒产生和化合物对宿主细胞的毒性。为了直接比较结果,两个试验同时进行是很重要的,因为毒性可以间接地减少病毒产生。
缩写:
DMEM-Dulbecco’s Modified Eagle Medium;可以商业购买。
FBS-胎牛血清;可以商业购买,含有培养中的细胞增长需要的未知要素。
PBS-磷酸盐缓冲的盐水:10mM磷酸钠缓冲剂,pH7.4,120mM氯化钠,2.7mM氯化钾。
病毒的产生通过测量用单克隆抗体感染大量的“即时”病毒蛋白4天之后产生的病毒抗原数量估算。对初级(鼠)抗体特异性的与酶(辣根过氧化酶)连结的二级抗体用于测量病毒抗原数量。测试化合物稀释至2倍于在DMEM+5%FBS中的所需的最终浓度。将100微升该溶液置于96孔板的每个孔中。该试验在抗病毒96孔板和细胞毒性板中各进行一次。两个对照试验也在这两个板中进行;一个是没有用药的对照试验,另一个是没有用病毒的对照试验。将Ganciclovir作为参照标准在抗病毒和细胞毒性板中进行常规测试,因为它具有已知的HCMV抗病毒活性。所有细胞通过用胰蛋白收集人体包皮纤维细胞并且以在DMEM中5×105细胞/毫升的浓度再悬浮制备。感染细胞通过用HCMV(菌株AD169)以感染复度=0.2感染这些细胞制备。将100微升未感染细胞(5×104细胞)加入细胞毒性板的适当的孔中。以类似的方式将100微升感染细胞(5×104细胞)加入抗毒性板的适当的孔中。此外,在抗病毒板中未感染细胞不用试验化合物处理作为对照试验。板在37℃在5%二氧化碳气氛中培养96小时,测量病毒抗原数量和毒性。结果列于表1中。
HCMV抗原的连结酶免疫吸附剂试验(ELISA):
下列试验仅仅在抗病毒板上进行。除去介质,细胞用1∶1丙酮∶甲醇在-20℃固定15分钟。除去固定液,细胞用含有0.05%Tween20的PBS洗涤一次。为了阻滞抗体的非特异性结合,每个孔用含有3%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)在22℃培养1小时。除去阻滞溶液,细胞用初级抗体在含有3%BSA的PBS中的1∶100稀释体在22℃培养2小时之前,用含有0.05%Tween20的PBS洗涤一次。初级抗体是对HCMV的即时核抗原特异性的单克隆抗体(鼠源),可以从商业购买(杜邦公司)。除去1级抗体溶液,板用含有1%(v/v)三硝基甲苯X-100(PBST)的PBS漂洗5分钟,然后在22℃用2级抗体在含有3%BSA的PBS中的1∶1000稀释体培养2小时。2级抗体(山羊源)识别1级抗体的鼠-特异性决定体并且与辣根过氧化酶(Sigma)共价连结。板用PBST漂洗5次,用去离子水漂洗一次,然后加入100微升TMB基质溶液并且在22℃培养30分钟。加入100微升磷酸停止反应,记录在450nm的OD。TMB(3,3’,5,5’-四甲基联苯胺)是连结2级抗体的辣根过氧化酶的基质。这从可商业购买的用具包(Kirkegaard&Perry Laboratories,Inc.)制备。通过比较在药物处理孔中产生的病毒抗原数量和没有用药物处理的孔中产生的病毒抗原数量计算抗病毒活性。结果列于表1中。
重组体人体巨细胞病毒抗病毒试验
在该试验中,HCMV复制通过E.coli β-半乳糖苷酶的产生通过产生病毒RC256监测[Spaete and Mocarski,《美国国立科学研究院研究进展》(Proc.Nat.Acad.Sci.),84,7213-7217(1987)]。每个化合物进行一次抗病毒试验和一次细胞毒性试验。在96孔板中的试验化合物的稀释体和细胞感染体除了下面的说明之外基本上如HCMV ELISA中的描述那样。在溶液中将每毫升3.5×105细胞的人体包皮纤维细胞用每个细胞0.05pfu的RC256感染。将化合物和细胞培养3天,感染2天之后处理。对于β-半乳糖苷酶检测,上清液从抗病毒试验板抽吸,每个孔中加入50微升Reporter Lysis Buffer(Promega,用水稀释1倍)。板在室温下至少培养30分钟,在-20℃冷冻,此时进行后面的处理。每个孔中加入50微升2X测试缓冲剂[120mM Na2HPO4,80mM NaH2PO4,2mM MgCl2,100mM 2-巯基乙醇,4.4mMONPG(Sigma)],在室温下培养30-45分钟。每个孔用100微升1M CAPS缓冲剂,pH=11.0停止反应,在410nm读取光密度。用Ganciclovir作为阳性对照物,如上面的HCMVELISA中描述的那样测定EC50。结果列于表1中。
胰凝乳蛋白酶试验
胰凝乳蛋白酶试验由Delmar等人的方法[《分析生物化学》,99,316-320(1979)]改进。将牛胰腺α-胰凝乳蛋白酶(Ⅱ型,Sigma)以1mg/ml溶于0.001N HCl,使用之前在测试缓冲剂(0.1M缓血酸胺,pH7.8,含有0.1M CaCl2)中再1/600稀释。将20微升DMSO中的测试化合物(或者只有DMSO),100微升测试缓冲剂和30微升酶加入96孔板中,室温下混合并且预培养30分钟。通过加入50微升0.2mM N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对-硝基酰苯胺(Sigma;使用之前将2mM的DMSO中的该试剂在测试缓冲剂中1/10稀释)引发反应。用BiotekRL340板读数器检测在405nm处增加的吸光度10分钟。结果列于表1中。
人体白细胞弹性蛋白酶试验
将人体白细胞弹性蛋白酶(HLE)(R.Senior,华盛顿大学赠送的礼物)以1mg/ml溶于盐水中并且在使用之前在测试缓冲剂(0.2M缓血氨酸,pH8.0)中再1/20稀释。将在10微升DMSO中的测试化合物(或者只有DMSO),100微升测试缓冲剂和50微升酶加入96孔板中,室温下混合并且预培养30分钟。通过加入40微升0.2mM甲氧基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基酰苯胺(Sigma;使用之前将25mM的DMSO中的该试剂在测试缓冲剂中1/10稀释)引发反应。用Biotek EL340板读数器检测在405nm处增加的吸光度10分钟。结果列于表1中。
表1实施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶 HLE1 2.9 RC256=100/>100 57%@100 0.191b 0.9 Elisa=72/>100 47%@10 1.51c 2.0 RC256=>100/>100 7.7 0.871i 1.5 RC256=9/20 3.3 0.151k 0.2 RC256=>100/>100 0.49 0.131l 2.2 RC256=35/>100 2.7 0.491m 0.2 RC256=56/56 3.0 0.0611o 1.4 RC256=10/100 0.62 0.171p 0.9 RC256=38/>100 2.8 0.0541q <0.1 RC256=33/70 0.64 0.0631r 0.2 RC256=59/>100 1.6 0.0711s 0.7 RC256=7/15 27%@10 0.21u 0.7 RC256=14/50 28@10 0.23b 2.5 Elisa=27/>100 0.18 0.0423c 0.9 RC256=17/>10C 0.088 0.0446 2.4 RC256=>100/>100 63%@100 29%@1006a 0.8 RC256=71/>100 206c 0.2 RC256=59/72 16%@100 29%@1006d 3.7 RC256=45/70 >100 91.06e 0.5 Elisa=58/>100 17%@1006g 1.5 Elisa=100/>10C >10C6i 3.4 RC256=48/75 >1006m 2.2 RC256=50/70 57%@100 82%@1006n 1.3 RC256=10/62 42 406o 1.3 RC256=59/75 >1006s 0.3 RC256=18/24 78 5.66t 0.3 RC256=17/19 65 14
表1(续)胰凝乳蛋白酶实施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性 HLE6u 0.8 RC256=100/>100 >100 29%@1006v 0.3 RC256=18/22 40 126w 1.1 RC256=>100/>100 85%@100 7.46x 5.3 RC256=>100/>100 45%@100 25%@106y 1.2 RC256=67/>100 >100 25%@106aa 1.9 Elisa=75/>100 >1006cc 0.7 RC256=40/75 >106dd 5.1 RC256=18/100 >10 42%@106ee 2.8 RC256=26/45 >1006ff 5.6 RC256=50/65 >100 75%@1006gg 3.8 RC256=6.5/18 >1006hh 2.5 RC256=18/60 21%@10 >107g 0.6 RC256=20/50 >10 39%@107h 0.9 RC256=16/48 >107i 1.0 RC256=30/>100 11%@10 8.87j 1.5 RC256=14/>100 14%@10 31%@107l 1.8 RC256=13/>100 >107m 1.1 RC256=5.2/11 >10 55%@107n 1.1 RC256=16/100 21%@10 16%@107o 1.0 RC256=24/100 14%@10 42%@12.57p 0.6 RC256=20/>100 44%@10 42%@17q 0.3 RC256=22/27 20%@10 39%@17r 52%@1 RC256=7/12 >10 44%@17s 2.1 RC256=16/22 6 0.77t 0.5 RC256=18/28 >10 20%@107u 0.7 RC256=25/100 >10 75%@107v 0.5 RC256=14/28 24%@10 53%@10
表1(续)实施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶 HLE8f 0.9 RC256=17/80 9.9 7.18g 0.5 RC256=8.5/27 6.7 2.48h 0.8 RC256=100/>100 15%@10 1.39c 0.7 RC256=9/20 >10 7.89d 0.8 RC256=41/70 >10 3.99e 0.3 RC256=35/70 13%@10 0.89f 0.5 RC256=40/70 >10 2.09g 0.3 RC256=15/60 >10 27%@109h 0.4 RC256=14/90 11%@10 45%@109i 0.4 RC256=14/100 35%@10 4.89j 0.4 RC256=20/100 12%@10 2.99k 0.6 RC256=11/30 58%@10 29%@109l 0.9 RC256=65/100 >10 2.99m 0.6 RC256=14/110 >10 73%@19n 0.7 RC256=75/>100 >10 2.29o 0.6 RC256=14/110 >10 73%@19p 1.0 RC256=>100/>100 42%@10 45%@69q 1.0 RC256=18/>100 20%@10 48%@59r 0.9 RC256=14/>100 7.9 47%@19s 1.2 RC256=7.5/>100 17%@10 55%@109t 0.6 RC256=20/>100 8.7 0.59u 0.4 RC256=18/58 16%@10 1.19v 1.0 RC256=26/>100 >10 59w 0.8 RC256=13/23 33%@10 0.89x 2.0 RC256=16/22 28%@10 4.29z 0.8 RC256=10/23 53%@1 0.49aa 0.9 RC256=33/65 4.9 0.89dd 0.3 RC256=45/>100 31%@10 78%@109ee 0.6 RC256=15/≥100 33%@10 47%@10
表1(续)实施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶 HLE11c 0.6 Elisa-77/>100 4.9 83%@10011d 0.7 RC256=>100/>100 26%@100 76%@10011q 0.4 RC256=10/>100 0.25 1911k 4.0 RC256=65/>100 7.8 63%@10011m 67%@1.0 Elisa-88/>100 6.3 37%@10011o 1.5 RC256=59/70 2.8 >1011p 1.0 RC256=8.5/>100 >10 40%@1011q 0.6 RC256=18/80 2.4 3.011r 0.9 RC256=12/75 1.0 1111s 58%@10 RC256=17/80 >10 >1011t 38%@10 RC256=35/100 30%@10 711u 0.7 RC256=18/70 21%@10 19%@1012c 2.1 RC256=17/62 28%@ 10 4.012d 0.6 RC256=14/8012e 0.7 RC256=14/>100 10 2.312f 0.5 RC256=14/>100 20%@10 55%@112g 0.5 RC256=30/>100 13%@1 45%@112h 0.5 RC256=18/>100 6.0 58%@112i 1.1 RC256=6/22 18%@10 47%@112j 0.3 RC256=17/>100 14%@10 63%@113 0.93 RC256=60/>100 6.0 1.313a 0.71 RC256=60/>100 2.0 2.713c 0.3 RC256=10/80 29%@10 39%@1013d 0.6 RC256=8/>100 4.8 87%@1013e 11%@100 RC256=14/100 4.8 3.613f 0.4 RC256=8/60 11 1015a 4.6 RC256=21/60 >1015b 39%@10 RC256=16/100 22%@10 10
表1(续)实施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶 HLE15e 5.5 RC256=16/20 >10 78%@10015g 4.7 RC256=16/22 22%@a115j 2.4 RC256=13/23 >10 1116 0.7 RC256=17/70 0.6 59%@1016a 0.5 RC256=15/28 86%@1 1.616b 1.6 RC256=20/75 17 49%@116c RC256=18/>100 4.0 18%@1017d 2.0 RC256=15/100 3.7 48%@1018 0.4 RC256=14/24 13 0.318a 1.0 RC256=5/20 20%@10 2.218b 1.0 RC256=12/23 60%@100 1.818c 1.0 RC256=15/20 92%@100 7.418d 0.6 RC256=12/36 55%@10 55%@118e 1.2 RC256=7/22 2.1 1.318f RC256=7/9 59%@118g 1.4 RC256=13/20 1 1.718h 0.8 RC256=11/21 - 0.9
本发明还包括药物组合物,其含有一种或多种式Ⅰ化合物,和与之相结合的一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或佐剂(本文中统称为“载体”材料)和,如果需要的话,其他活性成分。本发明化合物可以通过任何适当的途径给药,优选以适合于这种给药途径的药物组合物形式和以适合于所需治疗的有效剂量给药。化合物和组合物可以以,例如,口服,静脉内,腹膜内,皮下,肌内或表面给药。
对于口服给药,药物组合物可以以,例如,片剂,胶囊,悬浮剂或液体形式。药物组合物优选以含有特定数量的活性成分的单位剂量形式制备。这种单位剂量的实例是片剂或胶囊。活性成分也可以通过注射组合物给药,这种组合物中盐水、葡萄糖或水可以用作适当的载体。
用于治疗的本发明活性化合物的给药数量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量规律取决于许多因素,包括患者的年龄、体重、性别和医疗条件,疾病的严重程度,给药途径和次数,和使用的具体化合物,因此它们可以宽范围变化。药物组合物可以含有的活性成分的范围是约0.1至2000mg,优选约0.5至500mg,最优选是约1至100mg。适当的日剂量是约0.01-100mg/kg体重,优选约0.1-约50mh/kg体重,最优选约1-20mg/kg体重。日剂量每天可以以1至4次给药。
为了治疗目的,本发明化合物通常与一种或多种适合于所指定的给药途径的佐剂相结合。如果经口服给药,化合物可以与乳糖,蔗糖,淀粉,链烷酸的纤维素酯,纤维素烷基酯,滑石,硬脂酸,硬脂酸镁,氧化镁,磷酸和硫酸的钠盐和钙盐,明胶,阿拉伯树胶,藻酸钠,聚乙烯基吡咯烷酮,和/或聚乙烯基醇混合,然后制成常规给药的片剂或胶囊。这种胶囊或片剂可以含有受控制释放的制剂,这种制剂可以通过活性成分在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。非肠道给药制剂可以以含水或非水等渗消毒注射溶液或悬浮剂形式。这些溶液和悬浮剂可以从含有一种或多种上面提到的用于口服给药制剂的载体或稀释剂的消毒粉或颗粒制备。化合物可以溶于水,聚乙二醇,丙二醇,乙醇,玉米油,棉籽油,花生油,芝麻油,苯甲醇,氯化钠,和/或各种缓冲剂。其他佐剂和给药方式是制药领域中公知的。
对于眼睛或其他表面组织,例如,嘴和皮肤的感染,制剂优选以含有总含量的,例如,0.075-30%w/w,优选0.2-20%和最优选0.4-15%w/w的活性成分的表面软膏或膏药使用。当配制成软膏时,活性成分可以与石蜡油或水可混溶的软膏基质一起使用。另一方面,活性成分可以配制成水包油膏药基质的膏药。如果需要的话,膏药基质的含水相可以包括,例如至少30%w/w的多元醇如丙二醇,丁-1,3-二醇,甘露糖醇,山梨醇,甘油,聚乙二醇和它们的混合物。表面制剂可以直接包括通过皮肤或其他受影响区域增强活性成分吸收或渗透的化合物。这些表皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和其有关的类似物。本发明化合物也可以通过经皮装置给药。表面给药优选伴随使用贮存器和多孔膜类型的布片或各种固体基质的布片。在每一种情况下,活性剂从贮存器和微胶囊通过膜不断地传送进入活性剂可渗透的胶粘剂,该胶粘剂与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收,活性剂通过受控制和预定的流动对接受者给药。在微胶囊的情况下,囊包剂也可以用作膜。
本发明乳化液的油相可以由已知的成分按已知的方式制备。当该相可以仅仅含有乳化剂时,其可以含有至少一种乳化剂和脂肪或油的混合物或者至少一种乳化剂和脂肪和油的混合物。优选包括亲水乳化剂和作为稳定剂的亲油乳化剂。优选还包括油和脂肪。带有或没有稳定剂的乳化剂配制成所谓的乳化蜡,该蜡与油和脂肪配制成所谓的乳化软膏基质,该基质形成膏药制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化液稳定剂包括Tween60,Span80,鲸蜡(cetostearyl)醇,肉豆蔻醇,单硬脂酸甘油酯,和硫酸月桂基酯钠,等。
适当的制剂用油或脂肪的选择是基于获得所期望的美容目的,因为活性化合物在可能用于药物乳化液制剂中的大部分油中的溶解度很低。因此,膏药优选是具有适当稠度的非油性,非着色和可洗涤产品,以免从管或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链的单-或二-烷基酯如二-异己二酸酯,硬脂酸异蜡醇酯,椰子脂肪酸的丙二醇二酯,肉豆蔻酸异丙酯,油酸癸基酯,棕榈酸异丙酯,硬脂酸丁基酯,棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的掺合物。根据所需性质它们可以单独使用或结合使用。另一方面,可以使用高熔点脂类如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合于眼睛表面给药的制剂还包括滴眼药,其中活性成分溶于或悬浮于适当的载体中,尤其是在活性成分的水溶剂中。该制剂中抗病毒活性成分优选以0.5-20%,优选0.5-10%,尤其是约1.5%w/w的浓度存在。
虽然本发明已经用具体的实施方案描述,但是这些实施方案的详细内容不能看成是对本发明的限制。
Claims (22)
1.一种式Ⅰ化合物或其可药用盐或互变异构体:其中R和R2分别选自氢,卤素,烷基,
其中R1是选自氢,卤素,烷氧基,和烷基的取代基;
其中R3选自氢,烷基,烷基氨基烷基,芳烷基,和杂环基烷基;
其中R5和R6分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,芳烷基氨基烷基,烷氧基烷基,和芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;
其中R7,R12和R23分别选自氢,烷基,和芳烷基;
其中R8,R9和R14分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,芳基链烯基,杂环基,和杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;
其中R10选自烷基,卤代烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;
其中R11是烷基;
其中R13选自氨基,烷基,烷基氨基,烷基氨基烷基和芳基;
其中R15选自氢,烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基;
其中R16选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,胍基烷基,羧基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷硫基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;
其中R17选自氢,烷基,环烷基和芳烷基;
其中R18和R19分别选自氢,烷基,链烯基,环烷基,环烷基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,和杂环烷基;或其中-NR18R19一起形成5-7元杂环;或其中R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;
其中R20选自烷基;
其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;
其中R24选自烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;和
其中R27选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,羟基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;
其条件是当R2是氢和当R1是甲基时R3和R4不形成苯并三唑基;另一条件是R,R2和R1不能都是氢;另一条件是当R1是甲基和当R3是苄基或低级烷基时R2不是甲基;另一条件是当R1是氢和当R3是苄基或低级烷基时R2不是卤素,甲基羰基氨基或低级烷基;另一条件是当R2是氢,卤素或甲基时R4不是2-碘代苯基;另一条件是当R2氢或溴时R不是甲基或二甲氨基;和另一条件是当R3是低级烷基或环丙基时R2不是氢。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其互变异构体,其中R和R2分别选自氢,卤素,低级烷基,其中R1是选自氢,卤素,低级烷氧基,和低级烷基的取代基;其中R3选自氢,低级烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基,和低级杂环基烷基的取代基;其中R4选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,或其中-NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-6,包括0和6;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级芳基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,低级烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧烷基,低级烷基氨基烷基和低级N-芳基-N-烷基氨基烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,低级杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,和低级杂环烷基;或其中-NR18R19一起形成5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;其中R24选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐或其互变异构体,其中R和R2分别选自氢,卤素,低级烷基,其中R1是选自氢,低级烷氧基和低级烷基的取代基;其中R3选自氢,低级烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基,和低级杂环基烷基;其中R4选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,或其中-NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-6,包括0和6;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,低级烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,或其中R15和R16一起形成低级环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,和低级杂环烷基;或其中-NR18R19一起形成饱和,部分不饱和或不饱和5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;其中R24选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐或其互变异构体,其中R选自氢,卤素,低级烷基和其中R1是选自氢,低级烷氧基和低级烷基的取代基;其中R2选自氢,卤素,低级烷基,其中R3是选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R4选自其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基;其中R15选自氢,和低级烷基;其中R16选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级胍基烷基,低级羧基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷硫基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;其中R17选自氢,低级烷基,低级环烷基和低级芳烷基;其中R18和R19分别选自氢,低级烷基,低级链烯基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,和低级烷基氨基烷基;或其中-NR18R19一起形成饱和,部分不饱和或不饱和5-7元杂环;或R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20是低级烷基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基,低级杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR23R26一起形成5-7元杂环;其中R24选自低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;和其中R27选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基氨基烷基,低级氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基。
5.权利要求4的化合物及其可药用盐或其互变异构体,其中R是选自下列的取代基:氢,溴,碘,甲基和其中R1是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,和叔丁氧基的取代基;其中R2选自氢,氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,其中R3是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基,苯乙基和二苯甲基;其中R4选自其中n是0-4,包括0和4;其中R5和R6分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,苯基,苄基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,吡咯基,呋喃甲基,噻吩乙基,噻唑甲基,吡咯甲基,甲氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,苄基氨基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,和苄氧基甲基;或其中-NR5R6形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R7,R12和R23分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基和苯乙基;其中R8,R9和R14分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,甲氨基,乙氨基,丙氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,羟甲基,羟丙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,萘甲基,苯乙基,和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的-个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苯基乙烯基,和苯基丙烯基的低级苯基链烯基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,吡咯基,吡啶基,噁唑基,吡唑基,异噁唑基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中-NR8R9形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R10选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,苄氧基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,苯乙基,萘甲基的低级芳烷基,其中芳环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,亚甲二氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R11选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R13选自苯基,氨基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基;其中R15选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R16选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟甲基,羟乙基,羟丙基,羟丁基,巯乙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苯基甲氧基甲基,氨基甲基,氨基己基,氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,巯甲基,甲硫基乙基,甲基磺酰基乙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,硝基,氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,甲氨基,和己氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,它们在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,氨基,氧代,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氟,氯,溴,碘,硝基,氨基,甲氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,乙氨基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡咯烷基乙基,呋喃甲基,吡咯烷基甲基,哌嗪甲基,哌嗪乙基,咪唑甲基,吲哚甲基,吗啉基甲基,吗啉基乙基,喹啉基甲基,噻吩甲基,噻唑乙基和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基,或其中R15和R16一起形成选自环丙基,环丁基,环戊基和环己基的环;其中R17选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,和苄基;其中R18和R19分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,丁烯基,丙烯基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,丁烯基,苯基,吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,异噁唑基,苄基,苯乙基,选自呋喃甲基,噻吩甲基,吗啉基乙基,哌嗪乙基,哌啶乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氨基甲基,甲氨基己基,乙氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,和N,N-二乙基氨基丁基;或其中-NR18R19一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环,其中该环在可取代位置可以选择性地用分别选自下列的取代基取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中R16和R18一起形成选自2-氧代-吡咯烷基和2-氧代-哌啶基的环;其中R20选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,丙烯基,丁烯基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,吡啶基,噻吩基,吗啉基,哌啶基,吲哚基,喹啉基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基,苄基,苯乙基,选自呋喃甲基,噻吩甲基,吗啉基乙基,哌嗪乙基,哌啶乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氨基甲基,甲氨基己基,乙氨基丁基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,和N,N-二乙基氨基丁基;或其中-NR21R22一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环;或其中-NR25R26一起形成选自哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吖庚因基和吗啉基的环;其中R24选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基乙基,苄氧基甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,嘧啶基,吲哚基,异喹啉基,喹啉基,四氢喹啉基,哌啶基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,其中杂环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是低级烷基,低级烷氧基,氨基,卤素,低级二烷基氨基烷基,和低级二烷基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,亚甲二氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基已基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,和选自呋喃甲基,吡咯烷基甲基,喹啉基甲基,哌嗪基甲基,咪唑基甲基,吲哚基甲基,吗啉基甲基,噻吩甲基和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和已基;和其中R27选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,三氟甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羟甲基,羟乙基,羟丙基,羟丁基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苯基甲氧基甲基,苄氧基乙基,氨甲基,氨基己基,氨基丁基,羧乙基,羧丙基,羧甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自吡啶基,噻吩基,吗啉基,嘧啶基,吲哚基,异喹啉基,喹啉基,四氢喹啉基,哌啶基,吡咯烷基,呋喃基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,和异噁唑基的杂环基,其中杂环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是低级烷基,低级烷氧基,氨基,卤素,低级二烷基氨基烷基,和低级二烷基氨基,选自苄基,苯乙基和萘甲基的低级芳烷基,其中芳环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,和选自呋喃甲基,吡咯烷基甲基,喹啉基甲基,哌嗪基甲基,咪唑基甲基,吲哚基甲基,吗啉基甲基,噻吩甲基和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基。
6.权利要求5的化合物选自下列化合物及其可药用盐:
αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[2-[[2-(二乙基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基1-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
α S-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯;[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
αS-[[6-[[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[[(3,3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1 S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺;
[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-α S-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;53[[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺;
N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺;
[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯;
[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯;
[2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯;
[2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯;
N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺酰基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺酰基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;
N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺;
αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-S-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸环戊基酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯;
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1,1-二甲基乙酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯;N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯。
7.权利要求3的化合物或其可药用盐或其互变异构体,其中R选自氢,卤素,低级烷基和其中R1是选自氢,低级烷氧基和低级烷基的取代基;其中R2选自氢,卤素,低级烷基,其中R3选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R4选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,杂环基,低级芳烷基和低级杂环基烷基;或其中一NR3R4形成5-7元杂环;其中n是0-5,包括0和5;其中R5和R6分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级烷基氨基烷基,低级芳烷基氨基烷基,低级烷氧基烷基,和低级芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;其中R7和R12分别选自氢,低级烷基,和低级芳烷基;其中R8,R9和R14分别选自氢,低级烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级卤代烷基,低级氨基烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,低级烷基氨基羰基烷基,低级羟基烷基,低级烷氧基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,低级苯基链烯基,杂环基,和低级杂环基烷基;或其中一NR8R9形成5-7元杂环;其中R10选自低级烷基,低级卤代烷基,低级烷基氨基烷基,低级羧基烷基,低级氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,低级芳烷氧基烷基,低级烷氧基烷基,低级环烷基,低级环烷基烷基,低级烷基磺酰基烷基,低级烷基亚磺酰烷基,低级烷硫基烷基,芳基,低级芳烷基,杂环基,和低级杂环基烷基;其中R11是低级烷基;其中R13选自氨基,低级烷基,低级烷基氨基,低级烷基氨基烷基和芳基。
8.权利要求7的化合物及其可药用盐或其互变异构体,其中R是选自下列的取代基:氢,溴,碘,甲基和其中R1是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,和叔丁氧基的取代基;其中R2选自氢,氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,其中R3是选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基,苯乙基和二苯甲基;其中R4选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基乙基,环己基丙基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是氟,氯,碘,溴,硝基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,低级烷氧基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙氧基,N,N-二甲基氨基己氧基,和N,N-二乙基氨基丁氧基,选自苄基,萘甲基,苯乙基和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苯基乙烯基,和苯基丙烯基的低级苯基链烯基,其中苯环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自甲基哌啶基,甲基氮杂二环辛基,吗啉基,吡咯烷基,和哌嗪基的杂环基,苯甲基,苯乙基,和选自吡啶甲基,呋喃甲基,噻吩甲基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环在可取代位置可以用选自下列的一个或多个基团取代,这些基团是氟,氯,碘,溴,硝基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,低级烷氧基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙氧基,N,N-二甲基氨基己氧基,和N,N-二乙基氨基丁氧基;或其中-NR3R4形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中n是0-4,包括0和4;其中R5和R6分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,苯基,苄基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,吡咯基,呋喃甲基,噻吩乙基,噻唑甲基,吡咯甲基,甲氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,苄基氨基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,和苄氧基甲基;或其中-NR5R6形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉代,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R7和R12分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,苄基和苯乙基;其中R8,R9和R14分别选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,甲氨基,乙氨基,丙氨基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,羟甲基,羟丙基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,苄氧基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,萘甲基,苯乙基,和苯基异丙基的低级芳烷基,其中苯基环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,吡咯基,吡啶基,噁唑基,吡唑基,异噁唑基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;或其中-NR8R9形成选自吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,哌嗪基和吖庚因基的杂环;其中R10选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氯甲基,二氯甲基,三氯甲基,三氯甲基,五氟乙基,七氟丙基,二氟氯甲基,二氯氟甲基,二氟乙基,二氟丙基,二氯乙基和二氯丙基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基丙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丙基,N,N-二乙基氨基丁基,羧甲基,羧乙基,羧丙基,氨基羰基甲基,N,N-二甲基氨基羰基甲基,苄氧基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丁基,甲氧基丙基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基丙基,环丁基乙基,环戊基甲基,环己基甲基,甲基磺酰基甲基,甲基亚磺酰甲基,甲硫基甲基,在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代的苯基:这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自苄基,苯乙基,萘甲基的低级芳烷基,其中芳环在可取代位置选择性地被分别选自下列的一个或多个取代基取代,这些取代基是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,亚甲二氧基,氨基,氟,氯,溴,碘,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基,选自呋喃基,噻吩基,和噻唑基的杂环基,和选自噻吩甲基,吗啉基乙基,吗啉基甲基,哌嗪乙基,哌啶乙基,哌啶甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基甲基,吡咯烷基丙基,咪唑乙基,噁唑甲基,噻唑甲基,呋喃甲基,噻吩乙基,和噻唑甲基的低级杂环基烷基,其中杂环部分在可取代位置可以用选自下列的基团取代,这些基团是氟,氯,溴,碘,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,和己基;其中R11选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,戊基,和己基;其中R13选自苯基,氨基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,N,N-二甲基氨基甲基,N,N-二甲基氨基乙基,N,N-二甲基氨基己基,N,N-二乙基氨基乙基,N,N-二乙基氨基丁基,N,N-二甲基氨基,N,N-二甲基氨基,和N,N-二乙基氨基。
9.权利要求8的化合物,其选自下列化合物或其可药用盐:5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;6-[[(1,1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;和6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
10.式Ⅱ化合物或其可药用盐:其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或两个基团取代的氨基:这些基团是:烷基,芳烷基,杂环基烷基,杂环基,和芳基,和(b)氨基酸残基及其衍生物;其中R29选自氢,烷基,卤素,
其中R30选自烷基,烷氧基,烷基氨基,羧基烷基,烷氧基烷基,烷基氨基烷基,环烷基,杂环基,杂环基烷基,芳烷基,芳烷氧基,芳氧基,环烷氧基,芳基氨基,芳基链烯基,杂环基烷氧基,烷基氨基烷氧基,烷基氨基烷基氨基,杂环基烷基氨基,N-芳基-N-烷基氨基,和N-芳烷基氨基;其中R31是烷基;其中R32选自烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和烷基;其条件是当R29是氢时R28不是苯并三唑基;另一条件是当R28是用苄基或低级烷基取代的氨基时R29不是甲基;另一条件是当R29是卤素或甲基时R28不是(2-碘代苯基)氨基;另一条件是当R29是氢或溴时R33不是甲基;另一条件是当R28是亮氨酸甲酯或用低级烷基取代的氨基时R29不是氢。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐,其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或两个基团取代的氨基:这些基团是:低级烷基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,杂环基,和芳基,其中R24选自氢,低级烷基,卤素,
其中R30选自低级烷基,低级烷氧基,低级烷基氨基,低级羧基烷基,低级烷氧基烷基,低级烷基氨基烷基,低级环烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级杂环基烷氧基,低级芳基链烯基,低级芳烷基,低级芳烷氧基,苯氧基,苯基氨基,低级环烷氧基,低级N-苯基-N-烷基氨基,低级烷基氨基烷氧基,低级烷基氨基烷基氨基,低级杂环基烷基氨基,和低级N-芳烷基氨基;其中R31是低级烷基;其中R32选自低级烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和低级烷基。
12.一种药物组合物,其含有治疗有效量的化合物和可药用载体或稀释剂,所述化合物选自权利要求1-11的化合物。
其中R1是选自氢,卤素,烷氧基,和烷基的取代基;
其中R3选自氢,烷基,烷基氨基烷基,芳烷基,和杂环基烷基;
其中R4选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,或其中-NR3R4形成5-7元杂环;
其中n是0-6,包括0和6;
其中R5和R6分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,芳烷基氨基烷基,烷氧基烷基,和芳烷氧基烷基;或其中-NR5R6形成5-7元杂环;
其中R7,R12和R23分别选自氢,烷基,和芳烷基;
其中R8,R9和R14分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,芳基链烯基,杂环基,和杂环基烷基;或其中-NR8R9形成5-7元杂环;
其中R10选自烷基,卤代烷基,烷基氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,烷基氨基羰基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基磺酰基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷硫基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;
其中R11是烷基;
其中R13选自氨基,烷基,烷基氨基,烷基氨基烷基和芳基;
其中R15选自氢,烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基;
其中R16选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,卤代烷基,胍基烷基,羧基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,烷硫基烷基,烷基亚磺酰烷基,烷基磺酰基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,或其中R15和R16一起形成环烷基或杂环基;
其中R17选自氢,烷基,环烷基和芳烷基;
其中R18和R19分别选自氢,烷基,链烯基,环烷基,环烷基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基,烷基氨基烷基,和杂环基烷基;或其中-NR18R19一起形成5-7元杂环;
或其中R16和R18一起形成饱和或部分不饱和的5-7元环;其中R20选自烷基;
其中R21,R22,R25,和R26分别选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,氨基烷基,烷基氨基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳烷氧基烷基,芳基,杂环基,芳烷基,杂环基烷基;或其中-NR21R22一起形成5-7元杂环;或其中-NR25R26一起形成5-7元杂环;
其中R24选自烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基;和
其中R27选自氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基氨基烷基,氨基烷基,羧基烷基,氨基羰基烷基,羟基烷基,芳烷氧基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基,杂环基,和杂环基烷基。
14.权利要求13的用途,其中病毒感染由疱疹病毒引起。
15.权利要求13的用途,其中病毒感染由CMV,HSV-1或HSV-2引起。
16.权利要求13的用途,其中病毒感染由CMV引起。
17.权利要求2-9的化合物用于制备治疗或预防患者病毒感染的药物的用途。
18.式Ⅱ化合物或其可药用盐用于制备治疗患者疱疹病毒感染的药物的用途:
其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或两个基团取代的氨基:这些基团是:烷基,芳烷基,杂环基烷基,杂环基,和芳基,和(b)氨基酸残基及其衍生物;
其中R29选自氢,烷基,卤素,
其中R30选自烷基,烷氧基,烷基氨基,羧基烷基,烷氧基烷基,烷基氨基烷基,环烷基,杂环基,杂环基烷基,杂环基烷氧基,烷基氨基烷氧基,烷基氨基烷基氨基,杂环基烷基氨基,和N-芳烷基氨基;其中R31是烷基;其中R32选自烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和烷基。
19.权利要求18的用途,其中R28选自(a)选择性地被选自下列的一个或多个基团取代的氨基:这些基团是:低级烷基,低级芳烷基,低级杂环基烷基,杂环基,和芳基,其中R24选自氢,低级烷基,卤素,
其中R30选自低级烷基,低级烷氧基,低级烷基氨基,低级羧基烷基,低级烷氧基烷基,低级烷基氨基烷基,低级环烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级杂环基烷氧基,低级烷基氨基烷氧基,低级烷基氨基烷基氨基,低级杂环基烷基氨基,和低级N-芳烷基氨基;其中R31是低级烷基;其中R32选自低级烷基和芳基;和其中R33选自氢,卤素和低级烷基;或其可药用盐。
其中R30选自低级烷基,低级烷氧基,低级烷基氨基,低级羧基烷基,低级烷氧基烷基,低级烷基氨基烷基,低级环烷基,杂环基,低级杂环基烷基,低级杂环基烷氧基,低级芳基链烯基,低级芳烷基,低级芳烷氧基,苯氧基,苯基氨基,低级环烷氧基,低级N-苯基-N-烷基氨基,低级烷基氨基烷氧基,低级烷基氨基烷基氨基,低级杂环基烷基氨基,和低级N-芳烷基氨基;其中R31是低级烷基;其中R32选自低级烷基和芳基;和其中R33选自氢和低级烷基;或其可药用盐。
22.权利要求21的用途,其选自下列化合物或其可药用盐:
αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[2-[[2-(乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯;
αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺;
N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲基酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯;
αS-[[6-[[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[[(3,3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吗啉-4-乙酰胺;
αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺;
[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯;
N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]]噻吩-2-乙酰胺;
N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺;
[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯;
[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯;
N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯;
αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺酰基)氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺;
N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯;
[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯;
Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯;
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯丙氨酸甲酯;
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸甲酯;
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯噁嗪-2-基)-L-色氨酸1,1-二甲基乙酯;
2-[[2-甲氧基-(1S)-(1-苯基甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;
3,5-二碘代-N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸甲酯;
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基)-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-噻唑-4-基-丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯;N-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯;
M-[6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-3,5-二碘代-L-酪氨酸甲酯;
N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯;
N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯;5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮;和5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
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KR100460932B1 (ko) * | 1995-05-24 | 2005-02-28 | 지.디. 썰 엘엘씨 | 바이러스감염치료용2-아미노-벤조옥사진온 |
AU3339797A (en) * | 1996-06-20 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents |
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GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
AR022204A1 (es) * | 1999-01-08 | 2002-09-04 | Norgine Bv | Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende. |
JP2003504334A (ja) * | 1999-07-12 | 2003-02-04 | ジー.ディー.サール & カンパニー | 単純疱疹ウイルスを処置するための2−アミノ−ベンゾキサジノン類 |
US6806269B1 (en) * | 1999-07-12 | 2004-10-19 | G. D. Searle & Cop | 2-Amino-benzoxazinones for the treatment of herpes simplex virus |
DE10036184A1 (de) * | 2000-07-24 | 2002-02-14 | Aventis Cropscience Gmbh | Substituierte Sulfonylaminomethylbenzoesäure(derivate) und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20040116420A1 (en) * | 2001-06-13 | 2004-06-17 | Wataru Takahashi | Remedial agent for viral infectious disease |
JP2006507329A (ja) * | 2002-11-21 | 2006-03-02 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規アリールウレイド安息香酸誘導体及びその使用 |
US7192471B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-03-20 | Honeywell International Inc. | Aryl-ureido benzoxazinone compounds |
CN101589028B (zh) | 2006-11-22 | 2014-02-19 | 味之素株式会社 | 具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体 |
AU2008246119A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds |
US8356971B2 (en) * | 2009-12-17 | 2013-01-22 | Detch John W | Disc turbine with streamlined hub vanes and co-axial exhaust tube |
CN115109006A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-09-27 | 上海大学 | 一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4657893A (en) * | 1984-05-09 | 1987-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors |
EP0317645A1 (en) * | 1987-06-09 | 1989-05-31 | Teijin Limited | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and serine protease-inhibiting medicinal composition containing same |
EP0466944A1 (en) * | 1990-02-15 | 1992-01-22 | Teijin Limited | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compound and elastase inhibitor composition containing the same |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3297755A (en) * | 1960-12-02 | 1967-01-10 | Hoffmann La Roche | 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds |
US3450700A (en) * | 1966-12-20 | 1969-06-17 | Upjohn Co | 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones |
DE2218302A1 (de) * | 1972-04-15 | 1973-10-25 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von trifluormethylimino-derivaten von benzoxazinonen |
DE2315303A1 (de) * | 1973-03-27 | 1974-10-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-amino-3,1-benzoxazin-4-onen |
NZ210669A (en) * | 1983-12-27 | 1988-05-30 | Syntex Inc | Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
US4665070A (en) * | 1985-06-25 | 1987-05-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use |
US4745116A (en) * | 1985-06-25 | 1988-05-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use |
US5332734A (en) * | 1991-04-10 | 1994-07-26 | Japan Tobacco, Incorporated | Oxazinone derivative |
NZ242739A (en) * | 1991-05-24 | 1994-12-22 | Arch Dev Corp | Identification and purification of herpes protease nucleic acid segments and their use in the production of this protease |
US5434074A (en) * | 1991-07-05 | 1995-07-18 | Gibson; D. Wade | Cytomegalovirus proteinase |
US5428021A (en) * | 1994-01-27 | 1995-06-27 | Sri International | Human leukocyte elastase (HLE) inhibitors, and related pharmaceutical compositions and methods of use |
US5652237A (en) * | 1994-09-09 | 1997-07-29 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes |
KR100460932B1 (ko) * | 1995-05-24 | 2005-02-28 | 지.디. 썰 엘엘씨 | 바이러스감염치료용2-아미노-벤조옥사진온 |
US5985872A (en) * | 1995-05-24 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections |
-
1995
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2003
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4657893A (en) * | 1984-05-09 | 1987-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors |
EP0317645A1 (en) * | 1987-06-09 | 1989-05-31 | Teijin Limited | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and serine protease-inhibiting medicinal composition containing same |
EP0466944A1 (en) * | 1990-02-15 | 1992-01-22 | Teijin Limited | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compound and elastase inhibitor composition containing the same |
Also Published As
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