KR100392216B1 - 이환상옥사진및티아진옥사졸리디논항세균물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이환상 티아진 또는 옥사진 치환체를 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 페닐옥사졸리디논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이 화합물은 그람-양성 호기성 세균(예: 복합내성 포도상구균, 연쇄상구균 및 장구균) 및 혐기성 균(예: 박테로이드종 및 클로스트리디아종), 및 항산성 균(예: 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움 및 기타 미코박테리아종)을 비롯한 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
화학식 I
Description
정보의 개시
본 발명의 화합물은 이환상 티아진 또는 옥사진 페닐 치환체를 갖는다는 것을 제외하고는, 페닐옥사졸리디논 고리 구조에 의해 하기 문헌들에 개시된 화합물에 관련된다.
특허출원 PCT/US94/08904 호에는 모폴린 또는 티오모폴린 치환체를 갖는 옥사졸리디논 항세균성 화합물이 개시되어 있다.
특허출원 PCT/US93/03570 호에는 치환된 디아진 잔기를 함유하는 옥사졸리디논 및 이들의 항균물질로서의 용도가 개시되어 있다.
특허출원 PCT/US92/08267 호에는 항균제로서 유용한 치환된 아릴 및 헤테로아릴-페닐-옥사졸리디논이 개시되어 있다.
특허출원 PCT/US89/03548 호에는 항세균제로서 유용한 5'-인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논, 3-(융합 고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논, 및 3-(질소 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논이 개시되어 있다.
각종 옥사졸리디논을 개시하는 기타 참조문헌으로는 미국 특허 제 4,801,600 호, 제 4,921,869 호, 그레고리(Gregory W. A.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 32, 1673-81(1989)]; 그레고리 등의 문헌[J. Med. Chem., 33, 2569-78(1990)]; 왕(Wang C.) 등의 문헌[Tetrahedron, 45, 1323-26(1989)]; 및 브리텔리(Brittelli) 등의 문헌[J. Med. Chem., 35, 1156(1992)]이 있다.
유럽 특허 공보 제 352,781 호에는 페닐 및 피리딜 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
유럽 특허 공보 제 316,594 호에는 3-치환된 스티릴 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
유럽 특허 공보 제 312,000 호에는 페닐메틸 및 피리딜메틸 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다.
<발명의요약>
하나의 양상에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I로 기술되는 화합물의 일부인 더 바람직한 화합물은 하기 화학식 II로 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식들에서,
X는 (a) O, (b) S, (c) SO, (d) SO2이고;
R1은 독립적으로 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R2는 (a) 수소, (b) F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C8알킬, (c) C3-C6사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C1-C8알킬아미노, (f) C1-C8디알킬아미노, (g) C1-C8알콕시이고;
a는 0 내지 3이고;
b는 0 내지 2이고;
c는 0 내지 2이고(단, b와 c는 둘다 0일 수는 없음);
d는 0 내지 2이고;
e는 0 내지 2이다(단, d와 e는 둘다 0일 수는 없음).
다른 양상에서, 본 발명은 미생물성 감염증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함으로써 인간 또는 기타 온혈동물의 미생물성 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 경구, 비경구 또는 국소적으로 약학 조성물로 투여할 수 있다. 바람직하게는 이 화합물은 1일 체중 1㎏당 약 0.1 내지 약 100㎎, 더 바람직하게는 1일 체중 1㎏당 약 3.0 내지 약 50㎎의 양으로 투여한다.
본 발명은 이환상 티아진 또는 옥사진 치환체를 가짐을 특징으로 하는 신규하고 유용한 페닐옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 그람-양성 호기성 세균[예: 복합내성 포도상구균(Staphylococci), 연쇄상구균(Streptococci) 및 장구균(enterococci)] 및 혐기성 균[예: 박테로이드종(Bacteroides spp.) 및 클로스트리디아종(Clostridia spp.)], 및 항산성 균[예: 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Micobacterium avium) 및 미코박테리움종]을 비롯한 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
본 발명은 상기 화학식 I 및 화학식 II의 신규한 치환된 이환상 옥사지닐-또는 티아지닐-페닐옥사졸리디논에 관한 것이다. 이 화합물은 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해, 특히 복합내성 포도상구균 및 연쇄상구균을 비롯한 그람-양성 호기성 세균 및 혐기성 세균(예: 박테로이드종 및 클로스트리디아종), 및 항산성 균(예: 미코박테리움 투베르쿨로시스 및 기타 미코박테리아종)에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
"알킬"이란 직쇄이거나 분지될 수 있는, 표시된 수의 탄소원자를 갖는 탄소원자 쇄를 뜻한다.
"알콕시"란 메톡시(-OCH3), 에틸옥시, 부틸옥시 등 및 이들의 이성질체 형태와 같은 기를 형성하는, 산소에 결합된 표시된 수의 탄소원자를 뜻한다.
"아실옥시"란 OH 기가 삭제된 유기 산을 형성하는 표시된 수의 탄소원자를 뜻하고, 그 예는 아세틸(CH3CO-); 벤조일(C5H5CO-)이다.
"사이클로알킬"이란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등 및 이들의 이성질체 형태를 형성하는 표시된 수의 탄소원자를 뜻한다.
"아미노"란 NH2를 뜻하고, "알킬아미노"란 한 수소 위치에서 알킬로 치환된 것이고, "디알킬아미노"란 두 수소가 모두 알킬 기로 치환된 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 본 분야에서 인지되는 임의의 수단으로 제조할 수 있는 산 부가 염이다. 전형적인 산 부가 염으로는 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이클로헥산설파메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 푸마레이트, 및 아민의 기타 약학적으로 허용가능한 대이온이 있다.
바람직하게는 X는 S이다.
R1치환체는 바람직하게는 둘다 플루오르, 더 바람직하게는 플루오르와 수소이다.
R2치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디클로로메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시이다. 더 바람직하게는 R2는 수소, 메톡시 또는 메틸이다. R2가 메틸인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 청구하고 있는 화합물의 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에서의 바람직한 절대 배위는 화학식 I 및 화학식 II에서 나타낸 바와 같다. 이 절대 배위는 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명 시스템하에 (S)로 부른다. 이 (S)-거울상이성질체는 약학활성이 있다. 라세미 혼합물은 같은 방식으로 유용하고, 순수한 (S)-거울상이성질체와 같은 목적을 가지지만; 차이점은 동일한 항균 효과를 내기 위해서는 2배 정도의 라세미 물질을 사용해야 한다는 것이다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 이환상 옥사진 또는 티아진 단편에 추가의 키랄 중심(들)이 존재하는 경우, 부분입체이성질체가 가능함을 본 분야의 숙련자라면 분명히 알 것이다. 라세미체 및 거울상이성질체가 풍부한 형태의 이들 부분입체이성질체도 또한 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 범주에 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 1);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 2);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-2,2-디옥소-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 3);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 4);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, S-옥사이드(실시예 5);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, S,S-디옥사이드(실시예 6);
시스-(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-아자-7-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 7);
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1R,4R)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2-티아-6-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아-6-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아-7-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2-티아-6-아자비사이클로[3.3.1]노난-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(7-티아-3-아자비사이클로[4.2.1]노난-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(9-티아-6-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사-7-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(9-옥사-3-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사-7-아자비사이클로[4.2.0]옥탄-7-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드.
가장 바람직한 화합물은 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1.]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 2), (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(실시예 4), (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, S,S-디옥사이드(실시예 6)이다.
본 발명의 약학 조성물은 표준의 통상적인 기법을 사용하여 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제와 혼합시킴으로서 제조할 수도 있다. 고체형의 조성물로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤세제(cachet) 및 좌제가 있다. 고체 담체는 희석제, 향료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 봉입제으로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 액체형 조성물로는 용액, 현탁액 및 유화액이 있다. 예를 들어, 적합한 통상의 착색제, 향료, 안정화제 및 농후제를 임의로 함유하는, 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템에 용해된 본 발명의 화합물의 용액을 제공할 수도 있다.
바람직하게는, 통상의 기법을 사용하여 유효량 또는 적당량의 활성성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위투여형으로 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물 및 그의 단위투여형 중의 활성성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 양은 특정 용도, 특정 화합물의 효력, 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화시키거나 조절할 수도 있다. 일반적으로, 활성성분의 양은 조성물의 0.5중량% 내지 90중량%이다.
온혈동물의 세균성 감염증을 치료하거나 이에 대항하기 위한 치료 용도에서, 상기 화합물 또는 그의 약학 조성물은 항세균적으로 유효할 치료를 받고 있는 동물중의 활성성분의 농도(즉, 양) 또는 혈중량을 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구 및/또는 비경구 투여된다. 일반적으로, 이러한 활성성분의 항세균적으로 유효한 투여량은 1일 체중 1㎏당 약 0.1 내지 약 100㎎, 더 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50㎎이다. 복용량은 환자의 상태, 치료할 세균성 감염증의 위중도 및 사용될 특정 화합물에 따라 달라질 수도 있음을 알아야 한다. 또한, 초기 복용량은 목적하는 혈중량을 재빨리 달성하기 위하여 상한량을 초과하여 증가시키거나, 또는 초기 복용량은 최적량보다 적고 특정 상황에 따라 치료중에 점차 증가시킬 수도 있음을 이해해야 한다. 필요하다면, 1일 복용량을 다수회(예컨대, 1일 2 내지 4회) 투여량으로 나눌 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 정맥내 주사 또는 다른 비경구 투여 경로에 의해 비경구적으로(즉, 정맥주사에 의해) 투여한다. 비경구 투여용 약학 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 액체 담체(예컨대, 주사용 증류수 및 완충액)에 용해되어 적당히 완충된 등장성 용액(pH 약 3 내지 7)을 제공하는 가용성 염(산 부가 염 또는 염기 염)으로서 약학적으로 허용가능한 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다. 적합한 완충제로는, 몇몇 대표적인 완충제를 들자면 예컨대 트리나트륨 오르토포스페이트, 나트륨 비카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 들 수 있다.화학식 I의 화합물은 일반적으로 용액 1㎖당 약 1㎎ 내지 약 400㎎의 약학적으로 허용되는 주사가능한 농도를 제공하기에 충분한 량으로 담체에 용해시킨다. 생성된 액체 약학 조성물을 투여하여 상기 언급한 항세균 유효량을 얻는다.
거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I 및 화학식 II의 옥사졸리디논을 제조하는 바람직한 방법을 반응식 I 내지 반응식 IV에 도시한다.
반응식 I에서 알 수 있듯이, 구조식(1)의 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(X=O) 및 (1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(X=S)과 같은 이환상 옥사진 및 티아진(시판중이거나 또는 문헌에 공지된)을, 적합한 염기(예: N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 주위온도 내지 환류온도의 적합한 용매(예: 아세토니트릴, 테트로하이드로푸란(THF) 또는 에틸 아세테이트)중에서 작용화된 니트로벤젠(2)(Y=할로겐 또는 트리플루오로메탄설폰이트)과 반응시켜 부가물(3)을 수득한다. X가 O라면, (3)의 니트로 기를 적합한 촉매(예: 10% 탄소상 팔라듐 또는 W-2 레이니(Raney) 니켈)의 존재하에, 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 수성 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 이들의 혼합물)중에서 촉매적 수소화반응에 의해 환원시켜, 아닐린(4)을 구성한다. X가 S인 경우, (3)(X=S)의 니트로 기를 주위온도 내지 55℃의 수성 테트라하이드로푸란중에서 나트륨 하이드로설파이트의 작용에 의해 환원시켜 아닐린(4)을 수득한다. 또 다르게는, (3)의 니트로 기의 환원은 적합한 촉매(예: 황화탄소상 백금 또는 W-2 레이니 니켈)의 존재하에, 적당한 용매 시스템(예컨대, 수성 테트라하이드로푸란)중에서 촉매적 수소화반응에 의해 이룰 수 있다. 나중 조건은 반응혼합물을 단순히 셀라이트(Celite, 등록상표) 등을 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 아닐린(4)을 함유하는 여액을 다음 단계에 직접 사용한다는 점에서 특히 유용하다. 끝으로, 표준의 스코튼-바우만(Schotten-Baumann) 조건 또는 본 분야의 숙련자에게 공지된 다른 변형방법을 사용하여, 아닐린(4)을 그의 벤질(R3=CH2Ph) 또는 메틸(R3=CH3) 카바메이트 유도체로 전환시킨다. 그 다음, 우레탄(5)을 적합한 온도(예: -78 내지 -60℃)의 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)중에서 적합한 염기(예: n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 양성자제거시켜 리튬화된 중간생성물을 얻고 이를 시판중인 (-)-(R)-글리시딜 부티레이트로 처리한다. 그 다음, 주위온도로 가온시키면, 거울상이성질체가 풍부한 형태의 5-(하이드록시메틸)옥사졸리디논(6)이 직접 수득된다. 그 다음 화합물(6)을, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드/피리딘 또는 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드/피리딘의 작용에 의해 상응하는 메실레이트(7)(R4=메탄설포닐) 또는 아릴 설포네이트(7)(R4=ArSO2, 예컨대 p-톨루엔설포닐)로 전환시킨다.
반응식 II에 예시된 것과 같이, 생성된 설포네이트 유도체(7)를, 임의로는 촉매(예: 18-크라운-6)의 존재하에 50 내지 90℃의 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 1-메틸-2-피롤리디논)중에서 나트륨 아자이드 또는 칼륨아자이드와 같은 아자이드원과 반응시켜 아자이드(8)를 수득한다. 그 다음, 아자이드를 적당한 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 메탄올)중에서 탄소상 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화반응에 의해 환원시켜 상응하는 아민(9)을 얻는다. 또 다르게는 바람직하게 X가 S인 경우, 아자이드를 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 3가 인 화합물(예: 트리페닐포스핀)로 처리한 후 물을 첨가하여 환원시킬 수 있다. 또 다르게는, 화합물(7)의 메실레이트 또는 아릴 설포네이트를 환류온도의 아세토니트릴중에서 칼륨 프탈이미드로 대체시켜 중간생성물인 프탈이미드(10)를 얻을 수 있다. 그 다음, 프탈이미드(10)를 환류중인 에탄올중에서 수성 메틸 아민으로 처리함으로써 보호기를 제거하여 아민(9)을 직접 수득한다. 또 다른 방법으로, 메실레이트(7)를, 바람직하게는 밀봉된 반응 용기중에서 고온 이소프로판올 또는 이소프로판올/테트라하이드로푸란 내 수산화암모늄과 반응시켜 직접 아민(9)을 수득한다. 그 다음, 아민(9)을 본 분야의 숙련자에게 공지된 반응에 의해 아실화시켜 구조식(11)의 옥사졸리디논을 얻는다. 예를 들면, 아민은 -30 내지 30℃의 염기성 용매(예: 피리딘)중에서 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 아실화 화합물(11)(R2=임의로 치환된 알킬)을 얻을 수 있다. 본 분야의 숙련자라면, 본 발명의 범주에 포함되는 다른 아실 기를 표준의 아실화 기법(예컨대, 마치(March, J.)의 문헌["Advanced Organic Chemistry", 4판, John Wiley & Sons: New York, 1992; pp 417-425]에 강조된 기법)에 의해 아민(9)에 용이하게 첨부시켜 (11)의 또 다른 예를 얻을 수 있음을 분명히 알 것이다. 구조식(11)의 화합물은본 발명의 요지인 화학식 II의 이환상 옥사진- 및 티아진-치환된 옥사졸리디논 항세균제의 예를 나타낸다.
반응식 III에서 알 수 있듯이, 옥사졸리디논(11, 화학식 II의 항세균제 예)을 또한 화학식 II의 또 다른 화합물로 가공할 수 있다. 특히, (11)(X=S)을 물과 메탄올의 혼합물중에서 나트륨 메타페리오데이트를 사용하여 상응하는 설폭사이드(12)(X=SO)로 산화시킬 수 있다. 본 분야의 숙련자라면, 엔도- 및 엑소-설폭사이드가 둘다 가능하고, 두 이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함됨을 분명히 알 것이다. 또한, 화합물(11) 또는 화합물(12)은 수성 아세톤중에서 4-메틸모폴린 N-옥사이드 및 촉매성 오스뮴 테트라옥사이드로 처리하여 상응하는 설폰(13)(X=SO2)으로 산화시킬 수 있다. 본 분야의 숙련자라면, (11)(X=S)를 (12) 또는 (13)으로 산화시키는 또 다른 조건이 공지되어 있음을 분명히 알 것이다(예컨대, 마치의 문헌["Advanced Organic Chemistry", 4판, John Wiley & Sons: New York, 1992; pp 1201-1202]에 강조된 조건).
반응식 IV에서 알 수 있듯이, 티에노피롤리딘을 혼입하는 화합물의 합성은 환원제로서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 디에스테르(14)를 디올(15)로 환원시키는 것으로 시작한다. 그 다음, 화합물(15)을 메탄설포닐 클로라이드와 트리알킬아민 염기와 반응시켜 비스-메실레이트(16)로 전환시킨다. (16)을 나트륨 설파이드와 반응시켜 티에노피롤리딘(17)으로 환화시키고, 화합물(17)을 적합한 촉매(예: 탄소상 팔라듐)의 존재하에 수소와 반응시켜 티에노피롤(18)로 탈벤질화시킨다. 그 다음, (18)로부터 반응식 I 및 반응식 II에 도시한 과정에 따라(단, (1)을 (18)로 대체함) 실시예 4의 화합물을 제조한다. 실시예 5 및 6의 화합물은 반응식 III에 제공된 것과 같은 과정을 사용하여 실시예 4의 화합물을 산화시켜 제조한다.
항균 활성은 쥐 분석평가(Murine Assay) 과정을 사용하여 생체내에서 시험하였다. 일단의 암컷 쥐에게, 사용 직전에 해동시키고 4% 브로이어(Brewer's) 효모 UC 9213(스태필로코쿠스 아우레우스,Staphyllococcus aureus)을 갖는 뇌심장 침출물 또는 뇌심장 침출물(연쇄상구균속)에 현탁시킨 세균을 복강내 주사하였다. 경구 또는 피하 경로에 의해 주사한 후 1시간 내지 5시간째에 한 약제당 6회 복용량의 항생물질 치료제를 투여하였다. 6일동안 매일 생존율을 관측하였다. 사망율을 기준으로 한 ED50은 프로비트(probit) 분석법을 사용하여 계산하였다. 본 화합물을 널리 공지된 항균제(반코마이신)(대조용)와 비교하였다. 그 데이터를 표 1에 나타낸다.
| 실시예 번호 | ED50(㎎/㎏) | |
| 실시예, PO | 반코마이신, SC | |
| 1 | 7.7 | 11.2 |
| 2 | 4.2 | 4.0 |
| 4 | 4.3 | - |
| 5 | 10.0 | - |
| 6 | 3.5 | - |
본 분야의 숙련자라면 기술된 합성 과정이 단지 특성상 대표적인 것이고 특허 및 공개된 문헌에 공지된 또 다른 이환상 옥사진 및 티아진을 사용함으로써 화학식 I의 추가의 예를 제조할 수 있음을 분명히 알 것이다.
실시예 1:(S)-N-[[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1:4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로니트로벤젠
디메틸 설폭사이드(6㎖) 내 시판중인 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 염산염(0.200g, 1.47mmol), 인산수소이칼륨(1.030g, 5.90mmol) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠(0.195㎖, 1.77mmol)의 혼합물을 주위온도에서 N2분위기하에 교반하였다. 3시간 후 TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 출발 니트로벤젠이 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 H2O(60㎖)로 희석하고 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하여, 황색 고체를 얻었다. 0 내지 2% MeOH/CHCl3의 구배로 용출하면서 실리카겔(60g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 106.5 내지 108℃이고 MS(EI)가 238(M+)인 황색 고체로서 표제의 화합물 0.314g(90%)을 수득하였다.
단계 2:N-(카보벤질옥시)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로아닐린
THF/H2O(3:1, 4㎖) 내 4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로니트로벤젠(0.160g, 0.672mmol)의 용액을 N2스트림하에 아세트산(0.115㎖)에 이어 10% 팔라듐/탄소(0.020g)로 처리하였다. 배기와 충진을 반복하여 분위기를 H2(기구)로 대체하였다. 2시간 후, TLC 분석(6% CH3CN/CHCl3)한 결과 환원반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 즉시 N2의 분위하에 두고 K2CO3(0.464g, 3.36mmol)에 이어 벤질 클로로포름에이트(0.117㎖, 0.864mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 TLC 분석(6% CH3CN/CHCl3)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1 내지 5%의 CH3CN/CHCl3의 구배로 용출시키면서 실리카겔(20g)상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분별액을 농축하여, 융점이 120 내지 121℃이고 MS(EI)가 342(M+)인 백색 고체로서 표제의 화합물 0.226g(98%)을 수득하였다.
단계 3:(R)-[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
무수 THF(2㎖) 내 N-(카보벤질옥시)-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로아닐린(0.169g, 0.494mmol)의 용액을 N2분위기하에 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(헥산 내 1.6M 용액 0.312㎖, 0.499mmol)으로 처리하였다. -78℃에서 10분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 (R)-글리시딜 부티레이트(0.070㎖, 0.499mmol)로 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 주위온도에서 교반시키는 동안 회백색의 침전물이 나타났다. TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 약 5방울로 처리하여 반응 혼합물을 균질한 용액이 되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 얻었다. 1 내지 5%의 MeOH/CHCl3의 구배로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 138 내지 140℃이고 MS(EI)가 308(M+)인 백색 고체로서 표제의 화합물 0.116g(84%)을 수득하였다. 또한,1H NMR 분석에 의해 표제 화합물의 부티레이트 에스테르로서 확인된 0.018g(10%)의 제 2 성분을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 4:(R)-[[3-[4-(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트
무수 CH2Cl2(30㎖) 내 (R)-[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(0.765g, 2.48mmol)의 용액을 N2분위기하에 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.518㎖, 3.73mmol)에 이어 메탄설포닐클로라이드(0.202㎖, 2.61mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여, 황갈색 고체로서 표제의 화합물 0.992g(약 100%)을 수득하였다. 5% CH2Cl2/i-PrOH로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 제조하였다. 이 샘플의 융점은 124.5 내지 126℃이고, MS(EI)가 386(M+)이었다.
단계 5:(R)-[[3-[4-(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아자이드
무수 DMF(10㎖) 내 (R)-[[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트(0.869g, 2.25mmol)의 용액을 주위온도에서 N2하에 고체 NaN3(0.732g, 11.3mmol)으로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 65℃로 가열하고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 7.5시간 후, 이 온도에서 TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 EtOH(100㎖)로 희석하고, H2O(3×15㎖) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하여, 황갈색 고체로서 표제의 화합물 0.692g(92%)을 수득하였다. 1:1의 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 융점이 101 내지 102.5℃이고 MS(EI)가 333(M+)인 회백색 고체로서제조하였다.
단계 6:(S)-N-[[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
MeOH(20㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)의 (R)-[[3-[4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아자이드(0.652g, 1.96mmol)의 용액을 N2스트림하에 10% 팔라듐/탄소(0.095g)로 처리하였다. 그 다음, 배기 및 충진을 반복하여 분위기를 H2(기구)로 대체시키고, 혼합물을 주위온도에서 H2하에 교반하였다. 3시간 후, TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조질의 5-(아미노메틸)옥사졸리디논을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.190㎖, 2.35mmol)에 이어 아세트산 무수물(0.222㎖, 2.35mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후, TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 아세틸화가 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여, 회백색 고체를 얻었다. 1 내지 3% MeOH/CHCl3의 구배로 용출시키면서 실리카겔(70g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 60 내지 65℃이고 MS(EI)가 349(M+)인 백색 고체로서 표제의 옥사졸리디논 항세균제0.517g(76%)을 수득하였다.
실시예 2:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1:4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로니트로벤젠
무수 아세토니트릴(15㎖) 내 시판중인 (1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1] 헵탄(0.500g, 3.30mmol), 디이소프로필에틸아민(1.434㎖, 8.24mmol) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠(0.437㎖, 3.96mmol)의 혼합물을 N2분위기하에 1시간동안 환류온도로 가열한 다음, 주위온도로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 황색의 시럽을 얻었다. 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔(50g)에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 97 내지 98℃이고 MS(EI)가 254(M+)인 황색 고체로서 표제의 화합물 0.700g(84%)을 수득하였다.
단계 2:N-(카보벤질옥시)-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로아닐린
20% H2O/THF(50㎖) 내 4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로니트로벤젠(1.64g, 6.46mmol)의 용액을 N2스트림하에 황화탄소상 백금(0.200g)으로 처리하였다. 배기 및 충진을 반복하여 분위기를 H2(기구)로 대체하였다. 12시간 후, TLC 분석한 결과 상당량의 출발물질이 여전히 남아 있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 장치에 옮기고, 45psi의 H2하에 흔들어 주었다. 2시간 후 TLC 분석한 결과 일부 출발물질이 여전히 남아 있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 목적하는 아닐린 중간생성물 및 출발 니트로벤젠 유도체의 혼합물을 함유하는 여액을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3(2.170g, 25.8mmol) 및 벤질 클로로포름에이트(1.02㎖, 7.10mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 황색/녹색의 시럽을 얻었다. 이 물질을 CHCl3에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 20 내지 30%의 EtOAc/헥산으로 용출하면서 실리카겔 플러그(plug)를 통하여 여과시켜, 적당한 분별액을 농축한 후, 출발 니트로벤젠 유도체와 표제의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 20% H2O/THF(50㎖)에 용해시키고, W-2 레이니 니켈(약 0.400g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 45psi의 H2하에 흔들어 주었다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3(2.00g, 23.8mmol)에 이어 벤질 클로로포름에이트(0.600㎖, 4.19mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 10 내지 20%의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔(125g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 91 내지93℃이고 MS(EI)가 358(M+)인 황색 고체로서 표제의 화합물 2.20g(95%)을 수득하였다.
단계 3:(R)-[3-[4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
무수 THF(4㎖) 내 N-(카보벤질옥시)-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로아닐린(0.359g, 1.00mmol)의 용액을 N2하에 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(헥산 내지 1.6M 용액 0.633㎖, 1.01mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반시킨 다음, (R)-글리시딜 부티레이트(0.151㎖, 1.00mmol)로 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위온도로 밤새 가온하였다. TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응이 완료되었으나 표제 화합물의 부티레이트 에스테르가 소량 존재하는 것을 확인하였다. NaOMe/MeOH의 25중량% 용액 5방울을 첨가한 후, 실온에서 20분동안 교반하는 것은 상기 중간생성물을 표제 화합물로 전환시키는데 효과적이다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10방울)로 처리한 다음, 감압하에 농축하여 오일을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여, 조생성물을 얻었다. 1 내지 3%의 MeOH/CHCl3으로 용출하면서 실리카겔(50g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 오일로서 표제의 화합물0.132g(41%)을 수득하였다. EtOAc로 분쇄하여 침전물을 수득하고, 이를 단리하여 진공에서 건조시켜, 융점이 156 내지 157℃이고 MS(EI)가 324(M+)인 회백색의 고체를 얻었다.
단계 4:(R)-[[3-[4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트
무수 CH2Cl2(100㎖) 내 (R)-[3-[4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(1.68g, 5.19mmol)의 용액을 N2하에 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.793㎖, 5.70mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.442㎖, 5.70mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 이 온도에서 반응은 TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)에 의해 완료된 것으로 보였다. 이 혼합물을 H2O, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여, 융점이 139 내지 142℃이고 MS(EI)가 402(M+)인 백색 고체로서 표제의 화합물 1.65g(79%)을 수득하였다.
단계 5:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(R)-[[3-[4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트(1.56g, 3.88mmol), 1:1의 THF/i-PrOH(4㎖) 및 30% NH4OH(4㎖)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 14시간동안 95℃로 가열한 다음, 주위온도로 냉각하였다. TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 반응은 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 CH2Cl2(75㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하여, 시럽을 얻었다. 조질의 5-(아미노메틸)옥사졸리디논 중간생성물을 CH2Cl2(75㎖)에 용해시키고, 주위온도에서 피리딘(0.345㎖, 4.27mmol) 및 아세트산 무수물(0.403㎖, 4.27mmol)로 처리하였다. 1시간 후, TLC 분석(5% MeOH/CHCl3)한 결과 아세틸화가 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하여 호박색 고체를 얻었다. 1 내지 3% MeOH/CHCl3으로 용출하면서 실리카겔(125g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 90 내지 95℃이고, MS(EI)가 365(M+)인 고체로서 표제의 옥사졸리디논 항세균제 1.23g(87%)을 수득하였다.
실시예 3:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-2,2-디옥소-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
25% H2O/아세톤(16㎖) 내 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(0.30g, 0.82mmol)의 용액을 주위온도에서 4-메틸모폴린-N-옥사이드(0.288g, 2.47mmol)에 이어 오스뮴 테트라옥사이드(3급-부탄올 내 2.5중량% 용액 0.102㎖, 0.008mmol)로 처리하였다. 18시간 후, TLC 분석(10% MeOH/CHCl3)한 결과 산화반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHSO3으로 처리한 다음, CHCl3로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 1 내지 3%의 MeOH/CHCl3으로 용출하면서 실리카겔(10g)상에서 크로마토그래피하여, 적당한 분별액을 농축한 후, 융점이 95 내지 105℃인 백색 고체로서 표제의 옥사졸리디논 항세균제 0.321g(98%)을 수득하였다.
실시예 4:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
단계 1:시스-1-(페닐메틸)-3,4-피롤리딘디메탄올
테라오(Y. Terao) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull.,1985, 33, 2762-66]에 기술된 과정에 따라 (시스)-1-(페닐메틸)-3,4-피롤리딘디카복실산, 디메틸 에스테르를 제조하였다. N2하에 0℃로 냉각시킨, 무수 THF(175㎖) 내 상기 디에스테르(12.14g, 43.8mmol)의 교반중인 용액에 15분에 걸쳐 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 내 1M, 87㎖, 87mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로냉각시키고, H2O(3.2㎖), 5N NaOH(3.2㎖) 및 H2O(11.7㎖)를 연속 첨가하여 반응정지시켰다. 반응 혼합물은 매우 진해져서 교반이 어려웠다. 반응 혼합물을 에테르(500㎖)로 희석하고, 작은 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과 케이크(filter cake)를 에테르(250㎖)로 세척하였다. 여액을 H2O(1×300㎖)로 세척하고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하여, 원하는 디올 및 진한 황색 오일 9.3g(41.8mmol, 96%)을 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C13H19NO2+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 222.1494, 실측치: 222.1490.
단계 2:시스-1-(페닐메틸)-3,4-디(메틸설포닐옥시)메틸피롤리딘
0℃로 냉각시킨, CH2Cl2(240㎖) 내 시스-1-(페닐메틸)-3,4-피롤리딘디메탄올(9.2g, 41.6mmol)의 교반중인 용액에 트리에틸아민(29㎖, 208.1mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(8.1㎖, 104.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(240㎖)에 부어 넣고 상을 분리시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(1×100㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 진한 황색 오일로서 목적하는 비스-메실레이트 14.2g(37.5mmol, 90%)을 수득하였다. C15H23NO6S2에 대한 HRMS(EI) 계산치: 377.0967, 실측치 377.0958.
단계 3:헥사하이드로-5-(페닐메틸)-1H-티에노[3,4-c]피롤
무수 DMSO(48㎖) 내 시스-1-(페닐메틸)-3,4-디(메틸설포닐옥시)메틸피롤리딘(9.2g, mmol)의 교반중인 용액을 무수 나트륨 설파이드(5.7g, 73.3mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 암색의 반응 혼합물을 120℃에서 18시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 얼음 H2O(150㎖)에 부어 넣었다. 생성된 혼합물을 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 진한 황색 오일로서 목적하는 생성물 4.2g(19.1mmol, 78%)을 수득하였다. C13H17NS에 대한 HRMS(EI): 219.1082. 실측치: 219.1080. C13H17NS에 대한 HRMS(EI) 계산치: C, 71.19; H, 7.81; N, 6.39. 실측치: C, 70.82; H, 7.83; N, 6.35.
단계 4:헥사하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤, 염산염
0℃로 냉각시킨, CH2Cl2(21㎖) 내 헥사하이드로-5-(페닐메틸)-1H-티에노[3,4-c]피롤(1.2g, 5.3mmol)의 교반중인 용액에 주입기에 의해 1-클로로에틸클로로포름에이트(1.15㎖, 10.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 다음, 실온에서 90분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 용출액으로 헥산 내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 1-클로로에틸카바메이트611.3㎎(2.6mmol, 49%)을 수득하였다. 그 다음, 칼럼을 CHCl3내 20% 메탄올성 암모니아로 세척하여, 유리 염기로서 목적하는 아민 160.5g(1.24mmol, 23%)을 수득하였다. 1-클로로에틸카바메이트(611.3㎎, 2.6mmol)를 메탄올(15㎖)에 용해시키고, 환류하면서 90분동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축하여, HCl 염(클로로카바메이트를 기준으로)으로서 목적하는 아민 408㎎(2.5mmol, 47%)을 수득하였다. 융점 149 내지 151℃; C6H11NS에 대한 HRMS(EI) 계산치: 129.0612; 실측치: 129.0614. C6H12ClNS에 대한 분석 계산치: C, 43.50, H, 7.30; N, 8.45; Cl, 21.39; S: 19.35. 실측치: C, 43.39; H, 7.23; N, 8.24; Cl: 21.08; S: 19.12.
단계 5:5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤
아세토니트릴(5㎖) 내 헥사하이드로-5-1H-티에노[3,4-c]피롤 염산염(147.3㎎, 0.89mmol)의 교반중인 현탁액에 3,4-플루오로니트로벤젠(0.11㎖, 0.98mmol)에 이어 디이소프로필에틸 아민(0.36㎖, 2.05mmol)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 환류하면서 18시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(1×25㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(1×30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NaHCO3(1×40㎖), 염수(1×40㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로서 헥산 내 20% EtOAc를 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색의 고체로서 목적하는 니트로 화합물 202.5㎎(0.75mmol, 89%)을 수득하였다. 융점 107 내지 109℃; C12H13FN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 53.72; H, 4.88; N, 10.44; S: 11.95. 실측치: C, 53.38; H, 5.03; N, 10.34; S: 11.89.
단계 6:3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐카밤산, 페닐메틸에스테르
에탄올(70㎖) 내 5-(2-플루오로-4-니트로페닐)-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤(1.44g, 5.4mmol)의 교반중인 현탁액에 2M 수성 CuSO4(2.9㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(1.10g, 26.8mmol)를 소량씩 첨가하였다. (주의: 매우 발열성임.) 그 다음, 암색의 반응 혼합물을 환류하면서 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 생성된 암색의 잔사를 아세톤/H2O(2:1, 60㎖)에 용해시켰다. 교반중인 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO3(1.35g, 16.1mmol)에 이어 벤질클로로포름에이트(1.9㎖, 13.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 NaHSO4(30㎖)를 조심스럽게 첨가하여 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(250㎖)에 부어 넣고 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(1×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 혼합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 헥산 내 20% EtOAc를 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에의해 정제하여, 목적하는 카바메이트 1.6g(4.3mmol, 81%)을 수득하였다: 융점 101 내지 102℃; C20H21FN2O2S에 대한 분석 계산치: C, 64.50; H, 5.68; N, 7.52; S, 8.61. 실측치: C, 64.33; H, 5.56; N, 7.53; S, 8.61.
단계 7:(5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5-(3H)-일)페닐]-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논
N2하의, 무수 THF(14㎖) 내 3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐카밤산, 페닐메틸 에스테르(1.36g, 3.6mmol)의 교반중인 용액에 n-부틸리튬(헥산 내 1.6M, 2.4㎖, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 35분동안 교반한 다음, R-(-)-글리시딜부티레이트(0.54㎖, 3.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(14㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(50㎖)에 부어 넣었다. 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(1×30㎖), 염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로 EtOAc를 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 목적하는 생성물 801.6㎎(2.4mmol, 65%)을 수득하였다. 융점 165 내지 167℃; C16H19FN2O3S에 대한 분석 계산치: C, 56.79; H, 5.66; N, 8.28; S: 9.48. 실측치: C, 56.88; H, 5.74; N, 8.21; S: 9.33.
단계 8: (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논
0℃로 냉각시킨, CH2Cl2(20㎖) 내 (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논(656.5㎎, 1.9mmol)의 교반중인 용액에 트리에틸아민(0.41㎖, 2.9mmol)에 이어 메탄설포닐클로라이드(0.18㎖, 2.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 부어 넣었다. 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(1×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔사를 에테르/헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켜, 목적하는 메실레이트 773.9㎎(1.9mmol, 96%)을 수득하였다. 융점 148 내지 150℃; C17H21FN2O5S2에 대한 분석 계산치: C, 49.03; H, 5.08; N, 6.73; S, 15.40. 실측치: C, 48.56; H, 5.12; N, 6.38; S: 15.41.
단계 9:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
THF(3㎖) 및 메탄올성 암모니아(3㎖) 내 (5R)-3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5-(3H)-일페닐]-5-[[(메틸설포닐)옥시]메틸]-2-옥사졸리디논(208.5㎎, 0.5mmol)의 교반중인 현탁액을 밀봉된 시험관중에서 48시간동안100℃에서 가열하였다. (반응 혼합물은 약 80℃에서 균질하게 되었다.) 냉각시킨 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사는 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 교반중인 현탁액에 피리딘(0.12㎖, 1.5mmol)에 이어 아세트산 무수물(60㎕, 0.6mmol)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 1시간동안 교반하고 나서, 농축하였다. 용출액으로 EtOAc 내 7% 메탄올을 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 목적하는 아세트아미드 148.2㎎(0.4mmol, 78%)을 수득하였다. 융점 143 내지 144℃; KF-H2O: 0.52%; C18H22FN3O3S 및 0.52% H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.68; H, 5.87; N, 11.01; S, 8.40, 실측치: C, 56.31; H, 5.90; N, 10.74; S, 8.30.
실시예 5:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, S-옥사이드
0℃로 냉각시킨, 메탄올(4㎖) 및 H2O(4㎖) 내 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(216.8㎎, 0.57mmol)의 교반중인 용액에 나트륨 메타페리오데이트(134.4㎎, 0.63mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 CHCl3(50㎖)으로 세척하였다. 여액을 H2O(1×30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로 CH2Cl2내 7% 메탄올을 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 목적하는 설폭사이드 195.7㎎(0.5mmol, 87%)을 수득하였다. 융점 162 내지 164℃; C18H22FN3O4S에 대한 HRMS(EI) 계산치: 395.1315, 실측치 395.1309. KF-H2O: 2.87%; C18H22FN3O4S 및 2.87% H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.09; H, 5.76; N, 10.32; S, 7.87, 실측치: C, 53.07; H, 6.01; N, 10.20; S, 7.87.
실시예 6:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, S,S-디옥사이드
25% 아세톤/H2O(8㎖) 내 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(213.9㎎, 0.56mmol)의 교반중인 용액에 N-메틸모폴린-N-옥사이드(198.1㎎, 1.7mmol)에 이어 3급부탄올 내 오스뮴 테트라옥사이드(2.5중량%)(30㎕, 0.08mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비설파이트(8㎖)를 조심스럽게 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 CHCl2(50㎖)에 부어 넣고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 용출액으로 CHCl3내 7% 메탄올을 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여, 목적하는 설폰 194.3㎎(0.47mmol, 84%)을 수득하였다. 융점 135 내지 137℃; C18H22FN3O5S에 대한 HRMS(EI) 계산치: 411.1264, 실측치 411.1263. KF-H2O: 1.10%. C18H22FN3O5S 및 1.10% H2O에 대한 분석 계산치: C, 51.96; H, 5.45; N, 10.10; S, 7.71. 실측치: C, 51.73; H, 5.62; N, 9,96; S, 7.75.
실시예 7:시스-(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-옥사-7-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
실시예 2의 일반적인 과정에 따라 중요하지 않은 변화를 주고 헥사하이드로-1H-푸로(3,4-c)피롤로 치환하였다(밀러(Miller, A. D.)의 미국 특허 제 3,975,532 호, 1976). (1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄에 대해 표제의 화합물(2.33g, 20.66mmol)을 수득한다. 융점 124 내지 126℃.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I
상기 식에서,X는 (a) O, (b) S, (c) SO 또는 (d) SO2이고;R1은 독립적으로 H, F, Cl 또는 OMe이고;R2는 (a) 수소, (b) F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시 및 C1-C8아실옥시 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8알킬, (c) C3-C6사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C1-C8알킬아미노, (f) C1-C8디알킬아미노 또는 (g) C1-C8알콕시이고;a는 0 내지 3이고;b는 0 내지 2이고;c는 0 내지 2이고(단, b와 c는 둘다 0일 수 없음);d는 0 내지 2이고;e는 0 내지 2이다(단, d와 e는 둘다 0일 수 없음). - 제 1 항에 있어서,X가 S인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 각각 독립적으로 H 또는 F인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 각각 F인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 수소, C1-C8알콕시, 또는 Cl 및 OH 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8알킬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 메틸, 디클로로메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;b) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[(1S,4S)-2-티아-2,2-디옥소-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,S-거울상이성질체 형태인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,c와 b가 둘다 1인 화합물.
- 제 9 항에 있어서,d와 e가 둘다 1인 화합물.
- 제 10 항에 있어서,a가 0인 화합물.
- 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 그람-양성 호기성 세균, 혐기성 세균 및 항산성 세균에 의한 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 II
상기 식에서,X는 (a) O, (b) S, (c) SO 또는 (d) SO2이고;R1은 독립적으로 H, F, Cl 또는 OMe이고;R2는 (a) 수소, (b) F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시 및 C1-C8아실옥시 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8알킬, (c) C3-C6사이클로알킬, (d) 아미노,(e) C1-C8알킬아미노, (f) C1-C8디알킬아미노 또는 (g) C1-C8알콕시이다. - 제 13 항에 있어서,S-거울상이성질체 형태인 화합물.
- 유효량의 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 그람-양성 호기성 세균, 혐기성 세균 및 항산성 세균에 의한 온혈 동물의 감염증을 치료하기 위한 약학 조성물.
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