MXPA04007240A - Antibacterianos de feniloxazolidinona sustituidos con biciclico heterociclico, y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents

Antibacterianos de feniloxazolidinona sustituidos con biciclico heterociclico, y composiciones y metodos relacionados.

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Abstract

Antibacterianos de feniloxazolidinona sustituidos con biciclico heterociclico, y composiciones relacionadas y metodos; compuestos de feniloxazolidinona sustituidos con biciclico heterociclico de la formula I:(Ver formula I)en donde Y es un radical de las formulas II o III:(Ver formulas II y III)en las cuales los sustituyentes tienen los significados indicados en la descripcion; estos compuestos son utiles como agentes antibacterianos.

Description

tor Iwfi- ller codes and oíher abbrevTafions, reJerToTke~"G~üíd-ance Notes on Codes and A bbreviations " appearing at the begin-ning of each regular issue of ihe PCT Gazette.
ANTI BACTERIANOS DE FENILOXAZOLIDINONA SUSTITUIDOS CON BICICLICO HETEROCICLICO, Y COMPOSICIONES Y METODOS RELACIONADOS REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de Patente de los E.U.A. número de serie 09/621 ,814 presentada el 21 de julio del 2000.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al campo de los compuestos de feniloxazolidinonas que tienen actividad antibacteriana en contra de bacterias Gram positivas y Gram negativas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos para tratar infecciones bacterianas con los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En los últimos 20 años se han identificado a las oxazolidinonas como una clase novedosa de antibacterianos los cuales son activos en contra de numerosos organismos gram positivos resistentes a múltiples fármacos.
Los patógenos particularmente problemáticos incluyen a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus resistente al intermediario de glucopéptido (GISA), enterococos de Streptococcus pneumoniae resistente a vancomicina (VRE) y enterococos de Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporina. Como una clase, las oxazolidinonas exhiben un mecanismo de acción único. Los estudios han demostrado que estos compuestos se unen selectivamente a la subunidad ribosomal 50S e inhiben la traducción bacteriana en la fase de inicio de la síntesis de proteínas. Los miembros ejemplares de las oxazolidinonas son linezolid (véase WO95/07271 ) y eperezolid. linezolid La Patente de E.U.A. No. 5,792,765 A Riedl et al. describe una serie de oxazolidinonas sustituidas (cianoguanidina, cianoamidinas, y amidinas) que son útiles como medicamentos antibacterianos. La Patente de E.U.A. No. 5,910,504 a Hutchinson describe una serie de feniloxazolidinonas sustituidas en el anillo hetero-aromático, incluyendo compuestos sustituidos con indolilo útiles como agentes antibacterianos. El documento W098/54161 (Hester et al.) describe amidas, tioamidas, ureas, y tioureas loa cuales son agentes antibacterianos.
El documento WO95/07271 (Barbachyn et al.) describe derivados de oxazina y tiazinoxazolidinona tales como linezolid y sus análogos los cuales son útiles agentes antimicrobianos, efectivos en contra de diversos patógenos de humano y del área veterinaria, incluyendo bacterias aerobias gram positivas tales como estafilococos, estreptococos y enterococos resistentes a múltiples fármacos, así como organismos anaerobios tales como las especies Bacteroides spp. y Clostridia spp., y organismos resistentes a ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium spp. El documento WO 93/09103 (Barbachyn et al.) describe aril y heteroarilfeniloxazolidinonas sustituidas las cuales son útiles como agentes antibacterianos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee compuestos de feniloxazolidinona de la formula I: en donde: R se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, O-Arilo, O-Heteroarilo, N3, OR\ OS02R", -NR'"R"", o en donde: (i) R' es un acilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o bencilo; (ti) R" es alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo; y (iii) R"' y R"" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, cidoalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o ter-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por ciano o alcoxicarbonilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, -C02-R, -CO-R-i, -CS-Ri, y -S02-R4, en el cual Ri se selecciona a partir del grupo que consiste de H, cianoalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo o fenilo, bencilo o acilo que tiene hasta 5 átomos de carbono, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, dicho alquilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 5 átomos de carbono, OH, ciano, hasta 3 átomos de halógeno, y -NR5R6 en el cual 5 y R6 son idénticos o diferentes y se seleccionan a partir de H, fenilo o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono o fenilo y; R4a es CN, COR4c, COOR4c, CONHR4c, CO-NR4c R4d, S02R4c, o N02; R4b es H, alquilo, OR4c, SR4c, amino, NHR4c, NR, R c y R d se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo, arilo, o en el caso de cualquier grupo NR4cR4(j R4c y w se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos a partir de un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido por sustituido; X es 0 a 4 miembros Independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, OH, nitro, alcoxi de Ci-8, alquil-amino de C-i-8, dialquilamino de Ci-8, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci-8-CO-O-, alquilo de Ci-8-CO-NH-, carboxamida, CN, amina, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH; e Y es un radical de las fórmulas II ó III: Fórmula II Fórmula III en donde Rs, 6, 7, y Re son cada uno independientemente H, alquilo, CN, nitro, alquilo de Ci.8, haloalquilo de Ci-8, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, o R5 y R6 y/o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo; F¾, y R10 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, OH, CN, nitro, alquilo de C-i-8, halo-alquilo de Ci-8, alcoxilo de C1-8, amino, alquilamino de d-8, dialquilamino de Ci-8, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci,8-CO-O-, alquilo de Ci-s-CO- NH-, carboxamida, o amina; es un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de cinco o de seis miembros que tiene de uno a cuatro miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de S, O, y N; Z es halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, CN, CHO, alquilo-CO, amino, alcoxi, HNCO-(alquilo de CrC8), alilo, propargilo, alenilo, o N-alquiltiocarbamoilo; y m es 0 ó 1 , y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismas. Los compuestos de la formula anteriormente mencionada son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y en animales. La presente invención también se dirige a un método para tratar a un sujeto que tiene una condición ocasionada por o que está ayudada por una infección bacteriana, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de fórmula I.
La presente invención se dirige adicionalmente a un método para prevenir que un sujeto padezca de una condición ocasionada por o que está ayudada por una infección bacteriana, el cual comprende administrar a un sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica de un compuesto de fórmula I. Otros objetivos y ventajas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente especificación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Con relación a la descripción anteriormente mencionada de los compuestos de feniloxazolidinona de la presente invención, se aplican las siguientes definiciones. A menos que se especifique de otra manera, los términos "alquilo"," alquenilo", y "alquinilo" pueden ser grupos rectos o ramificados con 1-8 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" puede ser una porción de cadena recta o ramificada con 1-8 átomos de carbono que tiene uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de amino, dialquilamino, cicloalquilo, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo, benciloxi, ariltio, alquiltio, hidroxialquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, fosfonooxi, dialquilfosfonooxi, dibencilfosfonooxi, ciano, halo, trialquilsililo, dialquilfenilsililo, arilo, héteroarilo, heterociclo, heterociclometilbenzoiloxi, dialquilaminometilbenzoiloxi, dialquilaminoalquilcarboniloxi, benciloxicarbonilaminoalquilcarboniloxi, y aminoalquilcarboniloxi. "Acilo" significa un radical orgánico que tiene el número designado de átomos de carbono, derivado a partir de un ácido orgánico mediante la remoción de un grupo hidroxilo que tiene la formula RCO, como en el caso del acetilo en donde R es CH3. "Arilo" es un grupo aromático carbocíclico no sustituido incluyendo, pero no limitado a, fenilo, 1- o 2-naftilo y los similares. "Heteroarilo" se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo; en donde uno a tres de los átomos en el anillo son heteroátomos independientes tales como S, O, y N, y los átomos remanente del anillo son carbono, por ejemplo, un radical piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirroilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, y los similares. "Arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" se refiere a un arilo o heteroarilo sustituido mediante el reemplazo independiente de 1 -3 de los átomos de hidrógeno sobre éste con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, alquilo de d-a, haloalquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8, tio-alquilo de Ci-8, amino, alquil-amina de C-i-8, dialquilamiono de Ci-C8, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de d-s-CO-O-, alquilo de C-|.8-CO-NH-, o carboxamida. Además, el heteroarilo sustituido puede estar sustituido con un mono-oxo para producir, por ejemplo, una 4-oxo-1-H-quinolina. El heteroarilo sustituido también puede estar sustituido con un arilo sustituido o con un segundo heteroarilo sustituido para producir, por ejemplo, un 4-fenil-im¡dazol-1-ilo o un 3-piridinil-imidazol-1-ilo, y los similares. Los términos "heterociclo," "heterocíclico," y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico opcionalmente sustituido completamente saturado, parcialmente saturado, o no aromático el cual es, por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros, un sistema de anillo bicíclico de 7 a 11 miembros, o un sistema de anillo tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un átomo de carbono contenido en el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono. El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y iodo, (mono-, di-, tri-, y per-) halo-alquilo es un radical alquilo sustituido por el reemplazo independiente de los átomos de hidrógeno sobre éste con halógeno. P denota el fósforo. Los compuestos de la presente invención son asimétricos en el anillo de oxazolidinona en la posición 5 y por lo tanto existen como antípodas ópticas. Como tal, todas las antípodas ópticas posibles, enantiómeros o diaestereómeros que resultan a partir de centros asimétricos adicionales que pueden existir en antípodas ópticas, racematos y mezclas racémicas de los mismos también son parte de esta invención. Las antípodas se pueden separar mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, por ejemplo, recristalización fraccional de sales diaestereoméricas de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, las antípodas se pueden separar mediante cromatografía en una columna de Pirkle. La frase "sales farmacéuticamente aceptables" denota sales de la base libre las cuales poseen la actividad farmacológica deseable de la base libre y las cuales no son ni biológicamente indeseables ni indeseables de otra manera. Estas sales se pueden derivar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico y los similares. Las sales adecuadas son adicionalmente aquellas de bases inorgánicas u orgánicas, tales como KOH, NaOH, Ca(OH)2, AI(OH)3, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina y las similares. También se incluyen dentro del alcance de la invención las formas hidratadas de los compuestos que contienen diversas cantidades de agua, por ejemplo, las formas de hidrato, hemihidrato y sesquihidrato. El término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la modalidad preferida, el sujeto es un humano. El término "resistente a fármaco" o "resistencia al fármaco" se refiere a las características de un microbio para sobrevivir en la presencia de un agente antimicrobiano habitualmente disponible a su concentración efectiva de rutina. Los compuestos de la presente invención poseen actividad antibacteriana en contra de bacterias Gram positivas y ciertas bacterias Gram negativas. Estos son útiles como agentes antimicrobianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y en animales. Particularmente, estos compuestos tienen actividad antimicrobiana en contra de S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, E faecalis, E. faecium, Moraxella catarrhalis, y H. influenzae. Más particularmente, estos compuestos son útiles en contra de bacterias resistentes tales como MRSA y GISA, y tienen una baja susceptibilidad a mecanismos de resistencia adquirida. Los compuestos de formula I que se prefieren para dichos propósitos son aquellos en los cuales R es cualesquiera de los siguientes: o Además los compuestos de formula I que se prefieren para dichos propósitos son aquellos en los cuales Y es cualesquiera de los siguientes: isoindolona-; o f" ¾ - (1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- (1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)- j "f ?,_ (5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pirazin-6-il)- ? ?- (4,6-dihidro-1-metilpirrolo[3,4-d]-1 ,2,3-tnazol-5(1H)- ?—? — además, los compuestos de fórmula I que se prefieren para dichos propósitos o aquellos en los cuales Z es cualesquiera de los siguientes: propargilo, alilo, alenilo, N-alquiltiocarbamoilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de amino, dialquilamino, cicloalquilo, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo, benciloxi, ariltio, alquiltio, hidroxialquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, fosfonooxi, dialquilfosfonooxi, dibencilfosfonooxi, ciano, halo, trialquilsililo, dialquilfenilsililo, arilo, heteroarilo, heterociclo, heterociclometilbenzoiloxi, dialquilaminometilbenzoiloxi, dialquilaminoalquilcarboniloxi, benziloxicarbonilaminoalquilcarboniloxi, y aminoalquilcarboniloxi. Los compuestos particularmente preferido de formula I son aquellos en donde Z se selecciona a partir del grupo que consiste de propargilo, alilo, alenilo, N-alquiltiocarbamoilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, ciclopropilmetilo, 2-oxopropilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, metilsulfinilmetilo, t-butoxicarbonilmetilo, 2-carboxietilo, 2-(di-t-butilfosfonooxi)etilo, 2-(dibencilfosfonooxi)etilo, 2-fosfonooxietilo, 2-aminoetilo, 2-(d¡etilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-tiomorfolinil)etilo, trimetilsililmetilo, dimetilfenilsililmetilo, benziloximetilo, bencilo, 5-tetrazolilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-piridilmetilo, 2-oxiranilmetilo, 2-oxooxazolidin-5-ilmetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-(1 -piperidinil)propilo, 2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propilo, 2-hidrox¡-3- feniltiopropilo, 2-hidroxi-3-etiltiopropilo, 2-hidroxi-3-(2-h¡droxietiltio)propilo, 3-[4-(1 ,1-dioxotiomorfolinil)]-2-hidroxipropilo, 3-etilsulfinil-2-hidroxipropilo, 2-[4-(4-morfolinilmetil)benzoiloxi]etilo, 2-[4-(dimetilaminometil) benzoiloxi]etilo, 2-[4-(4-metil-1 -piperazinilmetil)benzoiloxi]etilo, 2-(dimetilaminoacetoxi)etilo, 2-[2-(benziloxicarbonilamino)-3-met¡lbutiriloxi]etilo, 2-(2-amino-3-metilbutiriloxi)etilo, 2-piridinilo, piridazinilo, y 2-pirimidinilo. Los ejemplos particulares de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: N-[[(5S)-3-[4-(1 ,3-Dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; N[[(5S)-3-[4-(1 ,3-Dih¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡din-2-¡l)-3-fluorofen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡nil]met¡l]acetam¡da; N-[[(5S)-3-[3-Fluoro-4-(5-oxido-2H-pirrolo[3,4-c] piridin-2-il)fen¡l]- 2- oxo-5-oxazolidinil]metil]acetam¡da; N-[[(5S)-3-[4-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]pindin-6-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolid¡n¡l]met¡l]acetamida; N-[[(5S)-3-[4-(1 ,3-d¡h¡dro-1-oxo-2H-¡so¡ndol-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazol¡dinil]metil]acetam¡da; y (5R)-3-[4-(5,7-D¡hidro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pir¡d¡n-6-¡l)-3-fluorofen¡l]-5-(h¡drox¡metil)-2-oxazolidinona; N-[[(5S)-3-[4-[2,6-dihidro-2-(2-h¡droxiet¡l)p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(4H)-¡l]-3-fluorofen¡l]-2-oxo-5-oxazolidin¡l]metil]acetamida; N-[[(5S)-3-[4-[2,6-d¡h¡dro-2-[(2R)-2,3-dih¡droxipropil]pirrolo[3,4-c]p¡razol-5(4H)-il]-3-fIuorofenil]-2-oxo-5-oxazol¡din¡l]met¡l]acetam¡da; N-[[(5S)-3-[4-[2,6-d¡hidro-2-[(2R)-2,3-dih¡droxipropil]p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(4H)-¡l]-3-fluorofen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡din¡l]metil]acetam¡da; N-[[(5S)-3-[4-(2,6-d¡hidro-2-proparg¡lpirrolo[3,4-c]p¡razol-5(4H)-¡l)- 3- fluorofen¡l]-2-oxo-5-oxazolid¡nil]met¡l]acetam¡da; N-[[(5S)-3-[4-(2,6-dih¡dro-2-cianomet¡lp¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(4H)-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidin¡l]met¡l]acetam¡da; Los compuestos de formula I que son el sujeto de esta invención se pueden preparar a partir de materias primas fácilmente disponibles tales como isoindol (Gawley et al., J. Org. Chem., 1988, 53: 5381 ), 6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-c]piridina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b1piridina (Patente de^ELLLA. No. 5,371 ,090 a Petersen et al.) de conformidad con los métodos sintéticos bien conocidos en la técnica. Los procedimientos representativos se esbozan en el esquema l-V: ESQUEMA \ De conformidad con el esquema I, los bicíclicos heterociclos de la fórmula general IV se tratan con un derivado de nitrobenceno sustituido (L es un grupo residual apropiado tal como un halógeno de trifluorometansulfoniloxi) en una base adecuada y un solvente, tal como diisopropilamina y acetato de etilo, para producir el compuesto V de nitrofenilo sustituido. El derivado de nitrobenceno V se reduce entonces hacia la anilina mediante una reacción apropiada, por ejemplo mediante el tratamiento con SnC o mediante la hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono. Luego la anilina se trata con cloroformato de bencilo o de metilo y bicarbonato de sodio para formar el derivado VI correspondiente de carbamato de bencilo o de metilo. La anilina Cbz VI se desprotona entonces con una base de litio tal como n-butil-litio y se hace reaccionar con (R)-butirato de glicidilo para obtener la oxazolidinona VII. El grupo hidroximetilo se puede convertir entonces hacia una amida como se muestra en el esquema I mediante la preparación del mesilato, la conversión hacia azida VIII, y la reducción hacia amina IX mediante un procedimiento apropiado tal como la hidrogenación. Alternativamente el desplazamiento de un mesilato (esquema II) o grupo residual apropiado tal como tosilato o cloro con ftalimida de potasio y la remoción del grupo protector de ftaloilo mediante hidrazinolisis podría proveer a la amina IX. La amina IX se puede convertir hacia amida X mediante una reacción de acilación utilizando técnicas conocidas en la técnica, tales como el tratamiento con anhídrido acético en la presencia de una base tal como piridina. Alternativamente, la amina IX se puede convertir hacia un carbamato XI mediante el tratamiento con cloroformato de metilo y piridina, o se puede hacer reaccionar con un cloruro de sulfonilo en un solvente inerte en la presencia de una base orgánica semejante a la piridina para formar una sulfonamida XII ESQUEMA II ESQUEMA III Para la formación de la oxazolidiona en la cual R = O-Heteroarilo (XIII), la oxazolidinona carbinol VII se puede convertir al mesilato correspondiente o a otro grupo residual apropiado y se puede hacer reaccionar con HO-Het (un heterociclo adecuado que contiene hidroxilo), ya sea en la presencia de una base o con HO-Het como un alcóxido preformado, en un solvente apropiado, por ejemplo DMF o acetonitrilo (esquema III).
Alternativamente, las condiciones de Mitsunobu se pueden utilizar para acoplar VII con HO-Heterociclo mediante el tratamiento con trifenilfosfina y diisopropil azodicarboxilato (DIAD) en un solvente apropiado, tal como THF, a una temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente. Las condiciones de reacción y las referencias sobresalientes se pueden encontrar en Gravestock et al, W099/64416. Además, mediante el tratamiento de VII con una base adecuada, no-nucleófila, por ejemplo NaH, el desplazamiento de un grupo residual (LG), tal como cloro o bromo, se puede realizar a partir de un aza-heterociclo apropiadamente reactivo (LG-Het) (esquema III).
ESQUEMA IV Los compuestos de estructura XIV se pueden preparar como se muestra en el esquema IV. La amina IX se puede convertir hacia diversas amidinas funcionalizadas mediante la reacción con ¡minas activadas, en donde Q es grupo residual tal como metiltio o metoxi, en un solvente adecuado, por ejemplo tolueno o metanol, con o sin un catalizador (tal como AgN03) presente en un intervalo de temperatura de 0-1 10°C.
ESQUEMA V De conformidad con el esquema V la pirrolidinona XV (preparada como se describe en el documento W096/13502) se hace reaccionar inicialmente con metoxi-bis(dimetilamina) o con otro reactivo de dimetilformamida activada y, posteriormente, se calienta en un solvente adecuado (por ejemplo DMF y benceno) ya sea con amidinas sustituidas, para formar pirrolopirimidinas oxazolidinonas tales como XVI, o hidrazinas sustituidas, para formar pirrolopirazol oxazolidinonas tales como XVII. La formación de los derivados de enamina, alcoximetileno o alcoxicarbonilo de la pirrolidinona XV, de conformidad con Brighty et al en US 5037834A, también podría permitir el acceso a estos sistemas.
ESQUEMA VI Como se muestra en el esquema VI los compuestos con la estructura XIX se pueden lograr mediante la oxidación de diversos compuestos, XVIII, utilizando un oxidante apropiado (por ejemplo dióxido de manganeso, ácido peroxiacético, DDQ o aire) en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno.
ESQUEMA VII Los derivados oxo de estructura XXII en el esquema VII, (X = OX, Y = H2 o X = H2, Y = O) se pueden construir mediante la reacción de 1 ,2- arildicarboxaldehídos (en donde XXI, U = H) con anilina XX (preparada como se menciona en el documento W096/23788) en la presencia de ácidos, tales como ácido acético, en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno. Los derivados di-oxo (estructura XXII en donde X = Y = O) se preparan a partir de la reacción de la anilina XX con reactivos 1 ,2-arildicarbonilo seleccionados con un grupo residual adecuado (XXI en donde U = Cl, Br, etc).
ESQUEMA VIII VIÍ Los compuestos de estructura XXIV y XVII se pueden preparar como se muestra en el esquema VIII. El pirazol XXIII se puede convertir hacia pirazoles alquilatados regioisoméricos mediante la reacción con una base, tal como ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, o carbonato de cesio, y un agente alquilatante, tal como un haliduro de alquilo.
ESQUEMA IX El pirazol XXV se puede funcionalizar adicionalmente (esquema IX) mediante la conversión del grupo hidroxilo hacia un grupo residual adecuado, tal como mesilato o haluro, y el desplazamiento con nucleofilos, tales como una amina, tiol, etc para obtener pirazoles sustituidos tales como XXVI en donde X representa nitrógeno, azufre, etc.
ESQUEMA X Diversos derivados [de aminoácido (XXVII), fosfato (XXVIII) y ácido benzoico sustituido (XXIX)] con mayor solubilidad acuosa se pueden preparar como se ilustra en el esquema X. El acoplamiento del pirazol XXV con un derivado de aminoácido se puede lograr utilizando un reactivo acoplador, tales como EDCI y DMAP. Después del acoplamiento, los grupos protectores del aminoácido se pueden remover (si así se desea) mediante métodos estándares de la literatura conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los derivados de fosfato XXVIII se pueden preparar por un procedimiento de tres pasos mediante una reacción del pirazol XXV con dialquil(dialquilamino)fosfita y tetrazol, la oxidación del fósforo con ácido meta-cloroperoxibenzóico en la remoción de los grupos protectores del ter-butilo, tales como TFA en cloruro de metileno. El derivado de ácido benzoico soluble en agua XXIX se puede preparar mediante el acoplamiento inicial del pirazol XXV con cloruro de 2-(clorometil)benzoio, utilizando trietilamina como una base, y luego el desplazamiento del haluro con una amina, tal como morfoüna, dimetilamina y las similares, empleando yoduro de sodio como un catalizador.
ESQUEMA XI Los 2-hidroxi propil pirazoles sustituidos se pueden preparar a través de un ataque a la funcionalidad del epóxido del compuesto XXX con diversos nucleófilos, tales como una amina, tiol, etc. para proveer pirazoles tales como XXXI en donde X representa nitrógeno, azufre, etc (esquema XI). Los análogos que contienen azufre, representados por el compuesto XXXII en donde X representa un grupo inerte enlazador (esquema XII), se pueden funcionalizar adicionalmente mediante la reacción con un agente oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico o tetrabutilamonio oxona, para proveer análogos de sulfóxido o de sulfona, tales como XXXIII.
ESQUEMA XII El tetrazol XXXV se puede preparar mediante la reacción del nitrilo XXXIV con azidotrimetilsilano y óxido de dibutilestaño catalítico que provee el tetrazol (esquema XIII).
ESQUEMA XIII BUjSnQ, TMSNj, O X>Q«V XXXV Definiciones Todas las temperaturas están en grados centígrados Salmuera se refiere a una solución saturada acuosa de cloruro de sodio DMF se refiere a ?,?-dimetilformamida THF se refiere a tetrahidrofurano Cbz se refiere a carbobenziloxi n-BuLi se refiere a n-butil litio EM se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e o masa/unida de carga [M + H] se refiere al ion positivo de un parental más un átomo de hidrógeno Eter se refiere a dietiléter TA se refiere a temperatura ambiente Pf se refiere a punto de fusión CH2CI2 se refiere a cloruro de metileno NaOH se refiere a hidróxido de sodio MeOH se refiere a metanol EtOAc se refiere a acetato de etilo ppt se refiere a un precipitado Estos compuestos tienen actividad antimicrobiana en contra de patógenos bacterianos susceptibles y patógenos bacterianos resistentes a fármacos tales como S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis y H. influenzae. Estos compuestos son particularmente útiles en contra de cocos Gram positivos resistentes a fármacos tales como S. aureus resistente a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y de tejidos suaves, infecciones pulmonares adquiridas en hospitales, infecciones óseas y de las articulaciones, y otras infecciones bacterianas. La concentración mínima inhibidora (MIC) ha sido un indicador de la actividad antibacteriana in vitro ampliamente utilizado en la técnica. La actividad antimicrobiana in vitro de los compuestos se determinó mediante el método de microdilución en caldo de cultivo según el método de prueba del National Committee for Laboratory Standards (Comité Nacional para Estándares de Laboratorio, NCCLS por sus siglas en inglés). Este método se describe en el documento NCCLS M7-A4, Vol. 17, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobicaily-Cuarta Edición ", la cual se incorpora en la presente invención como referencia. En este método diluciones dobles seriales del fármaco en medio de Mueller-Hinton ajustado con un catión se añaden a los pozos en bandejas para microdilución. Los organismos prueba se preparan mediante el ajuste de la turbidez de cultivos en caldo de crecimiento con crecimiento activo de manera que la concentración final del organismo prueba después de que se ha añadido a los pozos es de aproximadamente 5 x 104 CFU/pozo. Después de la inoculación de las bandejas para microdilución, las bandejas se incuban de 0 a 35°C por 16-20 horas y luego se leen. La MIC es la concentración más baja del compuesto prueba que inhibe completamente el crecimiento del organismo prueba. La cantidad de crecimiento en los pozos que contienen el compuesto prueba se comparó con la cantidad de crecimiento en los pozos control del crecimiento (sin compuesto prueba) utilizada en cada ensayo. Como se establece en el cuadro 1 , algunos compuestos de la presente invención se probaron en contra de una variedad de bacterias patogénicas produciendo un intervalo de actividades, a partir de 1 a > 2128 µg/mL dependiendo del organismo probado. S. aureus OC2878 es y E. faecium OC3312 es un enterococo resistente a vancomicina.
CUADRO 1 Valores MIC de algunos compuestos de fórmula I ompuesto MIC (mg/mL) en Cepas Pue ba S. aureus OC4172 S. aureus OC2878 E. faecium OC3312 1 2 2 2 2 2 1 4 3 0 5 0.25 0.5 4 1 0.5 1 5 >32 >32 >32 6 64 32 32 7 >32 8 16 8 8 4 8 9 >32 >32 >32 10 >32 8 64 1 1 2 1 2 12 8 2 4 13 2 1 2 14 32 16 16 15 2 2 2 16 8 8 8 17 4 2 2 18 16 16 16 19 8 4 8 20 4 2 4 21 >64 >64 >64 22 2 2 2 23 8 8 8 24 8 8 8 25 64 >128 32 26 1 0.5 1 27 8 4 8 28 0.5 0.5 0.5 29 >32 8 16 30 >128 >128 >128 31 >16 >16 >16 32 4 2 2 33 32 32 32 34 8 2 4 35 0.5 0.25 2 36 1 0.5 1 37 1 1 0.5 38 2 2 1 39 1 2 1 No. de compuesto MIC ; (mg/mL) en Cepas Pu< aba -aüi OUS >04- o. áureos uu¿o o t. Taecium U * I 88 32 128 64 89 1 1 2 90 2 2 4 91 4 4 8 92 4 2 4 93 4 2 4 94 2 2 2 95 4 2 2 96 16 16 16 97 8 8 8 98 4 2 4 99 4 2 4 100 8 4 8 101 4 4 4 102 8 8 4 103 32 16 32 104 16 16 16 105 4 4 8 106 16 8 16 107 4 2 4 08 2 1 2 109 2 2 2 1 10 4 2 4 111 16 8 16 1 12 4 4 8 1 13 32 32 >32 1 14 64 64 64 1 15 32 16 32 1 16 8 8 4 1 17 16 8 8 1 18 4 4 4 1 19 16 16 32 120 16 16 16 Esta invención provee adicionalmente un método para tratar las infecciones bacterianas, o para mejorar o para potenciar la actividad de otros agentes antibacterianos, en un sujeto que tiene condiciones ocasionadas por o que están ayudadas por una infección bacteriana, el cual comprende administrar a los animales un compuesto de la invención solo o en mezcla con otro agente antibacteriano en la forma de un medicamento de conformidad con la Invención. Los términos de "tratar" y "tratamiento" Incluyen la administración, ya sea simultáneamente, separadamente o secuencialmente, de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que contiene uno o más de los compuestos descritos en la presente Invención a un sujeto que desea la inhibición del crecimiento bacteriano. La cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto utilizado para practicar la presente invención para el tratamiento varía dependiendo de la manera de administración, la edad, peso, y salud general del sujeto tratado, y finalmente será decidida por los médicos o veterinarios. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto tal como a un humano mediante cualquier ruta apropiada para la condición a ser tratada, las rutas adecuadas incluyen la ruta oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, Intramuscular, Intravenosa, intradermal, intratecal y epidural). La ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del recipiente así como con la facilidad de preparación y la administración. Cuando se emplean los compuestos para la utilidad anteriormente mencionada, éstos se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticos aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes, y los similares, y se pueden administrar oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersos, gránulos, o suspensiones que contienen por ejemplo, de aproximadamente 0.5% a 5% de agente para suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10% a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20% a 50% de etanol, y los similares, o parenteralmente en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones que contienen de aproximadamente 0.5% a 5% de agente para suspensión en un medio ¡sotónico. Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre 5% y 60% en peso. Las composiciones para aplicación tópica pueden tomar la forma de líquidos, cremas o geles, que contienen una concentración terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención mezclado con un vehículo dermatológicamente aceptable. En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolina, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuate y de ajonjolí, como sea apropiado a la naturaleza del ingrediente activo y a la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes comúnmente empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas a partir del punto de vista de facilidad de preparación y de administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenadas con elementos duros o llenadas con elementos líquidos. Se prefiere la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos también pueden ser administrados parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológica aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropil-celulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones habituales de almacenamiento y de uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe estar estéril y debe ser fluida hasta el grado en el que exista facilidad para aplicarla mediante una jeringa. Esta debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y de almacenamiento y se debe conservar en contra de la acción contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y propilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición a ser tratada. No obstante, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal del animal, preferiblemente dada en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes la dosis diaria total es de aproximadamente 0.07 g a 7.0 g, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a 1000 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 100 mg a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosis se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indique por las exigencias de la situación terapéutica. La producción de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas y medicamentos se lleva a cabo mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante la mezcla de los ingredientes activos con el diluyente(s) para formar una composición farmacéutica (por ejemplo un granulado) y luego formar la composición hacia el medicamento (por ejemplo tabletas).
Los siguientes ejemplos describen en detalle la síntesis química de los compuestos representativos de la presente invención. Los procedimientos son ilustraciones, y la invención no debe considerarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones que éstos expresan. No se ha realizado ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y será obvio para un experto en la técnica que las variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes, y/o reactivos puede incrementar los rendimientos.
EJEMPL0 1 Í5R1-3- G4-? .3-Dihidro-1 -oxo-2H-iso¡ndol-2-il Wluorofenin-5- (hidroximetil)-2-oxazolidinona La isoindolina se sintetizó empleando el método de R. E. Gawley, S. R. Chemburkar, A. L. Smith, T. V. Anklekar J. Org. Chem. 1988, 53, 5381.
Paso 1 : A 3,4-difluoronitrobenceno (3.02 mL, 27.3 milimoles) en acetato de etilo a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (5.03 mL, 28.9 milimoles) y luego ¡soindolina (3.50 g, 29.4 milimoles) y se agitó durante toda la noche. Se formó un precipitado (ppt) amarillo y se recolectó sobre un filtro, se lavó con agua y con éter y se secó en un horno al vacío (30°C) para proveer el producto como un sólido amarillo brillante (6.69 g, rendimiento del 95%). Pf = 200-202°C. EM (M + 1 ) = 327 m/z.
Paso 2: Al compuesto nitro anteriormente mencionado (2.62 g, 10.2 milimoles) en etanol (100 mL) se le añadió SnC (9.84 g, 50.9 milimoles) y se sometió reflujo por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se añadió a NaOH acuoso al 10% (300 mL) y se extrajo con CH2CI2 (6x50 mL). Los lavados orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir 2.63 g de un sólido verde olivo (anilina), el cual se utilizó sin purificación adicional. A esta anilina en acetona (150 mL) y agua (20 mL) se le añadió NaHC03 (1.84 g, 21.9 milimoles) y luego cloroformato de bencilo (1.68 mL, 1 1.8 milimoles). Después de agitar durante toda la noche la mezcla se vertió dentro de agua enfriada con hielo (100 mL) y el precipitado color canela resultante se recolectó sobre un filtro, se lavó con agua y se secó al vacío para producir la anilina Cbz como un sólido color canela (3.50 g, rendimiento del 95%). Pf = 146-148°C. EM (M + 1 ) = 363 m/z.
Paso 3: A la anilina Cbz anteriormente mencionada (0.74 g, 2.04 milimoles) en THF (10 mL) a -78°C se le añadió n-Buü (2.5 M, 0.82 mL, 2.05 milimoles) gota a gota. Después de agitar por 40 minutos, se le añadió gota a gota (R)-butirato de glicidilo (0.31 mL, 2.10 milimoles) en THF (0.5 mL) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se formó un precipitado blanco y se recolectó en un filtro y se lavó con agua y con éter. La cromatografía sobre gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente proveyó el producto como un sólido blanco (0.58 g, rendimiento del 87%). EM (M + 1 ) = 329 m/z.
EJEMPLO 2 (5FÜ-3- G4-? ,3-Dihidro-1 -oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofen¡n-5- rr(metilsulfonil)ox¡1metil1-2-oxazolidinona A la oxazolídinona carbinol del ejemplo 1 (0.58 g, 1 .78 milimoles), en DMF (10 mL) y acetonitrilo (10 mL) a 0°C se le añadió trietilamina (0.74 mL, 5.31 milimoles) y, después de 10 minutos, cloruro de metansulfonilo (0.28 mL, 3.62 milimoles). Después de permitir que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente durante una hora la materia prima aún estaba presente así que se repitió el enfriamiento y la adición de trietilamina (0.37 mL, 2.65 milimoles) y de cloruro de metansulfonilo (0.14 mL, 1.81 milimoles). La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con CH2CI2 (6 X 20 mL), se lavó con salmuera (4 x10 mL), se secó sobre Na2S04) y se concentró para obtener el producto sin purificar como un aceite café (0.95 g). EM (M + 1 ) = 407 m/z.
EJEMPLO 3 (5R)-5-(Azidometil)-3-r4-(1,3-d¡hidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-3-fluorofenin- 2-oxazolidinona Al mesilato a partir del ejemplo 2 (0.95 g, 1.78 milimoles) en DMF (25 mL) se le añadió azida de sodio (0.47 g, 7.23 milimoles) y se calentó a 70°C por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6X25 mL), se lavó con salmuera (4x10 mL), y se secó sobre a2S04, se concentró para producir 0.48 g de un sólido color canela. EM (M + 1 ) = 354 m/z.
EJEMPLO 4 N-rr(5S)-3-r4-(1.3-Dihidro-2H-isoindol-2-in-3-fluorofen¡n-2-oxo-5- oxazolidinillmetillacetamida Q Compuesto 1 La azida a partir del ejemplo 3 en acetato de etilo (25 mL) se colocó en una botella de Paar y se burbujeó nitrógeno a través de ésta durante 15 minutos después de lo cual se añadió 10% de Pd/C (0.15 g, 0.14 mmoles). La temperatura se presurizó con 3.5 kg/cm2 de H2 (g) y se agitó por 16 horas después de lo cual se añadió una cantidad adicional de 10% de Pd/C (0.15 g, 1.4 milimoles) y la mezcla se agitó por 6 horas adicionales (en este punto EM (M + 1 ) = 328 m/z). Después de colocar la mezcla bajó nitrógeno, se añadieron piridina (0.22 mL, 2.72 milimoles) y luego Ac20 (0.51 mL, 5.30 milimoles) y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo (100 mL), se concentró, y se sometió cromatografía sobre sílice (gradiente de elución de 1 %-5% de MeOH/CH2Cl2) y luego se trituró con acetato de etilo (3X3 mL) para producir 0.19 g de un sólido blanco (Compuesto 1 , rendimiento del 29% para 4 pasos). Pf = 240-242°C. EM (M + 1 ) = 370 m/z.
EJEMPLO 5 Compuesto 2 Paso 1 : 6,7-Dih¡dro-6-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5H-p¡rrolof3,4-blpir¡dina A una sal de biclorhidrato de 6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]piridina (como se describe por Petersen, et al. (Bayer) EP0520277A2) (42.8 g, 222 milimoles) en DMF (1.2 L) se le añadió 2,4-difluoronitrobenceno (25 mL, 224 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C y se añadió DI PEA (195 mL, 1.12 moles) gota a gota a partir de un embudo de adición durante 2 horas. Después de calentar durante toda la noche la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se vertió dentro de agua (3 L), se filtró y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer un sólido amarillo-verde (53.8 g, rendimiento del 94%). E (M + 1 ) = 260 m/z. 6,7-Dihidro-6-(2-fluoro-4-aminofenil)-5H-pirrolor3,4-b]piridina Al compuesto nitro anteriormente mencionado (53.8 g, 208 milimoles) en THF (175 mL) y metanol (600 mL) se le añadió formato de amonio (59.0 g, 907 milimoles). El nitrógeno se burbujeó a través de la reacción por aproximadamente 30 minutos después de lo cual se añadió 10% de Pd/C (2.20 g, 21 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó extensivamente con metanol (400 mL), y se concentró en un volumen de cerca de 200 mL. Se añadió agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5X200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se utilizaron directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (M + 1 ) = 230 m/z.
Paso 3: 6J-Dihidro-6-(2-fluoro-4-(Aminocarboxibencil)fenin-5H-pirrolof3,4-blpir¡dina La anilina anterior (-208 milimoles) en acetona (1 L) y agua (160 mL) se enfrió a 0°C después de lo cual se añadió bicarbonato de sodio (37.4 g, 445 milimoles) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de bencilo (34.2 mL, 228 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche después de lo cual se formó un ppt. La reacción se vertió dentro de agua con hielo (2 L) y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó en un horno al vacio (50°C) para obtener el derivado Cbz (73.0 g, rendimiento del 97%) como un polvo color salmón. EM_(M + 1 ) = 364 m/z.
Paso 4: (Compuesto 2) El derivado Cbz anteriormente mencionado (40.8 g, 1 12 milimoles) en THF (1 L) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió n-BuL¡ (2.5 M, 45.8 mL, 1 14.5 milimoles) gota a gota mediante una jeringa durante quince minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar por 45 minutos antes de ser enfriada de nuevo a -78°C. En este punto se añadió (R)-butirato de glicidilo (17.2 mL, 117 milimoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche tiempo durante el cual se formó un precipitado. El ppt se recolectó, se lavó con varias porciones de éter (5X100 mL) y se secó en un horno al vacío (50°C) para obtener 40.6 g del solvato de éter del alcóxido de litio como un polvo esponjoso color canela. Este material se lavó entonces con varias porciones de agua (4X200 mL) y se secó en un horno al vacío (50°C) para obtener el alcohol oxazolidinona (34.1 g, rendimiento del 92%) como un sólido granular color canela. Pf = 208-212°C, EM de descomposición (M + 1 ) = 330 m/z.
Mesilato de oxazolidinona La oxazolidinona carbinol anteriormente mencionada (a partir del ejemplo 4) (33.8 g, 103 milimoles) se suspendió en DMF (1.25 L, previamente desgasificado con nitrógeno) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (50 mL, 360 milimoles) seguido por la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (13.5 mL, 174 milimoles). Después de agitar por 3 horas la mezcla de reacción se vertió dentro de agua (200 mL) y se añadió cloruro de metileno (1 L). Un ppt se filtró, se lavó con agua (3X200 ml_) y se secó en un horno al vacio (50°C) para obtener el mesilato como un sólido color canela (28.1 g, 67%). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para obtener también el mesilato (11.7 g, rendimiento del 28%) como un sólido color canela. Ambos fueron caracterizados con EM (M + 1 ) = 408 m/z.
EJEMPLO 7 Azida de oxazolidinona El mesilato anteriormente mencionado (a partir del ejemplo 5) (27.8 g, 68.2 milimoles) y la azida de sodio (17.7 g, 271 milimoles) en DMF anhidro (1 L), previamente desgasificado con nitrógeno, se calentaron a 95°C por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se vertió dentro de agua enfriada con hielo en agitación (2 L) y se formó un ppt blanco floculante. El ppt se recolectó sobre un filtro y se lavó con agua (4X200 mL), se secó en un horno al vacío (50°C) para obtener la azida como un sólido color café claro (22.7 g, rendimiento del 94%). Pf = 175-180°C, descomposición. EM ( +1 ) = 355 m/z.
Compuesto 3 Acetamida de oxazolidinona La azida anteriormente mencionada (a partir del ejemplo 6) (21.67 g, 61.16 milimoles) disuelta en DMF (400 mL) y THF (500 mL) se desgasificó con nitrógeno por 30 minutos después de lo cual se añadió 10% de Pd/C (4.74 g, 4.4 milimoles) y la reacción se hidrogenó en un aparato de Parr (4.2 kg/cm2 de hidrógeno) por 14 horas. La mezcla de reacción se removió a partir del aparato de Parr y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después de lo cual se añadieron piridina (5.44 mL, 67.3 milimoles) y anhídrido acético (6.35 mL, 67.3 milimoles). Después de agitar por 1 hora la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó extensivamente con metanol y luego con cantidades abundantes de 50% de MeOH/CH2CI2 (cerca de 2 L). El filtrado se evaporó para obtener la acetamida sin purificar en DMF. La mezcla se añadió lentamente al agua (2 L) y el ppt se recolectó sobre un filtro, se lavó con agua (5X400 mL) y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer la acetamida como un sólido blanco analíticamente puro (14.2 g, rendimiento del 63%). Los filtrados combinados se extrajeron con cloruro de metileno (5X200 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El agua se añadió al residuo y el ppt resultante se filtró y se secó en un horno al vacío (50°C) para obtener una segunda cosecha de la acetamida como un sólido esponjoso color canela claro (5.61 g, 25%). Para el material analíticamente puro Pf = 229-230°C, descomposición. EM (M + 1 ) = 371 m/z.
Compuesto 4 La acetamida anteriormente mencionada a partir del ejemplo 8 (2.51 g, 6.78 milimoles) se tomó en CH2C|2 y se añadió Mn02 (23.9 g, 234 milimoles). Después de agitar durante toda la noche la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.48 g, rendimiento del 19%). Pf = 220-225°C descomposición. EM (M + 1 ) = 369 m/z.
EJEMPLO 10 Compuesto 5 El compuesto 5 se preparó como en el ejemplo 8 excepto que se empleó (S)-butirato de glicidilo en la formación de la oxazolldinona. El producto se aisló como un sólido color canela claro. Pf = 227-230°C descomposición. EM (M + 1 ) = 371 m/z.
EJEMPLO 11 Compuesto 6 enantiómero oxidado El compuesto 6 se preparó como en el ejemplo 9 y se aisló como un sólido amarillo claro. Pf = 181-185°C descomposición. EM (M + ) = 369 m/z.
Compuesto 7 A 5-hidroxi-isoxazol (preparado como en Chem Pharm Bull 1966, 14 (11 ), 1277) (0.174 g, 2.04 milimoles) en DMF se le añadió NaH (60% en aceite) (0.105 g, 2.62 milimoles). Después de agitar por 30 minutos se añadió el mesilato (a partir del ejemplo 6) (0.744 g, 1.82 milimoles) en una porción y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua y se recolectó un ppt sobre un filtro, se secó al aire y se sometió a cromatografía sobre sílice con 2.5% de MeOH/ChbC como eluyente para obtener el producto como un sólido blanco (0.140 g, rendimiento del 19%). Pf = 182-185°C. EM (M + 1 ) = 397 m/z.
EJEMPLO 13 Compuesto 8 A la oxazolidinona anteriormente mencionada (a partir del ejemplo 12) (0.264 g, 6.66 milimoles) se le tomó en CH2CI2 y se añadió Mn02 (1.66 g, 16.2 milimoles) en dos porciones durante dos días. Después de agitar por dos días la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.086 g, rendimiento del 32%). Pf =133-135°C. EM ( + 1 ) = 395 m/z.
EJEMPLO 14 Compuesto 9 A NaH (60% en peso en aceite) (0.03 g, 0.76 milimoles) en D F (5 ml_) se le añadió oxazolidinona carbinol (a partir del ejemplo 5) (0.23 g, 0.71 milimoles) en cuatro porciones. Después de agitar por 30 minutos se añadió 2-cloropirazina (0.065 ml_, 0.71 milimoles) mediante una jeringa y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y se recolectó un ppt sobre un filtro, se secó al aire y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un sólido blanco (0.067 g, rendimiento del 23%). Pf = 225-230°C. EM (M + 1 ) = 408 m/z.
Compuesto 10 A la oxazolidinona anteriormente mencionada (a partir del ejemplo 14) (0.024 g, 0.058 milimoles) en CH2CI2 (5 mL) se le añadió Mn02 (0.07 g, 0.7 milimoles). Después de agitar durante toda la noche la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo muy claro (0.015 g, rendimiento del 64%). Pf = 192-194°C. EM (M + 1 ) = 406 m/z.
EJEMPLO 16 Compuesto 11 A una suspensión de la oxazolidinona carbinol (preparada en el ejemplo 5) (330 mg, 1.0 milimoles), se le añadió trifenilfosfina (260 mg, 1.1 milimoles) y 4-hidroxi-1 ,2,5-tiadiazol (100 mg, 1.0 milimoles) (como se preparó en la Patente de E.U.A. 3,391 ,150 [7/2/68]) en THF (8 mL) con diisopropilazodicarboxilato (0.20 mL, 1.1 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol, y se secó al aire para obtener un sólido cristalino amarillo (60 mg, rendimiento del 15%). Pf = 185-187°C. EM (M + 1 ) = 414 m/z.
EJEMPLO 17 Compuesto 12 A la oxazolidinona (preparada en el ejemplo 16) (160 mg, 0.39 milimoles) suspendida en CH2CI2 (1.0 mL) se le añadió n02 (cuatro adiciones de 150 mg durante cuatro días). La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (15 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino blanco (63 mg, rendimiento del 40%). Pf = 185- 88°C. EM (M + 1 ) = 412 m/z.
Compuesto 13 A la amina (como se preparó en el ejemplo 8) (100 mg, 0.30 -milimoles y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 milimoles) suspendida en metanol (1.0 ml_), se le añadió cloruro de propionilo (50 mg, 0.54 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a 80°C la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua. Un precipitado se filtró, se lavó con metanol y se secó al aire para obtener el producto como un sólido cristalino café (15 mg, rendimiento del 13%). Pf = 110-112°C. EM (M + 1 ) = 385 m/z.
EJEMPLO 19 Compuesto 14 A la amida (preparada en el ejemplo 18) (15 mg, 0.04 milimoles) suspendida en CH2CI2 (1.0 mL), se le añadió Mn02 (200 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino café claro (1.6 mg, rendimiento del 8%). EM (M + 1 ) = 383 m/z.
EJEMPLO 20 Compuesto 15 A la amina (como se preparó en el ejemplo 8) (60 mg, 0.18 milimoles) y acetato de potasio (60 mg, 0.61 milimoles) suspendidos en metanol (1.0 mL), se les añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (120 mg, 1.15 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con metanol, y luego se concentró hasta secarla bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se trituró con agua y se filtró para obtener el producto como un sólido cristalino color café (36 mg, rendimiento del 50%). Pf =235-240°C. EM (M + 1 ) = 397 m/z.
EJEMPLO 21 Compuesto 16 A la amida (preparada en el ejemplo 20) (36 mg, 0.09 milimoles) suspendida en CH2CI2 (1.0 mL), se le añadió MnÜ2 (tres porciones de 100 mg durante tres días) a temperatura ambiente.La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino blancuzco (3 mg, rendimiento del 8%). EM (M + 1 ) = 395 m/z.
EJEMPLO 22 Compuesto 17 A la amina (preparada en el ejemplo 8) (60 mg, 0.18 milimoles) y acetato de potasio (60 mg, 0.61 milimoles) suspendida en metanol (1.0 mL), se le añadió gota a gota cloroformato de metilo (120 mg, 1.27 milimoles). Después de agitar por cuatro horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua, y se concentró bajo presión reducida para remover el metanol. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5X5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para proveer un aceite el cual se trituró con éter para obtener un sólido cristalino color café (35 mg, rendimiento del 50%). EM (M + 1 ) = 387 m/z.
Compuesto 18 Al carbamato (preparado en el ejemplo 22) (33 mg, 0.08 milimoles) suspendido en CH2CI2 (1.0 mL), se le añadió Mn02 (150 mg). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino amarillo (6.0 mg, rendimiento del 18%). EM (M + 1 ) = 385 m/z.
EJEMPLO 24 Compuesto 19 A la amina (preparada en el ejemplo 8) (60 mg, 0.18 milimoles) y acetato de potasio (60 mg, 0.61 milimoles) suspendidos en metanol (1 .0 mL) se les añadió gota a gota cloroformato de etilo (0.1 mL, 1 .04 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua, y se concentró bajo presión reducida para remover el metanol. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (5X5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El semi-sólido resultante se trató con agua, se filtró y se secó al aire para obtener un sólido cristalino color café (18 mg, rendimiento del 30%). EM (M + 1 ) = 401 m/z.
EJEMPLO 25 o Compuesto 20 A la amina (preparada en el ejemplo 8) (95 mg, 0.29 milimoles) suspendida en piridina (0.5 mL) se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.08 mL, 1.0 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente se removió la piridina bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se trató con agua, se filtró y se secó al aire para obtener un sólido café (45 mg, rendimiento del 38%). Pf =172-176°C. EM (M + 1 ) = 407 m/z.
EJEMPLO 26 Compuesto 21 A la sulfonamida (preparada en el ejemplo 25) (10 mg, 0.02 milimoles) suspendida en CH2CI2 (1.0 mL), se le añadió n02 (100 mg, 10 milimoles). Después de agitar durante toda la noche la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino color café (0.5 mg, rendimiento del 5%). EM (M + 1 ) = 405 m/z.
EJEMPLO 27 Compuesto 22 A la amina (preparada en el ejemplo 8) (200 mg, 0.61 milimoles) suspendida en tolueno (8 mL), se le añadió dimetil-N-cianoditioiminocarbonato (89 mg, 0.61 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a reflujo el tolueno se decantó y el residuo aceitoso se trató con metanol, se filtró, y se secó al aire para obtener un sólido cristalino color café (62 mg, rendimiento del 20%). Pf = 204-207°C. EM (M + 1 ) = 427 m/z.
EJEMPLO 28 Compuesto 23 Una suspensión del tioimidato (a partir del ejemplo 27) (45 mg, 0.10 milimoles) y Mn02 (200 mg, 2.0 milimoles) en CH2CI2 se agitaron a temperatura ambiente por un día después de lo cual se añadió una segunda adición de Mn02 (150 mg, 1 .5 milimoles). Después de un día adicional de agitación la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró para obtener un sólido cristalino amarillo (20 mg, rendimiento del 45%). EM (M + 1 ) = 426 m/z.
EJEMPLO 29 Compuesto 24 Una suspensión de la amina (preparada en el ejemplo 8) (165 mcj,_0_.5 miümoJes)_y__2-j^ (como se preparó en EP 0539204/1993) en metanol (2 mL) se sometió a reflujo por cuatro horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró y se secó al aire para obtener un sólido cristalino color amarillo (50 mg, rendimiento del 24%). Pf = 202-206°C. EM (M + 1 ) = 416 m/z.
EJEMPLO 30 Compuesto 25 A la nitroguanidina (preparada en el ejemplo 29) (35 mg, 0.08 milimoles) suspendida en CH2CI2 (1.0 mL) se le añadió Mn02 (tres adiciones de 100 mg durante tres días). La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con CH2CI2 (10 mL), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido cristalino amarillo (1.6 mg, rendimiento del 4%). EM (M + 1 ) = 414 m/z.
EJEMPLO 31 Compuesto 26 La materia prima 6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina se preparó como en la Patente de E.U.A. No. 5,371 ,090 a Petersen et al. Luego se preparó el compuesto 26 como en el ejemplo 8 excepto que la acetamida se recristalizó a partir del acetonitrilo para producir un sólido color canela claro. Pf = 182-190°C descomposición. EM ( + 1 ) = 371 m/z.
EJEMPLO 32 Compuesto 27 El compuesto 27 se aisló a partir del paso final del ejemplo 31 mediante cromatografía (5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente) de los licores madre recolectados a partir de la recristalización. Sólido amarillo claro, Pf = 219-225°C descomposición. EM (M + 1 ) = 385 m/z.
EJEMPLO 33 Compuesto 28 El compuesto 28 se preparó como en el ejemplo 9 excepto con 10% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente. Sólido amarillo claro, Pf =219-225°C descomposición. EM (M + 1 )= 369 m/z.
EJEMPLO 34 Compuesto 29 Compuesto 30 El isotiazol (0.088 g, 0.87 milimoles) (preparado como en J Heterocyclic Chem 1971 , 8, 591 ) se añadió porción a porción a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de sodio (0.036 g, 0.91 milimoles, 60% en aceite) en DMF (4 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió el mesilato a partir del ejemplo 31 (0.31 g, 0.76 milimoles), en DMF (10mL), en una sola porción. Después de agitar por 6 horas a 60°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml_), y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml_). Las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con agua, luego una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se sometieron a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/EtOAc como eluyente. Se aislaron dos productos a partir de la cromatografía: 0.050 g del compuesto 29; y 0.022 g del compuesto 30. Rendimiento general, 30%. Compuesto 29 EM (M+1 ) = 413.0 Compuesto 30 EM (M+1 ) = 411.1 EJEMPLO 35 Compuesto 31 Compuesto 32 A una suspensión de hidruro de sodio (0.036 g, 0.91 milimoles, 60% en aceite) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le añadió porción a porción 4-hidrox¡-1 ,2,5-tiadiazol (0.088 g, 0.87 milimoles) (como se preparó en la Patente de E.U.A. 3,391 ,150 [7/2/68]). Después de agitar por 30 minutos se añadió el mesilato a partir del ejemplo 31 (0.310 g, 0.76 milimoies), en DMF (10 mL), en una sola porción. Después de agitar por 6 horas a 60°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron varias veces con agua, luego una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se sometieron a cromatografía sobre sílice con 2% de MeOH/EtOAc como eluyente. Se aislaron dos productos a partir de la cromatografía: 0.035 g del compuesto 31 ; y 0.0093 g del compuesto 32. Rendimiento general, 14%. Compuesto 31 EM (M+1 ) = 414.0 Compuesto 32 EM (M+1 ) = 412.1 EJEMPLO 36 Compuesto 33 Paso 1 Al mesilato a partir del ejemplo 31 (2.45 g, 6.01 milimoies) djsu^lto^n JDJ F_de.s.g.asificado (JJOO mL) bajo nitrógeno se-le añadió ftalimida potásica (2.23 g, 12.0 milimoles). Después de calentar a 65°C por 3 horas la mezcla de reacción se enfrió, se vertió dentro de agua (300 mL), y se extrajo con cloruro de metileno (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x150 mL) se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron hasta un sólido color canela. Este sólido se lavó con agua y se secó en un horno al alto vacío a 50°C para obtener 2.20 g (80%) de la oxazolidinona ftalimida. EM = 459.1 (M+1 ) Paso 2 A la ftalimida anteriormente mencionada (0.97 g, 2.1 milimoles) en metanol desgasificado (30 mL) bajo nitrógeno se le añadió monohidrato de hidrazina (0.2 mL, 4.3 milimoles) gota a gota. Después de reflujo por 12 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró, se suspendió en CH2CI2 y se filtró. La oxazolidinona amina sin purificar se concentró y se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3 Compuesto 33 A la amina sin purificar (0.14 g, 0.44 milimoles) en CH2CI2 (5 mL) se le añadió piridina (OJAjmL,JlBjflilLmales)^eg (0.76 mL, 0.88 milimoles). Después de agitar por 5 horas a temperatura ambiente la solución se vertió dentro de agua (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 mL) y NaOH 1 M (acuoso) (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se sometieron a cromatografía utilizando EtOAc puro como eluyente para obtener la propionil amida como un aceite color oro (0.020 g, rendimiento del 12%). EM = 385.2 (M+1 ) EJEMPLO 37 Compuesto 34 A la amina sin purificar (como se preparó en el ejemplo 36) (0.144 g, 0.437 milimoles) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió piridina (0.14 mL, 1.7 milimoles), seguido por cloruro de ciclopropancarbonilo (0.08 mL, 0.88 milimoles). Después de agitar por 5 horas a temperatura ambiente la solución se vertió dentro de agua (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3x10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 mL) y NaOH 1 M (acuoso) (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se sometieron a cromatografía utilizando un gradiente de elución de 1 % a 5% a 0% de MeOH/EtOAc. El producto deseado se eluyó con 5% de MeOH/EtOAc y se concentró para obtener el producto como un polvo blanco (0.012 g, rendimiento del 7%). EM = 397.2 (M+1 ) EJEMPLO 38 Compuesto 35 Paso : A N-[(3-p¡rrolidinon-3-fluorofenll)5-oxazolidinil]met¡l acetamida (preparada de conformidad con el documento W096/13502) (0.150 g, 0.447 milimoles) se le añadió metoxi-bls(dimetilam¡no)metano (1 mL). Después de calentar a 50°C por 15 minutos la mezcla de reacción se concentró para proveer la ß-cetoenamina sin purificar la cual se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2 Compuesto 35 Al NaOEt etanólico (elaborado a partir de 0.027 g de Na en 3 mL de EtOH) se le añadió clorhidrato de acetamidina (0.113 g, 1.19 milimoles) y la ß-cetoenamina oxazolidinona acetamida anteriormente mencionada. Después de reflujo por 3 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se tomó en cloroformo, y se lavó con agua (3x8 mL). Después de secar sobre sulfato de sodio el producto sin purificar se concentró, se disolvió en 5% de MeOH/EtOAc, y se filtró para obtener el producto como un sólido blancuzco (0.052 g, rendimiento del 45%). Pf = 234°C, descomposición. EM = 385.9 (M+1 ) EJEMPLO 39 Compuesto 36 A N-[(3-pirrolidinona-3-fluorofenil)5-oxazolidin¡l]metil acetamida (preparada de conformidad con el documento W096/13502) (0.099 g, 0.29 milimoles) se le añadió metoxi-bis(dimetilamino)metano (1.0 mL). Después de calentar a 50°C por 2 horas la mezcla de reacción se concentró para proveer la ß-cetoenamina sin purificar. A esta mezcla se le añadió benceno (5 mL), DMF (1 mL) y acetato de formamidina (0.55 g, 5.3 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un polvo blanco (0.037 g, rendimiento del 34%). Pf = 230-232°C. EM (M + 1 ) = 372 m/z.
Compuesto 37 La acetamida anteriormente mencionada a partir del ejemplo 39 (0.020 mg, 0.054 milimoles) se tomó en CH2CI2 (5 mL) y se añadió Mn02 (0.10 g, 0.98 milimoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.016 g, rendimiento del 80%). Pf = 164-166°C. EM (M + 1 ) = 370 m/z.
Compuesto 38 A la 8-cetoenam¡na (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (1 mL) y clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina (0.62 g, 3.90 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.0026 g, rendimiento del 2%). Pf = 212-214°C. EM (M + 1 ) = 450 m/z.
EJEMPLO 42 Compuesto 39 Compuesto 40 La acetamida anteriormente mencionada a partir del ejemplo 39 (0.040 g, 0.088 milimoles) se tomó en CH2CI2 (10 mL) y se añadió Mn02 (0.36 g, 3.5 milimoles) en tres porciones durante tres días. Después de agitar por tres días la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 7% de MeOH/CH2CI2 como eluyente. Se aislaron dos productos a partir de la cromatografía: 0.001 g del compuesto 39 como un sólido amarillo claro (rendimiento del 4%); y 0.002 g del compuesto 40 como un sólido amarillo (rendimiento del 4%). Compuesto 39: EM (M + 1 ) = 448 m/z. Compuesto 40: EM (M + 1 ) = 464m/z.
Compuesto 41 A la ß-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (1 mL) y clorhidrato de 4-amidinopiridina (0.81 g, 5.2 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de eOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.072 g, rendimiento del 55%). Pf = 245-250°C, descomposición. EM (M + 1 ) = 449 m/z.
EJEMPLO 44 Compuesto 42 A la ß-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (1 mL) y clorhidrato de 2-amidinopiridina (0.61 g, 3.9 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de eOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un polvo amarillo (0.054 g, rendimiento del 40%). Pf = 216-220°C. EM ( + 1 ) = 449 m/z.
EJEMPLO 45 Compuesto 43 A la ß-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (2 mL) y clorhidrato de 3-amidinopiridina (0.49 g, 3.1 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido cristalino color púrpura claro (0.044 g, rendimiento del 33%). Pf = 265-270°C, descomposición. EM (M + 1 ) = 449 m/z.
EJEMPLO 46 Compuesto 44 A la ß-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (2 mL) y clorhidrato de hidrazina (0.22 g, 3.2 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un polvo blancuzco (0.022 g, rendimiento del 21 %). Pf = 244-247°C, descomposición. EM (M + 1 ) = 360 m/z.
EJEMPLO 47 Compuesto 45 A la p-cetoenamina (preparada como en el ejemplo 39) se le añadió benceno (5 mL), DMF (2 mL) y oxalato de n-propilhidrazina (0.87 g, 5.3 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 95°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó mediante filtración, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de eOH/CHaC como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.081 g, rendimiento del 55%). Pf = 204-208°C. EM (M + 1) = 402 m/z.
EJEMPLO 48 Compuesto 46 La materia prima de anilina (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidin¡l]metil]-acetamida) se preparó como en la Patente Mundial WO 96/23788. Al dicarboxaldehído itálico (0.0522 g, 0.378 milimoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió ácido acético glacial (0.05 mL, 0.87 milimoles) y luego se le añadió gota a gota la anilina anteriormente mencionada (0.0955 g, 0.357 milimoles) en acetonitrilo (5 mL). Después de 4 horas se le añadió agua (10 mL) y se recolectó un precipitado sobre un filtro y se lavó con agua y éter para proveer el compuesto 46 como un sólido verde claro (0.0655 g, 48%). Pf = 21 1-214°C. EM (M + 1 ) = 384 m/z.
EJEMPLO 49 Compuesto 47 A la materia prima de anilina (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida) (0.095 g, 0.36 milimoles) (como se preparó en la Patente Mundial WO 96/23788) en CH2CI2 (5 mL) se le añadió trietilamina (0.15 mL, 1.1 milimoles) y dicloruro de ftaloilo (0.056 mL, 0.39 milimoles). Después de agitar durante toda la noche se recolectó un sólido sobre un filtro, se lavó con agua (10 mL) y se secó en un horno al vacío (50°C) para obtener el producto como un sólido blancuzco (0.060, 42%). Pf = 240-242°C. EM (M + 1 ) = 398 m/z.
EJEMPLO 50 Compuesto 48 Compuesto 49 A la materia prima de anilina (N-[[(5S)-3-(4-amino-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]met¡l]-acetamida) (0.20 g, 0.75 milimoles) (como se preparó en la Patente Mundial WO 96/23788) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió 2,3-piridina dicarboxaldehído (0.10 g, 6.6 milimoles) y ácido acético glacial (0.050 mL, 0.87 milimoles). Después de agitar por 5 horas la mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 2.5% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener los dos productos: 0.035 g del compuesto 52 (12%) como un sólido amarillo; y 0.011 g del compuesto 53 (4%>) como un sólido amarillo. Compuesto 48: Pf = 230-232°C. EM (M + 1 ) = 385 m/z. Compuesto 49: Pf = 207-209°C. EM (M + 1 ) = 385 m/z.
EJEMPLO 51 Compuesto 50 A la ß-cetoenamina sin purificar a partir del ejemplo 38 (-0.276 milimoles) se le añadió benceno (5 mL), DMF (2 mL), metilhidrazina (0.15 mL, 2.8 milimoles) y HCI en éter (2.75 mL, 1.0 M). Después de calentar durante toda la noche a 90°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/ChkC como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.0285 g, rendimiento del 28%). 211-213°C. EM (M + 1 ) = 374 m/z.
EJEMPLO 52 Compuesto 51 A la ß-cetoenamina sin purificar a partir del ejemplo 38 (0.282 milimoles) se le añadió benceno (3 mL), DMF (2 mL), 2-hidrazinopiridina (0.3214 g, 2.8 milimoles) y HCI en éter (2.85 mL, 1.0 M). Después de calentar durante toda la noche a 90°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CI-bC como eluyente para obtener el producto como un sólido color canela (0.0046 g, rendimiento del 4%). Pf = 259-261 °C, descomposición. EM (M + 1 ) = 437 m/z.
Compuesto 52 A la ß-cetoenamina sin purificar a partir del ejemplo 38 (0.2481 milimoles) se le añadió benceno (3 mL), DMF (2 mL), y clorhidrato de ter- butilhidrazina (0.3090 g, 2.48 milimoles). Después de calentar durante toda la noche a 90°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se trituró con 10% de MeOH/CH2CI2 para obtener el producto como a un sólido cristalino amarillo claro (0.0570 g, rendimiento del 55%). Pf = 155-157°C. EM (M + 1 ) = 416 m/z.
EJEMPLO 54 Compuesto 53 A la ß-cetoenamina sin purificar a partir del ejemplo 38 (-0.298 milimoles) se le añadió benceno (3 mL), DMF (2 mL), 2-hidroxietilhidrazina (0.23 mL, 3.4 milimoles) y HCI en éter (3.00 mL, 1.0 M). Después de calentar durante toda la noche a 90°C la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua (8 mL). Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.0517 g, rendimiento del 43%). Pf = 163-165°C. EM (M + 1 ) = 404 m/z.
EJEMPLO 55 Compuesto 54 Compuesto 55 Al compuesto 44 (0.0481 g, 0.134 milimoles) en DMF a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (0.008 g, 0.2 milimoles) y la mezcla se agitó por 20 minutos. A esta mezcla se le añadió cloruro de 2-(dietilamino)etilo (0.16 mL, 1.0 M en benceno) y la mezcla se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado (10 mL) y agua (5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (10X20 mL), se secó sobre Na2S04> se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener los dos productos. El isómero que eluyó inicialmente se identificó como el compuesto 54 y se aisló como un aceite amarillo claro (0.0054 g, 9%). El isómero que eluyó más lentamente, el compuesto 55, se aisló como un sólido amarillo claro (0.0107 g, rendimiento del 17%). Ambos: EM (M + 1 ) = 459 m/z.
EJEMPLO 56 Compuesto 56 Al compuesto 44 (0.1098 g, 0.306 milimoles) en DMF (4 ml_) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (0.018 g, 0.45 milimoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió Mel (23.0 µ?, 0.369 milimoles). La mezcla de los regioisómeros (como se muestra por 1H RMN) se agitó por 2 horas y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacio (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 2.5% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido blanco (0.0215 g, 19%). Pf = 234-238°C. EM (M + 1 ) = 374 m/z.
EJEMPLO 57 Compuesto 57 Al compuesto 44 (0.0701 g, 0.195 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (0.014 g, 0.34 milimoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió cloroacetonitrilo (17.5 µ?_, 0.276 milimoles). La mezcla se agitó por 2 horas y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se recristalizó a partir de metanol para proveer el producto como un sólido color canela (0.0102 g, 13%). EM (M + 1 ) = 399 m/z.
EJEMPLO 58 Compuesto 58 Al compuesto 44 (0.0744 g, 0.207 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (0.015 g, 0.37 milimoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió cloropirazina (26.5 µ?, 0.299 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se trituró con metanol para proveer el producto como un sólido color canela (0.0418 g, 46%). EM (M + 1 ) = 438 m/z.
EJEMPLO 59 Compuesto 59 Al compuesto 44 (0.0676 g, 0.188 milimoies) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (0.018 g, 0.45 milimoies) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió 2-cloropirimidina (0.0391 g, 0.324 milimoies). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se trituró con metanol para proveer el producto como un sólido color canela (0.0214 g, 26%). EM (M + 1 ) = 438 m/z.
EJEMPLO 60 Compuesto 60 Compuesto 61 Al compuesto 44 (0.0712 g, 0.198 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.26 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió cloruro de 2-(metilamino)etilo (en benceno) (0.24 mL, 1.0 M). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (10X20 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener los dos productos. El isómero que eluyó primero se identificó como el compuesto 60 y se aisló como un cristal amarillo claro (0.0074 g, 9%). El isómero que eluyó más lento (compuesto 61 ) se aisló como un cristal amarillo claro (0.0269 g, rendimiento del 32%). Ambos: EM (M + 1 ) = 431 m/z.
EJEMPLO 61 Compuesto 62 Al compuesto 44 (0.989 g, 0.275 milimoles) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.36 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se le añadió Etl (26.4 µ?, 0.330 milimoles). La mezcla se agitó por 2 horas y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt, y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). La mezcla de regioisómeros (como se muestra por H RMN) se sometió a cromatografía sobre sílice con 2.5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un sólido blanco (0.0016 g, 2%). EM (M + 1 ) = 388 m/z.
EJEMPLO 62 Compuesto 64 Al compuesto 44 (0.1 120 g, 0.312 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.40 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió 4-(2- cloroetil)morfolina (en benceno) (0.37 mL, 1.0 M). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (10X20 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5->10% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener los dos productos. El isómero que eluyó primero se identificó como el compuesto 63 y se aisló como un cristal amarillo claro (0.0102 g, 7%). El isómero que eluyó más lento (compuesto 64) se aisló como un sólido amarillo claro (0.0518 g, rendimiento del 35%), Pf =180-190°C, descomposición. Ambos: EM (M + 1 ) = 473 m/z.
EJEMPLO 63 Compuesto 65 Al compuesto 44 (0.0793 g, 0.221 milimoles) en DMF (2.5 ml_) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (0.71 g, 2.2 milimoles) y la mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se añadió 2-cloroetanol (20 µ?_, 0.30 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer el producto como un sólido amarillo claro (0.0632 g, 70%). Pf = 232-242°C, descomposición. EM (M + 1 ) = 404 m/z.
EJEMPLO 64 Compuesto 66 Al compuesto 44 (0.1546 g, 0.430 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (1.62 g, 5.0 milimoles) y la mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se añadió (R)-(-)-3-cloro-1 ,2- propanediol (45 µL·, 0.54 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer el producto como un sólido amarillo claro (0.1316 g, 70%). Pf =188-191 °C. E (M + 1 ) = 434 m/z.
EJEMPLO 65 Compuesto 67 Al compuesto 44 (0.1524 g, 0.424 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.55 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió bromuro de propargilo (80% en tolueno) (0.06 mL, 0.54 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.1483 g de una mezcla de regioisómeros (como se muestra por 1H RMN). Una porción de la materia prima se sometió a cromatografía (40 mg en 0.5 mL de DMSO) sobre CLAR de fase reversa con 5-30% de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0.1 % como eluyente. Las fracciones agrupadas que contenía en el compuesto 67 se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer el EM (M + 1 ) = 398 m/z.
EJEMPLO 66 Compuesto 68 Al compuesto 44 (0.1460 g, 0.406 milimoles) en D F (3 ml_) a temperatura ambiente se le añadió CS2CO3 (1 .26 g, 3.87 milimoles) y la mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se añadió 3-cloropropanol (45 µ?, 0.54 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer el producto como un sólido amarillo claro (0.1526 g, 90%). Pf = 171-173°C. EM (M+1 ) = 418 m/z.
EJEMPLO 67 Compuesto 69 Al compuesto 44 (0.3523 g, 0.352 milimoles) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (1 .26 g, 3.87 milimoles) y~ía mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se anadió (S)-(+)-3-cloro-1 ,2-propanediol (37 µ?_, 0.44 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un homo al vacío (50°C) para proveer el producto como un sólido café claro (0.0862 g, 90%). Pf = 184-188°C. EM (M + 1) = 434 m/z.
EJEMPLO 68 Compuesto 70 Al compuesto 44 (0.1070 g, 0.298 milimoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió CS2CO3 (0.97 g, 3.0 milimoles) y la mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se añadió 2- iodo-1 ,1 ,1-trifluoroetano (37 µ?, 0.38 milimoles). La mezcla se agitó tres días después de lo cual se añadió una cantidad adicional de 2-iodo-1 , 1 ,1 -trifluoroetano (37 µ?, 0.38 milimoles). Después de dos días la mezcla se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 2.5->5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para obtener el producto como un sólido amarillo claro (0.0161 g, 12%). Pf = 170-172°C. EM (M + 1 ) = 442 m/z. s EJEMPLO 69 Compuesto 71 Al compuesto 44 (0.0530 g, 0.148 milimoles) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.20 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió bromuro de bencilo (21 µ?, 0.18 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.0521 g de una mezcla de regioisómeros (como se muestra por 1H RMN). El material sin purificar se sometió a cromatografía sobre CLAR de fase reversa con 5-30% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas que contenían en el compuesto 71 se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer el producto como un sólido amarillo (0.01 1 1 g, rendimiento del 17%). EM (M + 1 ) = 450 m/z.
EJEMPLO 70 Compuesto 73 Al compuesto 44 (0.1065 g, 0.296 milimoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.40 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió (clorometil)ciclopropano (33 µ?, 0.35 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.0868 g de una mezcla de regioisómeros. El material sin purificar se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente y luego se sometió a cromatografía (en 0.5 mL de DMSO) en CLAR de fase reversa con 15-25% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El compuesto de eluyó primero se identificó como el compuesto 72 (0.0026 g, rendimiento del 2%). El compuesto que eluyó posteriormente se identificó como el compuesto 73 (0.0082 g, 7%), un sólido blanco Pf = 234-236°C. Ambos: EM (M + 1 ) = 414 m/z.
EJEMPLO 71 Compuesto 74 Al compuesto 44 (0.0.45 g, 0.125 milimoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.16 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió cloroacetona (13 µ?, 0.16 milimoles). La mezcla se agitó por siete días y se resometió a un agente básico y alquilatante como se mencionó anteriormente [KOtBu (en THF) (0.16 mL, 1.0 M) y a cloroacetona (13 µ?, 0.16 milimoles)]. Después de dos días más la mezcla se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 5% de MeOH/CH2CI2 como eluyente para obtener el producto como un sólido blanco (0.0087 g, 17%). EM (M + 1 ) = 416 m/z.
EJEMPLO 72 H Compuesto 75 Al compuesto 44 (0.1018 g, 0.283 milimoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (0.92 g, 2.8 milimoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió 5-clorometil-2-oxazolidinona (0.051 1 g, 0.378 milimoles). La mezcla se agitó a 60"C por seis días y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (5°C) para proveer 0.0429 g de una mezcla sin purificar. El material purificar se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-30% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C)) para proveer un sólido blanco como una mezcla de diaestereómeros (como se indicó) (0.0054 g, 4%). EM (M + 1 ) = 459 m/z.
EJEMPLO 73 Compuesto 76 Compuesto 77 Al compuesto 44 (0.4566g, 1.27 milimoles) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (2.54 mL, 1.0 ) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió bromoacetato de ter-butilo (0.38 mL, 2.6 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a 35°C y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.4404 g de una mezcla de regioisómeros. La materia prima (200 mg) se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-20% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2C03 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El compuesto que eluyó primero se identificó como el compuesto 76 (0.0032 g, 1 %), un sólido blanco Pf = 85-90°C. El compuesto que eluyó posteriormente se identificó como el compuesto 77 (0.0505 g, rendimiento del 18%) un sólido blanco Pf = 136-138°C. Ambos: EM (M + 1 ) = 474 m/z.
EJEMPLO 74 Compuesto 78 Compuesto 67 Compuesto 79 Compuesto 80 Al compuesto 44 (0.2689 g, 0.748 milimoles) en DMF (6 mL) a 35°C se le añadió KOtBu (en THF) (1.50 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 15 minutos después de lo cual se añadió bromuro de propargiio (80% en tolueno) (0.17 mL, 1.5 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a 35°C y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El material sin purificar se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-25% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonítrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). Se separaron cuatro compuestos en el siguiente orden, desde la elución más temprana hasta la más tardía: el primer compuesto se identificó como el compuesto 78 (0.0082 g, 3%), un sólido blanco. PF = 140-142°C; el segundo compuesto se identificó como el compuesto 67 previamente identificado (0.0734 g, 25%), un sólido blanco; el tercer compuesto se identificó como el compuesto 79 (0.0101 g, 3%), un sólido blanco. Pf = 180- 182°C; el cuarto compuesto se identificó como el compuesto 80 (0.0062 g, 3%), un sólido blanco. Pf = 183-186°C. Todos: EM (M + 1 ) = 398 m/z.
EJEMPLO 75 Compuesto 82 Al compuesto 44 (0.0766 g, 0.213 milimoles) en DMF (1.5 mL) a temperatura ambiente se le añadió KotBu (en THF) (0.43 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió clorometiltrimetilsilano (61 µ?, 0.44 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5- 50% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1% de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2C03 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El compuesto que eluyó primero se identificó como el compuesto 81 (0.0148 g, 16%), un sólido blanco Pf = 148-150°C. El compuesto que eluyó posteriormente se identificó como el compuesto 82 (0.0217 g, rendimiento del 23%) un sólido blanco Pf =151-153°C. Ambos: EM (M + 1 ) = 446 m/z.
EJEMPLO 76 Compuesto 83 Compuesto 84 Al compuesto 44 (0.1050 g, 0.292 milimoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.58 mL, 1 .0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió (clorometil) dimetilfenilsilano (0.12 mL, 0.66 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió dentro de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (6X16 mL), se secó sobre Na2S04, y se concentró. El material sin purificar se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-50% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1% de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CÜ3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacio (50°C). El compuesto que eluyó primero se identificó como el compuesto 83 (0.0026 g, 2%), un sólido blanco. El compuesto que eluyó posteriormente se identificó como el compuesto 84 (0.0064 g, rendimiento del 4%) un sólido blanco. Ambos: EM (M + 1 )= 508 m/z.
EJEMPLO 77 Compuesto 86 Al compuesto 44 (0.0998 g, 0.278 milimoles) en DMF (1.5 mL) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (0.42 mL, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió bencilclorometil éter (62.1 µL·, 0.417 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a 35°C y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.1 157 g de una mezcla de regioisómeros. El material sin purificar se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-30% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1 % de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El compuesto que eluyó primero se identificó como el compuesto 85 (0.0120 g, 9%), un sólido blanco Pf = 127-130°C. El compuesto que eluyó posteriormente se identificó como el compuesto 86 (0.0262 g, rendimiento del 20%) un sólido blanco Pf =156-159°C. Ambos: EM (M + 1 ) = 480 m/z.
EJEMPLO 78 Compuesto 87 Al compuesto 44 (0.2983 g, 0.830 milimoles) en DMF (9 ml_) a temperatura ambiente se le añadió KOtBu (en THF) (1.0 ml_, 1.0 M) y la mezcla se agitó por 30 minutos después de lo cual se añadió isotiocianato de metilo (0.11 ml_, 1.6 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C) para proveer 0.2903 g de la materia prima. Una porción de la materia (100 mg) se sometió a cromatografía en CLAR de fase reversa con 5-25% de acetonitrilo/agua que contenía 0.1% de TFA como eluyente. Las fracciones agrupadas se trataron con 10% de K2CO3 y el acetonitrilo se removió en un rotovap. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro y se secó en un horno al vacío (50°C). El compuesto 87 se aisló como un sólido color canela (0.0162 g, rendimiento del 13%). Pf = 246-249°C. EM (M + 1) = 433 m/z.
EJEMPLO 79 Compuesto 88 Al compuesto 57 a partir del ejemplo 57 (0.0955 g, 0.240 milimoles) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió óxido de dibutilestaño (0.0065 g, 0.03 milimoles) y luego se le añadió azidotrimetilsilano (64 µ?, 0.48 milimoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a 100°C y luego se vertió dentro de agua con hielo. Se formó un ppt y se recolectó sobre un filtro, se secó en un horno al vacío (50°C), y se sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/CH2Cl2 que contenía 1 % de ácido acético como eluyente. El producto se aisló como un sólido color canela (0.0379 g, rendimiento del 36%). EM (M + 1 ) = 442 m/z.
EJEMPLO 80 Compuesto 89 Al compuesto 44 (0.110 g, 0.306 m'ilimoles), y Cs2C03 (1.03 g, 3.03 milimoles) en DMF (15 ml_) se le añadió clorhidrato de 3-picolil cloruro. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml_). Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo hasta obtener una película color naranja. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando 5% de metanol/acetato de etilo para obtener una mezcla de regioisómeros (como se muestra por H RMN). El compuesto 89 pudo ser purificado mediante CLAR preparativa de fase reversa y se aisló como un polvo blanco (7%). EM = 451 (M+H) EJEMPLO 81 Compuesto 90 Compuesto 91 Los dos regioisómeros se sintetizaron mediante el procedimiento anteriormente mencionado, utilizando clorhidrato de 2-picolil cloruro. Después de la purificación con CLAR preparativa de fase reversa, el compuesto 90 se aisló como un sólido amarillo (6%) y el compuesto 91 se aisló como una película amarilla (2%). Ambos EM = 451 (M+H) EJEMPLO 82 Compuesto 92 Al compuesto 44 (0.051 g, 0.143 milimoles), en DMF (5 mL) se le añadió KOt-Bu (0.17 mL, 1 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y luego se añadió bromuro de alilo (0.014 mL, 0.16 milimoles). Después de 20 minutos la reacción se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre MgS04. La mezcla de regioisómeros (como se muestra por H RMN) se concentró in vacuo hasta un residuo amarillo, y se purificó mediante CLAR preparativa de fase reversa para producir una película incolora para proveer el compuesto 92 (3%). EM= 438 (K+) EJEMPLO 83 Compuesto 93 Al compuesto 44 (1.15 g, 3.20 milimoles), en DMF (10 mL) se le añadió (S)-epiclorohidrina (0.28 mL, 3.5 milimoles), seguido por la adición gota a gota de KOt-Bu (3.84 mL, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se vertió en agua (40 mL) y se precipitó un polvo blanco fino a partir de la solución. El polvo se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío a 50°C para producir el producto como un estereoisómero particular con un rendimiento del 63%. EM= 454 (K+) EJEMPLO 84 Compuesto 94 Al compuesto 44 (0.050 g, 0.139 milimoles), en DMF (5 mL) se le añadió (R)-epiclorohidrina (0.01 mL, 0.2 milimoles), seguido por la adición gota a gota de KOt-Bu (0.17 mL, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró ¡n vacuo para proveer el producto sin purificar como un sólido amarillo. El sólido se sometió a cromatografía sobre sílice utilizando 3% de metanol/cloruro de metileno para eluir el producto como un estereoisómero particular. El compuesto 94 se aisló como un polvo amarillo (37%). EM= 416 (M+H), 438 (Na+) EJEMPLO 85 Compuesto 95 Al compuesto 44 (0.048 g, 0.13 milimoles), en DMF (1 mL) se le añadió K2CO3 (0.074 g, 0.54 milimoles) y bromoprop¡onitrilo"(0T0T3"mL, 0716 milimoles) y la reacción se calentó a 50°C por 40 minutos. Después de enfriar, la reacción se añadió al agua (6 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró in vacuo. El producto sin purificar se sometió a cromatografía sobre sílice con 4% de metanol/acetato de etilo como eluyente para proveer el compuesto 95 (18%). EM= 413 (M+H), 435 (Na+) EJEMPLO 86 Compuesto 96 El compuesto 93 (0.050 g, 0.120 milimoles) se disolvió en un exceso de piperidina (1 mL) y se sometió reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2S04. El filtrado se concentró in vacuo hasta un aceite color naranja que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice. El producto eluído con 10% de metanol/cloruro de metíleno para producir un sólido blanco con un rendimiento del 20%. EM = 501. (M+H), 523 (Na+) EJEMPLO 87 Compuesto 97 El compuesto 93 (0.052 g, 0.124 milimoles) se disolvió en un exceso de morfolina (1 mL) y se sometió a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2S04. El filtrado se concentró in vacuo hasta un aceite color naranja que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice. El producto eluído con 5% de metanol/cloruro de metileno para producir el compuesto 97 como un sólido blanco con un rendimiento del 20%. EM= 503.3 ( +H), 525.3 (Na+) EJEMPLO 88 Compuesto 98 La sal sódica de bencenetiol (0.0456 g, 0.345 milimoles) se le añadió a una solución del compuesto 93 (0.120 g, 0.288 milimoles) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. Después del término de la reacción como se juzgó mediante cromatografía en capa fina, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos se lavaron con agua, luego con salmuera, y se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró in vacuo para obtener un sólido blancuzco con un rendimiento del 7%. EM = 526 (M+H), 548 (Na+) EJEMPLO 89 Compuesto 99 A una solución del compuesto 93 (0.102 g, 0.246 milimoles) en DMF (4 mL) se le añadió Cs2C03 (0.802 g, 2.46 milimoles), seguido por la adición gota a gota de etanetiol (0.02 mL, 0.295 milimoles). Después de agitar por 3 horas a temperatura ambiente se le añadió agua (15 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego con salmuera, y se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró in vacuo para producir el producto sin purificar como una película amarilla. La trituración con cloruro de metileno/hexanos produjo el producto como un sólido color oro (3%). EM = 478 (M+H), 500 (Na+) EJEMPLO 90 Compuesto 100 A una solución del compuesto 94 (0.0921 g, 0.222 milimoles) en DMF (4 mL) se le añadió Cs2C03 (0.722 g, 2.22 milimoles) seguido por la adición gota a gota de mercaptoetanol (0.02 mL, 0.266 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Se vertió agua (15 mL) dentro de la reacción y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua, luego con salmuera, y se secaron sobre MgS04. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando 10% de metanol/cloruro de metileno para eluir el producto (3%). EM = 516 (Na+) EJEMPLO 91 Compuesto 101 A una solución con DMSO (3 mL) del compuesto 44 (0.123 g, 0.343 milimoles), se le añadió bromuro de 2-propilo (0.04 mL, 0.41 1 milimoles), seguido por la adición gota a gota de KOt-Bu (0.41 mL, 0.411 milimoles, 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, se vertió en agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El filtrado se concentró in vacuo para producir una mezcla de materia prima y del producto deseado como un aceite amarillo. Estos dos compuestos se separaron mediante CLAR preparativa de fase reversa para producir el compuesto 101 (2%). EM= 440 (K+) EJEMPLO 92 Compuesto 102 Formación del mesilato A una suspensión del compuesto 65 (0.0521 g, 0.129 milimoles) en DMF (5 mL) se le añadió trietilamina (0.04 mL, 0.3 milimoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.01 mL, 0.2 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. En ese momento, la reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre gSO_4_. El filtrado se concentró in vacuo para producir un residuo color oro. El mesilato se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Formación de la ftalimida A una solución con DMF (10 ml_) del compuesto anteriormente mencionado (0.060 g, 0.12 milimoles) se le añadió ftalimida de potasio (0.046 g, 0.25 milimoles) y la reacción se calentó a 60°C. Después de calentar por 20 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (40 ml_), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml_), y las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04, las capas orgánicas se concentraron hasta un sólido color naranja, luego se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. La ftalimida deseada se eluyó a partir de la columna con 5% de metanol/cloruro de metileno con un rendimiento del 14%.
Formación de la amina A una solución de metanol que contenía el compuesto de ftalimida anteriormente mencionado (0.0095 g, 0.018 milimoles) se le añadió monohidrato de hidrazina (0.010 ml_, 0.036 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 10 horas. El metanol se removió in vacuo y la reacción se disolvió en EtOAc (10 ml_), se lavó con agua, y luego con salmuera. Las capas orgánicas se secaron entonces sobre MgS04) y el filtrado se concentró hasta una película color oro. El residuo se trituró con 5% de metanol/acetato de etilo para remover impurezas y proveer el producto como una película amarillo claro (20%). EM= 403 (M+H), 425 (Na+) EJEMPLO 93 Compuesto 103 Formación del compuesto de tiomorfolina A una solución del compuesto 93 (0.147 g, 0.353 milimoles) en DMF (5 mL) a 60°C se le añadió tiomorfolina (0.18 mL, 1.76 milimoles) y la reacción se calentó a 85°C por cinco horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua ( 5 mL) y se formó un precipitado blancuzco el cual se recolectó mediante filtración al vacío y se desechó. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y los extractos se lavaron repetidamente con agua para remover el DMF residual. La porción orgánica se secó sobre Na2S04 y el filtrado se concentró in vacuo hasta obtener una película amarilla. El sulfuro se aisló con un rendimiento del 30% y se utilizó sin purificación adicional.
Formación de la sulfona El compuesto anteriormente mencionado (0.053 g, 0.03 milimoles) se tomó en cloruro de metileno (5 mL) y se le añadió m-CPBA (77% de peróxido) (0.069 g, 0.31 milimoles) a la solución a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se detuvo con NaHCÜ3 acuoso, y se formó un precipitado blanco. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío y se secó para recuperar la sulfona (7%). EM= 573 (Na+) EJEMPLO 94 Compuesto 104 Formación del sulfuro Al compuesto 93 (0.130 g, 0.313 milimoles) en DMF (7 mL) se le añadió CS2CO3 (0.510 g, 1.56 milimoles) seguido por etanetiol (0.03 mL, 0.4 milimoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y el filtrado se concentró para producir una película blanca. El producto sin purificación se purificó utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo el producto puro (23%) con 5% de metanol/acetato de etilo.
Formación del sulfóxido El sulfuro anteriormente mencionado (0.0162 g, 0.0340 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml_) y se añadió metaperyodato de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0.0283 g, 2.40 milimoles/g) (Novabiochem®). La reacción se agitó suavemente por 20 horas a temperatura ambiente. La resina se removió mediante filtración, y se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró in vacuo para producir una mezcla de productos sin purificar. El sulfóxido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol/EtOAc. El producto resultante fue una mezcla diaestereomérica de sulfóxidos. EM = 494 (M+H), 516 (Na+) EJEMPLO 95 Compuesto 105 Una suspensión del compuesto 65 (0.4468 g, 1.1 1 milimoles) en THF (2 mL) se enfrió a -78°C y se le añadió gota a gota LDA (0.72 mL, 2.0 M en THF). Después de 15 minutos, se le añadió tetrabencilpirofosfato (0.7753 g, 1 .44 milimoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó por 24 horas. El producto sin purificar se sometió a cromatografía sobre sílice y el producto (40%) se eluyó con 2% de metanol/cloruro de metileno. EM = 664 (M+H), 686 (Na+) EJEMPLO 96 Compuesto 106 Al mesilato sin purificar a partir del ejemplo 92 (0.087 g, 0.181 milimoles) en DMF (10 mL) se le añadió tiomorfolina (0.055 mL, 0.543 milimoles) y la reacción se calentó a 80°C por 20 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre MgS04. La mezcla se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite color oro. El aceite se purificó utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol/acetato de etilo que produjo el compuesto 106 con un rendimiento del 9%. EM = 489 (M+H), 51 1 (Na+) EJEMPLO 97 Compuesto 107 Compuesto 108 A una solución con D F (20 mL) del compuesto 44 (0.4126 g, 1.148 milimoles), a 37°C se le añadió KOt-Bu (2.3 mL, 1.0 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó por 20 minutos. A esta mezcla se le añadió sulfuro de clorometil metilo (0.15 mL, 1.7 milimoles) y la reacción se agitó por 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se formó un precipitado. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío y se secó por varias horas bajo vacío a 50°C. Los dos regioisómeros se separaron mediante CLAR preparativa de fase reversa para producir el compuesto 107 con un rendimiento del 6% y el compuesto 108 con un rendimiento del 12%. EM= 420 (M+H), 442 (Na+) EJEMPLO 98 Compuesto 109 compuesto 108 (0.0540 g, 0.1289 milimoles) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió tetrabutilamonio oxona (0.3517 g, 0.3866 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice se utilizó para purificar el producto con 3% de metanol/cloruro de metileno como el eluyente. El compuesto 109 se aisló, después de la trituración con EtOAc, como un sólido blanco con un rendimiento del 12%. EM = 452 (M+H), 474 (Na+) EJEMPLO 99 Compuesto 1 10 A una suspensión del compuesto 65 (0.1185 g, 0.294 milimoles) en DMF (5 mL) se le añadió trietilamina (0.090 mL, 0.65 milimoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.03 mL, 0.4 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos se le añadió tiometóxido de sodio (0.0247 g, 0.352 milimoles) directamente a la mezcla de reacción la cual se calentó a 50°C por 3 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El filtrado se concentró in vacuo para obtener un aceite color naranja con un rendimiento aproximadamente del 38%, el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción. EM= 434 (M+H), 456 (Na+) EJEMPLO 100 Compuesto 1 11 El aceite sin purificar a partir del ejemplo 99 (0.0982 g, 0.226 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se añadió tetrabutilamonio oxona (0.2321 g, 0.680 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y luego se diluyó con cloruro de metileno. La porción orgánica se lavó con agua varias veces, y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se concentró hasta un sólido amarillo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El producto se eluyó con 3% de metanol/cloruro de metileno para proveer el producto rendimiento del 2%. EM = 466 (M+H), 488 (Na+) EJEMPLO 101 Compuesto 112 Compuesto 113 Una solución con cloruro de metileno (15 ml_) del compuesto 108 (0.0758 g, 0.181 milimoles) se enfrió a -78°C antes de añadir m-CPBA (0.0405 g, 0.181 milimoles) como una solución de cloruro de metileno, gota a gota, durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó por otros 30 minutos a - 78°C, luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró in vacuo hasta producir un sólido amarillo, y luego se purificó mediante CLAR para producir los productos separados de sulfóxido diaestereomérico con estereoquímica no determinada, rendimiento general del 12%.
EM= 436 (M+H), 458 (Na+) EJEMPLO 102 Compuesto 114 Di-t-butilo N, N-dietilfosforamidita (0.13 mL, 0.45 milimoles) se añadió a gota a gota a una suspensión en agitación del compuesto 65 (0.1 134 g, 0.281 milimoles) en THF y 1 H-tetrazol (0.1969 g, 2.81 milimoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a -78°C, se le añadió m-CPBA (0.0631 g, 0.281 milimoles) en varias porciones. La mezcla se agitó por 1 hora a -78°C, luego se calentó a temperatura ambiente por otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con 10% de bisulfito de sodio acuoso, NaHC03 saturado acuoso, y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite color canela. El aceite sin purificar se sometió a cromatografía sobre sílice y el compuesto 114 se eluyó con 5% de metanol/EtOAc y se concentró para proveer una película amarillo claro (7%). EM = 596 (M+H), 618 (Na+) EJEMPLO 103 Compuesto 1 15 Formación del cloruro de bencilo Al compuesto 65 (0.0594 g, 0.147 milimoles) suspendido en una solución 2:1 de cloruro de metileno/acetonitrilo se le añadió trietilamina (0.10 mL, 0.74 milimoles), seguida por cloruro de (4-clorometil)benzoilo (0.035 g, 0.18 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se removió y se le añadió agua para precipitar un sólido amarillo. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó hasta obtener un polvo amarillo claro. El producto se utilizó sin purificación adicional.
Producto final A una mezcla del cloruro de bencilo, descrito anteriormente, (0.040 g, 0.074 milimoles) en DMF (5 mL) se le añadió Nal (0.005 g) y morfolina (0.050 mL, 0.56 milimoles) a 50°C por 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera, y se secaron sobre MgS04. La capa orgánica se filtró y se concentró in vacuo hasta obtener un sólido amarillo. El compuesto 115 se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice y se eluyó con 5% de metanol/cloruro de metileno como una película blanca (27%). EM = 607 (M+H) EJEMPLO 104 Compuesto 116 A una mezcla del cloruro de bencilo (preparado como en el ejemplo 103) (0.1280 g, 0.230 milimoles) en DMF (10 mL) se le añadió Nal (0.005 g)y dimetilamina (0.92 mL, 2.0 M en MeOH), a 50°C por 1 hora. El metanol se removió in vacuo, y la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno antes de ser lavada con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC>4, y se concentraron in vacuo hasta obtener un sólido seroso amarillo. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con 2% de metanol/cloruro de metileno. La purificación adicional se logró mediante CLAR preparativa de fase reversa para proveer el compuesto 116 como un polvo blanco (3%). EM= 565 (M+H) EJEMPLO 105 Compuesto 1 17 A una mezcla del cloruro de bencilo (como se preparó en el ejemplo 103) (0.1330 g, 0.239 milimoles) en D F (10 mL) se le añadió Nal (0.01 Og) y N-metilpiperidina (0.13 mL, 1.2 milimoles) a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre MgS04. La capa orgánica se filtró y se concentró in vacuo hasta obtener una película amarilla. El compuesto 117 se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice y se eluyó con 10% de metanol/cloruro de metileno como una película amarilla (2%). EM = 620 (M+H) EJEMPLO 106 Compuesto 118 Una pasta aguada de DCC (0.5033 g, 0.496 milimoles), N,N-dimetilglicina (0.1020 g, 0.992 milimoles), y DMAP (0.0606 g, 0.496 milimoles) en cloruro de metileno se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente antes de añadir el compuesto 65. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta un aceite amarillo. El aceite se trituró con EtOAc para producir un sólido blanco el cual se recolectó mediante filtración. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol/cloruro de metileno (2%). EM= 489 (M+H), 51 1 (Na+) EJEMPLO 107 Compuesto 1 19 Una mezcla de EDCI (0.950 g, 4.96 milimoles), DMAP (0.121 g, 0.992 milimoles) y carbobenciloxi-L-valina se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente en 20 mL de cloruro de metileno. Se le añadió el compuesto 65 (0.400 g, 0.992 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por varias horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04. El producto sin purificar se concentró hasta un aceite amarillo, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3% de metanol/cloruro de metileno. Se recuperó una espuma amarilla como el producto (43%). EM = 637 (M+H), 659 (Na+) EJEMPLO 108 Compuesto 120 Una solución del compuesto 119 (0.134 g, 0.210 milimoles) en MeOH (5 mL), THF (2.5 mL) y agua (1 mL) se le añadió a 0.67 mL de HCI 0.5 N acuoso y 0.014 g de 10% de Pd sobre C. La mezcla se agitó bajo una presión inicial de 3.5 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente por 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, eluyendo el producto con metanol. Los filtrados se concentraron in vacuo para producir una espuma blancuzca. Este producto se purificó mediante CLAR preparativa de fase reversa utilizando 0.1 % de AcOH como un aditivo. La sal de diacetato se aisló como un polvo blanco (0.060 g, 43%). EM= 503 (M+H), 525 (Na+) EJEMPLO 109 Compuesto 121 A una solución del compuesto 114 en CH2CI2 se le añadió TFA. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y el solvente se removió en un rotavap. El producto se aisló mediante la trituración con éter para producir un sólido. (M+H) = 484 La invención ha sido descrita en detalle con referencia particular a las modalidades de la misma anteriormente mencionadas. Las modalidades anteriormente mencionadas y los ejemplos se dan para ilustrar el alcance y espíritu de la presente invención. Estas modalidades y ejemplos serán evidentes, a aquellos expertos en la técnica, así como otras modalidades y ejemplos. Estas otras modalidades y ejemplos están dentro de la contemplación de la presente invención. Se entenderá que variaciones y modificaciones se pueden efectuar dentro del espíritu y alcance de la invención; por lo tanto, la presente invención debe limitarse solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

127 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I en donde: R se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, O-Arilo, O-Heteroarilo, N3, OR\ OS02R", -NR'"R"", o en donde: (i) R' es un acilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o bencilo; (¡i) R" es alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo; y (iii) R"' y R"" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o ter-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por ciano o alcoxicarbonilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, -C02-R, -CO-R-i, -CS-Ri, y -SO2-R4, en el cual R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, cianoalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo o 128 fenilo, benciio o acilo que tiene hasta 5 átomos de carbono, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono, dicho alquilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 5 átomos de carbono, OH, ciano, hasta 3 átomos de halógeno, y -NR5R6 en el cual R5 y R6 son idénticos o diferentes y se seleccionan a partir de H, fenilo o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene hasta 4 átomos de carbono o fenilo y; R4a es CN, COR4c, COOR4c, CONHR4c, CO-NR4c R4d, S02R4c, o N02; R4 es H, alquilo, OR c, SR4Cl amino, NHR4c, NR4c, R4d', R c y 4d se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo, arilo, o en el caso de cualquier grupo NR4cR cj R^ y R4d se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos a partir de un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido por sustituido; X es 0 a 4 miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, OH, nitro, alcoxi de C-|.8, alquil-amino de Ci-8, dialquilamino de C -8, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci-8-CO-0-, alquilo de Ci-8-CO-NH-, carboxamida, CN, amina, cicloalquilo de C3-6, alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido con uno o más miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH; e Y es un radical de las fórmulas II ó III: Fórmula II Fórmula III 129 en donde R5, R , R7, y Re son cada uno independientemente H, alquilo, CN, nitro, alquilo de C1-8, haloalquilo de C-i-8, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, o R5 y R6 y/o R7 y Re juntos forman un grupo oxo; Rg, y R10 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, OH, CN, nitro, alquilo de d-8, halo-alquilo de C-i-8, alcoxilo de Ci-8> amino, alquilamino de Ci-s, dialquilamino de Ci-8, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci-8-CO-O-, alquilo de Ci-8-CO- NH-, carboxamida, o amina; es un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de cinco o de seis miembros que tiene de uno a cuatro miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de S, O, y N; Z es halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, CN, CHO, alquilo-CO, amino, alcoxi, HNCO-(alquilo de C C8), alilo, propargilo, alenilo, o N-alquiltiocarbamoilo; y m es 0 ó 1 , y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismas. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona a partir del grupo que consiste de ¡soindolona-; (1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-; 130 V- (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-; (5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]pirazin-6-il)- (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin (5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-; -dihidro-3-metil-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)- Me-N ( - (3,5-dihidro-5-metilpirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l)- y -di idro-1 -metilpirrolo[3,4-d]-1 ,2,3-triazol-5(1 H) Z— N N- 131 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona a partir del grupo que consiste de Q° '°t: M H ? o li N\ N 132 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es propargilo, alilo, alenilo, N-alquiltiocarbamoilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilo, o un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de amino, dialquilamino, cicloalquilo, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo, benciloxi, ariltio, alquiltio, hidroxialquiltio, alquilsulfinilo, alquiisulfonilo, carboxi, fosfonooxi, dialquilfosfonooxi, dibencilfosfonooxi, ciano, halo, trialquilsililo, dialquilfenilsililo, arilo, heteroarilo, heterociclo, heterociclometilbenzoiloxi, dialquilaminometilbenzoiloxi, dialquilaminoalquilcarboniloxi, benciloxicarbonilaminoalquilcarboniloxi, y aminoalquilcarboniloxi. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Z se selecciona a partir del grupo que consiste de propargilo, alilo, alenilo, N-alquiltiocarbamoilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, ciclopropilmetilo, 2-oxopropilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo,metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, metilsulfinilmetilo, t-butoxicarbonilmetilo, 2-carboxietilo, 2- (di-t-butilfosfonooxi)etilo, 2-(dibencilfosfonooxi)etilo, 2-fosfonooxietilo, 2- aminoetilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(dimetílamino)etilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4- tiomorfolinil)et¡lo, trimetilsililmetilo, dimetilfenilsililmetilo, benciloximetilo, bencilo, 5-tetrazolilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-piridilmetilo, 2-oxiranilmetilo, 2- oxooxazolidin-5-ilmetilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-(1-piperidinol)propilo, 2-hidroxi-3-(4-morfol¡nil)prop¡lo, 2-hidroxi-3- fenltiopropilo, 2-hidrox¡-3- 133 etiltiopropilo, 2-hidroxi-3-(2-hidroxietiltio)propilo, 3-[4-(1 ,1-dioxotiomorfolinil)]-2-hidroxipropilo, 3-etilsulfinil-2-hidroxipropilo, 2-[4-(4-morfolin¡lmetil)benzoiloxi]etilo, 2-[4-(dimetilam¡nometil) benzoiloxi]etilo, 2-[4-(4-metil-1 -piperazinilmetil)benzo¡loxi]etilo, 2-(dimetilam¡noacetox¡)etilo, 2-[2-(benciloxicarbonilamino)-3-metilbutiriloxi]etilo, 2-(2-amino-3-metilbutiriloxi)etilo, 2-piridinilo, piridazinilo, y 2-pirimidinilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 134 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 135 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 136 caracterizado además porque tiene la formula: 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: H 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 137 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 138 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 139 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 140 33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: o 141 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la formula: 40. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una condición ocasionada por o que está ayudada por uña infección bacteriana. 42. - El uso de la composición farmacéutica de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para 142 prevenir que un sujeto padezca de una condición ocasionada por o que está ayudada por una infección bacteriana. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicha condición se selecciona a partir del grupo que consiste de neumonía adquirida en comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y del tejido suave, infecciones óseas y de las articulaciones e infecciones pulmonares adquiridas en un hospital. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde dicha condición se selecciona a partir del grupo que consiste de neumonía adquirida en comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y del tejido suave, infecciones óseas y de las articulaciones e infecciones pulmonares adquiridas en hospitales. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicha bacteria se selecciona a partir del grupo que consiste de S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis y H. ¡nfluenzae. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde dicha bacteria se selecciona a partir del grupo que consiste de S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis y H. ¡nfluenzae. 47. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicha bacteria es un coco Gram positivo. 48. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde 143 dicha bacteria es un coco Gram positivo. 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho coco Gram positivo es resistente a fármaco. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho coco Gram positivo es resistente a fármaco.
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