JP2018524374A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書に記載された通りである）を有する新規な化合物、化合物を含む組成物および化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の治療に有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤およびＨＢＶ ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物および医薬品としての潜在的使用に関する。
本発明は、式Ｉ
Figure 2018524374
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、後述の通りである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープを持つ部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。小型の３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、４つの重複する転写解読枠（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープおよびＸタンパク質をコードする。Ｐｏｌ ＯＲＦは、最も長く、エンベロープＯＲＦはその中に位置するが、ＸおよびコアＯＲＦは、Ｐｏｌ ＯＲＦと重複する。ＨＢＶのライフサイクルは、２つの主要な事象：１）弛緩した環状（ＲＣ ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の生成、および２）ＲＣ ＤＮＡを産生するためのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写を有する。宿主細胞の感染の前に、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内にＲＣ ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞表面上に存在する負に帯電したプロテオグリカンへの非特異的結合によって（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．，Ｐ． Ｇｒｉｐｏｎ ＆ Ｓ． Ｕｒｂａｎ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４６、（２００７）、１７５９〜６８）、そして肝細胞のナトリウムタウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的結合を介して（Ｙａｎ，Ｈ．ら Ｊ Ｖｉｒｏｌ、８７、（２０１３）、７９７７〜９１）、宿主細胞内に侵入することが可能であることが決定されている。ビリオンが細胞に侵入すると、ウイルスコアおよびキャプシド形成されたＲＣ ＤＮＡは、宿主因子によって、核局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核輸送受容体を通じて核内に輸送される。核内部で、宿主ＤＮＡ修復酵素は、ＲＣ ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに変換する。ｃｃｃＤＮＡは、全てのウイルスｍＲＮＡのテンプレートとして働き、したがって、感染個体におけるＨＢＶの持続に関与する。ｃｃｃＤＮＡから産生される転写物は、２つのカテゴリー；プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）およびサブゲノムＲＮＡに分類される。サブゲノム転写物は、３つのエンベロープ（Ｌ、ＭおよびＳ）およびＸタンパク質をコードし、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、およびＰｏｌタンパク質をコードする（Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ． ＆ Ｕ． Ｐｒｏｔｚｅｒ． Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ、１７、（２０１０）、５２７〜３６）。ＨＢＶ遺伝子発現またはＨＢＶ ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶウイルス複製および抗原産生の阻害をもたらす（Ｍａｏ，Ｒ．ら ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ、９、（２０１３）、ｅ１００３４９４；Ｍａｏ，Ｒ．ら Ｊ Ｖｉｒｏｌ、８５、（２０１１）、１０４８〜５７）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡおよびサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによって、ＨＢＶ複製およびウイルスＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された。（Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ら Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、１２２、（２０１２）、５２９〜３７；Ｍａｏ，Ｒ．ら Ｊ Ｖｉｒｏｌ、８５、（２０１１）、１０４８〜５７）。全てのＨＢＶウイルスｍＲＮＡは、キャップ化およびポリアデニル化され、次いで翻訳のために細胞質に搬出される。細胞質では、新しいビリオンの集合が開始され、新生ｐｇＲＮＡがウイルスＰｏｌと一緒にパッケージされ、それによって一本鎖ＤＮＡ中間体を介したＲＣ ＤＮＡへのｐｇＲＮＡの逆転写が開始可能となる。ＲＣ ＤＮＡを含有する成熟ヌクレオカプシドは、細胞脂質ならびにウイルスＬ、Ｍ、およびＳタンパク質でエンベロープ形成され、次いで感染性ＨＢＶ粒子が細胞内膜での出芽によって放出される（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ． Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ、（２００５）、２５ Ｓｕｐｐｌ １、９〜１９）。興味深いことに、感染性ビリオンに大幅に数で勝る非感染性粒子も産生される。これらの中空の、エンベロープを持つ粒子（Ｌ、ＭおよびＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要なことには、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは宿主免疫系に対してデコイとして働くと推測され、ＨＢＶワクチンに使用されてきている。Ｓ、Ｍ、およびＬエンベロープタンパク質は、３つの異なる開始コドンを含有する単一ＯＲＦから発現される。３つのタンパク質は全て、２２６ａａ配列、ＳドメインをそれらのＣ末端で共有する。ＭおよびＬは、さらにｐｒｅ−Ｓドメイン、Ｐｒｅ−Ｓ２ならびにＰｒｅ−Ｓ２およびＰｒｅ−Ｓ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのはＳドメインである（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ． ＆ Ｒ． Ｐｒａｎｇｅ． Ｖｉｒｏｌ Ｊ、（２００７）、４、４５）。
ウイルス感染の制御は、ウイルスの初期増殖に影響を与え、慢性および持続性感染の進行を制限するために、感染後数分から数時間以内に応答できる宿主先天性免疫系の厳しい監視を必要とする。ＩＦＮおよびヌクレオシ（チ）ド類似体に基づく利用可能な現行の治療があるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、肝硬変および肝細胞癌のリスクがより高い推定３億５千万人の慢性保菌者に関する世界的に主要な健康問題のままである。
肝細胞および／または肝臓内免疫細胞によるＨＢＶ感染症に応答した抗ウイルス性サイトカインの分泌は、感染した肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を果たす。しかしながら、慢性的に感染した患者は、宿主細胞認識系およびその後の抗ウイルス応答に対抗するためにウイルスが採った種々のエスケープ戦略のため、弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察は、いつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識シグナル伝達系およびそれに続くインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、初期の宿主細胞反応に対抗し得ることを示した。これらの中で、ＨＢＶ中空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰な分泌は、慢性的に感染した患者（ＣＨＢ）で観察される免疫学的寛容状態の維持に関与し得る。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞欠失または進行性機能障害をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１５０、４６５９〜４６７１；Ｋｏｎｄｏら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）、７４、４２５〜４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏら Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１０）、１３８、６８２〜９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単核細胞、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞の機能を、直接的相互作用によって抑制すると報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗら Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９ｂ）、１２６、２８０〜９；Ｗｏｌｔｍａｎら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、（２０１１）、６、ｅ１５３２４；Ｓｈｉら Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２）、１９、ｅ２６〜３３；Ｋｏｎｄｏら ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、（２０１３）、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性Ｂ型肝炎の予後および治療応答の著しいバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ喪失および抗体陽転の達成は、慢性的に感染した患者において稀に観察されるが、治療の最終目的のままである。ヌクレオシ（チ）ド類似体などの現行の治療は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルの低下を対象としたものではない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期治療の場合であっても、自然に観察されるもの（−１％〜２％）に匹敵するＨＢｓＡｇのクリアランス率を示している（Ｊａｎｓｓｅｎら Ｌａｎｃｅｔ、（２００５）、３６５、１２３〜９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎら Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、（２００４）、３５１、１２０６〜１７；Ｂｕｓｔｅｒら Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（２００７）、４６、３８８〜９４）。したがって、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的にする、満たされていない医学的必要性がある（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ． Ｆ． ＆ Ｆ． Ｖ． Ｃｈｉｓａｒｉ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ、（２００５）、７９、９３６９〜８０；Ｋｕｍａｒら Ｊ Ｖｉｒｏｌ、（２０１１）、８５、９８７〜９５；Ｗｏｌｔｍａｎら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、（２０１１）、６、ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗら Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（２００９ｂ）、１２６、２８０〜９）。
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬品およびそれらの製造、ならびにＨＢＶ阻害剤としておよびＨＢＶ感染症の治療または予防のための式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
本発明は、式Ｉ
Figure 2018524374
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ピロリジニルおよびＯＲ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；ピラゾリルＣ１〜６アルキル；トリアゾリルＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体に関する。
定義
本明細書では、用語「Ｃ１〜６アルキル」単独または組合せは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖状または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を指し、ここで、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。特定の「Ｃ１〜６アルコキシ」基は、メトキシおよびエトキシである。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」単独または組合せは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３〜７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されている。ハロＣ１〜６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが含まれる。特定の「ハロＣ１〜６アルキル」基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロＣ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロＣ３〜７シクロアルキルを形成していてもよい。
用語「カルボニル」単独または組合せは、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「シアノ」単独または組合せは、−ＣＮ基を意味する。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルファニル」は、−Ｓ−Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、前記で定義したＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルキルスルファニルの例には、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルが含まれる。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ’は、前記で定義したＣ１〜６アルキル基である。Ｃ１〜６アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
用語「単環式ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子からなる一価の飽和または部分的に不飽和の単環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−モルホリニル、２−オキソ−ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。特定の「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−モルホリニルおよび２−オキソ−ピペラジニルである。
用語「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」は、前記で定義した「単環式ヘテロシクロアルキル」であり、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮである。「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。特定の「Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキル」基は、モルホリニル、ピロリジニル、２−オキソ−モルホリニルおよび２−オキソ−ピロリジニルである。
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合せられない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
用語「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。
本発明による化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持している従来の酸付加塩または塩基付加塩を意味し、適当な無毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から導出されたもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から導出されたものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムから導出されたもの、および例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級水酸化アンモニウムが含まれる。医薬化合物から塩への化学修飾は、改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性をもつ化合物を得るための医薬化学者によく知られている技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００、４、４２７〜４３５に記載されている。具体的には、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１つまたはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。特に、結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸などの光学活性酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
Figure 2018524374
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ピロリジニルおよびＯＲ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；ピラゾリルＣ１〜６アルキル；トリアゾリルＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルである）
を有する新規な化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体を提供する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、ＯＲ８であり、ここでＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
本発明の他の実施形態は、（ｉｉｉ）前記で定義した式Ｉ（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｒ３は、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素またはエチルである）
の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
本発明の別の実施形態は、（ｉｖ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；残り全ての置換基は、先に与えられた意味を有する。
本発明の他の実施形態は、（ｖ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、メトキシであり；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
本発明の別の実施形態は、（ｖｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ３は、ＯＲ８であり、ここでＲ８は、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルであり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
本発明の他の実施形態は、（ｖｉｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ３は、メトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシであり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
本発明の別の実施形態は、（ｖｉｉｉ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
本発明の他の実施形態は、（ｉｘ）前記で定義した式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体であり、式中、Ｒ７は、エチルであり；残り全ての置換基は、先に示した意味を有する。
本発明による特定の式Ｉの化合物は、以下のもの：
１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸；
１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
１０−［６−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体である。
より具体的には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体に関する。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに適した方法ならびにそれらの出発原料は、下記のスキームおよび実施例に示されている。全ての置換基、特に、Ｒ１〜Ｒ７は、特に指示がない限り、前記で定義した通りである。さらに、かつ特に明記されていない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者によく知られている意味をもつ。
化合物Ｉの一般的な合成経路（スキーム１）
Figure 2018524374
式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。置換ベンゼンＩＩとエナルまたはエノンＩＩＩのカップリング反応は、化合物ＩＶをもたらす。反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ触媒、ＰＰｈ３などの配位子、およびトリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下で、ＤＭＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中、室温〜１３０℃の温度で実施することができる。化合物ＩＶは、メタノールなどの溶媒中Ｐｄ／Ｃの存在下で、水素雰囲気下で水素化して、化合物Ｖを得る。化合物Ｖは、酢酸エチルなどの溶媒中でＮＢＳと反応して、化合物ＶＩが得られ、それが還元的アミノ化を受けて化合物ＶＩＩを形成する。化合物ＶＩＩは、エタノールなどの溶媒中で化合物ＶＩＩＩと一緒に加熱して、化合物ＩＸを得る。化合物Ｘは、Ｐｄ触媒反応を用いることによるＩＸの環化によって得られる。ＤＣＭなどの適当な溶媒中でのＴＦＡもしくはＨＣｌなどの酸を用いた、またはＥｔＯＨ／Ｈ２ＯもしくはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中での水酸化リチウムなどの塩基を用いた化合物Ｘの加水分解は、式Ｉの化合物をもたらす。
化合物Ｉ−１の一般的な合成経路（スキーム２）
Figure 2018524374
式Ｉ−１の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。水素化による化合物Ｘ−１の脱ベンジルは、メタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中でＰｄ／Ｃの存在下で実施して、化合物Ｘ−２をもたらす。次いで化合物Ｘ−２は、アセトンまたはＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下でハロゲン化合物、メシレートまたはトシレートと反応して、Ｘ−３を得る。ＤＣＭなどの適当な溶媒中でのＴＦＡもしくはＨＣｌなどの酸を用いた、またはＥｔＯＨ／Ｈ２ＯもしくはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中での水酸化リチウムなどの塩基を用いた化合物Ｘ−３の加水分解は、式Ｉ−１の化合物をもたらす。
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
（ａ）酸または塩基を使用することによって式（Ａ）
Figure 2018524374
の化合物を加水分解すること、または
（ｂ）酸または塩基を使用することによって式（Ｂ）
Figure 2018524374
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、特に指示がない限り前記で定義されている）
の化合物を加水分解すること
を含む、前記方法に関する。
ステップ（ａ）および（ｂ）では、酸は、例えばＴＦＡまたはＨＣｌであり；塩基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
前記方法に従って製造される式Ｉの化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療有効物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態は、本発明の化合物および治療上不活性な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物は、周囲温度で適切なｐＨにおいて、かつ所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、ガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量および濃度でレシピエントに無毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に特定の使用および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８のいずれかの範囲である。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤としてまたは水溶液として保存することができる。
組成物は、良質の医療に一致する方法で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮する要素には、治療対象となる特定の障害、治療対象となる特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知の他の要素が含まれる。投与すべき化合物の「有効量」は、そのような考慮に左右されることになり、ＨＢｓＡｇを阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は正常細胞、または哺乳動物全体に有毒な量より少なくてよい。
一例では、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の医薬有効量は、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲であり、使用される化合物の通常の初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日になる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位投与形態は、好ましくは約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに、所望であれば局所治療のための病巣内投与を含む、任意の適当な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ）形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において常用される成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含有していてよい。
通常の製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適当な担体および賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）のエレガントな体裁を提供する、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するための、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、潤滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含んでいてよい。
適当な経口剤形の例は、約０〜２０００ｍｇの無水ラクトース、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず混ぜ合わせ、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒にし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して圧縮して錠剤形態にすることができる。エアゾール製剤の例は、例えば０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を適当な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過して、不純物および混入物を除去することができる。
したがって、実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。他の実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物が含まれる。
以下の例ＡおよびＢは、本発明の通常の組成物を例示するが、その代表例であるに過ぎない。
例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で以下の組成の錠剤を生成するための有効成分として使用することができる：
錠剤１個当たり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶性セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で以下の組成のカプセル剤を生成するための有効成分として使用することができる：
カプセル剤１個当たり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症および治療方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害し、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療または予防に有用である。
本発明は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡ産生を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害するための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の治療または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は特に、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の実施形態としては、ＨＢＶ感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲートまたは医薬として許容される塩を投与することを含む、方法が挙げられる。
以下の実施例への参照によって、本発明はさらに完全に理解されるであろう。しかし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用されている略語は、以下の通りである：
μＬ： マイクロリットル
μｍ： マイクロメートル
μＭ： マイクロモル／リットル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ｈまたはｈｒ： 時間
ｈｒｓ： 時間（複数）
ＩＣ５０： 半最大阻害濃度
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ： 液体クロマトグラフィー／質量分析
メタノール−ｄ４： パージューテロメタノール
Ｍ： モル濃度
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ｍＭ： ミリモル／リットル
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）： 質量分析（電子噴霧イオン化）
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ｒｔ： 室温
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ： パラジウム活性炭
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
δ： 化学シフト
ｔ−ＢｕＯＫ： ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム
一般実験条件
中間体および最終化合物は、以下の機器のうちの１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標） Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ（４μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製された。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ−３１００質量検出器またはＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ−ＳＱ検出器を用いて取得した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
ＬＣ／ＭＳスペクトルも、ＵＶ ＤＡＤを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＬＣＭＳ−２０２０およびＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ２０ＡＢまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ １９５６ＡおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ；ＵＶ ＤＡＤを用いて得られた。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：０．０３７５％ＴＦＡ水溶液（Ｖ／Ｖ）；Ｂ：０．０１８７５％ＴＦＡアセトニトリル溶液（Ｖ／Ｖ）
塩基性条件：Ａ：０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液（Ｖ／Ｖ）；Ｂ：アセトニトリル
中性条件：Ａ：水；Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンだけが報告され、別段の記載がない限り引用した質量イオンは正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＳｉｘｔｙまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒにおいて行った。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚを用いて取得した。
空気感受性試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。試薬は、別段の断りがない限り、商業的供給業者から受領したままの状態でさらに精製することなく使用した。
調製実施例
実施例１：１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミドの調製
Figure 2018524374
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−アミン（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミド（１．５ｇ）を得た。
ステップ２：７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピンの調製
Figure 2018524374
窒素下でＮ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミド（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に塩化オキサリル（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで−１０℃まで冷却した。冷却した反応混合物に塩化鉄（ＩＩＩ）（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。次いで２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、得られた二相性混合物を室温で１時間撹拌した。次いで有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して暗色油を得た。油に濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２０時間還流させ、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。暗赤色残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、２Ｍ塩酸で２回洗浄した。合わせた水性および酸性洗浄液をアンモニア水で塩基性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピンを得た。
ステップ３：１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−６，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチルの調製
Figure 2018524374
７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン（４１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）溶液にエチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（１．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下１５０℃で１２０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。有機溶液を５％塩酸およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−６，７，８，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチル（２４６ｍｇ）を得た。
ステップ４：１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチルの調製
Figure 2018524374
１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とｐ−クロラニル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタンおよびトルエン（４０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中における混合物を、２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチルを黄色固体（２００ｍｇ）として得た。
ステップ５：１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、メタノールおよび水（２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１）中における溶液に、水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ）を室温で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌しながら８０℃で加熱し、次いで２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２の酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.42 (b, 1H), 3.84 (d, 6H), 3.74 (br. s., 1 H), 3.32 (br.s., 1H), 2.52 (br.s., 1H), 2.0 (br.s., 1H), 1.83 (br.s., 1H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 316.
実施例２：１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタ−１−エン−３−オンの調製
Figure 2018524374
５−ブロモ−２−メトキシフェノール（３０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、エチルビニルケトン（２４．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中における混合物を、窒素下で撹拌しながら１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタ−１−エン−３−オン（２０．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
ステップ２：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オンの調製
Figure 2018524374
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタ−１−エン−３−オン（２０．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）の、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中における混合物を、水素下に２５℃で２４時間撹拌した（０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（２４．０ｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オンの調製
Figure 2018524374
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（２４．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（１７．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）の、アセトン（２５０ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（１５．８ｇ）を淡黄色油として得た。
ステップ４：１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オンの調製
Figure 2018524374
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（１４．２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中における撹拌溶液を、０〜５℃まで冷却し、次いで冷却した溶液にＮＢＳ（８．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を５℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（１３．５ｇ）を白色固体として得た。
ステップ５：１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−アミンの調製
Figure 2018524374
１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−オン（１３．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（１９．３ｇ、２５０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら４０℃で４時間加熱し、次いで１０℃まで冷却した。上記混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を４Ｍ塩酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−アミン（１３．０ｇ）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６：２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2018524374
３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１３．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ）を暗黄色液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ７：４−オキソピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2018524374
２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびギ酸エチル（２７．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５２．６ｇ、０．４７ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで混合物を２５℃まで温め、同じ温度で１６時間撹拌した。次いで１Ｍ塩酸を添加することによって反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−オキソピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ）を暗黄色固体として得た。
ステップ８：１−［３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−エチル−プロピル］−４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2018524374
１−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン−３−アミン（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と４−オキソピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−エチル−プロピル］−４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ）を黄色油として得た。
ステップ９：１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2018524374
１−［３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−エチル−プロピル］−４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびクロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（７ｍＬ）中における混合物を、窒素下で撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ）を得た。
ステップ１０：１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中における溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭおよび水の間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯおよびＣＨ３ＣＮから再結晶によって精製して、１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 5 H), 7.00 (s, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 2 H), 5.14 - 5.27 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.43 - 2.55 (m, 1 H), 1.92 - 2.16 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H), MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 420.
実施例３：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
１−［３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−エチル−プロピル］−４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびクロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１５０ｍＬ）中における混合物を、窒素下で撹拌しながら１５０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとブラインの間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応を同じ規模で繰り返し、上記と同じ手順で完成させた。次いで、合わせた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（２８．５４ｇ、粗製の）を暗赤色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（２８．５４ｇ、０．０６８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中における撹拌溶液に、１５℃でＳＯＣｌ２（９．７１ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１．８６ｇ）を黄色固体として得た。
ステップ３：６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
１０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（８９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物を、水素下で１５℃で１６時間撹拌した（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら７０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中における溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.16 (t, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.60 (t, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.26 - 2.58 (m, 2 H), 1.87 - 2.22 (m, 6 H), 0.94 (s, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 402.
実施例４：１０−［６−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２９ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中における溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H,) 4.08 (t, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.05 (t, 2 H), 2.71 (d, 1 H), 2.26 - 2.56 (m, 2 H), 1.98 - 2.22 (m, 3 H), 1.76 - 1.91 (m, 3H), 1.48 - 1.61 (m, 4 H), 1.43 (m, 11 H), 0.94 (t, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 529.
実施例５：１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌのＭｅＯＨ（２ｍＬ、４．０Ｍ）溶液中における混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.13 (t, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 2.79 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 2.10 - 2.36 (m, 3 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.72 (dt, 2 H), 1.44 - 1.65 (m, 5 H), 0.89 - 1.04 (m, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 429.
実施例６：１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Figure 2018524374
化合物１０−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、１５℃でＨＣｌの１，４−ジオキサン（自製、約４Ｍ、２ｍＬ）溶液を加えた。混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗製１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３４３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、塩化アセチル（４４３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ）を黄色油としてもたらし、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ３：１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（６２ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中における溶液を、１５℃で４時間撹拌した。次いで混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.54 - 6.75 (m, 1 H), 4.06 (m., 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.15 - 3.20 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.22 - 2.50 (m, 2 H), 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 1.93 (s, 3H), 1.82 (d, 2 H), 1.35 - 1.60 (m, 8 H), 0.90 (m, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 471.
実施例７：６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
化合物１０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（７２０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）を黄色油としてもたらし、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１１５ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中における溶液を、１５℃で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（１３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.49 - 6.99 (m, 2 H), 4.09 (t, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.07 (t, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.23 - 2.54 (m, 2 H), 1.97 - 2.18 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.42 - 1.67 (m, 8 H), 0.92 (m, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 507.
実施例８：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：メタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピルの調製
Figure 2018524374
３−メチルスルファニルプロパン−１−オール（５００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７１５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（９００ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（７５０ｍｇ）を黄色油として得た。
ステップ２：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら６０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ３：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
粗製６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（３７ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中における溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.65 - 2.79 (m, 4 H), 2.43 - 2.56 (m, 1 H), 2.13 - 2.40 (m, 2 H) 2.08 - 2.13 (m, 7 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 418.
実施例９：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピルの調製
Figure 2018524374
３−メチルスルホニルプロパン−１−オール（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、トリエチルアミン（５４９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物に塩化トシル（７５９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。分離した有機層を水、塩酸およびブラインで順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（９００ｍｇ）を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら６０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ）を黄色油として得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ３：６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
粗製６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４１ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中における溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.66 - 2.80 (m, 2 H), 2.50 (d, 1 H), 2.28 - 2.38 (m, 3 H), 1.98 - 2.22 (m, 3 H), 0.94 (t, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 450.
実施例１０：６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸
Figure 2018524374
ステップ１：６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
Figure 2018524374
６−エチル−１０−ヒドロキシ−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物を、撹拌しながら９０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸の調製
Figure 2018524374
６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５９ｍｇ／０．７ｍＬ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中における溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４の酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶によって精製して、６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カルボン酸（８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 4.78 (q, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.57 - 2.75 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 - 2.21 (m, 4 H), 0.83 (m, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 412.
生物学的実施例
実施例１１ 材料および方法
ＨＢＶ細胞株
構成的にＨＢＶを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ａｃｓら Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、８４、（１９８７）、４６４１〜４）を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および最終濃度２００ｍｇ／ＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充し、５％ＣＯ２中３７℃で維持したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ、米国）中で培養した。
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色９６ウェルプレート中に１．５×１０４細胞／ウェルで２組に分けて播種した。細胞を、３倍連続希釈系列のＤＭＳＯ中の化合物で処理した。全てのウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％であり、ＤＭＳＯは、無薬物対照として使用した。
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いて、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には５０μＬ／ウェルの培養上清を使用し、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を用いてＨＢｓＡｇを定量し、５０μＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートに移し、５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を各ウェルに加えた。プレートを密封し、室温で１時間穏やかに撹拌した。上清−酵素−混合物を廃棄し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残留液は、ＣＬＩＡプレートを吸収性ティッシュペーパー上で表側を下にして置くことによって除去した。２５μＬの基質ＡおよびＢを各ウェルに加えた。１０分間インキュベートした後、ルミノメーター（Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ ９４０ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）を用いて輝度を測定した。用量反応曲線を生成し、Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋ Ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）を用いてＩＣ５０値を外挿した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇの分泌が無薬物対照と比較して５０％低下したときの化合物濃度（または馴化培地対数希釈（conditioned media log dilution））と定義した。
本発明の化合物は、本明細書に記載されているように、それらのＨＢｓＡｇを阻害する活性について試験した。実施例を上記のアッセイで試験し、ＩＣ５０が約０．００１μＭ〜約５０．０μＭであることがわかった。特定の式Ｉの化合物は、ＩＣ５０が約０．００１μＭ〜約１．０μＭであることがわかった。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に挙げる。
Figure 2018524374

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2018524374
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ピロリジニルおよびＯＲ８から選択され；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ８は、水素；Ｃ１〜６アルキル；ハロＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル；ピラゾリルＣ１〜６アルキル；トリアゾリルＣ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環式ヘテロシクロアルキルである）
    の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  2. Ｒ１が、水素であり；
    Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシであり；
    Ｒ３が、ＯＲ８であり、ここでＲ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、水素であり；
    Ｒ６が、水素であり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１〜６アルキルである、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  3. Ｒ１が、水素であり；
    Ｒ２が、メトキシであり；
    Ｒ３が、メトキシ、トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、メトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノヘキシルオキシ、メチルカルボニルアミノヘキシルオキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシであり；
    Ｒ４が、水素であり；
    Ｒ５が、水素であり；
    Ｒ６が、水素であり；
    Ｒ７が、水素またはエチルである、
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  4. Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  5. Ｒ１が水素であり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  6. Ｒ３がＯＲ８であり、ここでＲ８がＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルファニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  7. Ｒ３がメトキシプロポキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルアミノヘキシルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  8. Ｒ７がＣ１〜６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  9. Ｒ７がエチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  10. １０，１１−ジメトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    １０−ベンジルオキシ−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    １０−［６−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    １０−（６−アミノヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    １０−（６−アセトアミドヘキソキシ）−６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  11. ６−エチル−１１−メトキシ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１０−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１１−メトキシ−２−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    ６−エチル−１１−メトキシ−２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−３−カルボン酸；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、もしくは鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）式（Ａ）
    Figure 2018524374
     の化合物を加水分解すること、または
    （ｂ）式（Ｂ）
    Figure 2018524374
     （式中、Ｒ１〜Ｒ８は、請求項１から９のいずれか一項と同様に定義され、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである）
    の化合物を加水分解すること
    を含む、前記方法。
  13. 治療有効物質として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  15. ＨＢＶ感染症を治療または予防するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ＨＢＶ感染症の治療または予防のための医薬品を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＨＢｓＡｇ産生もしくは分泌を阻害するため、またはＨＢｓＡｇ産生もしくは分泌を阻害するための請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＨＢＶ感染症の治療または予防のための請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 請求項１２に記載の方法に従って製造される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＨＢＶ感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  21. 先に記載された発明。
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