CN1238688A - 硫羟磺酰胺金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及基质金属蛋白酶13(MMP－13)的硫羟磺酰胺抑制剂、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体、制备蛋白酶抑制剂的方法以及治疗与涉及MMP－13的病理基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
Description
描述
技术领域
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及基质金属蛋白酶的硫羟磺酰胺抑制剂、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体、制备蛋白酶抑制剂的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
本发明的背景
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所必需的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物体系提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物物质。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织的更新和/或修补过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此治疗这些疾病。
结缔组织或结缔组织组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。
可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数个酶组成。其实例为：胶原酶Ⅰ(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC3.4.24.3)、胶原酶Ⅱ(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶Ⅲ(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2,72kDa明胶酶、基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9,92kDa明胶酶；EC3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12,HME，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间分化)的术语基质金属蛋白酶。
经金属蛋白酶的结缔组织的不受控制分解为多种病理状态的特征。其实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；Alzheimers病；冠状血管血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修补过程。该过程可以产生导致弱修补、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。这些缺陷可以导致由于术后粘连而变形和/或永久伤残。
基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-α为目前被认为最初作为28kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性、17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发烧、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝结、氧过多牙槽损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性TNF的慢性释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以致死。
TNF-α转化酶为涉及活性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制两种MMPs活性的化合物述于WIPO国际公开号WO94/24140、WO94/02466和WO97/20824中。但是仍然需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376,555-557(1994),McGeehan等，Nature 376,558-561(1994))。
MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括排卵的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防Alzheimers病。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防：肺气肿、肺病、炎症性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和复原的丧失)。
其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制的溶基质素、明胶酶或胶原酶Ⅲ是与胶原酶Ⅰ(MMP-1)相比相对最重要的特别抑制的酶。不抑制胶原酶Ⅰ的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病，认为在发炎关节软骨降解)至少部分是由细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，该疾病可能通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物得到最好治疗(如见Mitchell等，J.Clin.Invest.,97:761-768(1996)和Reboul等.,J.Clin.Invest.,97:2011-2019(1996))。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。已知有高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张肽转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽Ⅱ，该肽为哺乳动物中的有效的升压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。含有硫羟的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO95/12389、WO96/11209和U.S.4595700中所示。
人们认识到抑制已知的多个MMP类酶的化合物可以抑制该类的成员，而且也可抑制新的有待发现的酶。因此，技术人员可以设想本发明的新抑制剂可以用于治疗其中涉及已知的和新的MMP酶的疾病。
本发明的概述
本发明涉及治疗哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，以及涉及特别是抑制MMP-13活性的分子。
因此，简言之本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂。所给予的酶抑制剂结构相应于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的结构：
或
其中x代表0、1或2,W为氧或硫；R9为烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1与抑制剂的SO2部分相连，为烷基、环烷基、杂环烷基、芳链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、羟基烷基、链烷酰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳偶氮基芳基、芳基肼基芳基、卤代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、烷基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、那些硫代取代基的亚砜或砜、烷基硫代烷基，及优选的芳基和杂环(杂芳基)如芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基以及包含两个或三个5或6元芳环(可以为碳环或杂环)的稠合环结构。R1的芳基(碳环)和杂芳基取代基本身为未取代或由一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮杂芳基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰氧基、芳链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2可以为氢(hydrido)、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中R2和其相连的氮以及另一个取代基(即R2和R4或R2和R6或R2和R8)一起形成4至8元杂环或杂芳环；R3和R4独立选择。这些基团可以为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、杂芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自：烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成可以含有另一个杂原子的5至8元杂环或杂芳环，或者R2和R4与它们相连的原子一起形成4至8元环(如上述)，或者R3和R4与它们相连的原子一起形成3至8元环，或者R4和R8与它们相连的原子一起形成5至8元环；R5和R6取代基也是独立选择的。R5和R6取代基可以是组成R3和R4的取代基，或者R6和R4与它们相连的原子一起形成4至8元环，或者R6和R2与它们相连的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R6和R8与它们相连的原子一起形成4至8元环，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成3至8元环；R7和R8取代基也是独立选择的。R7和R8取代基也可以是组成R3和R4的取代基，或者R8和R2与它们相连的原子一起形成6至8元环(如上述)，或者R7和R8与它们相连的原子一起形成3至8元环，或者R8和R4与它们相连的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R8和R6与它们相连的原子一起形成4至8元环(如上述)，上述定义的前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。另外，式Ⅲ中带星号的取代基“R”和“x”与不带星号的“R”基团和“x”相同或不同。
本发明也涉及更优选的上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ分子的亚类。在此，x为0，因此巯基直接与带有R5和R6取代基的碳原子相连，同R3一样，这两个取代基本身都为氢。同样，R2不为氢，除非R1为苯基偶氮苯基，R1为芳基、取代的芳基、杂芳基或含有一个5或6元环的取代的杂芳基，即R1不是稠合的芳环或杂芳基，式Ⅲ化合物为同型二聚体。这些优选化合物由下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa表示，取代基“R”和W同上述定义。或
在最优选的实施方案中，抑制剂化合物组成式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的另外一亚类化合物。在此，R3、R5和R6为氢，SO2-连接的R1取代基为4-取代的苯基(PhR11),W为O。这些最优选的化合物为下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所描述的化合物。所述“R”基团的特例在此后讨论。
或
本发明的另一方面涉及相应于下列式Ⅳ的基质金属蛋白酶抑制剂：其中R10为氢或-C(O)-R9,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和x与上述定义相同，Y代表氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基或氨基。
本发明的多种益处和优势包括提供为有效的基质金属蛋白酶活性抑制剂的化合物和组合物，提供有效抑制与结缔组织失控分解的疾病和紊乱有关的金属蛋白酶的此类组合物和组合物。
更具体地讲，本发明的益处为提供有效抑制金属蛋白酶，特别是MMP-13的化合物和组合物，所述金属蛋白酶与病理状态例如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；Alzheimer氏病；冠状血管血栓形成和骨疾病有关。
本发明的一个优势为提供制备此组合物的方法。另一个益处为提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
另一个优势为提供通过选择性抑制金属蛋白酶MMP-13有效治疗该病理状态的化合物、组合物和方法，并且由于这种选择性抑制减小了由其它蛋白酶的抑制导致的副作用，而其它蛋白酶的活性对于正常人体功能是必需的或所需的。
本发明的另外的益处和优势对于技术人员而言从下列公开中是显而易见的。
优选的实施方案的描述
根据本发明，我们发现某些硫羟磺酰胺可以有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，该酶被认为与结缔组织的失控或其它病理分解有关。我们特别发现这些硫羟磺酰胺可以有效抑制胶原酶Ⅲ(MMP-13)，该酶如果以异常量或浓度存在或产生的话可能对组织产生特别的破坏，因此显示病理活性。
而且，我们发现许多此类硫羟磺酰胺选择性抑制MMP-13以及其它的与疾病状态相关的MMPs，而不过量抑制正常人体功能如组织的更新和修补所必需的其它胶原酶。更具体地讲，我们发现本发明特别优选的硫羟磺酰胺在抑制MMP-13时特别有效，即对于MMP-13有选择性，对MMP-1具有有限的或极小的作用。关于此点在此后作详细讨论并用数个实施例说明。
本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法。该方法包括给予患有此疾病的宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂。所给予的酶抑制剂相应于下列式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之一的结构：或
其中x代表0、1或2，W为氧或硫；R9为烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1与抑制剂的SO2部分相连，为烷基、环烷基、杂环烷基、芳链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、羟基烷基、链烷酰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮基芳基、芳基肼基芳基、卤代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、那些硫代取代基的亚砜或砜、烷基硫代烷基，及优选的芳基(碳环芳基)和杂芳基环如芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基以及包含两个或三个5或6元芳环(可以为碳环或杂环)的稠合的环结构。组成R1的芳基和杂芳基取代基为未取代或优选由一个(优选)或两个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮杂芳基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰氧基、芳链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2取代基可以为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中R2和其相连的氮以及另一个取代基(即R2和R4或R2和R6或R2和R8)一起形成4至8元杂环或杂芳环；R3和R4被独立选择。这些基团可以为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、杂芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成可以含有另一个杂原子的5至8元杂环或杂芳环，或者R2和R4与它们相连的原子一起形成4至8元环(如上述)，或者R3和R4与它们相连的原子一起形成3至8元环，或者R4和R6与它们相连的原子一起形成4至8元环，或者R4和R8与它们相连的原子一起形成5至8元环；R5和R6取代基也是独立选择的，R5和R6取代基可以是组成R3和R4的取代基，或者R6和R4与它们相连的原子一起形成4至8元环，或者R6和R2与它们相连的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R6和R8与它们相连的原子一起成4至8元环，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成3至8元环；R7和R8取代基也是独立选择的，R7和R8取代基也可以是组成R3和R4的取代基，或者R8和R2与它们相连的原子一起形成6至8元环(如上述)，或者R7和R8与它们相连的原子一起形成3至8元环，或者R8和R4与它们相连的原子一起形成5至8元环(如上述)，或者R8和R6与它们相连的原子一起形成4至8元环(如上述)，上述定义的前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。另外，式Ⅲ中带星号的取代基“R”和“x”与不带星号的“R”基团和“x”相同或不同。
在更加优选的情况下，下面段落归纳取代基，这些取代基可以最佳地组成R1-R10中的每个取代基以及W和x。
R1代表芳基或杂芳基环C1-C10烷基，其中所述芳基或杂芳基环可任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、杂芳硫基。
R1代表单个芳基或杂芳基环，其中所述单个芳基或杂芳基环可任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、芳偶氮基、杂芳偶氮基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中每个含有取代基的环本身含有一个单环。
R1代表6-元芳环，其中所述芳环可任选在对位(4-位)被下列取代基中的一个取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、杂芳基甲酰氨基、芳偶氮基、杂芳偶氮基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中每个含有取代基的环本身含有一个单环。
R1代表6-元芳环，其中所述芳环在对位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、芳偶氮基、芳氧基、芳硫基和芳基取代，其中每个含有取代基的环本身含有一个单环。
R1代表苯基，其中所述苯环在对位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异戊基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丁氧基、苯氧基、苯硫基(thiophenoxy)、苯基、苯偶氮基或苯甲酰氨基，其中对位取代的R1苯基取代基本身可任选含有间位或对位取代基或两者都含有一个原子或不多于5个原子(除氢外)的链。
R2优选：
R2代表氢、C1-C6烷基、芳烷基、杂芳烷基、在环部分具有4-8个碳且在烷基链部分具有1-3个碳的环烷基烷基、杂环烷基烷基(其中环上具有4-8个原子，而其中一个或两个原子可以为氮、氧或硫，其中所述烷基链部分含有1-3个碳)、被羟基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的C1-C5烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C4烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中所述两个取代基与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
R2代表氢、C1-C6烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基环烷基(环部分具有4-8个碳，烷基链具有1-3个碳)、杂环烷基烷基(其中环上具有4-8个原子，其中一个或两个原子可以为氮、氧或硫，其中所述烷基链含有1-3个碳)。
R2代表氢或C1-C6烷基。
R2代表氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基。
R2代表如上述讨论的碳环芳烷基或杂芳烷基。
R2代表苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基。
R2代表在环上具有4-8个碳且在烷基链上具有1-3个碳的环烷基烷基、在环上具有4-8个原子且其中一个或两个原子可以为氮、氧或硫且烷基链含有1-3个碳的杂环烷基烷基。
R2代表环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。
R2代表被羟基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的烷基，其中所述氨基氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，该环可含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子。
R2代表被羟基羰基取代的C1-C5烷基。
R2代表5-戊酸、4-正丁酸、3-丙酸或2-乙酸。
R2代表氢；C1-C6烷基；被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自：C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，该环可含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子；具有单环的C1-C4烷芳基或C1-C4烷基杂芳基。
R2代表甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N,N-二甲基-2-氨基乙基、2-(4-吗啉代)乙基、2-(1-哌啶子基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基。
R3和R4优选：
R3和R4独立代表氢、羟基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、C5-C8环烷基、杂芳烷基、在环上具有4-8个碳且在烷基链上具有1-3个碳的环烷基烷基。
R3为氢，R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
R3和R4独立代表氢、氨基羰基、甲基。
R3为氢，R4代表甲基。
R3为氢，R4代表甲基、羟基羰基或氨基羰基。
R3代表氢，R4代表氨基羰基(氨基甲酰基)或甲基。
R5和R6优选：
R5和R6独立代表氢、羟基羰基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基。
R5和R6都为氢。
R7和R8优选：
R7和R8独立代表氢、羟基羰基、C1-C6烷基。
x优选：
x优选为0。
W优选为氧(O)。
R9优选：
R9代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基、氨基C1-C6烷基、N-一取代的氨基C1-C6烷基和N,N-二取代的氨基C1-C6烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳环。
R9代表C1-C6烷基、C5-C8环烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基、氨基C1-C6烷基、N-一取代的氨基C1-C6烷基和N,N-二取代的氨基C1-C6烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳环。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单环芳基或杂芳基。
R9代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基。
R9代表3-8元环烷基环。
R9代表环己基和环戊基。
R9代表芳基或杂芳基。
R9代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基。
R9代表C1-C6烷氧基。
R9代表甲氧基和乙氧基。
带星号的取代基R*和x*优选与不带星号的取代基R和x相同，因此式Ⅲ化合物为同型二聚体。
在特别优选的实施方案中，SO2连接的R1取代基为5或6元单环的芳基或杂芳基，其本身被一个另外的单环芳基或杂芳基取代，或者被含有3-约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。当为6元环时，SO2连接的单环芳基或杂芳基R1基团在其本身4位被取代，当为5元环时，SO2连接的单环芳基或杂芳基R1基团在其本身3位被取代。
R1取代基单环的芳基或杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基是未取代的，或者当其为6元环时在4位被取代，当其为5元环时在3位被取代。在此讨论的所述环的4位和3位根据在杂芳基命名中使用的已定的环编号进行取代基位置编号。因此，可以使用单原子如卤素或含有1-约5个非氢原子的链的取代基如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羧基乙基。取代的SO2连接的R1取代基的实例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-苯硫基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊基苯基、4-(4’-二甲氨基苯基)苯偶氮基和2-[(2-吡啶基)-5-噻吩基]。
当沿其最长的原子链观察时，包括其本身取代基的R1取代基具有的总长度大于4个碳原子的饱和链长，而小于约18个，更优选约12个碳原子的饱和链长，尽管在环结构或取代基中可以存在更多的原子。对长度的此种需要在下列进一步讨论。
更概括地看，除其特别的组成部分外，特别优选的R1基团(基团或部分)具有的长度大于丁基的链长。此R1基团长度也小于十八烷基的链长。也就是说特别优选的R1具有的长度大于饱和的4碳链长，而小于饱和的18碳链长，更优选大于戊基的链长而小于十二烷基的链长。
沿基团的最长的线性原子链测定基团的链长，并且将链上的每个原子如氧或氮都假定为碳以便于计算。根据发表的键角、键长和原子的半径(如需要)绘出并测量拐折的链，或者通过用商业可得到的试剂盒(kit)(其键角、键长和原子半径与接受、发表的值相同)构建模型可以很容易地测定这些链长。尽管优选使用上述测量模式，但是通过假定所有的原子具有饱和碳的键长、不饱和键与饱和键具有相同的键长以及不饱和键的键角与饱和键的键角相同可以不那么精确地测定半径长度。
此外，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，特别优选的R1基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向。
因此根据这些长度和宽度的需要，R1取代基例如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4＇-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯硫基(thiophenyl))苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特别优选的R1取代基。
用于上述方法的特别优选的MMP-13抑制剂化合物的一个亚类具有下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa所示的结构：或
在上述结构式的特别优选的化合物中，含有R4的碳原子的构型为天然存在的氨基酸的构型。这些化合物的取代基将在下列讨论。
R1基团代表单芳基或杂芳基环，其中所述单芳基环为未取代的，或可任选被一个或多个下列取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中每个含有环的取代基本身可含有一个单环。
单环芳基或杂芳基是5元或6元环，当为6元环时优选在其本身4位被取代，当为5元环时优选在其本身3位被取代，所述取代基选自另一个单环芳基或杂芳基、含有3-约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基。
R2代表氢、C1-C6烷基、C2-C4烷基(被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者所述两个取代基与它们所连接的氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环或杂芳基环、具有一个单环的C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
R4基团为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
W为硫或氧，但优选氧(O)。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环碳环芳基或杂芳基。
用于上述方法的最优选的MMP-13抑制剂化合物的一个亚类也优选具有天然存在的氨基酸的构型，并相应于下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所示的结构：或
这些最优选的MMP-13抑制剂化合物的取代基如下：
R4为C1-C6烷基，特别是甲基或氨基羰基[-C(O)NH2]。
R2为C1-C6烷基，特别是甲基，在环上具有5或6个原子且具有0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3烷基环氨基，以及C1-C4烷基单环芳基或杂芳基，其中所述单杂芳基环含有一个或两个氮原子。除甲基外，最优选的取代基的实例包括2-(4-吗啉代)乙基、2-(1-哌啶子基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基和(3-吡啶基)甲基。如下面所述，氢也可以是最优选的R2基团。
抑制剂化合物最优选的亚类中的磺酰基(-SO2-)与苯基(Ph)连接，苯基本身在4位被命名为R11的取代基(该基团与苯基一起称为PhR11)取代。4位取代的苯基取代基R11可以是C3-C8烷氧基例如丁氧基、C3-C8烷基例如戊基以及苯氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基或苯基。
R11含6元环取代基本身也可以在3位(间位)或4位(对位)，或者两者均被卤素(氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基例如甲氧基或异丙氧基、C1-C4烷基如甲基、含有两个或三个碳的羧基例如羧甲基或羧乙基、胺或一或二C1-C4烷基取代的胺例如二甲氨基取代。3,4-亚甲二氧基取代基为3,4-取代基，而甲基为3-取代基。此R11环对位取代基的取代基具有一个原子或最多5个非氢原子的链。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单环碳环芳基或杂芳基，更优选苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
对于下式的化合物而言：
R10为氢或-C(O)-R9，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和x与上述定义相同，Y代表氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基或氨基。
在特别优选和最优选的实施方案中，取代基“R”和x分别与它们在式Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅱb中所述相同，但是除在最优选的实施方案中R3和R4都为氢外。另外，x为0以使R5和R6以及它们所连接的碳不存在，Y为氢，连接于所示的苯环上的硫原子连接于带磺酰胺碳原子的邻位。因此，可以看出式Ⅳ特别优选和最优选的化合物组成式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中x为1,R6和R8取代基与它们所连接的原子一起形成6元芳环。
特别或最优选的R1基团为长度大于饱和的4碳链的链长且小于饱和的18碳链的链长的基团。当围绕着通过SO2-相连的1-位R1基团和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元R1环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该取代基定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向。
更优选，SO2-连接的R1取代基为5元或6元单环的芳基或杂芳基，其本身可以被另一个单环芳基或杂芳基取代，或者被含有3-约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。当为6元环时，SO2-连接的单环芳基或杂芳基R1基团在其本身4位被取代，当为5元环时在其本身3位被取代。
R2代表氢，C1-C6烷基，可以被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基或者其中所述两个取代基与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环，所述环含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子，具有单环的C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基杂芳基。
R3为氢，R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。同样，在最优选的化合物中R3和R4都为氢。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单环碳环芳基或杂芳基，更优选苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
特别优选和最优选的化合物相应于下面所示的式Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc和Ⅳd的结构：
在此所述化合物可以用于在此所述的方法中是由于这些化合物可以抑制MMP-13的活性。特别优选的化合物可以抑制所述酶，在此后所讨论的体外测定中其IC50值为约1000nm或更低。最优选的化合物在测定中显示IC50值为约20nm或更低，部分化合物显示约1nm或更低的值。
此外，由于对MMP-13显示高活性，许多特别优选和最优选的化合物也显示对MMP-1抑制活性的选择性。即许多化合物在体外测定中对MMP-1显示极小或无抑制，因此发现常常比对于MMP-1的IC50值10000nm大数千。对于MMP-1和MMP-13的IC50值的比例(IC50MMP-1/IC50 MMP-13)的实例为约5-约20000，而最优选的化合物显示比例为约500-约20000。在此后的表中给出数种实例化合物的抑制数据。
所述抑制剂化合物可以用于治疗宿主哺乳动物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、马、灵长类如猴子或黑猩猩或人类与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病。
金属蛋白酶抑制剂化合物也可以用于治疗可以被金属蛋白酶TNF-α转化酶活性影响的疾病。此类疾病的实例为中风和脓毒症急性期反应、凝结反应、出血和心血管作用、发烧和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病时，MMP抑制剂化合物可以以无机酸或有机酸衍生的胺盐的形式使用。实例性盐包括(但不限于)下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含有碱性氮的基团可以用如下列的试剂季铵化：如低级烷基卤像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根据所需获得水溶性或油溶性或分散的产物。可以通过将碱性化合物与所需的酸混合形成所述盐。
其它为酸的在本发明中有用的化合物也可以形成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，所述盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中用作辅助剂。
以单剂量或分剂量给予宿主哺乳动物的总的日剂量可以为如0.001-30mg/kg体重/天，更通常为0.01-10mg。剂量单位组合物可以含有此量或多个分剂量组成日剂量。可以以多个分剂量每日给予适当的剂量。根据需要由开此药的医师增加总日剂量也可以增加每日的多个剂量。
可以根据多种因素包括病人的疾病类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如活性、效力、药代动力学和使用的具体化合物的毒性作用、是否使用药物传递体系以及是否作为联合给药的部分给予化合物来选择本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，实际使用的剂量方案可以在很大范围内变化，因此可以偏离上述优选的剂量方案。
用于本发明的化合物可以制成药用组合物。然后将此组合物经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位制剂给药，该单位制剂含有常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和所需的溶媒。局部给药也可以包括透皮给药如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂在如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania；1975和Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980中讨论。
注射用制剂例如无菌注射水溶液或油悬浮液可以根据已知的技术用适当的分散剂或润湿剂或悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂中包括水、Ringer氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油是常常使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇也可以使用。溶剂和润湿剂的混合物如上述讨论的那些的混合物也是有用的。
通过将药物与适当的非刺激性赋形剂例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制备供药物直肠给药的栓剂，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体，因此可以在直肠融化并释放药物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适合所指定途径给药的辅助剂混合。如果口服给药，则可将本发明的化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装填入胶囊供方便给药。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体形式提供。当为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包括缓冲剂例如柠檬酸钠、碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可以另外用肠包衣物制备。
在用于治疗时，胃肠外给药的制剂可以为水溶性或非水溶性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可以将这些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅助剂以及给药方式是药学领域人所共知的。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以与载体物质混合生产单位剂型的活性成分的量根据所治疗的哺乳动物宿主和给药的特定方式变化。
某些本发明的化合物可以用作本发明的其它的化合物的药物前体。药物前体为在体内或体外可以由生物体系化学转化为活性衍生物的药物。在本发明中其实例为式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)的药物，其中所述酰基可水解为式Ⅰ(或Ⅰa或Ⅰb)化合物。另外的实例为将本发明的二硫化物还原为其硫羟产物，或者在部分情况下转化为活性的混合的二硫化物。
下列表1-表80给出数个系列的、用于本发明的化合物。在每种情况下，将化合物的类别或组别根据通式列出，并列出构成各种取代基的优选的部分或基团，所述取代基可以连接的位置清楚地示于通式的结构中。通用的符号例如R1、R2等与上述定义相同，但是下列表中的R3是特定的、必须优选的R4(讨论于前)。该体系在化学领域是熟知的并广泛用于科学发表物和论文中。例如，在表1中，R2为随结构中可以取代R2的变数而变化的基团。有40个R2基团(包括氢)，可以以非限定的方式代表40个不同的化合物。同样，表43说明含有两个可变基团的通用结构的化合物。这两个基团为R1和R2。因此，该实例表明12R1基团和10R2基团(包括氢)的基本方式，因此代表可以制备120个非限定的本发明的化合物。表1
表2
表3
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表5表6
表7表8
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表10
表11表12
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表74
表75 
表76 表77 表78
表79表80
在分子和基团的描述中，可以将分子描述语合并以产生描述结构基团的词语或词组或合并以描述结构基团。此类描述语可以用于本文件中。常常使用的说明性实例包括此类术语如芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包含后一术语芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的特定实例为C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)-，其中C6H5-为苯基。也可以注意到结构基团可以具有一个以上的本领域的描述词组或术语，如杂芳氧基烷基羰基也可以称为杂芳氧基链烷酰基。此类组合可以用于化合物的上述描述中，本发明的组合物和另外的实施例在下面描述。下表并未全包括而是提供此类词组或术语的说明性实例。
如在此所用，术语“烷基”(包括单独的或组合的)均指具有1-约12个碳原子、优选1-约10个碳原子、更优选1-约6个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“链烯基”(单独或组合)均指具有一个或多个双键并含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链或支链烃基。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
术语“炔基”(单独或组合)指具有一个或多个三键且含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链烃基。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
术语“羰基”(单独或组合)指-C(=O)-基团，其中其余的两个键(价)可以独立被取代。术语“硫羟”或“巯基”(单独或组合)指-SH基团。术语“硫代”或“thia”(单独或组合)指硫醚基团，即其中醚氧被硫原子取代的醚基团。
术语“氨基”(单独或组合)指胺或-NH2基团，而术语一取代的氨基(单独或组合)指其中一个氢原子被取代基取代的胺-N(H)(取代基)基团，二取代胺指其中氨基的两个氢原子被独立选择的取代基取代的-N(取代基)2。
胺、氨基和酰胺为根据氨基氮的取代程度称为伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)或未取代、一取代或二取代的化合物。季铵(铵)(Ⅳ°)指具有4个取代基的氮原子[-N+(取代基)4]，该氮原子带正电荷并带有相反离子，而N-氧化物指一个取代基为氧，该基团可用[-N+(取代基)3-O-]代表，即电荷是内部平衡的。
术语“氰基”(单独或组合)指-C-三键-N(-C/N)基团。术语“叠氮基”(单独或组合)指-N-三键-N(-N/N)基团。术语“羟基”(单独或组合)指-OH基团。术语“硝基”(单独或组合)指-NO2基团。术语“偶氮”(单独或组合)指-N=N-基团，其中末端位置的双键可独立被取代。
术语“肼基”(单独或组合)指-NH-NH-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。肼基的氢原子可独立被取代基取代，且氮原子可形成酸加成盐或被季铵化。
术语“磺酰基”(单独或组合)指-SO2-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰基(sulfoxido)”(单独或组合)指-SO-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。
术语“磺酰氨基”(单独或组合)指-SO2-N=基团，其中所示的其余的三个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰氨基”(单独或组合)指-SON=基团，其中其余的三个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰氨基”(单独或组合)指-S-N=基团，其中其余的三个键(价)可独立被取代。
术语“烷氧基”(单独或组合)指烷基醚基团，其中术语烷基与上述定义相同。适当的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”(单独或组合)指含有3-约8个碳原子的环烷基。术语“环烷基烷基”指被含有3-约8个、优选3-约6个碳原子的环烷基取代的上述定义的烷基。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”(单独或组合)指含有5元或6元芳环的部分，或者含有两个或三个环上均为碳原子即碳环芳基或在环上含有一个或多个杂原子如硫、氧和氮的杂芳基的稠合的环系。碳环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。此类杂环基或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基等)、1,2,3,4-四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢-1-氧-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
芳环基团任选带有一个或多个选自下列的取代基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等，例如苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基等。
术语“芳烷基”(单独或组合)指其中一个氢原子被如上述定义的芳基取代的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。
术语“芳烷氧基羰基”(单独或组合)指式-C(O)-O-芳烷基，其中术语“芳烷基”与上述意义相同。芳烷氧基羰基基团的实例为苄氧基羰基。
术语“芳氧基”指式芳基-O-基团，其中术语芳基与上述定义相同。
术语“链烷酰基”或“烷基羰基”(单独或组合)指由链烷羧酸衍生的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”指由单环或桥连的环烷羧酸衍生的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等，或者为苯并稠合的单环环烷酸(任选被取代)衍生的酰基，例如链烷酰基氨基，像1,2,3,4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘酰基。
术语“芳链烷酰基”或“芳烷基羰基”指由芳基取代的链烷羧酸衍生的酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(苯丙酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指由芳香羧酸衍生的酰基。此类基团的实例包括芳香羧酸、任选取代的苯甲酸或萘酸衍生的酰基例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰氨基)-2-萘酰基等。
杂环羰基、杂环氧羰基、杂环烷氧基羰基或杂环烷基等的杂环或杂环烷基部分为饱和的或部分不饱和的一环、二环或三环杂环，该杂环可含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。此部分可任选在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳烷基取代，或者在叔氮原子(即=N-)上被氧取代并通过碳原子连接。具有三个取代基的叔氮原子也可以连接形成N-氧化物[=N(O)-]基团。
术语“环烷基烷氧基羰基”指式环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基与上述定义相同。术语“芳氧基链烷酰基”指式芳基-O-链烷酰基的酰基，其中芳基和链烷酰基与上述定义相同。术语“杂环氧基羰基”指具有式杂环-O-CO-的酰基，其中杂环与上述定义相同。术语“杂环链烷酰基”指式杂环-取代的链烷羧酸的酰基，其中杂环与上述定义相同。术语“杂环烷氧基羰基”指式杂环-取代的链烷-O-CO-的酰基，其中杂环与上述定义相同。术语“杂芳氧基羰基”指由式杂芳基-O-CO-代表的酰基，其中杂芳基与上述定义相同。
术语“氨基羰基”(单独或组合)指由氨基-取代的羧酸(甲酰胺)衍生的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基可以为含有选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基(酰氨基氮)。
术语“氨基链烷酰基”指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中所述氨基可以为含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”指具有上述意义的烷基且其中一个或多个氢被卤素取代。此类卤代烷基的实例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。
术语全氟代烷基指其中所有的氢均被氟原子取代的烷基。此类全氟代烷基的实例除上述的三氟甲基外包括全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
组合使用时的术语“芳环”如取代的芳环磺酰胺、取代的芳环磺酰亚胺或取代的芳环亚磺酰胺中的芳环指上述定义的芳基或杂芳基。
在下列的反应流程中使用的M代表离去基团例如卤素、磷酸酯或硫酸酯。
有用化合物的制备
流程1-流程5说明化学反应和转化，它们可以用于制备本发明有用的化合物，即式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物。流程中所示的基团R1-R9与上述定义相同。
(如果需要)这些反应可以在干燥惰性环境如氮气或氩气环境下进行。本领域技术人员已知的选择的反应可以在干燥环境下例如干燥空气下进行，而其它的合成步骤例如酸水溶液或碱水溶液的酯或酰胺水解可以在实验室空气下进行。此外，本发明的部分过程可以在压力装置中，在高于常压、等于常压或低于常压下进行。使用此类装置可以帮助控制反应物气体如氢、氨、三甲胺、甲胺、氧等。该装置也可以防止在反应过程中空气或湿气进入反应。该方面的讨论并不是全面的，因为可以容易的注意到其它的或另外的方法、条件、反应或体系可以由普通的化学技术人员发现并使用。
流程1中的步骤1说明通过羟基活化或置换可以将羟基转化为具有活化的碳-M键的化合物2，得到用作亲电子试剂的中间体，或者当M为-SH时形成本发明的式Ⅰ产物。M通常代表离去基团，例如卤化物(Cl、Br、I)、氟化物(芳香的)或硫酸酯如对甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)、三氟甲磺酸酯(OTs)等或者环氧化物。环氧化物、硫酸酯或有机卤化物的制备是本领域熟知的。M也可以代表基团如-SH(硫羟)，或用碱或预先形成的盐处理硫醇后的-S-基团。非硫醇类可以通过标准的方法例如用HCl、HBr、亚硫酰氯或亚硫酰溴、三卤化磷、五卤化磷、三氟甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等处理由醇类化合物制备。
这些反应通常在惰性环境例如氮气或氩气下、在约-25℃至溶剂回流温度下进行。根据试剂和其它的条件溶剂或溶剂混合物可以在很大范围内变化，并可以包括极性或偶极非质子传递溶剂如下列所述溶剂或这些溶剂的混合物。
在某些情况下，胺例如三乙胺、吡啶或其它的非反应性碱可以用作试剂和/或溶剂和/或助溶剂。在某些情况下，在这些流程的反应和其它的反应中，可以使用保护基团以维持或保留位于不需要反应中心的分子的其它部分的基团。技术人员可能想维持或保留的此类基团的实例包括胺、其它的羟基、硫羟、酸等。此类保护基团可以包括酰基、芳烷基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基醚、芳烷基、包括三取代的硅烷基的硅烷基、酯基团等。此类保护基团的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃(THP)、苄基、叔丁氧基羰基(BOC或TBOC)、苄氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亚甲基(MEM)。此类保护的化合物的制备以及它们的去除是本领域熟知的。
流程1的第二个步骤说明磺酰胺2的制备。磺酰胺化反应可以通过使胺与如磺酰氯或磺酸酐反应方便地进行。适当的溶剂或溶剂的混合物包括下述定义的非质子传递溶剂或偶极非质子传递溶剂，其实例为丙酮、二氯甲烷、DMF、THF、叔丁基甲基醚(tBME)或这些溶剂的混合物。通常此类反应在惰性或干燥环境下、于约-25℃至40℃(优选约0℃)下进行。通常也可以存在用于清除酸的碱，其实例为三乙胺、吡啶、DBU、N-乙基吗啉(NEM)、碳酸钠等。磺酰氯是本领域熟知的并可购买到或可以通过使适当的有机金属试剂与磺酰氯或二氧化硫反应，接着用卤素如氯氧化制备。Grignard和烷基锂试剂是所需的有机金属试剂。
此外，用氯和/或氯与水可以将硫醇氧化为磺酰氯。磺酸可以通过硫醇的氧化、硫衍生物与有机金属试剂等反应获得并用亚硫酰氯、PCl5等处理可以转化为亚硫酰氯。它们也可从商业上获得。
许多反应或过程中涉及到碱，这些碱可以作为反应物、试剂、去质子剂、酸清除剂、盐形成剂、溶剂、助溶剂等。可以使用的碱包括例如金属氢氧化物如钠、钾、锂、铯或镁的氢氧化物，钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、铯、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)有机胺例如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、杂环胺或杂芳基胺、氢氧化铵或氢氧化季铵。作为非限定性的实例，此类胺包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄胺、二甲基苄胺、吗啉、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1,1,5,5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺、二氮杂双环壬烷等。氢氧化铵(通常由胺和水制备)的非限定实例可以包括氢氧化铵、三乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、甲基二异丙基氢氧化铵、三苄基氢氧化铵、二甲基苄基氢氧化铵、氢氧化吗啉鎓、N-甲基氢氧化吗啉鎓、N,N’-二甲基氢氧化哌嗪鎓、N-乙基氢氧化哌啶鎓等。作为非限定实例，氢氧化季铵可以包括四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、二甲基二异丙基氢氧化铵、苄基甲基二异丙基氢氧化铵、甲基二氮杂双环壬基氢氧化铵、甲基三苄基氢氧化铵、N,N-二甲基氢氧化吗啉鎓、N,N,N’,N’-四甲基氢氧化哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氢氧化哌啶鎓等。
金属氢化物、氨化物或醇化物例如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化铝、二异丁基氢化铝(DIBAL)、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也是适当的试剂。有机金属去质子试剂例如烷基或芳基锂试剂像甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、乙炔化锂或丁基锂，Grignard试剂例如甲基溴化镁或甲基氯化镁、有机镉(organocadium)试剂例如二甲基镉(dimethylcadium)等也可以用作碱使盐形成或催化反应。季铵氢氧化物或混合盐也可以用于帮助相转移偶合或用作相转移试剂。药学上可接受的碱可以与酸反应形成本发明的药学上可接受的盐。也应该注意到旋光性的碱可以用于制备旋光性的盐，该盐可以用于旋光拆分。
一般而言，反应介质可以由单一溶剂、同类或不同类的混合溶剂组成，或者用作单一或混合溶剂体系的试剂。这些溶剂可以是质子的、非质子的或偶极非质子传递溶剂的。质子溶剂的非限定性实例包括水、甲醇(MeOH)、变性或95％纯的或无水乙醇、异丙醇等。一般而言，非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳香类如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子传递溶剂包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。可以用作溶剂或用作混合溶剂体系部分的非限定试剂的实例包括有机或无机一元或多元极性酸或碱，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、醇或胺以制备用于制备本发明产物的酯或酰胺或硫醇。
流程1的步骤4为其中R2可以为氢或同上述定义的化合物1的磺酰化。磺酰化过程参见上述步骤2的讨论。产物为醇4。
流程1步骤5说明将醇例如化合物4直接转化为含硫的化合物5。该过程的描述性术语为活化偶氮偶合。通过使膦例如三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、原料醇和硫羟羧酸或二硫代羧酸反应进行该反应。该反应通常在惰性环境例如氮气或氩气下，在约-40℃至约50℃，在惰性溶剂例如二氯甲烷、THF或其它以上所列溶剂中进行。
硫代酯或二硫代酯[R9(C=S)-]5为式Ⅱ化合物。化合物5可以被水解形成流程1的化合物8或流程4中所示的化合物15或16。化合物8为式Ⅰ化合物。该水解反应可以用碱例如金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)、碳酸盐(Na2CO3、K2CO3)或碳酸氢盐(NaHCO3)进行。适合该反应的其它的水解试剂的实例包括醇化物例如甲醇钠、乙醇钾等、硫醇化物例如苯硫酚钠、甲硫醇钾等或通过与胺或氨水解交换。
这些反应可以在惰性环境例如氦气、氮气或氩气下，在约-50℃至约100℃温度下进行。优选约0℃至约60℃温度。溶剂(纯的或混合的)包括水、特别适合醇化物水解的醇或偶极非质子传递溶剂如乙腈、DMSO或DMF。胺交换可以在上述讨论的条件下进行。此外，胺可以用作溶剂或助溶剂(如果需要)，例如二乙胺、吗啉、二甲胺(在压力体系中)或哌啶可以用作交换试剂。
由化合物5制备化合物8也可以用还原方法进行(如果需要)。有用的还原剂可以包括氢化铝锂、氢化铝、DIBAL、硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或含有如用Rosenmund催化剂体系的金属催化氢化。氢化物类型的还原通常在非极性非质子传递溶剂例如THF或醚中、在80℃至-80℃下进行，而氢气氢化反应需要用质子或非质子溶剂或溶剂混合物，在20至100℃，在容器(氢化瓶、Parr高压储罐、压力釜等)中进行。
流程1中化合物3转化为含硫化合物5说明亲核基团置换亲电基团，即含活化离去基团M或衍生物的中间体转化为本发明的硫化合物。该合成方法通常称为双分子的亲核取代。溶剂分解或SN1反应也是可能的，因此如果需要可以用于提供亲电取代得到醇、醚、胺、羧酸酯等。通过SN1反应可以提供上述化合物的试剂为水、醇、胺和羧酸。
亲核置换(SN2)反应可以用于步骤3，其中基团M被硫醇化合物或硫醇化合物的盐置换直接得到式Ⅰ化合物(化合物8)或得到式Ⅱ化合物(化合物5)，或通过Ⅱ转化为Ⅰ得到Ⅰ化合物。图示的逆反应步骤即式Ⅰ化合物的合成接着将其转化为式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物也可以完成。在式Ⅲ化合物(如化合物6)的制备中，式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物可以作为直接或间接的中间体。
可以用硫醇试剂将式Ⅲ化合物转化为式Ⅰ或Ⅱ化合物。用于亲核置换反应的硫醇试剂或它们的盐的非限定实例为硫化氢(H2S)、硫化钠(NaSH)、硫羟乙酸[HS(C=O)CH3]、硫羟乙酸钠[NaS(C=O)CH3]、二硫代乙酸[HS(C=S)CH3]和二硫代乙酸钠[NaS(C=S)CH3]。硫醇盐或其它的阴离子可以由预形成的盐例如硫化钠或硫羟乙酸钠获得，或者通过向酸例如硫化氢或硫羟乙酸中加入碱就地形成。碱和溶剂为上述讨论的碱和溶剂。优选的碱为那些位阻或叔碱以使与作为亲核试剂的硫阴离子在两个阶段反应中的竞争为最小，所述碱如三乙胺、吡啶、DBU、DMAP等。如果需要可以使用强无机碱或有机金属碱。
上述讨论的溶剂、溶剂混合物或溶剂/试剂混合物是令人满意的，但是非质子或偶极非质子传递溶剂例如丙酮、乙腈、DMF、乙腈等是优选的实例。也可以将碱用作溶剂以及试剂。上述溶剂的混合物或含有溶剂和碱如吡啶或三乙胺也是有用。这些反应通常在惰性环境(氮气、氩气)下、在约-10℃至约80℃温度范围内进行。由于成本或简易性，在许多情况下优选室温。同样，包括亲核取代反应的步骤是本领域已知的，硫基的阴离子是已知的极好的亲核试剂。
流程1步骤6和步骤7所示的氧化/还原顺序也是本领域已知的。此外，化合物5通过碱就地水解，优选C=W基团与有机金属试剂反应或其还原去除可以得到-SH化合物8。然后可以使在反应中预先形成或形成的硫醇化合物氧化(如果需要)，例如用空气、氧气、臭氧、次卤化物试剂、铅酸钠或其它类似的氧化剂氧化。非氧化的溶剂和碱性或微碱性的pH值是优选的但不是必需的，反应的环境可以为空气或另一种上述的惰性气体。优选的温度为0℃-40℃，但是也可以使用较低或较高的温度。
如果原料具有不同的结构可以制备混合的二硫化物(杂二聚体)，或者通过使化合物6(其中R2为H)与下面讨论的不同的烷基化试剂反应制备。体内(ex vivo)该方法的逆过程需要将二硫键还原为式Ⅰ的硫醇(化合物8)。化合物5可以通过用试剂例如HO(C=W)R9的衍生物使化合物8酰化形成。此类衍生物可以为用本领域(包括肽和蛋白合成以及氨基酸偶合或共轭领域)熟知的试剂制备的活化的羰基化合物。此类试剂的实例为亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、HOBT(羟基苯并三唑)、氯代甲酸异丁酯、碳二亚胺、偶氮二羧酸酯化合物等，所有这些试剂在本领域是熟知的。二硫化物还原为相应的硫醇可以通过例如用氢化物试剂像氢化铝锂、氢化铝、DIBAL、金属硼氢化物(Li+、Na+、K+、Ca++)、氰基硼氢化钠等处理进行。
流程2氨基醇化合物7说明化合物1的特定例子，其中R2为H。这是一系列反应，使用例如化合物7可以用上述讨论的方法磺酰化，其中本领域技术人员可以得到其中R2为H的化合物4的实例。然后将该中间体或产物烷基化或进行取代得到其中R2不为H的化合物4。烷基化试剂包括含有可以被亲核试剂例如氨基磺酸盐置换基团的化合物。
其中R2=氢的化合物4为氨基磺酸，因此可以用碱处理形成阴离子。该阴离子可以以SN2方式与含有可以被下列可置换基团置换的基团的中间体或试剂反应，所述可置换基团包括(非限定实例)：环氧化物、氯化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。此类试剂或中间体的实例包括苄基溴、甲基碘、正丁基氯、对甲苯磺酸异戊酯、N-氯代乙基吗啉、N-溴代乙基哌啶等。
可以以加成-消除反应顺序使所述阴离子与羰基化合物反应(酰化)得到N-羰基化合物。可以还原此类酰化的化合物得到所需的中间体或用作保护基团或两者。如果磺酰胺结构对pKa影响可以调节的话，可以与上述列举和讨论的碱形成阴离子。碳酸钠、碳酸钾、甲醇钾或DMAP代表足够强的碱，因此它们可以用于使磺酰胺如化合物4去质子化。在某些情况下，需要在氩气环境、在非质子传递溶剂中使用强碱例如有机金属碱。
这些反应通常在在惰性环境，温度约0℃-约100℃，用质子或偶极非质子传递溶剂或用溶剂混合物进行。溶剂混合物可以包括试剂例如也可以用作溶剂混合物的一部分的胺碱。包括盐形成的烷基化或酰化反应为此类反应的实例，其中如果需要，技术人员可以对非参与反应的基团例如化合物4上的羟基进行保护。
可以用于使R2基团代替具有至少一个氢原子的磺酰胺的第二个方法是还原氨化。用醛或酮和还原剂例如LiAlH4、NaCNBH4、LiBH4、AlH4或氢在控制活性的金属催化剂存在下处理磺酰胺氮上含有活性氢的化合物4可以得到具有R2基团的化合物。该还原过程中的中间体可以是硫亚胺、硫亚胺衍生物或其互变异构体。所述还原剂可以存在于最初的反应物中或随后还原中间体，即可以分离中间体羰基磺酰胺化合物或将其直接进一步还原。也可以将磺酰胺盐加到酯、酰胺、酸酐、酰卤、混合酸酐或类似的化合物的羰基上(酰化)，然后还原。
流程2步骤4包括流程1步骤1讨论的转化羟基的步骤。同样，可能需要保护非反应性基团。一旦将羟基转化为如卤化物或硫酸酯，则可以将磺酰胺烷基化或还原烷基化以引入R2基团(步骤5)(如果需要)。这样可以产生化合物3，可以将其用包括-SH的亲核试剂处理产生化合物5或8。注意，这些化合物是与通过流程1的方法产生的相同化合物。
流程2也描述将化合物4转化为化合物5，将化合物4转化为化合物9，将化合物9转化为化合物3。前一个转化在上述流程1中讨论。化合物9的制备说明磺酰胺化合物的制备，其中R2为氢，M为离去基团(活性中间体)。
羟基转化过程在流程1步骤1中充分讨论。在这种情况下，对于不希望参与该反应或过程的基团的保护是有用的。优选使用将羟基转化为卤化物型离去基团的试剂。此类试剂的实例包括溴化氢、氯化氢、碘化氢、氢溴酸、盐酸或氢碘酸。可以将磺酰胺氮-氢键转化为氮-卤素键的试剂例如次氯酸钠可以用作保护磺酰胺不受进一步氮取代的方法。需要时可以还原去除卤素。
一旦形成后，可以根据该流程步骤2所述方法将化合物9烷基化或酰化得到化合物3。可以通过步骤6说明的方法，通过亲核或亲电取代将化合物3转化为本发明的式Ⅰ或式Ⅱ化合物(化合物5)。
用醇或M离去基团取代的保护的醇中间体为原料的另外的合成方法在流程3中说明。将化合物10转化为化合物7或化合物11或保护的衍生物可以通过在碳-M键上用氨或Ⅰ°胺或衍生物进行氨化完成。
氨化可以为亲核取代过程，其中所述亲核试剂为胺、胺阴离子或其它胺衍生物。如果胺为所需的试剂，那么可以在约-60℃至回流温度下，在质子或非质子或偶极非质子传递溶剂中，在惰性环境或空气下用胺直接处理化合物10。质子溶剂可以包括水，其中所述试剂通常为胺氢氧化物，例如氢氧化铵、苄胺氢氧化物等。胺氢氧化物为上述讨论的那些。不使用可以与胺反应的溶剂，例如乙酸乙酯或丙酮。对于气体胺例如氨、甲胺、乙胺等可以使用压力系统或低温系统。例如，与氨或在氨中的反应可以在液氨中在约-33℃温度下进行。SN2反应也可以用金属胺盐如氨化钠、氨化钙、甲基氨化钾等进行。
醇-胺化合物7或11或其保护的衍生物合成后，可以根据上述方法通过还原氨化或烷基化加入N-取代基R2。化合物7代表其中R2为氢的化合物，而化合物11代表其中R2为本说明书前述的任何另一个基团的化合物。
步骤3说明将未保护的醇基团转化为硫化合物12，然后可以将其转化为5，它为本发明的式Ⅱ碘酰胺。步骤5说明通过上述讨论的步骤3的活化的偶氮方法将M-取代的醇10转化为硫化合物13。然后根据步骤1的方法，在步骤6中处理化合物13将化合物13的M-碳键转化为碳-氮键产生化合物12或14，其中R2为氢(化合物14)或不是氢(化合物12)。当该产物为化合物14,R2为氢时，可以根据步骤2的方法通过步骤7的烷基化或还原烷基化过程将其转变为化合物12。
流程4代表本发明的化合物例如5、15或16的另外的合成途径。在磺酰胺化条件下，使胺R2NH2与磺酰胺形成试剂例如磺酰氯反应得到磺酰胺。该磺酰胺在磺酰胺基团的氮原子上具有两个氢原子或者可以具有一个被基团R2占有的氮-碳价键。在后一种情况下，可以用化合物13作为亲电试剂根据上述讨论的方法将该磺酰胺烷基化(步骤3)。在流程3中可以制备化合物13。
烷基化的产物为化合物5，为本发明的式Ⅱ硫化合物。化合物5水解可以得到化合物16，为上述讨论的式Ⅰ化合物。
步骤3说明与步骤1相同的过程，但是用氨代替胺得到为取代的磺酰胺。用如化合物13或化合物10使该未取代的磺酰胺烷基化产生磺酰胺化合物14或磺酰胺化合物4。根据上述的方法使化合物14烷基化得到化合物5。化合物14水解(步骤5)可以产生化合物15，为本发明的式Ⅰ化合物。
用实施例44的方法提供步骤3或步骤2的扩充的实例。在此种情况下，胺为R2为甲基的R2NH2，接着用2-碘代苄基氯进行磺酰胺烷基化产生二烷基化的磺酰胺，然后将其转化为本发明的式Ⅳ硫醇化合物。可以进行相反的过程，其中与碘代苄基氯或碘代苄胺的反应产物为最初的磺酰胺，然后用甲基碘进行烷基化。用钴与硫脲配合物将该中间体转化为含硫产物，然后用氰基硼氢化钠还原。该过程是合成芳香硫化合物的有用的另外的方法。
为进一步说明本发明化合物合成的某些一般原则，流程5说明实施例41C产物的制备方法。在磺酰胺化条件下，用磺酰氯b处理醇胺a产生磺酰胺化合物c。该反应在氮气环境下、在THF和水为助溶剂下，用三乙胺为碱作为产物盐酸清除剂进行。该反应温度为约0℃(冰浴)。
用甲基碘使其中R2为H的磺酰胺c烷基化产生其中R2为甲基的产物d。该反应的溶剂为DMF，碳酸钾作为碱悬浮/溶于其中，反应环境为氮气。将包括甲基碘的该反应混合物维持于室温下。
用(ArS-)-阴离子对磺酰胺取代的芳基的氟化物的亲核置换是进行的下一个步骤，得到化合物e。将化合物d溶于DMF溶剂中，接着加入碳酸铯和苯硫酚。将该反应混合物于约70℃、在氮气环境下搅拌约15小时，产生ArS-取代的芳香N-甲基磺酰胺化合物e。
然后通过活化偶氮偶合步骤将该醇转化为硫化合物f，为本发明方法中有用的化合物。该反应可以在0℃、于THF中在氮气环境下进行。将试剂三苯膦和二偶氮二羧酸二乙酯溶于THF中，加入硫羟乙酸。使该反应进行约1小时得到化合物f，为实施例41B的产物。在甲醇中、于室温下，用甲醇钠水解化合物f约1个半小时得到化合物g，为实施例41C产物。本发明的该产物为有效的MMP-13抑制剂，其IC50=0.002μM(2nM)。
旋光性的化合物异构体以及混合或非旋光性化合物异构体特别包括于本讨论中。异构体的实例为RS异构体、对映体、非对映体、外消旋物、顺式异构体、反式异构体、E异构体、Z异构体、syn-异构体、anti-异构体互变异构体等。芳基、杂环或杂芳基互变异构体、杂原子异构体和邻、间或对位取代异构体也包括在内作为异构体。
一般以其最广泛使用的术语意义公开上述化学反应以制备本发明有用的化合物。在某些情况下，所述反应可能不适用于包括在公开的范围内的特定化合物或在某些情况下可能是不安全的。此外，由于成本或其它经济因素的考虑可能更需要某些制备方法。发生此种情况的化合物是容易为本领域技术人员认识到的。在所有这些情况下，可以由本领域技术人员进行常规修改例如通过适当的保护干扰基团、通过改变另外的常规试剂、通过修改反应条件等成功进行上述反应，或者其它在此公开的或常规的反应对于本发明相应化合物的制备是适用的。在所有这些制备方法中，所有的原料是已知的或由已知的原料可以容易地制备。流程1
流程2
流程3流程4流程5
实施本发明的最佳模式
无须进一步说明，相信本领域技术人员根据上面描述可以充分利用本发明。因此下列优选的特定的实施方案仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制该公开的其余部分。
实施例1:N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备：
向3.5ml(3.54g,58mmol)乙醇胺的20ml THF和5ml水溶液中加入10.7ml三乙胺。于冰浴上冷却后，用10分钟缓慢加入10.53g(51mmol)对甲氧基苯磺酰氯的10ml四氢呋喃溶液。于室温下搅拌1小时后，减压蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到10.3g所需的N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=238(M+Li)。
实施例2:N-(2-羟乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备：
向4.0ml(66mmol)乙醇胺的20ml THF和5ml水溶液中加入11.3ml(81mmol)三乙胺。将该溶液冷却至0℃，缓慢加入15.0g(54mmol)对-(正丁氧基苯)磺酰氯的10ml四氢呋喃溶液。于室温下2小时后，去除溶剂，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到15.3g粗品物质。使其从乙酸乙酯/己烷中结晶得到13.4g纯品N-(2-羟乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺。
实施例3:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备：
向15.5ml(15.0g,200mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的140ml THF和47ml水溶液中加入32.9ml(23.9g,236mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用1小时缓慢加入37.5g(182mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到44g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=252(M+Li)。
实施例4:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备：
向4.83g(64.3mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的22mlTHF和6ml水溶液中加入12ml(83.6mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用0.5小时缓慢加入14.4g(57.9mmol)4-(正丁氧基)苯磺酰氯的20ml四氢呋喃溶液。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到16.0g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=288(M+H)。
实施例5:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制备：
部分A：向(10.0g,133mmol)2R-氨基-1-丙醇的120ml丙酮和50ml水溶液中加入35.8ml三乙胺。于冰浴上冷却后，用15分钟缓慢加入23.5g(133mmol)的3-氯代丙磺酰氯。于室温下搅拌2小时后，减压去除溶剂，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到8.5g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-氯代丙基)磺酰胺，m/e=222(M+Li)。
部分B：向4.13g(20mmol)部分A产物的25ml无水乙腈溶液中加入(4.4g,40mmol)三乙胺和(3.3g,30mmol)苯硫酚。于室温下搅拌16小时后，用200ml二氯甲烷稀释反应物。用2×60ml饱和的碳酸氢钠水溶液和2×50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到2.1g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=296(M+Li)。
实施例6:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备：
用10分钟缓慢向(2.5g,30mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的50ml丙酮和25ml水和10g三乙胺的冰冷却的溶液中加入(7.7g,30mmol)4-(正戊基)苯磺酰氯。于室温下搅拌3小时后，旋转蒸发浓缩该溶液，使内容物分配于200ml乙酸乙酯和200ml水之间。用100ml 5％硫酸氢钾溶液、饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到8.0g澄清油状物，经鉴定为N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺。
实施例7:N-(2-巯基乙基)-N-(苯甲基)4甲氧基苯磺酰胺的制备：
部分A：向10.04g(43mmol)实施例1的N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的85ml无水DMF溶液中加入17.8g(128mmol)粉末状碳酸钾，然后加入8.2g(48mmol)苄基溴。24小时后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到14.3g粗品产物。使其从叔丁基甲基醚/己烷中重结晶得到9.0g所需的N-(羟乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B：于0℃，向2.0g(6.2mmol)部分A产物和1.79g(6.8mmol)三苯膦的31ml无水THF溶液中加入1.35ml(6.8mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，然后加入0.50ml(6.8mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌15小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.48g所需产物，使其从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到1.0g纯品产物，经鉴定为所需产物，m/e=380(M+H)。
部分C：向0.57g(1.5mmol)上述部分B产物的4ml无水甲醇悬浮液中加入1.2ml(5.4mmol)25％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。30分钟后，于冰上冷却该溶液，加入2％盐酸。加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.5g粗品物质。将其经50g硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.3g纯的N-(巯基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
实施例8:N-(2-巯基乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备：
部分A：向2.0g(8.6mmol)实施例1的N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml无水DMF溶液中加入3.58g(25.9mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.96g(13mmol)1-溴代戊烷。24小时后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2.3g粗品产物。将其经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.12g所需的N-(羟乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=302(M+H)。
部分B：于0℃，向2.1g(7.0mmol)部分A产物和2.03g(7.7mmol)三苯膦的28ml无水THF溶液中加入1.2ml(7.74mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.56ml(7.7mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌15分钟后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.06g所需产物，m/e=360(M+H)。
部分C：向2.06g(6.3mmol)上述部分B产物的13ml无水甲醇溶液中加入5.2ml(22.6mmol)25％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。30分钟后，于冰上冷却该溶液，加入2％盐酸。加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.26g纯品N-(2-巯基乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
实施例9:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备：
部分A：向3.0g(12mmol)实施例3的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml无水DMF溶液中加入5.1g(37mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.0ml(2.5g,18mmol)1-溴代丁烷。66小时后，再加入2.5g(18mmol)粉末状碳酸钾和1.0ml(1.3g,9mmol)1-溴代丁烷，于40℃加热该反应物。于40℃48小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经硅胶层析，用30％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.8g纯品的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=302(M+H)。
部分B：于0℃，向2.8g(9mmol)部分A产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺和2.7g(10mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入1.6ml(1.8g,10mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后加入0.7ml(0.8g,10mM)硫羟乙酸。17小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.0g所需产物，m/e=366(M+Li)。
部分C：向2.0g(6mmol)上述部分B产物的50ml无水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N盐酸溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.6g粗品产物。将其经硅胶层析，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
实施例10:N-(2-巯基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备：
部分A：向10.04g(43mol)得自实施例1的N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的85ml无水DMF溶液中加入17.8g(128mmol)粉末状碳酸钾，然后加入8.2g(48mmol)苄基溴。24小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到14.3g粗品产物。将其从叔-丁基甲基醚/己烷中重结晶得到9.0g所需的N-(羟乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B：向4.0g(12.4mmol)得自部分A的N-(2-羟乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的6ml无水二氯甲烷和6ml无水二甲基亚砜溶液中加入17.1ml三乙胺，在冰浴上冷却该溶液，用15分钟加入7.9g(50mmol)三氧化硫/吡啶复合物的38ml DMSO溶液。1小时后，将该反应混合物倾至冰中，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾、盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂，得到4.0g N-(2-丙醛基)-4-甲氧基苯磺酰胺，可用于下一步反应。
部分C：于0℃、氮气环境下，向8.3ml(25mmol)3M甲基溴化镁的乙醚溶液中加入4g(12.4mmol)得自部分B的粗品N-(2-丙醛基)-4-甲氧基苯磺酰胺的10ml无水四氢呋喃溶液。于室温下1小时后，将该反应物在冰中冷却，通过加入饱和的氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，干燥并去除溶剂，得到4.0粗品物质。将该物质经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.25g所需的N-(2-羟丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=336(M+H)。
部分D：于0℃，向得自部分C的2.0g(5.9mmol)醇和1.71g(6.5mmol)三苯膦的30ml无水四氢呋喃溶液中加入1.28ml(1.32g,6.5mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，然后加入0.47g(6.5mmol)硫羟乙酸。于室温15小时后，从溶液中去除溶剂并经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.43g所需产物，m/e=400(M+Li)。
部分E：向得自部分D的0.43g(1.1mmol)产物的5ml无水甲醇溶液中加入0.9ml(3.9mmol)25％(重量)甲醇钠/甲醇。于室温下15小时后，再加入0.9ml甲醇钠/甲醇。2小时后，冷却该溶液，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并去除溶剂得到粗品产物，将其用50硅胶层析，用100％二氯甲烷洗脱，得到117mg所需的N-(2-巯基丙基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
实施例11:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向得自实施例3的3.0g(12.2mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml无水DMF溶液中加入5.06g(36.7mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.1ml(17.7mmol)甲基碘。于室温下搅拌48小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到2.83g粗品物质。将其经200g硅胶层析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.1g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B：于0℃向得自部分A的产物2.09g(8.06mmol)和2.32g(8.86mmol)的三苯膦的32ml无水THF溶液中加入1.4ml(8.86mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分钟后加入0.64ml(8.86mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经200g硅胶层析，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.77g所需产物，m/e=324(M+Li)。
部分D：向得自部分C的1.77g(5.58mmol)产物的20ml无水甲醇溶液中加入4.6ml(20mmol)25％(重量)甲醇钠/甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷该反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，浓缩得到1.2g纯品产物，经鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=282(M+Li)。
实施例12:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向得自实施例3的5.0g(20mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml无水DMF溶液中加入8.5g(61mmol)粉末状碳酸钾，然后加入3.2ml(4.5g,27mmol)苄基溴。16小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.1g粗品物质。将其经硅胶层析，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.1g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=342(M+Li)。
部分B：于0℃，向得自部分A的4.1g(12mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.6g(14mmol)三苯膦的80ml无水THF溶液中加入2.1ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分钟后加入1.0ml(1.0g,14mM)硫羟乙酸。1小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.3g所需产物，m/e=400(M+Li)。
部分C：向得自部分B的4.3g(11mmol)产物的100ml无水甲醇溶液中加入0.9g(40mmol)金属钠。1小时后，冷却反应物，加入1N盐酸溶液，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，浓缩得到3.5g粗品产物，将其经硅胶层析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.9g纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
实施例13:N-(2-巯基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向15.5ml(15.0g,200mmol)(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的70ml THF和18ml水溶液中加入36ml(259mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用15分钟缓慢加入37.1g(179mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的30ml四氢呋喃溶液。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到43.3g所需的N-(2-羟基-1S-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=246(M+H)。
部分B：向得自部分A的5.0g(20mmol)N-(2-羟基-1S-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml无水DMF溶液中加入8.5g(61mmol)粉末状碳酸钾，接着加入3.2ml(4.5g,27mmol)苄基溴。64小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.0g粗品产物。将其经硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.2g纯品N-(2-羟基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=342(M+Li)。
部分C：于0℃，向得自部分B的4.2g(12.5mmol)N-(2-羟基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.6g(14mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.2ml(13.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分钟后加入1.0ml(13.8mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.9g所需产物，m/e=394(M+H)。
部分D：向得自部分C的3.8g(9.7mmol)产物的20ml无水甲醇溶液中加入7.9ml(34.8mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，加入1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.78g纯品产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=352(M+H)。
实施例14:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向得自实施例3的3.0g(12.2mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml无水DMF溶液中加入5.06g(36.7mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.0ml(18.3mmol)异丁基溴。室温下搅拌72小时后，加入乙酸乙酯和水，分层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到3.35g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用30％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.1g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B：于0℃向得自部分A的1.3g(4.3mmol)产物和1.24g(4.7mmol)三苯膦的17ml无水THF溶液中加入0.75ml(4.7mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.34ml(4.7mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经100g硅胶层析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.73g所需产物，m/e=366(M+Li)。
部分C：向得自部分B的0.73g(2.0mmol)产物的10ml无水甲醇溶液中加入1.7ml(7.3mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到10.6g粗品产物。将其经100g硅胶层析得到182mg的纯品产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
实施例15:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：于0℃向得自实施例4的2.69g(9.36mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺和2.7g(10.3mmol)三苯膦的37ml无水THF溶液中加入1.6ml(10.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.75ml(10.3mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经150g硅胶层析，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.59g不纯的物质，将其应用于下一步。
部分B：向得自部分A的1.59g(4.6mmol)产物的18ml无水甲醇溶液中加入3.8ml(16.6mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.4g粗品产物。将其经150g硅胶层析，用1％-20％甲醇/二氯甲烷洗脱得到230mg的纯品产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺，m/e=304(M+H)。
实施例16:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：于0℃向得自实施例3的2.58g(10.5mmol)的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.03g(11.6mmol)三苯膦的40ml无水THF溶液中加入1.8ml(11.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.83ml(11.6mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.5g纯品物质，m/e=304(M+H)。
部分B：向得自部分A的1.5g(4.9mmol)产物的20ml无水甲醇溶液中加入4.0ml(17.8mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.23g的纯品产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=262(M+H)。
实施例17:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)4(正-丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向得自实施例4的3.52g(12.3mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺的25ml无水DMF溶液中加入5.07g(36.8mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.9ml(2.7g,15.9mmol)苄基溴。63小时后，将反应物真空浓缩，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经200g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.64g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-苯甲基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺，m/e=384(M+Li)。
部分B：于0℃向得自部分A的3.6g(9.5mmol)产物和2.74g(10.5mmol)三苯膦的40ml无水THF溶液中加入1.7ml(10.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.75ml(10.5mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经200g硅胶层析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.99g所需产物，m/e=442(M+Li)。
部分C：向得自部分B的0.99g(2.3mmol)产物的10ml无水甲醇溶液中加入1.9ml(8.2mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.75g纯品产物，经鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=400(M+Li)。
实施例18:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺二硫化物的制备
于0℃，向0.42g(1.32mmol)的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的25ml甲醇溶液中加入174mg(0.69mmol)碘结晶。搅拌30分钟后，加入硫代硫酸钠水溶液去除任何未反应的碘和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，去除溶剂得到0.40g粗品产物。经100g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到154mg纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺二硫化物，m/e=633(M+H)。
实施例19:1,3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)-5-磺酰氯的制备
向配有机械搅拌器、冷却冷凝器、加热套和压力均衡滴料漏斗的22升圆底烧瓶中加入三氧化硫DMF复合物(2778g,18.1mol)。然后加入二氯乙烷(4L)，开始搅拌。用5分钟通过滴料漏斗加入1,2-苯并间二氧杂环戊烯(1905g,15.6mol)。然后将温度升至75℃并保持22小时(NMR显示9小时后反应完成)。将反应物冷却至26℃，以保持温度低于40℃(1.5小时)的速度加入草酰氯(2290g,18.1mol)。将该混合物加热至67℃达5小时，然后在冰浴上冷却至16℃。用水(5L)骤冷反应物，保持温度低于20℃。加入水后，将该混合物搅拌10分钟。分离各层，用水(5L)将有机层再洗涤两次。用硫酸镁(500g)干燥有机层并过滤去除干燥剂。于50℃，真空去除溶剂。使产生的热的液体冷却，此时固体开始形成。1小时后，用己烷(400ml)洗涤固体，过滤并干燥得到磺酰氯(2823g)。浓缩己烷洗涤液，用400ml己烷洗涤产生的固体又得到磺酰氯(464g)。总产量为3287g(95.5％基于1,3-苯并间二氧杂环戊烯)。
实施例20:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺的制备
部分A：向5.4g(72mmol)(R)-2-氨基-1-丙醇的25ml四氢呋喃和10ml水溶液中加入13ml(93mmol)三乙胺。将该溶液于冰浴上冷却，用20分钟加入13.3g(60mmol)1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的20ml四氢呋喃溶液。于室温下将该反应物搅拌21小时，去除溶剂，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到12g粗品物质。用热二氯甲烷研磨该物质，加入己烷，收集产生的固体，用己烷洗涤，空气干燥得到7.7g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B：向2.6g(10mmol)得自部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺的15ml无水DMF溶液中加入4.15g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.25ml(20mmol)甲基碘。于室温下搅拌17小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到2.8g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.0g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=280(M+Li)。
部分C：于0℃，向得自部分B的2.0g(7.3mmol)产物和2.11g(8.05mmol)三苯膦的30ml无水THF溶液中加入1.3ml(8.05mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.58ml(8.05mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.86g所需产物，m/e=332(M+H)。
部分D：向得自部分C的1.86g(5.6mmol)产物的20ml无水甲醇溶液中加入4.6ml(20mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.53mg纯品产物，经鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=290(M+H)。
实施例21:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺的制备
部分A：向5.4g(72mmol)(R)-2-氨基-1-丙醇的25ml四氢呋喃和10ml水溶液中加入13ml(93mmol)三乙胺。将该溶液于冰浴上冷却，用20分钟加入13.3g(60mmol)1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的20ml四氢呋喃溶液。于室温下将该反应物搅拌21小时，去除溶剂，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到12g粗品物质。用热二氯甲烷研磨该物质，加入己烷，收集产生的固体，用己烷洗涤，空气干燥得到7.7g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B：向2.5g(9.6mmol)得自部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺的20ml无水DMF溶液中加入3.99g(29mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.5ml(12.5mmol)苄基溴。于室温下搅拌17小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到3.15g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用20％-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.0g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=356(M+Li)。
部分C：于0℃，向得自部分B的0.96g(2.7mmol)产物和0.79g(3.0mmol)三苯膦的10ml无水THF溶液中加入0.47ml(3.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.22ml(3.0mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经100g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.76g所需产物，m/e=414(M+Li)。
部分D：向得自部分C的0.76g(1.86mmol)产物的8ml无水甲醇溶液中加入1.5ml(6.7mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到465mg纯品产物，经鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=372(M+Li)。
实施例22:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基苯)磺酰胺的制备
部分A：向3.24g(11mmol)得自实施例4的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的22ml无水DMF溶液中加入4.98g(36mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.5ml(24mmol)甲基碘。于室温下搅拌21小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到3.28g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.7g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B：于0℃，向得自部分A的2.7g(8.96mmol)产物和2.58g(9.85mmol)三苯膦的36ml无水THF溶液中加入1.6ml(9.85mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.71ml(9.85mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.55g所需产物，m/e=366(M+Li)。
部分C：向得自部分B的1.55g(4.3mmol)产物的18ml无水甲醇溶液中加入3.6ml(15.5mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.3g粗品产物。将其经100g硅胶层析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱得到460mg纯品产物，经鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基苯)磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
实施例23:N-(1R-巯基甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向3.91g(44mmol)(R)-2-氨基-1-丁醇的20ml四氢呋喃和5ml水溶液中加入9.5ml(68mmol)三乙胺。将该溶液于冰浴上冷却，用10分钟加入9.85g(40mmol)4-(正丁氧基苯)磺酰氯的10ml四氢呋喃溶液。于室温下将该反应物搅拌5小时，去除溶剂，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到12.1g粗品物质，经鉴定为N-(1R-羟甲基)丙基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B：向3.0g(9.85mmol)得自部分A的N-(1R-羟甲基)丙基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的12ml无水DMF溶液中加入4.1g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.2ml(20mmol)甲基碘。于室温下搅拌21小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到2.9g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.0g纯品N-(1R-羟甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=322(M+Li)。
部分C：于0℃，向得自部分B的2.4g(7.6mmol)产物和2.19g(8.37mmol)三苯膦的30ml无水THF溶液中加入1.3ml(8.37mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.60ml(8.37mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.12g纯品物质，m/e=374(M+H)。
部分D：向得自部分C的2.12g(5.7mmol)产物的23ml无水甲醇溶液中加入4.7ml(20.4mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.32g纯品产物，经鉴定为N-(1R-巯基甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=332(M+H)。
实施例24:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺的制备
部分A：向2.0g(7mmol)得自实施例4的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入2.9g(21mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.6ml 80％(重量)炔丙基溴甲苯溶液(15mmol)。于室温下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到2.31g粗品物质。将其经100g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.1g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=326(M+H)。
实施例25:N-(巯基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺二硫化物的制备
部分A：于0℃，向4.11g(12.6mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺和3.64g(13.9mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入2.2ml(13.9mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后，加入1.0ml(13.9mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.68g纯品物质，m/e=390(M+Li)。
部分B：向得自部分A的1.1g(2.9mmol)产物的7ml无水甲醇溶液中加入7.4ml 30％氨水溶液。1小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.90g粗品产物。经硅胶层析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到200mg纯品产物，经鉴定为N-(巯基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺二硫化物，m/e=687(M+Li)。
实施例26:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-巯基吡咯烷的制备
部分A：向4.5g(52mmol)外消旋的3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)的20ml四氢呋喃和5ml水溶液中加入10ml三乙胺。将该溶液冷却至0℃，缓慢加入9.0g(46mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室温下18小时后，蒸发溶液，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到粗品物质，使其从热乙酸乙酯/己烷中重结晶得到7.0g纯品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基吡咯烷，m/e=258(M+H)。
部分B：于0℃，向得自部分B的2.0g(7.77mmol)产物和2.24g(8.54mmol)三苯膦的35ml无水THF溶液中加入1.35ml(8.54mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.62ml(8.54mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.05g纯品产物，m/e=316(M+H)。
部分C：向得自部分C的1.05g(3.3mmol)产物的6ml无水甲醇溶液中加入8.6ml 30％氨水溶液。1小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.74g粗品产物。使其从乙醚/己烷中结晶得到220mg纯品产物，经鉴定为1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-巯基吡咯烷，m/e=274(M+H)。
实施例27:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基哌啶的制备
向3.44g(25mmol)外消旋的3-羟基哌啶盐酸盐的10ml四氢呋喃和5ml水溶液中加入14ml(100mmol)三乙胺。将该溶液冷却至0℃，缓慢加入4.64g(22mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室温下21小时后，蒸发溶液，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到粗品物质，将其用己烷研磨得到5.39g纯品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-羟基哌啶，m/e=272(M+H)。
实施例28:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-甲硫醇的制备
部分A：向10.27g(89mmol)DL-脯氨酸的100ml水和60ml丙酮的溶液中加入40ml(287mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，缓慢加入17.6g(85mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室温下搅拌13小时后，蒸发丙酮，用甲苯将水层萃取两次，然后用25ml 6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氢钾和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到23.5g外消旋的1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-羧基吡咯烷，m/e=292(M+Li)。
部分B：于0℃、氮气环境下，用15分钟缓慢向得自部分A的4.00g(14mmol)1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-羧基吡咯烷的50ml无水四氢呋喃溶液中加入20ml(20mmol)的1M氢化铝锂的乙醚溶液。于室温下搅拌2小时后，于冰浴上冷却该溶液，通过缓慢顺序加入0.8ml水、0.8ml 10％氢氧化钠和2.4ml水骤冷。通过硅藻土过滤产生的悬浮液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。蒸发合并的有机滤液，将残留物溶于乙酸乙酯中，将其用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂，得到3.66g粗品物质。将其经200g硅胶层析，用40％-75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到纯品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-(羟甲基)吡咯烷，m/e=278(M+Li)。
部分C：于0℃，向1.78g(6.6mmol)得自部分B的产物和1.9g(7.2mmol)三苯膦的26ml无水THF溶液中加入1.14ml(7.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.52ml(7.2mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经200g硅胶层析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.5g所需产物，m/e=336(M+Li)。
部分D：向1.5g(4.6mmol)得自部分C的产物的10ml无水甲醇溶液中加入3.7ml(16.4mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.9g粗品产物。将其溶于二氯甲烷，通过硅胶短柱，用二氯甲烷洗脱得到0.55g纯品产物，经鉴定为1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-甲硫醇，m/e=294(M+Li)。
实施例29：外消旋N-[1-(巯基甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向10.0g(76.2mmol)D,L-亮氨酸的85ml水和50ml丙酮溶液中加入30ml(215mmol)三乙胺。于冰浴上冷却该溶液，用30分钟缓慢加入15.0g(72.7mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的50ml丙酮溶液。于室温下将该反应物搅拌15小时后，浓缩，用甲苯萃取残留的水层两次，然后用20ml 6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到19.2g粗品物质，将其用热己烷研磨得到17.5g纯品物质，m/e=308(M+Li)，适合用于下一步骤。
部分B：于0℃，用15分钟缓慢向得自部分A的17.5g产物的45ml无水甲醇溶液中加入5.5ml(75mmol)亚硫酰氯。然后于室温下将该溶液搅拌15小时，浓缩，加入乙酸乙酯，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到18.6g粗品物质。使其从乙酸乙酯/己烷中结晶得到13.3g所需产物，m/e=322(M+Li)。
部分C：向3.00g(9.5mmol)得自部分B的产物的20ml无水DMF溶液中加入4.0g(29mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.5ml(12.6mmol)苄基溴。于室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到4.2g粗品物质。使该物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到3.41g纯产物，m/e=412(M+Li)。
部分D：于0℃、氮气环境下，用15分钟缓慢向3.2g(7.9mmol)得自部分C的产物的30ml无水四氢呋喃溶液中加入7.9ml(7.9mmol)的1M氢化铝锂的乙醚溶液。于室温下搅拌1小时后，于冰浴上冷却该溶液，通过缓慢顺序加入0.3ml水、0.3ml 10％氢氧化钠和0.9ml水骤冷。通过硅藻土过滤产生的悬浮液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。蒸发合并的有机滤液，将残留物溶于乙酸乙酯中，将其用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂，得到2.71g粗品物质，经鉴定为N-[1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=384(M+Li)。
部分E：于0℃，向2.7g(7.2mmol)得自部分D的产物和2.07g(7.9mmol)三苯膦的30ml无水THF溶液中加入1.13ml(7.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.52ml(7.2mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，将反应物浓缩，残留物经200g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.0g纯产物，m/e=442(M+Li)。
部分F：向2.0g(4.6mmol)得自部分E产物的10ml无水甲醇溶液中加入3.7ml(16.4mmol)25％(重量)的甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液骤冷反应物，接着加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.8g纯产物，经鉴定为外消旋的N-[1-(巯基甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=400(M+Li)。
实施例30:N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-D-缬氨酸甲酯的制备
部分A：向20.0g(170mmol)D-缬氨酸的170ml水和95ml丙酮溶液中加入50ml(360mmol)三乙胺。于冰浴上冷却该溶液，用20分钟缓慢加入35.2g(170mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的75ml丙酮溶液。于室温下将该反应物搅拌21小时，浓缩，用甲苯萃取残留的水层两次，然后用25ml 6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到39.4g粗品物质，m/e=294(M+Li)，适合用于下一步骤。
部分B：于0℃，用15分钟缓慢向得自部分A的35.04g(122mmol)产物的125ml无水甲醇溶液中加入10.0ml(137mmol)亚硫酰氯。然后于室温下将该溶液搅拌14小时，浓缩，加入乙酸乙酯，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到37.1g粗品物质。用己烷研磨得到32.9g所需产物，N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-D-缬氨酸甲酯m/e=308(M+Li)。
实施例31:N-[(1R-巯基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺的制备
部分A：向5.0g(17mmol)得自实施例30的产物的40ml无水DMF溶液中加入6.9g(50mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.2ml(3.1g,18mmol)苄基溴。66小时后，向反应物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.4g粗品物质。该物质经硅胶层析，用15％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到6.3g纯品产物，m/e=392(M+H)。
部分B：于0℃、氮气环境下，向6.3g(20mmol)得自部分A的产物的60ml无水THF溶液中加入16.1ml(0.6g,16mmol)1.0M氢化铝锂的乙醚溶液。1.5小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入0.7ml水，接着加入0.7ml 2.5N氢氧化钠溶液和2.1ml水，过滤反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5.6g纯品N-[(1R-羟甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=364(M+H)。
部分C：于0℃，向5.6g(15mmol)得自部分B的N-[(1R-羟甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和4.5g(17mmol)三苯膦的100ml无水THF溶液中加入2.7ml(3.0g,17mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入1.2ml(1.3g,17mmol)硫羟乙酸。16小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.7g纯品产物，m/e=428(M+Li)。
部分D：向4.7g(11mmol)得自部分C产物的100ml无水甲醇溶液中加入1.0g(41mmol)金属钠。1小时后，用干冰使该反应物骤冷，加入乙酸乙酯和5％硫酸氢钾溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。经硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.6g纯品N-[(1R-巯基甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=386(M+Li)。
实施例32:N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-L-缬氨酸甲酯的制备
部分A：向10.0g(85mmol)L-缬氨酸的85ml水和50ml丙酮溶液中加入25ml(180mmol)三乙胺。于冰浴上冷却该溶液，用20分钟缓慢加入17.6g(85mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的35ml丙酮溶液。于室温下将该反应物搅拌21小时，浓缩，用甲苯萃取残留的水层两次，然后用25ml 6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氢钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到22g粗品物质，m/e=288(M+H)，适合用于下一步骤。
部分B：于0℃，用15分钟缓慢向得自部分A的18.9g(65.8mmol)产物的60ml无水甲醇溶液中加入6.0ml(83mmol)亚硫酰氯。然后于室温下将该溶液搅拌14小时，浓缩，加入乙酸乙酯，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到粗品物质。使其从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到16.5g所需产物，N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-L-缬氨酸甲酯m/e=302(M+H)。
实施例33:N-[(1S-巯基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺的制备
部分A：向4.07g(13.5mmol)得自实施例32的产物的25ml无水DMF溶液中加入5.6g(40.5mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.0ml(2.9g,17mmol)苄基溴。42小时后，向反应物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5.85g粗品物质。该物质经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.88g纯品产物，m/e=392(M+H)。
部分B：于0℃、氮气环境下，向4.88g(12.5mmol)得自部分A的产物的50ml无水THF溶液中加入12.5ml(12.5mmol)1.0M氢化铝锂的乙醚溶液。0.5小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入0.5ml水，接着加入0.5ml 2.5氢氧化钠溶液和1.5ml水骤冷，过滤反应物，真空浓缩滤液，加入乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.0g纯品N-[(1S-羟甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=364(M+H)。
部分C：于0℃，向3.94g(10.8mmol)得自部分B的N-[(1S-羟甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.12g(11.9mmol)三苯膦的50ml无水THF溶液中加入1.9ml(2.1g,11.9mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.86ml(0.91g,11.9mmol)硫羟乙酸。2小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.7g纯品产物，m/e=422(M+H)。
部分D：向2.7g(6.4mmol)得自部分C产物的20ml无水甲醇溶液中加入5.3ml(23mmol)25％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使该反应物骤冷，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.05粗品产物。使其经100g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.5g纯品N-[(1S-巯基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺，m/e=386(M+Li)。
实施例34:N-(2-巯基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向15.11g(55mmol)得自实施例2的N-(2-羟乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的100ml无水DMF溶液中加入22.9g(165mmol)粉末状碳酸钾，然后加入10.3g(60mmol)苄基溴。16小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到20.7g粗品物质。该物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到13.8g所需产物N-(羟乙基)-N-(苯甲基)4(正丁氧基)苯磺酰胺。
部分B：于0℃，向3.0g(8.2mmol)得自部分A的N-(2-羟乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺和2.38g(9.1mmol)三苯膦的40ml无水THF溶液中加入1.4ml(9.1mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，接着加入0.65ml(9.1mmol)硫羟乙酸。室温下搅拌15小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.4g所需产物，将其经乙酸乙酯/己烷重结晶得到1.7g纯产物，m/e=428(M+Li)。
部分C：向得自以上部分B的1.7g(4.1mmol)产物的20ml无水甲醇悬浮液中加入3.3ml(14.6mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。30分钟后，在冰中使该溶液冷却并加入2％的盐酸。加入乙酸乙酯并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂得到1.42g纯品产物，鉴定为N-(2-巯基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺m/e=386(M+Li)。
实施例35:4-(苄氧基)苯磺酰氯的制备
于室温下，向22.4g(146mmol)三氧化硫/DMF复合物的60ml无水1,2-二氯乙烷悬浮液中加入30g(162mmol)苄基苯基醚的30ml无水1,2-二氯乙烷溶液。将产生的混合物加热至回流并维持1小时，冷却至室温，加入10.8ml(146mmol)亚硫酰氯。然后将该反应物加热至75℃1小时，于冰浴中冷却，缓慢加入50ml水，然后加入乙酸乙酯。分离各层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂。用己烷研磨产生的固体得到24.5g纯品4-(苄氧基)苯磺酰氯。
实施例36:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-羟基苯磺酰胺的制备
部分A：向7.4ml(95.1mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的31ml四氢呋喃和9ml水溶液中加入17.2ml(123mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用15分钟缓慢加入24.4g(86.5mmol)4-(苄氧基)苯磺酰氯的40ml四氢呋喃溶液。于室温下将该反应物搅拌16小时后，真空浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体，将其用己烷研磨得到23.4g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(苄氧基)苯磺酰胺，m/e=322(M+H)。
部分B：向18.25g(56.8mmol)得自部分A的产物的100ml无水DMF溶液中加入23.5g(170mmol)粉末状碳酸钾，然后加入24.2g(170mmol)甲基碘。22小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到18.2g粗品产物，适合用于下一步骤，经鉴定为所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苄氧基)苯磺酰胺，m/e=333(M+H)。
部分C：于室温、50psig氢气下，在6.0g 4％钯炭催化剂存在下，将18.2g(54mmol)得自部分B的产物在150ml四氢呋喃中的溶液氢化2小时。通过硅藻土过滤去除催化剂并浓缩。用二氯甲烷和己烷研磨产生的固体，收集并空气干燥得到8.6g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-羟基苯磺酰胺，m/e=246(M+H)。
实施例37:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丙氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向1.50g(6.11mmol)得自实施例36的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-羟基苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.85ml(9.3mmol)溴代丙烷。于室温下搅拌14小时后，向反应物中加入乙酸乙酯和水，分层，用3x盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.70g粗品物质，适合用于下一步骤，经鉴定为N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丙氧基)苯磺酰胺，m/e=288(M+H)。
部分B：于0℃，向1.70g(5.9mmol)得自部分A的产物和1.70g(6.5mmol)三苯膦的23ml无水THF溶液中加入1.0ml(6.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.47ml(6.5mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.02g纯品产物，m/e=352(M+Li)。
部分C：向得自部分B的1.02g(2.95mmol)产物的10ml无水甲醇溶液中加入2.4ml(10.5mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使反应物骤冷。然后加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂得到0.90g所需产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正-丙氧基)苯磺酰胺m/e=304(M+H)。
实施例38:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向1.50g(6.11mmol)得自实施例36的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-羟基苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.70ml(9.2mmol)溴代乙烷。于室温下搅拌15小时后，加入乙酸乙酯和水，分层，用3x盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.53g粗品物质，适合用于下一步骤，经鉴定为N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺，m/e=274(M+H)。
部分B：于0℃，向1.53g(5.6mmol)得自部分A的产物和1.61g(6.15mmol)三苯膦的20ml无水THF溶液中加入0.97ml(6.15mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.44ml(6.15mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.59g纯品产物，m/e=332(M+H)。
部分C：向得自部分B的1.53g(4.62mmol)产物的20ml无水甲醇溶液中加入3.8ml(1(66mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使反应物骤冷。加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂得到0.90g所需产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺m/e=290(M+H)。
实施例39:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向1.50g(6.11mmol)得自实施例36的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-羟基苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.13ml(9.2mmol)1-溴代戊烷。于室温下搅拌30小时后，加入乙酸乙酯和水，分层，用3x盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.78g粗品物质，适合用于下一步骤，经鉴定为N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊氧基)苯磺酰胺，m/e=316(M+H)。
部分B：于0℃，向1.78g(5.64mmol)得自部分A的产物和1.63g(6.20mmol)三苯膦的20ml无水THF溶液中加入1.0ml(6.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.45ml(6.2mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.48g纯品产物，m/e=374(M+H)。
部分C：向得自部分B的1.48g(3.96mmol)产物的15ml无水甲醇溶液中加入3.3ml(14mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使反应物骤冷，加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并去除溶剂得到1.14g所需产物，鉴定为N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺m/e=332(M+H)。
实施例40:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向5.02g(66.8mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的28ml四氢呋喃和7ml水溶液中加入14.0ml(100mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用10分钟缓慢加入11.7g(60mmol)4-氟代苯磺酰氯。于室温下搅拌2小时后，浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到14.5g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺，m/e=234(M+H)。
部分B：向5.14g(22.0mmol)得自部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺的40ml无水DMF溶液中加入9.12g(66.1mmol)粉末状碳酸钾，然后加入4.2ml(66mmol)甲基碘。于室温下搅拌4小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到4.64g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-氟代苯磺酰胺，m/e=247(M+H)。
部分C：向3.00g(12.1mmol)得自部分B的产物的25ml无水DMF溶液中加入5.02g(36.4mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.3g(24.3mmol)苯酚。将该反应混合物加热至100℃达48小时，冷却，加入叔丁基甲基醚和水。分离有机层，用10％氢氧化钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到3.0g粗品物质。将其经150g硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.92g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺，m/e=328(M+Li)。
部分D：于0℃，向742mg(2.3mmol)得自部分C的产物和0.67g(2.54mmol)三苯膦的10ml无水THF溶液中加入0.40ml(2.54mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.18ml(2.54mmol)硫羟乙酸。0.5小时后，浓缩反应物，残留物经100g硅胶层析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.77g所需产物，m/e=380(M+H)。
部分E：向得自部分D的0.76g(2.05mmol)产物的5ml无水甲醇溶液中加入1.8ml(7.4mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使反应物骤冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。将其经100g硅胶层析，用100％二氯甲烷洗脱得到纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺m/e=338(M+H)。
实施例41:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)苯磺酰胺的制备
部分A：向1.72g(6.95mmol)得自实施例40部分B的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-氟代苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入7.03g(21.5mmol)碳酸铯，然后加入1.0ml(1.07g,9.73mmol)苯硫酚。将该反应混合物加热至70℃达15小时，冷却，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2.5g粗品物质。将其经100g硅胶层析，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.37g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)-苯磺酰胺，m/e=338(M+H)。
部分B：于0℃，向1.29g(3.82mmol)得自部分A的产物和1.10g(4.20mmol)三苯膦的19ml无水THF溶液中加入0.60ml(4.20mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.30ml(4.20mmol)硫羟乙酸。1小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用100％二氯甲烷洗脱得到1.0g所需产物，m/e=402(M+Li)。
部分C：向得自部分B的1.0g(2.53mmol)产物的10ml无水甲醇溶液中加入2.1ml(9.1mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸使反应物骤冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其经50g硅胶层析，用100％二氯甲烷洗脱得到纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)苯磺酰胺m/e=354(M+H)。
实施例42:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺的制备
部分A：向1.97g(26.2mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的10ml四氢呋喃和3.5ml水溶液中加入4.5ml(32mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用10分钟缓慢加入5.44g(20.9mmol)2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氯。于室温下搅拌3.5小时后，浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4.1g粗品物质。使其从丙酮/乙醚中结晶得到0.96g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺。
部分B：向0.94g(3.15mmol)得自部分A的产物的10ml无水DMF溶液中加入1.31g(9.45mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.60ml(9.5mmol)甲基碘。于室温下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到0.93g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺。
实施例43:N-(2-巯基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向4.47g(50mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇的20ml四氢呋喃和5ml水溶液中加入10ml(72mmol)三乙胺。于冰浴上冷却后，用10分钟缓慢加入9.0g(44mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室温下搅拌12小时，浓缩反应物，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用5％硫酸氢钾溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到9.1g所需的N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B：向3.12g(12mmol)得自部分A的产物的25ml无水DMF溶液中加入5.0g(36mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.2ml(18mmol)苄基溴。于室温下搅拌17小时后，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用3x盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到3.2g粗品产物。使其从二氯甲烷/己烷中重结晶得到1.51g所需的N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)4甲氧基苯磺酰胺，m/e=356(M+Li)。
部分C：于0℃，向1.43g(4.1mmol)得自部分B的产物和1.18g(4.5mmol)三苯膦的16ml无水THF溶液中加入0.70ml(4.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分钟后接着加入0.32ml(4.5mmol)硫羟乙酸。3小时后，浓缩反应物，残留物经150g硅胶层析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.62g所需产物，m/e=414(M+Li)。
部分D：向得自部分C的0.60g(1.47mmol)产物的10ml无水甲醇溶液中加入1.2ml(5.3mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。0.5小时后，用1N盐酸溶液使反应物骤冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到0.38g纯品N-(2-巯基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺m/e=366(M+H)。
实施例44:N-[(2-巯基苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：于0℃，用15分钟向50ml四氢呋喃、15ml(108mmol)三乙胺和10ml(116mmol)的40％甲胺水溶液的混合物中加入15.0g(72.6mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。1小时后，真空去除溶剂，加入5％硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。使其从热乙酸乙酯/己烷中重结晶得到13.4gN-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=202(M+H)。
部分B：向6.32g(25.0mmol)2-碘代苄基氯的40ml无水DMF溶液中加入5.04g(25.0mmol)得自部分A的产物，然后加入10.4g(75.3mmol)粉末状碳酸钾。于室温下搅拌5小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到10.6g粗品产物。使其从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到9.0g所需的N-[(2-碘代苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分C：于室温、氮气环境下，向834mg(2.0mmol)得自部分B的产物、236mg(3.1mmol)硫脲和55mg(0.10mmol)双(三-正-丁基膦)-氯化镍(Ⅱ)的混合物中加入1ml无水DMF，然后加入16mg(0.25mmol)氰基硼氢化钠。然后将该反应物加热至65℃达15小时，冷却至室温，加入2.0ml(5mmol)2.5N氢氧化钠溶液。搅拌15分钟后，加入1N盐酸和乙酸乙酯，分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂得到65mg粗品产物。使其经50g硅胶层析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到520mg纯化产物，然后使其从二氯甲烷/己烷中重结晶得到167mg所需的N-[(2-巯基苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺。
实施例45:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向2.87g(10mmol)得自实施例4的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入4.14g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.04g(11mmol)4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐。12小时后，再加入粉末状碳酸钾(2.0g,mmol)和1.0g(5.5mmol)4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐，于室温下再搅拌该反应混合物12小时，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用3∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱得到2.1g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=407(M+Li)。
部分B：于室温下，向1.5g(3.74mmol)得自部分A的产物和983mg(3.74mmol)三苯膦的15ml无水THF溶液中加入0.588ml(3.74mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.8ml(11.22mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1.5小时后，浓缩反应物，残留物经100g硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱得到718mg所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-[2-(4-吗啉代)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=459(M+H)。
部分C：向得自部分B的0.63g(1.7mmol)产物的20ml无水甲醇悬浮液中加入0.5ml(2.3mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.38g N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=417(M+H)。
实施例46:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向1.0g(3.5mmol)得自实施例4的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的30ml无水DMF溶液中加入2.16g(15.6mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.96g(5.2mmol)1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐。20小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用2×50ml饱和的碳酸氢钠和2×50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经200g硅胶层析，用3∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱得到0.98g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=399(M+H)。
部分B：于室温下，向0.9g(2.26mmol)得自部分A的产物和0.6g(2.3mmol)三苯膦的20ml无水THF溶液中加入0.36ml(2.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.48ml(6.78mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌6小时后，浓缩反应物，残留物经60g硅胶层析，用3∶1∶0.25乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脱得到0.36g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=457(M+H)。
部分C：向得自部分B的0.36g(0.77mmol)产物的20ml无水甲醇悬浮液中加入0.3ml(1.4mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经20g硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.17g N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=415(M+H)。
实施例47:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向2.87g(10mmol)得自实施例4的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml无水DMF溶液中加入4.14g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.88g(11mmol)1-(2-氯代乙基)吡咯烷盐酸盐。12小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用3∶1∶0.5乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脱得到1.6g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=391(M+Li)。
部分B：于室温下，向1.2g(3mmol)得自部分A的产物和0.79g(3mmol)三苯膦的15ml无水THF溶液中加入0.47ml(3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.7ml(10mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌2小时后，浓缩反应物，残留物经100g硅胶层析，用3∶1∶1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脱得到0.4g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=443(M+H)。
部分C：向得自部分B的0.39g(0.87mmol)产物的15ml无水甲醇悬浮液中加入0.3ml(1.4mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经50g硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.18g所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=401(M+H)。
实施例48：N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制备
部分A：向2.87g(10mmol)得自实施例4的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的20ml无水DMF溶液中加入4.2g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.3g(15mmol)1-溴代戊烷。于60℃将该反应混合物搅拌13小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱得到2.63g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=364(M+Li)。
部分B：于室温下，向2.0g(5.6mmol)得自部分A的产物和1.58g(6mmol)三苯膦的20ml无水THF溶液中加入0.94ml(6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.86ml(12mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1小时后，浓缩反应物，残留物经100g硅胶层析，用4∶1己烷∶乙酸乙酯混合液洗脱得到1.2g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=416(M+H)。
部分C：向得自部分B的1.0g(2.4mmol)产物的20ml无水甲醇悬浮液中加入1.0ml(4.6mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用3×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经50g硅胶层析，用二氯甲烷洗脱得到g所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=380(M+Li)。
实施例49:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
部分A：向3.69g(15mmol)得自实施例3的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的25ml无水DMF溶液中加入6.3g(45mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.7g(16.5mmol)3-甲基吡啶盐酸盐。将该反应混合物搅拌12小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到1.12g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=343(M+Li)。
部分B：于室温下，向1.07g(3.18mmol)得自部分A的产物和0.84g(3.2mmol)三苯膦的25ml无水THF溶液中加入0.5ml(3.18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.68ml(9.5mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1.5小时后，浓缩反应物，残留物经80g硅胶层析，用1∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.21g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=395(M+H)。
部分C：向得自部分B的0.18g(0.45mmol)产物的25ml无水甲醇悬浮液中加入0.2ml(1.2mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下30分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用2×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经50g硅胶层析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.1g所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=353(M+H)。
实施例50:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制备
部分A：向1.1g(3.8mmol)得自实施例5的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的25ml无水DMF溶液中加入2.1g(15mmol)粉末状碳酸钾，然后加入1.1g(7.6mmol)甲基碘。室温下将该反应混合物搅拌14小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到0.93g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=326(M+Na)。
部分B：于室温下，向0.9g(2.96mmol)得自部分A的产物和0.78g(2.96mmol)三苯膦的25ml无水THF溶液中加入0.47ml(2.96mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.63ml(8.8mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1.5小时后，浓缩反应物，残留物经80g硅胶层析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.85g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=368(M+Li)。
部分C：向得自部分B的0.18g(0.5mmol)产物的15ml无水甲醇悬浮液中加入0.25ml(1.12mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下25分钟后，用0.2N盐酸中和，加入乙酸乙酯，分离有机层，用2×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经50g硅胶层析，用二氯甲烷洗脱得到72mg所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=320(M+H)。
实施例51:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-苄基(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制备
部分A：向0.86g(3mmol)得自实施例5的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的25ml无水DMF溶液中加入1.24g(8.9mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.62g(3.6mmol)苄基溴。室温下将该反应混合物搅拌14小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱得到0.64g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-苄基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=380(M+H)。
部分B：于室温下，向0.6g(1.58mmol)得自部分A的产物和0.42g(1.6mmol)三苯膦的15ml无水THF溶液中加入0.25ml(1.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.34ml(4.8mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1小时后，浓缩反应物，残留物经80g硅胶层析，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.465g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-苄基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=444(M+Li)。
部分C：向得自部分B的0.17g(0.39mmol)产物的15ml无水甲醇悬浮液中加入0.2ml(0.92mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下25分钟后，用0.2N盐酸中和，加入乙酸乙酯，分离有机层，用2×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到72mg所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-苄基-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=396(M+H)。
实施例52:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺的制备
部分A：向1.0g(3.45mmol)得自实施例5的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的30ml无水DMF溶液中加入2.16g(15.6mmol)粉末状碳酸钾，然后加入0.96g(5.2mmol)甲基碘。室温下将该反应混合物搅拌10小时后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经100g硅胶层析，用3∶1∶0.5乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脱得到0.9g所需的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=401(M+H)。
部分B：于室温下，向0.83g(2.07mmol)得自部分A的产物和0.54g(2.07mmol)三苯膦的25ml无水THF溶液中加入0.33ml(2.07mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入0.44ml(6.21mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1.5小时后，浓缩反应物，残留物经100g硅胶层析，用3∶1∶0.25乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脱得到0.45g所需的N-[2-(S-乙酰基)巯基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=465(M+Li)。
部分C：向得自部分B的0.225g(0.5mmol)产物的15ml无水甲醇悬浮液中加入0.2ml(0.9mmol)25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。于室温下25分钟后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用2×50ml水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，残留物经50g硅胶层析，用二氯甲烷洗脱得到112mg所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=417(M+H)。
实施例53:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备
部分A:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
向2.85g(10mmol)得自实施例6的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的30ml无水DMF搅拌溶液中加入4.05g(30mmol)粉末状碳酸钾，然后加入4.23g(30mmol)甲基碘，将该悬浮液搅拌16小时。旋转蒸发浓缩其内容物，使残留物分配于200ml乙酸乙酯和400ml水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为深黄色油状物。粗品物质经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到1.53g澄清油状物。
部分B:N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
向冰冷却的1.53g(5.1mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺和1.46g(5.6mmol)三苯膦的20ml无水THF搅拌溶液中加入946mg(5.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入425mg(5.6mmol)硫羟乙酸。于室温下搅拌1.5小时后，旋转蒸发浓缩其内容物，并经硅胶层析纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到1.078g澄清油状物N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺。
部分C:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺(1.07g,3mmol)的25ml无水甲醇搅拌溶液中加入4.0ml 25％的甲醇钠甲醇溶液，将该溶液搅拌15分钟后。向澄清的溶液中加入50ml 1N盐酸，用100ml乙酸乙酯萃取奶状悬浮液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到700mg纯化产物N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基4-(正戊基)苯磺酰胺，m/e=322(M+Li)。
实施例54:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备
部分A:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
向2.85g(10mmol)得自实施例6的产物N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的30ml无水DMF搅拌溶液中加入5.40g(40mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.23g(12mmol)4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐，将该悬浮液搅拌16小时。经薄层层析和H-NMR显示约50％的转化率，再加入2.23g 4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐，将该反应混合物再搅拌16小时。旋转蒸发浓缩其内容物，使残留物分配于200ml乙酸乙酯和400ml水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为黄色油状物。粗品物质经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到940mg澄清油状物。
部分B:N-(2-硫代乙酰基)-1R-甲基乙基]-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
于氮气下，向940mg(2.3mmol)N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺和740mg(2.8mmol)三苯膦的30ml无水THF搅拌、冰冷却的溶液中加入487mg(2.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着加入210mg(2.8mmol)硫羟乙酸。用2小时加热至室温，旋转蒸发浓缩该溶液，经硅胶柱层析，用3∶1∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶甲醇作为洗脱液得到560mg纯化产物。
部分C:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺(560mg,1.2mmol)的25ml无水甲醇的搅拌溶液中加入4.0ml 25％甲醇钠甲醇溶液，将该溶液搅拌15分钟。向该澄清溶液中加入1N盐酸至pH为7，用100ml乙酸乙酯萃取奶状悬浮液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到480mg纯化产物N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺，m/e=415(M+H)。
实施例55:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制备
部分A:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-溴代-苯磺酰胺的制备。
用10分钟缓慢向2(R)-甲基-乙醇胺(5.0g,60mmol)的25ml四氢呋喃、10ml水和8.7g三乙胺的冰冷却溶液中加入4-溴代苯磺酰氯(15.3g,54mmol)。于室温搅拌3小时后，旋转蒸发浓缩该溶液，使内容物分配于200ml乙酸乙酯和200ml水之间。用100ml 5％硫酸氢钾和饱和的氯化钠依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到17.5g澄清油状物。使粗品物质从乙酸乙酯和己烷中结晶得到13.45g纯化的物质。
部分B:N-(2-羟基-1R-甲基乙基]-4-(苯基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-溴代-苯磺酰胺(2.54g,8.6mmol)的60ml甲苯搅拌溶液中依次加入40ml乙醇、苯基硼酸(1.15g,9.0mmol)、25ml 2M碳酸钠和四(三苯膦)钯(1.0g,0.8mmol)。接着将不均一的溶液加热至回流过夜。冷却该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为深色油状物，它含有沉淀的催化剂。将粗品油状物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液得到1.0g纯化的产物。
部分C:N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-羟基-1R-甲基乙基]4(苯基)苯磺酰胺(1.0g,3.4mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(1.35g,10mmol)和甲基碘(1.41g,10mmol)，于氮气环境下将该悬浮液搅拌过夜。旋转蒸发浓缩内容物，使残留物从醚制己烷中结晶得到535mg纯化的产物。
部分D:N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺(535mg,1.8mmol)和三苯膦(524mg,2mmol)的15ml无水四氢呋喃冰冷却的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(348mg,2mmol)，接着加入硫代乙酸(152mg,2mmol)。于室温下将产生的溶液搅拌1.5小时，然后旋转蒸发浓缩得到粗品油状物，将其经柱层析纯化得到328mg所需产物。
部分E:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制备。
向N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺(328mg,0.9mmol)的5ml无水甲醇的搅拌溶液中加入1ml 25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液。10分钟后，用10ml 1N盐酸稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并浓缩，得到N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺，m/e=328(M+Li)。
实施例56:N-(2-巯基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺的制备。
部分A：向N-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-丙氨酸甲酯(10.0g,36.6mmol)的二甲基甲酰胺(200ml)的搅拌溶液中加入粉末状碳酸钾(15.17g,109mmol)，接着加入苄基溴(6.2g,36.6mmol)，将该溶液搅拌20小时。旋转蒸发浓缩其内容物，使残留物分配于250ml乙酸乙酯和250ml水之间，用100ml 5％硫酸氢钾水溶液、100ml饱和的碳酸氢钠和100ml饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物，使其从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到10.16g纯化的N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D.L-丙氨酸甲酯。
部分B：于氮气环境下，向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨酸甲酯(8.55g,23.5mmol)的100ml无水四氢呋喃的冰冷却、搅拌溶液中加入1M氢化铝锂(23ml,23mmol)的乙醚溶液，于0℃将该溶液搅拌3小时。于0℃小心滴加2ml 10％氢氧化钠和2ml水骤冷。通过硅藻土过滤该悬浮液，经硫酸镁干燥滤液，过滤并浓缩得到5.67g粗品N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨醇，将其不经纯化使用。
部分C：向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨醇(1.0g,3mmol)和三苯膦(860mg,3.3mmol)的20ml无水四氢呋喃的冰冷却的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(510mg,3.3mmol)，接着加入硫代乙酸(250mg,3.3mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌2小时。然后旋转蒸发浓缩该内容物，粗品油状物经硅胶层析纯化得到730mg N-(2-硫代乙酰基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺。
部分D：向N-(2-硫代乙酰基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺(730mg,1.8mmol)的10ml甲醇溶液中加入1.5ml25％(重量)甲醇钠甲醇溶液，将该溶液搅拌10分钟后。用20ml 1N盐酸稀释内容物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩为油状物，使其从乙醚/乙酸乙酯/己烷中结晶得到300mgN-(2-巯基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
实施例57:N-(2-巯基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备。
部分A：向N-(4-甲氧基苯磺酰基)-D,L-苯丙氨酸甲酯(2.03g,4.6mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)的搅拌溶液中加入粉末状碳酸钾(1.8g,13mmol)，接着加入苄基溴(789mg,4.6mmol)，将该溶液搅拌20小时。旋转蒸发浓缩其内容物，使残留物分配于50ml乙酸乙酯和50ml水之间，用100ml 5％硫酸氢钾、100ml饱和的碳酸氢钠和100ml饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物，使其从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到1.55g纯化的N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨酸甲酯。
部分B：于氮气环境下，向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨酸甲酯(1.55g,3.5mmol)的50ml无水四氢呋喃的冰冷却、搅拌溶液中加入1M氢化铝锂(4.2ml)的乙醚溶液，于0℃将该溶液搅拌3小时。于0℃小心滴加2ml 10％氢氧化钠和2ml水骤冷。通过硅藻土过滤该悬浮液，经硫酸镁干燥滤液，过滤并浓缩得到1.40粗品N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨醇，将其不经纯化使用。
部分C：向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨醇(1.24g，3.0mmol)和三苯膦(949mg,3.6mmol)的20ml无水四氢呋喃的冰冷却的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(630mg,3.6mmol)，接着加入硫代乙酸(275mg,3.6mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌2小时。然后旋转蒸发浓缩内容物，粗品油状物经硅胶层析纯化得到1.10mgN-(2-硫代乙酰基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺。
部分D：向N-(2-硫代乙酰基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺(1.10g,2.3mmol)的10ml搅拌的甲醇溶液中加入2.0ml 25％(重量)的甲醇钠甲醇溶液，将该溶液搅拌10分钟。用20ml 1N盐酸稀释内容物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩为油状物，使其从乙醚/乙酸乙酯/己烷中结晶得到521mg N-(2-巯基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=434(M+Li)。
实施例58:N-N’-双-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-胱氨酸的制备。
向L-胱氨酸甲酯盐酸盐(3.41g,10mmol)的四氢呋喃的冰冷却的悬浮液中加入50ml饱和的碳酸氢钠，接着加入4-甲氧基苯磺酰氯(4.12g,20mmol)的20ml四氢呋喃溶液，将该悬浮液加热至室温过夜。用1N盐酸酸化内容物，用乙酸乙酯萃取得到4.13g产物。m/e=615(M+Li)。
实施例59:N-N’-双-(4-甲氧基苯磺酰基)-N,N’-二甲基-L-胱氨酸的制备。
向N-N’-双-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-胱氨酸(1.3g,2.1mmol)的二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入碳酸钾(635mg,4.6mmol)，接着加入甲基碘(655mg,4.6mmol)，将该悬浮液搅拌过夜。旋转蒸发浓缩内容物，残留物经硅胶层析得到890mg N-N’-双-(4-甲氧基苯磺酰基)-N,N’-二甲基-L-胱氨酸，为油状物。m/e=643(M+Li)。
实施例60:2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基-丙硫醇
部分A:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙醇的制备
向含有27ml 10％碳酸钾水溶液的2-R-氨基丙醇(750mg,10mmol)的15ml二氧六环搅拌溶液中加入氯代甲酸芴基甲酯(2.58g,10mmol)，将该溶液剧烈搅拌数小时。用乙酸乙酯稀释内容物，用1N盐酸洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.97g粗品产物，使其从乙酸乙酯/己烷中结晶得到2.61g纯化的2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基丙醇。
部分B:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯的制备
向2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基丙醇(13.9g,47mmol)的200ml无水四氢呋喃的冰冷却、搅拌溶液中加入三苯膦(13.5g,51mmol)，接着加入偶氮二羧酸二乙酯(8.99g,51mmol)和硫羟乙酸(3.92g,51mmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜。旋转蒸发浓缩内容物，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。使所需产物结晶得到7.8g纯化的2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯。
部分C:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基-丙硫醇的制备。
向2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯(355mg,1.0mmol)的10ml无水甲醇的冰冷却、搅拌溶液中加入1.2当量的25％氢氧化钠的甲醇溶液，将该溶液搅拌30分钟。用1N盐酸稀释该反应混合物，浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到300mg硫醇。
实施例61:2R-(N-芴基甲基-氨基甲酰基)氨基-丙硫醇共轭的氯代三苯甲基-聚苯乙烯树脂(1％或2％交联)
将5％三氟乙酸(40ml)的二氯甲烷溶液加至无水2-氯代三苯甲基氯树脂(5.84g,7mmol)中并旋转混匀。立即向该粘稠淤浆中加入N-Fmoc-1-甲基-1-乙基-2-硫醇(14mmol,4.4g)。定时旋转混匀该悬浮液，于室温、氮气环境下保温1小时。加入9体积的二氯甲烷并继续保温30分钟。然后通过中心玻璃圆盘漏斗真空抽滤去除非结合的化合物，留作干燥并定量。用300ml甲醇洗涤树脂以使未反应的部位封端，接着用二甲基甲酰胺洗涤四次，用二氯甲烷洗涤四次，用甲醇再洗涤两次。然后于真空下将回收的树脂干燥至恒重，用下列方法定量：1)天平2)Fmoc释放和/或3)元素分析。根据树脂生产商数据说明测定，所需化合物约占92％可利用部位。
用二氯甲烷(约250ml)，然后用二甲基甲酰胺(约250ml)洗涤干燥的树脂，通过在20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液中保温30-60分钟去除Fmoc保护基团。用二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基甲酰胺依次洗涤树脂。将该步骤重复一次。最后用二氯甲烷洗涤和甲醇洗涤。将树脂干燥至恒重并于4℃储存。在进行任何另外的化学步骤前，将树脂用二氯甲烷洗涤以保证良好的溶胀，然后选择进行所需的方案的适当的溶剂。
另外，对于每当量树脂部位，用两个当量的硫醇代替装填的树脂，只加入0.9当量的(单体)化合物。这样得到载荷约90-95％的目标化合物，过量部位根据上述方法封端。该装填方法的优点为合成较少量的初始化合物。
实施例62.N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制备。
于氮气环境下，向0.12g(0.14mmol)去保护的树脂(实施例1)的6ml 50％吡啶：二氯甲烷淤浆中加入0.152g(0.74mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室温下将该反应物搅拌20小时。然后过滤树脂，用100ml二甲基甲酰胺洗涤四次，用100ml二氯甲烷洗涤四次。用80％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理树脂1小时。然后过滤，蒸发洗脱液。用乙酸乙酯萃取残留物，用1N盐酸洗涤，经硫酸钠干燥。将萃取物蒸发至干，得到20mg所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
实施例63-90：用与实施例62类似的方法制备下列化合物：
实施例63:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺；m/e=256.3(M+Li)
实施例64:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-氯代苯磺酰胺；m/e=272.7(M+Li)
实施例65:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-溴代苯磺酰胺；m/e=317.2(M+Li)
实施例66:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-碘代苯磺酰胺；m/e=364.2(M+Li)
实施例67:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-乙基苯磺酰胺；m/e=266.4(M+Li)
实施例68:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；m/e=254.4(M+Li)
实施例69:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(正丁基)苯磺酰胺；m/e=292.4(M+Li)
实施例70:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(正丙基)苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)
实施例71:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺；m/e=304.4(M+Li)
实施例72:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-异丙基苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)
实施例73:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；m/e=306.3(M+Li)
实施例74:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(叔丁基)苯磺酰胺；m/e=294.4(M+Li)
实施例75:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=322.3(M+Li)
实施例76:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-氰基苯磺酰胺；m/e=263.3(M+Li)
实施例77:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=322.3(M+Li)
实施例78:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2,4-双(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=434.4(M+Li)
实施例79:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)
实施例80:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺；m/e=364.6(M+Li)
实施例81:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-3,4-二氟苯磺酰胺；m/e=274.3(M+Li)
实施例82:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-苯磺酰胺
实施例83N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2-萘磺酰胺；m/e=288.4(M+Li)
实施例84:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-N-乙酰基对氨基苯磺酰胺；m/e=295.4(M+Li)
实施例85:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-5-溴代-2-噻吩磺酰胺；m/e=323.3(M+Li)
实施例86N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-5-氯代-2-噻吩磺酰胺；
实施例87:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-3,5-二溴代-2-噻吩磺酰胺；m/e=403.3(M+Li)
实施例88:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-5-(异噁唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺；m/e=311.4(M+Li)
实施例8 9:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-4-苯基偶氮苯磺酰胺；m/e=342.4(M+Li)
实施例90:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-2-二苯并呋喃基磺酰胺；m/e=328.4(M+Li)
实施例91:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺盐酸盐的制备。
部分A：向得自实施例40部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺(8.38g,35.9mmol)的70ml无水DMF溶液中加入15.38g(111mmol)粉末状碳酸钾，然后加入5.2ml(5.54g,50.3mmol)苯硫酚。将该反应混合物加热至70℃达15小时，冷却，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到粗品物质。将其经硅胶，用Waters Prep 2000层析柱层析，用40％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.0g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=330(M+Li)。
部分B：向得自部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺(3.0g,9.3mmol)的18ml无水DMF溶液中加入3.85g(27.8mmol)粉末状碳酸钾，然后加入2.42g(13mmol)4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐。将该反应混合物搅拌15小时，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到4.7g粗品物质。将其经硅胶，用Waters Prep 2000层析柱层析，用50％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到3.8g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=437(M+H)。
部分C：于0℃，向3.4g(7.8mmol)部分B产物和2.25g(8.6mmol)三苯膦的30ml无水THF溶液中加入1.4ml(8.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后加入0.62ml(8.6mmol)硫羟乙酸。1小时后，浓缩反应物，残留物经硅胶层析，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.4g所需产物，m/e=495(M+H)。
部分D：向1.4g(2.83mmol)上述部分C产物的10ml无水甲醇溶液中加入2.3ml(10.2mmol)25％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，通过依次加入干冰、乙酸乙酯和水使该反应物骤冷，分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品物质。将其经75g硅胶层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.86g纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=453(M+H)。
部分D：向0.66g(1.45mmol)部分C产物的10ml乙腈溶液中加入0.24ml(2.88mmol)的12N盐酸水溶液。10分钟后，真空去除溶剂，加入乙腈，去除三次，得到0.66g所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺盐酸盐，m/e=453(M+H)。
实施例92:N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺盐酸盐的制备。
部分A：向得自实施例91部分A的N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺(4.62g,14.2mmol)的28ml无水DMF溶液中加入5.92g(42.8mmol)粉末状碳酸钾，然后加入3.94g(21.4mmol)的1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐。于50℃将该反应混合物搅拌17小时，然后冷却，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用3x盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并去除溶剂，得到粗品物质。将其经300g硅胶层析，用100％四氢呋喃洗脱，得到4.3g纯品N-(2-羟基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=435(M+H)。
部分B：于0℃，向得自部分A的产物(3.7g,8.5mmol)和2.45g(9.3mmol)三苯膦的33ml无水THF溶液中加入1.47ml(9.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接着于5分钟后加入0.67ml(9.3mmol)硫羟乙酸。1小时后，浓缩反应物，残留物经碱性氧化铝层析，用10-50％乙酸乙酯(5％甲醇)/己烷洗脱得到2.3g所需产物，m/e=493(M+H)。
部分C：向2.3g(4.67mmol)上述部分B产物的10ml无水甲醇溶液中加入3.8ml(16.8mmol)25％(重量)甲醇钠的甲醇溶液。0.5小时后，通过依次加入干冰、乙酸乙酯和水使该反应物骤冷，分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品物质。将其经150g硅胶层析，用50％乙酸乙酯(5％甲醇)/二氯甲烷洗脱得到1.5g纯品N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=451(M+H)。
部分D：向1.1g(2.44mmol)部分C产物的15ml乙腈溶液中加入0.40ml(4.88mmol)12N盐酸水溶液。10分钟后，真空去除溶剂，加入乙腈，去除三次，得到1.12g所需的N-(2-巯基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺盐酸盐，m/e=451(M+H)。
实施例93:N-(4-丁氧基苯基)-L-半胱氨酸-NH2的制备。
部分A：
Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink树脂。使Rink树脂(0.88g,0.44mmol)与5ml:4哌啶/DMF反应30分钟，然后用DMF(3×5ml)、MeOH(3×5ml)和二氯甲烷(3×5ml)洗涤。在另一个烧瓶中，使Fmoc-L-Cys(Trt)-OH(0.77g,1.3mmol)的5ml无水二甲基乙酰胺(DMA)溶液与二异丙基碳二亚胺(0.21ml,1.3mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.15g,1.3mmol)于室温反应15分钟。然后，将该溶液加至上述含有Rink树脂的烧瓶中。用桌面搅拌器将反应淤浆搅拌过夜(16小时)。然后排出树脂，用DMF(3×5ml)、MeOH(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和乙醚(3×5ml)洗涤，真空干燥得到1.09g褐色聚合固体。聚合物的理论载荷量=0.43mmol/g。
部分B:N-(4-丁氧基苯基)磺酰基-L-Cys(Trt)-Rink树脂。使上述得到的Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink树脂(50mg,0.022mmol)与1ml:4哌啶/DMF反应30分钟，然后用DMF(3×1ml)、MeOH(3×1ml)和二氯甲烷(3×1ml)洗涤。然后，将0.5ml无水二氯甲烷加至上述树脂中，接着加入27mg 4-丁氧基苯磺酰氯(0.11mmol)，于室温将反应淤浆振摇过夜(20小时)。然后排出树脂，用二氯甲烷(3×1ml)、MeOH(3×1ml)、二氯甲烷(3×1ml)和乙醚(3×1ml)洗涤，真空干燥得到105mg棕色聚合固体。
部分C：
N-(4-丁氧基苯基)磺酰基-L-Cys-NH2。使得自上述的N-(4-丁氧基苯基)磺酰基-L-Cys(Trt)-Rink树脂与1ml 5∶5∶95的TFA/三乙基硅烷/二氯甲烷的溶液于室温下反应1小时。排出树脂，用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。接着使该树脂与0.5ml 80∶5∶15 TFA/三乙基硅烷/二氯甲烷的溶液于室温下反应1小时。排出树脂，收集滤液。进一步用1∶1 TFA/二氯甲烷(3×0.5ml)和二氯甲烷(3×0.5ml)洗涤树脂，再次收集滤液。浓缩合并的滤液得到6.7mg白色固体(92％粗品产率)。MS(FAB)333.2(M+H)。
用与实施例93类似的方法，制备实施例94、95和96的化合物。
实施例94:N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-L-半胱氨酸-NH2。
实施例95:N-(4-碘代苯基)磺酰基-L-半胱氨酸-NH2。
实施例96:N-[4-(正戊基)苯基]磺酰基-L-半胱氨酸-NH2。
根据上述方法制备下列表中的实施例97-实施例223的化合物。此后也提供另外的特殊合成的实例。实施例表Ⅰ
实施例表Ⅱ
实施例表Ⅲ实施例表Ⅳ
实施例表Ⅴ 
实施例表Ⅵ 实施例表Ⅶ
实施例表Ⅶ
实施例表Ⅷ
实施例表Ⅸ 
实施例表Ⅹ 实施例表Ⅺ 实施例表Ⅻ 实施例表ⅩⅢ
实施例表ⅪⅤ 
实施例表ⅩⅤ 实施例表ⅩⅥ
实施例表ⅩⅦ实施例表ⅩⅧ
实施例126:N-(4-(4’-异丙氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。用与实施例131类似的方法制备，但是用相似的方法制备的4-(4’-异丙氧基苯基)苯磺酰氯代替所述磺酰氯。质谱：m/z=508.7(M+H)
实施例131:N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺的制备。
部分A：向12.4g(5.0mmol)的4-(4’-溴代苯基)苯酚的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入10.1g碳酸钾，然后加入10.51g碘代甲烷，并将其于室温下搅拌48小时。将该溶液用400ml的水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到14.1g粗品产物。将其从乙酸乙酯己烷中重结晶纯化得到8.2g为白色晶体的4-(4’-溴代苯基)苯甲醚。
部分B：将5.2g(20mmol)的4-(4’-溴代苯基)苯甲醚溶于100ml的无水四氢呋喃中并将其置于氮中冷却至-78℃。用10分钟向该烧瓶中加入8.0ml的2.5摩尔的丁基锂。向邻近的烧瓶中加入冷却至-60℃的100ml无水四氢呋喃，该体系在氮气环境下的同时，通过分散管加入二氧化硫液流。加入约10ml液体二氧化硫后撤除分散管，用5分钟，将该冷却的二氧化硫溶液通过套管转移到搅拌的芳基锂溶液中。1小时后，于-70℃将该内容物温热至室温，将该溶液浓缩至干得到粗品亚磺酸锂。在氮气环境下，将该粗品4-(4’-甲氧基苯基)苯亚磺酸锂于100ml无水己烷中形成淤浆并冷却至0℃。向该冷却的混悬液中加入2.45g(18.1mmol)的磺酰氯并将该混悬液温热至室温。通过旋转蒸发将该内容物浓缩得到5.1g粗品4-(4’-甲氧基-苯基)苯磺酰氯，并将其用氯仿重结晶纯化。
部分C：向2.93g(8.1mmol)S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的50ml无水二氯甲烷溶液中加入2当量的三乙胺，接着加入2.29g(8.1mmol)4-(4’-甲氧基-苯基)苯磺酰氯。将该溶液于室温下搅拌1小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。所得浆状液在乙酸乙酯和水间分配。将该有机层用5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4.2g粗品产物。将该粗品物质经用1∶1的乙酸乙酯∶己烷为洗脱液的硅胶层析纯化，得到3.36g为白色固体的纯品N-(4-(4’甲氧基苯基)苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分D：向3.36g(5.5mmol)N-(4-(4’甲氧基-苯基)苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的12ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.50g(8.3mmol)的4-(2-氯乙基吗啉)盐酸盐，接着加入2.50g(17.mmol)的粉末状碳酸钾，在氮气环境中将该混悬液在油浴中加热至60℃并持续5小时。将该溶液冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用饱和的盐水洗涤该有机层并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4.5g粗品物质。经乙酸乙酯为洗脱液的快速层析纯化得到2.1g纯品N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分E：将2.1g(2.9mmol)的N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于10ml二氯甲烷中，并加入10ml的三异丙基硅烷，接着加入40ml三氟乙酸，并将该溶液搅拌1.5小时。将该内容物在旋转蒸发仪上浓缩，用50ml的乙醚将该生成的物质倾出三次。将所得固体用乙酸乙酯和碳酸氢钠的混合物混悬直至该固体溶解。用饱和的碳酸氢钠洗涤该有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.87g为白色固体的N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。质谱m/z=480(M+H)。
实施例218:N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺盐酸盐的制备
部分A：在氮气环境下，用5分钟分次向19.4g(250mmol)氯代磺酸的冷却(10℃)的溶液中加入10g(50.7mmol)苯甲酰苯胺(benzanalide)。将该黑色溶液于60℃加热1小时，然后冷却至室温并小心缓慢地倾入冰中。将该固体有机物质过滤并溶于二氯甲烷中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。将该溶液用旋转蒸发仪浓缩得到8.6g褐色固体。
部分B：向4.0g(11.03mmol)S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的50ml无水二氯甲烷溶液中加入2.0ml(14.33mmol)的三乙胺，接着加入2.93g(9.93mmol)的4-苯甲酰氨基-苯磺酰氯。将该溶液于室温下搅拌1小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。所得浆状液在乙酸乙酯和水间分配。将该有机层用5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到7.0g粗品产物。将该粗品物质用1∶1乙酸乙酯∶己烷为洗脱液的硅胶层析纯化，得到3.5g为白色固体的纯品N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分C：向3.5g(5.74mmol)N-(4-苯甲酰氨基)苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的12ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.60g(8.61mmol)4-(2-氯乙基吗啉)盐酸盐，接着加入2.38g(17.22mmol)的粉末状碳酸钾，在氮气环境中将该混悬液在油浴中加热至60℃并持续5小时。将该溶液冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用饱和的盐水洗涤该有机层并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4.4g粗品物质。经乙酸乙酯为洗脱液的快速层析纯化得到3.5g纯化的N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分D：将3.5g(4.8mmol)的N-(4-苯甲酰氨基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于10ml二氯甲烷中，并加入10ml的三异丙基硅烷，然后接着加入40ml三氟乙酸，并将该溶液搅拌1.5小时。将该内容物在旋转蒸发仪上浓缩，用50ml的乙醚将该生成的物质倾出三次。将所得的固体用乙酸乙酯和碳酸氢钠的混合物混悬直至该固体溶解。用饱和的碳酸氢钠洗涤该有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.87g为白色固体的N-(4-苯甲酰氨基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。质谱m/z=493(M+H)。
实施例219：将1.87g的N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于20ml无水乙腈中，并向其中加入630μl浓盐酸，将所得溶液浓缩得到白色泡沫状固体，将其充分真空干燥得到N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺盐酸盐。
实施例220:N-(4-(4’-氯代苯甲酰基)氨基)-苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制备方法与实施例218相似，在部分A中用氯代苯甲酰苯胺(chlorobenzanalide)代替。
实施例221:N-(4-(4’-氯代苯甲酰基)氨基)-苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制备方法与实施例219相似。
实施例222:N-(4-(4’-溴代苯甲酰基)氨基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制备方法与实施例218相似，在部分a中用溴代苯甲酰苯胺(bromobenzanalide)代替。
实施例223:N-(4-(4’-溴代苯甲酰基)氨基)苯磺酰基-N-(4-(吗啉代乙基))-L-半胱氨酰胺盐酸盐。制备方法与实施例219相似。
实施例224：体外金属蛋白酶抑制实验
通过体外分析，对按照实施例1-223所述方法制备的某些化合物检验其活性。根据Knight等的方法[FEBS Lett.296(3):263(1992)]。简言之，将4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物于室温孵育5分钟(向缓冲液中加入0.02％的2-巯基乙醇，将硫醇化合物孵育5分钟或过夜)。更具体地讲，在本发明者雇主的实验室内制备重组人MMP-13和MMP-1酶。在杆状病毒中以酶原形式表达MMP-13，并首先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合氯化锌柱。经APMA激活酶原用于测定中。由Howard Welgus教授(Washington University,St.Louis,MO)提供在转染的HT-1080中表达的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。
酶底物为含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA为甲氧基香豆素，Dpa为3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物可由Baychem以产品M-1895中商业获得。
用于测定的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、100mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH为7.5。测定于室温下进行，用二甲基亚砜(DMSO)(终浓度为1％)溶解抑制剂化合物。
将在DMSO/缓冲液中的测定抑制剂化合物与作为对照的无抑制剂的等量的DMSO/缓冲液比较，用microfluorTM白色培养板(Dynatech)。将抑制剂或对照溶液在培养板上保持10分钟，加入底物至终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性时，在gly-leu肽键处裂解荧光肽，从2,4-二硝基苯基猝灭剂中分离高荧光肽，导致荧光强度增加(于328nm激发/于415nm发射)。以荧光强度的降低作为抑制剂浓度的函数测定抑制，使用Perkin Elmer L550培养板读出器。由读出值计算IC50值。结果列于下列抑制表中，用IC50表示三个重要的数据。
抑制表
| 实施例号 | MMP-1IC50(纳摩尔) | MMP-13IC50(纳摩尔) |
| 7B | ＞10000 | ＞10000 |
| 7C | 4000 | 300 |
| 8 | 4200 | 65 |
| 10 | 550 | |
| 11D | 300 | 32.5 |
| 12C | 1300 | 38.5 |
| 13C | ＞10000 | 2000 |
| 14C | 1060 | 46 |
| 15 | ＞10000 | 75 |
| 16B | 7000 | 245 |
| 17C | ＞10000 | 260 |
| 18 | ＞10000 | 390 |
| 20C | 3000 | 110 |
| 21C | 7000 | 200 |
| 22C | 3400 | 13 |
| 23C | 4000 | 150 |
| 26 | ＞10000 | 250 |
| 28 | ＞10000 | 800 |
| 29F | 8000 | 1800 |
| 31D | 2500 | 600 |
| 33C | ＞10000 | 345 |
| 33D | ＞10000 | ＞10000 |
| 37C | 1500 | 5.0 |
| 38C | 2500 | 31.0 |
| 39C | ＞10000 | 21.5 |
| 40E | 309 | 0.61 |
| 41C | ＞10000 | 1.8 |
| 42D | ＞10000 | 1800 |
| 44 | ＞10000 | 400 |
| 45C | 3200 | 3.0 |
| 46 | 3500 | 4.0 |
| 47C | 4830 | 4.47 |
| 48C | ＞10000 | 45.0 |
| 49 | 300 | 17.5 |
| 51 | ＞10000 | 340 |
| 52 | ＞10000 | 45 |
| 53 | ＞10000 | 11.0 |
| 54 | 9000 | 7.0 |
| 55 | 313 | 0.71 |
| 56 | 2000 | 67.5 |
| 57 | ＞10000 | 5000 |
| 58 | 6000 | 200 |
| 59 | 1000 | 13 |
| 63 | 300 | 2500 |
| 64 | 900 | |
| 65 | 1000 | 445 |
| 66 | 38 | |
| 67 | 570 | |
| 68 | ＞10000 | 1720 |
| 69 | 175 | |
| 70 | ＞10000 | 440 |
| 71 | ＞10000 | 40 |
| 72 | 2300 | |
| 73 | 2100 | |
| 74 | ＞10000 |
| 75 | 5000 | 1000 |
| 76 | 3500 | 8800 |
| 77 | ＞10000 | |
| 79 | ＞10000 | |
| 80 | ＞10000 | |
| 81 | 6500 | |
| 82 | ＞10000 | 1200 |
| 83 | 1150 | |
| 84 | ＞10000 | ＞10000 |
| 85 | 9000 | |
| 86 | 1700 | |
| 87 | 8500 | |
| 88 | 365 | |
| 89 | ＞10000 | 90 |
| 90 | 600 | |
| 91C | ＞10000 | 0.6 |
| 91D | ＞10000 | 0.7 |
| 91E | need | need |
| 92C | need | need |
| 92D | 6000 | 0.7 |
| 94 | 4400 | 34.0 |
| 95 | 800 | 20 |
| 96 | ＞10000 | 17 |
| 97 | 4000 | |
| 98 | ＞10000 | |
| 99 | 900 | 31.3 |
| 100 | ＞10000 | ＞10000 |
| 101 | ＞10000 | 30 |
| 103 | ＞10000 | 17 |
| 104 | ＞10000 | |
| 105 | 3500 | |
| 107 | 4000 | 2.7 |
| 108 | 500 | |
| 109 | ＞10000 | |
| 110 | ＞10000 | 1600 |
| 111 | 2000 | 40.0 |
| 112 | 4000 | 150 |
| 113 | 125 | 0.25 |
| 114 | ＞10000 | 45 |
| 115 | ＞10000 | 220 |
| 117 | 8000 | 15.0 |
| 118 | 7000 | 14.0 |
| 122 | ＞10000 | 4250 |
| 123 | ＞10000 | 115 |
| 124 | 2100 | ＜0.5 |
| 125 | ＞10000 | 770 |
| 126 | ＞100 | 3.5 |
| 128 | 5000 | 1.1 |
| 130 | ＞10000 | 3300 |
| 131 | 70 | ＜0.1 |
| 132 | ＞10000 | 47.0 |
| 133 | ＞10000 | 4200 |
| 141 | ＞10000 | |
| 142 | ＞10000 | |
| 146 | ＞10000 | |
| 147 | ＞10000 | ＞10000 |
| 148 | ＞10000 | |
| 149 | ＞10000 | |
| 150 | 9000 | |
| 151 | ＞10000 | |
| 152 | 3 000 | |
| 153 | ＞10000 | |
| 154 | 9000 | |
| 155 | ＞10000 | ＞10000 |
| 156 | 1070 | 7.3 |
| 163 | 500 | 0.3 |
| 164 | ＞10000 | 40 |
| 165 | 1100 | 0.15 |
| 166 | ＞10000 | 880 |
| 168 | 540 | 0.45 |
| 170 | 30 | 0.2 |
| 171 | ＞10000 | 30 |
| 172 | ＞10000 | 250 |
| 174 | 1700 | 2.5 |
| 175 | 400 | 0.7 |
| 176 | 2900 | 2.5 |
| 177 | 10000 | 20 |
| 178 | ＞10000 | 300 |
| 179 | 2000 | 23.5 |
| 180 | ＞10000 | 700 |
| 181 | ＞10000 | 3000 |
| 184 | 210 | 1.4 |
| 185 | 300 | 2.2 |
| 186 | ＞10000 | 1100 |
| 187 | ＞10000 | 1000 |
| 188 | ＞10000 | |
| 189 | ＞10000 | |
| 190 | 6500 | |
| 191 | ＞10000 | ＞10000 |
| 192 | ＞10000 | ＞10000 |
| 193 | ＞10000 | ＞10000 |
| 195 | 464 | |
| 196 | ＞10000 | |
| 197 | 4600 | 100 |
| 198 | 2300 | |
| 199 | ＞10000 | 350 |
| 200 | 2060 | ＜0.1 |
| 201 | 7000 | 3.3 |
| 203 | ＞10000 | 170 |
| 204 | ＞10000 | |
| 206 | ＞10000 | |
| 207 | ＞10000 | |
| 208 | ＞10000 | 190 |
| 209 | ＞10000 | 50 |
| 210 | ＞10000 | 1320 |
| 213 | ＞10000 | 1.5 |
| 214 | ＞10000 | |
| 216 | ＞10000 | 200 |
| 217 | ＞10000 | 1.5 |
| 218 | ＞10000 | 1.1 |
| 219 | ||
| 220 | 7000 | 1.4 |
| 221 | ||
| 222 | 5300 | 1.1 |
| 223 |
体内血管生成测定
血管生成研究取决于新血管反应的刺激和抑制的可信和重现性模型。角膜微囊(micropocket)测定提供此类小鼠角膜血管生成模型(见A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon,BM等，Investigative Ophthalmology&Visual Science,July 1996,Vol.37,No.8)。
在该测定中，制备含有bFGF和硫糖铝的均一大小的HydronTM颗粒，并通过手术植入与颞缘相邻的小鼠角膜基质内。通过制备含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl无菌盐水的悬浮液形成所述颗粒。然后将该淤浆沉积于每片10×10mm的无菌尼龙网上。干燥后，分离该网的尼龙纤维以释放所述颗粒。
麻醉7周龄的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏钳突出眼睛制备角膜囊。借助解剖显微镜，用#15手术刀平行插入侧直肌，进行长约0.6mm的中心、基质内线性角膜切开。用改良的白内障刀，沿颞缘作层状微囊解剖。所述囊延伸至颞缘内1.0mm。用jeweler氏钳将单个颗粒置于所述囊基质的角膜表面上。然后将所述颗粒向该囊的远端推进。然后给眼睛涂抗生素软膏。
测定过程中每天给药予小鼠。动物的剂量根据生物利用度和化合物的总效力决定。若为实施例218的化合物，则口服剂量为50mg/kg，每日两次。角膜基质的新血管生成约在第三天开始，使其在测定化合物的影响下继续至第五天。在第五天，通过用狭缝灯显微镜观察新血管进展来记录对血管生成抑制的程度。
将所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。测定由角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管生成的最大血管长度。此外，以钟小时(clockhours)测量新血管生成的相邻周缘区域，30度弧等于1个钟小时。血管生成的面积用下式计算：其中血管长度以毫米为单位测定。
此后将研究的小鼠与对照小鼠比较，记录新血管生成面积的差异。实施例218的化合物显示37％的抑制，而溶媒对照的抑制为0％。
从前述可以看出可以进行许多修改和改变而不偏离本发明的宗旨和范围。可以理解就给出的特殊实施例而言不用于限制或应该作推论。所述公开的内容由所附的权利要求所包括，所有的此类修改包括在权利要求书的范围内。
Claims (19)
1．下式的基质金属蛋白酶抑制剂化合物：或其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自：氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；W为氧或硫；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基，前提为只有当R1为4-(苯基偶氮基)苯基时，R2为氢。
2．权利要求1的抑制剂化合物，其中R1的链长大于戊基的链长而小于十二烷基的链长。
3．权利要求1的抑制剂化合物，其中R1为单环的芳基或5或6元的杂芳基，其本身未取代或当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代：一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
4．下式的基质金属蛋白酶抑制剂：
或
其中Ph为4位由R11取代的苯基；R11为选自下列的取代基：C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2选自氢、C1-C6烷基、在所述环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基及具有一个杂芳基环的C1-C4烷基杂芳基，其中所述单杂芳基环含有一个或两个氮原子；R4为C1-C6烷基或脲基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的芳基或杂芳基，前提为只有当R11为苯基偶氮基时，R2为氢。
5．权利要求4的抑制剂化合物，其中R9选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
6．权利要求4的抑制剂化合物，其中R11取代基本身在3-位或4-位或两者由单个原子或最长含有5个不包括氢的原子的链的取代基取代。
7．权利要求6的抑制剂化合物，其中所述R11取代基选自在其4位取代的卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基和含有2或3个碳的羧基或3,4-亚甲二氧基。
8．下式的基质金属蛋白酶抑制剂：其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自：氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基。
9．权利要求8的抑制剂化合物，其中R1为单环的芳基或5或6元的杂芳基，当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代：一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
10．下式的基质金属蛋白酶抑制剂：
其中Ph为4位由R11取代的苯基；R11为选自下列的取代基：C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2选自氢、C1-C6烷基、在所述环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基及具有一个杂芳基环的C1-C4烷基杂芳基，其中所述单个杂芳基环含有一个或两个氮原子；R4为C1-C6烷基或脲基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的芳基或杂芳基。
11．权利要求10的抑制剂化合物，其中R2为氢、C1-C6烷基、在环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基或C2-C3烷基杂芳基，其中所述单个芳基环含有一个或两个氮原子。
12．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的结构：
或
其中x代表0、1或2；W为氧或硫；带星号的R基团或x与不带星号的R或x相同或不同；R9选自：烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1选自：烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、链烷酰基烷基、芳链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、卤代烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、芳基、杂芳基、包含两个或多个选自下列的5或6元环的稠合的环结构：芳基、杂芳基、碳环和杂环，可以组成R1的芳基和杂芳基取代基可以为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰氧基、芳链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R3和R4独立选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、杂芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环，R2和R4与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R3和R4与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；R5和R6独立选自可组成R3和R4的取代基，R5和R3与它们相连的原子一起任选形成3至8元环，或者R5和R2与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R5和R6与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；R7和R8独立选自可组成R3和R4的取代基，R7和R2与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R7和R8与它们相连的原子一起任选形成3至8元环，或者R7和R3或R7和R5与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。
13．权利要求12的方法，其中对于所述基质金属蛋白酶抑制剂化合物而言，x=0。
14．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下式的结构：
或其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自：氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；W为氧或硫；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基。
15．权利要求14的方法，其中所述抑制剂化合物的R1取代基为单环的芳基或5或6元的杂芳基，当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代：一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
16．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下式的结构：
或
其中Ph为4位由R11取代的苯基；R11为选自下列的取代基：C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2选自氢、C1-C6烷基、在环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基及具有一个杂芳基环的C1-C4烷基杂芳基，其中所述单个杂芳基环含有一个或两个氮原子；R4为C1-C6烷基或脲基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的芳基或杂芳基。
17．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下式的结构：
其中x为0、1或2；Y选自氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基和氨基；R10为氢或-C(O)-R9；R9选自：烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、链烷酰基烷基、芳链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、卤代烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、芳基、杂芳基和包含两个或多个选自下列的5或6元环的稠合的环结构：芳基、杂芳基、碳环和杂环，可组成R1的芳基和杂芳基取代基可以为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰氧基、芳链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R3和R4独立选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、杂芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环，R2和R4与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R3和R4与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；R5和R6独立选自可组成R3和R4的取代基，R5和R3与它们相连的原子一起任选形成3至8元环，或者R5和R2与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R5和R6与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；R7和R8独立选自可组成R3和R4的取代基，R7和R2与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R7和R8与它们相连的原子一起任选形成3至8元环，或者R7和R3或R7和R5与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；前提为无碳原子被多于一个的巯基偕位取代。
18．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下式Ⅳa或Ⅳb的结构：其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自：氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基。
19．权利要求18的方法，其中所述抑制剂化合物的R1取代基为单环的芳基或5或6元的杂芳基，当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代：一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
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