BR112020007879A2 - composições antivirais de amplo espectro e métodos - Google Patents

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Eain Anthony Murphy
Frank Kayser
Qun Sun
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Abstract

Novos compostos contendo tiazol e isoquinolina são apresentados, os quais são úteis para o tratamento e / ou a prevenção infecções virais de amplo espectro. Métodos para o tratamento e / ou a prevenção de infecções virais de amplo espectro são também apresentados. Estes compostos mostraram inibição de HCMV, vírus influenza, vírus Zika, vírus BK e Replicação RSV em ensaios baseados em células.

Description

COMPOSIÇÕES ANTIVIRAIS DE AMPLO ESPECTRO E MÉTODOS DECLARAÇÃO DE PESQUISA COM FINANCIAMENTO FEDERAL
[001] O governo dos Estados Unidos tem uma licença paga nesta invenção e o direito, em circunstâncias limitadas, de requerer que o titular da patente licencie para terceiros em termos razoáveis, conforme previsto nos termos da concessão número 1R44AI122488-01 concedida pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas.
CAMPO TÉCNICO
[002] Este documento se refere a compostos úteis para a prevenção, tratamento ou melhora de infecção viral.
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[003] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório nos Estados Unidos nº 62/574.067, depositado em 18 de outubro de 2017, o qual é incorporado por referência aqui em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[004] De acordo com o Departamento de Doenças Virais do Instituto de Pesquisa do Exército Walter Reed, as infecções respiratórias não adenovirais “causam de 25 a 30 % das hospitalizações por doenças infecciosas nas forças armadas, atrás apenas dos ferimentos como causa de DNBI [doença e ferimentos não decorrentes de batalha] entre as forças destacadas”.
[005] A Influenza A é um caso em questão. Ela contribui consideravelmente para a carga de doenças militares e também infecta uma parcela significativa da população civil dos EUA a cada ano, causando doenças respiratórias com grave morbidade e mortalidade. A cada ano, de 5 a 20 % da população dos EUA são infectadas pela influenza sazonal, resultando em mais de 200.000 hospitalizações e aproximadamente 24.000 mortes.
Além disso, o inevitável aparecimento de um vírus pandêmico letal da influenza A representa uma séria ameaça e relatos recentes de manipulação genética ilustram o potencial da influenza A como veículo para a guerra biológica.
As vacinas atuais contra a influenza não são uma solução; sua eficácia tem variado de 10 a 60 % ao longo dos últimos 12 anos.
As terapias antivirais de ação direta comercializadas para influenza incluem inibidores da neuraminidase viral (NA) e bloqueadores dos canais M2. Os fármacos anti- influenza adicionais estão sendo avaliados em ensaios clínicos, incluindo um agente antiprotozoário reformulado que bloqueia a maturação da hemaglutinina viral, alterando sua glicosilação através de um mecanismo desconhecido.
Os medicamentos atuais sofrem um rápido aparecimento de resistência, pois interagem diretamente com as proteínas virais (antivirais de ação direta, DAAs). A replicação do genoma do RNA viral é altamente propensa a erros e esta alta taxa de mutação (desvio genético), juntamente com a reordenação do genoma viral segmentado (mudança genética) leva à rápida evolução de isolados resistentes a fármacos que podem ser tão infecciosos quanto os seus equivalentes do tipo selvagem.
Como um resultado, existe uma necessidade médica significativa não atendida de novas estratégias terapêuticas que superem as limitações dos fármacos existentes.
Os antivirais que visam uma ampla gama dos subtipos de influenza, ao mesmo tempo em que minimizam o surgimento de vírus resistentes a fármacos, representam uma grande necessidade não atendida de saúde pública.
[006] Porém, a necessidade para novos terapêuticos para tratar patógenos respiratórios se estende notavelmente para além da influenza. Não existem medicamentos disponíveis para tratar coronavírus, tais como MERS e SARS, paravírus da influenza ou adenovírus; as infecções por RSV são tratadas com ribavirina, a qual é marginalmente eficaz (um anticorpo específico para o vírus também está disponível, porém, apenas para uso profilático). Além disso, múltiplos patógenos respiratórios apresentam sintomas similares, chamados de doença semelhante à influenza, portanto, um único medicamento de amplo espectro com eficácia entre uma variedade de patógenos diferentes seria de grande utilidade. Existe a necessidade de desenvolver um único medicamento eficaz contra um amplo espectro de vírus que podem causar infecções respiratórias - não apenas influenza, mas também coronavírus, RSV, vírus parainfluenza, citomegalovírus humano (HCMV) e adenovírus.
[007] O citomegalovírus humano (HCMV) é a principal causa de defeitos congênitos e infecções oportunistas em indivíduos imunossuprimidos, e um possível cofator em determinados cânceres. Pacientes com órgãos transplantados sob terapia imunossupressora apresentam alto risco de infecção viral; a ativação de um vírus latente, bem como infecções primárias adquiridas pelo doador ou pela comunidade podem causar complicações significativas, incluindo rejeição de enxertos, morbidade, e mortalidade. Os herpesvírus (por exemplo, HCMV, HSV-1), poliomavírus
(por exemplo, BKV e JCV), vírus da hepatite (HBV e HCV) e vírus respiratórios (por exemplo, influenza A, adenovírus) são as 4 principais classes virais que infectam estes pacientes. O citomegalovírus (HCMV) é o patógeno pós- transplante mais prevalente; o HCMV pode infectar a maioria dos órgãos, e apesar da disponibilidade de antivirais do HCMV como o ganciclovir, os efeitos colaterais nefrotóxicos e o aumento das taxas de resistência aos medicamentos reduz significativamente a sobrevida do enxerto e do paciente. Além disso, a modulação imune mediada pelo HCMV pode reativar vírus latentes distintos transportados pela maioria dos adultos. FORGE Life Science, LLC previamente revelou compostos contendo tiazois os quais são ativos contra a replicação do HCMV nas publicações de pedidos de patente WO 2016/077232 e WO 2016/077240.
SUMÁRIO
[008] A invenção fornece compostos apresentando a estrutura de Fórmula I: Fórmula I em que: um de X1 e X2 é N e o outro é S; X3 e X4 são independentemente selecionados dentre C e N; e quando X3 é C, este é opcionalmente substituído com metil, etil, propil, i-propil ou n-propil; um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, -OR12 ou -NR7R8, ou R1 e R2, juntos, formam um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, -OR12 ou -NR7R8; R3 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, - C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, - SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, e uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5 ou 6 membros ou um cicloalquil com 4, 5 ou 6 membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) -alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1- 6;
R4 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, - C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, - SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5 ou 6 membros ou um cicloalquil com 4, 5 ou 6 membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) -alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1- 6,
ou as ligações do grupo R4 ao X4 para formar um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel selecionado a partir de N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos selecionado a partir de =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com - OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) - alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1-6; desde que: pelo menos um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, -C≡CH, -C≡N, -OH, - OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, -SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, e -C(O)NR7R8, e R3 e R4 não são ambos H; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3 e halogênio;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3, halogênio, ciclopropilmetil e alcoxi C1-4; R7 e R8 são independentemente selecionados, em cada caso, a partir de H, alquil C1-6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-6, ciclopropilmetil e ciclobutilmetil; e R12 é independentemente selecionado, em cada caso, a partir de H e alquil C1-4 linear ou ramificado; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento e / ou a prevenção de infecções virais. Em particular, os compostos da invenção são antivirais de amplo espectro. Por exemplo, os compostos da invenção bloqueiam a replicação de dois patógenos humanos muito diferentes com potência comparável, influenza A, um ortomixovírus de rápida replicação com um genoma de RNA, e HCMV, um herpesvírus de lenta replicação com um genoma de DNA.
[010] A invenção também fornece métodos de prevenção, tratamento e / ou melhora de infecções por HCMV com os compostos de Fórmula I. A invenção também fornece métodos de prevenção, tratamento e / ou melhora de infecções por influenza com compostos de Fórmula I.
[011] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados apresentam o mesmo significado tal como comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Os métodos e materiais são aqui descritos para uso na presente invenção;
outros métodos e materiais adequados conhecidos no estado da técnica podem também ser usados. Os materiais, métodos, e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, sequências, entradas de bancos de dados e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, irá controlar.
[012] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada e figuras a seguir, e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[013] São aqui fornecidos compostos úteis no tratamento e / ou prevenção de infecções virais de amplo espectro.
[014] São aqui fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um indivíduo. Em algumas concretizações, os métodos incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos aqui fornecidos. Em algumas concretizações, os compostos aqui fornecidos podem inibir a produção do vírus em uma célula infectada com o vírus. Nas referidas concretizações, a célula é colocada em contato com uma quantidade inibidora da produção do vírus de um ou mais compostos aqui fornecidos.
[015] São aqui fornecidos compostos da estrutura de Fórmula I:
Fórmula I em que: um de X1 e X2 é N e o outro é S; X3 e X4 são independentemente selecionados dentre C e N; e quando X3 é C, este é opcionalmente substituído com metil, etil, propil, i-propil ou n-propil; um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, -OR12 ou -NR7R8, ou R1 e R2, juntos, formam um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, -OR12 ou -NR7R8;
R3 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, - C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, - SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, e uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5 ou 6 membros ou um cicloalquil com 4, 5 ou 6 membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) - alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1-6; R4 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, - C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, - SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5 ou 6 membros ou um cicloalquil com 4, 5 ou 6 membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) - alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1-6, ou as ligações do grupo R4 ao X4 para formar um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel selecionado a partir de N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos selecionado a partir de =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -
OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O) - alquil C1-6 e -C(O)O -alquil C1-6; desde que: pelo menos um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, -C≡CH, -C≡N, -OH, - OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, -SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, e -C(O)NR7R8, e R3 e R4 não são ambos H; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3 e halogênio; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3, halogênio, ciclopropilmetil e alcoxi C1-4; R7 e R8 são independentemente selecionados, em cada caso, a partir de H, alquil C1-6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-6, ciclopropilmetil e ciclobutilmetil; e R12 é independentemente selecionado, em cada caso, a partir de H e alquil C1-4 linear ou ramificado. e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[016] Os compostos de Fórmula I são úteis para a prevenção, tratamento e / ou melhora de uma infecção viral. Em particular, estes compostos são antivirais de amplo espectro capazes de tratar uma ampla variedade de infecções causadas por vírus, tais como influenza, coronavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus da parainfluenza, citomegalovírus humano (HCMV) e adenovírus. Em particular,
as requerentes têm demonstrado a utilidade antiviral de amplo espectro do composto de Fórmula I pela demonstração da habilidade destes compostos em bloquear a replicação de dois patógenos humanos muito diferentes com potência comparável, o influenza A, um ortomixovírus de rápida replicação com um genoma de RNA, e o HCMV, um herpesvírus de lenta replicação com um genoma de DNA.
[017] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula I, um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou - OR12, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil, ou R1 e R2, juntos, formam um aril com 5 ou 6 membros, cicloalquil ou cicloalquenil com 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou - OR12, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil.
[018] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula I, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[019] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula I, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[020] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula I, um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5 ou 6 membros ou cicloalquil com pelo menos um N de heteroátomo de anel e 0 a 2 heteroátomos de anel adicionais independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, -OR12 ou -NR7R8.
[021] Compostos desta concretização incluem, porém não estão limitados a: , , , ,
e .
[022] Em algumas concretizações dos compostos de Fórmula I, um de R1 e R2 é H e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em: em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[023] Compostos desta concretização incluem, porém não estão limitados a:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , e .
[024] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula II: Fórmula II em que X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5 e R6 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I. Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula II, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H,
ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[025] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula II, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[026] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula III:
Fórmula III em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8, e X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R12 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[027] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula III, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[028] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula III, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[029] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula IV: Fórmula IV em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8, e X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R12 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[030] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula IV, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
[031] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula IV, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
[032] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula V:
Fórmula V em que X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5 e R6 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[033] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula V, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[034] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula V, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[035] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula VI: Fórmula VI em que X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5 e R6 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[036] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VI, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[037] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VI, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[038] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula VII: Fórmula VII em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8, e X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R12 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[039] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VII, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil,
ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[040] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VII, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[041] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula VIII: Fórmula VIII em que: R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8, e
X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R12 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[042] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VIII, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
[043] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula VIII, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
[044] Algumas concretizações dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula IX:
Fórmula IX em que X1, X2, X3, X4, R3, R4, R5 e R6 são definidos tal como para aqueles de Fórmula I.
[045] Em algumas concretizações dos compostos antivirais de Fórmula IX, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[046] Em algumas das concretizações dos compostos antivirais de Fórmula IX, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8.
[047] É também aqui fornecido um método para o tratamento ou a prevenção uma infecção viral em um indivíduo compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[048] É também aqui fornecido um método de inibição da produção do vírus compreendendo colocar em contato uma célula infectada com vírus com uma quantidade inibidora da produção do vírus de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[049] É também aqui fornecido um método para o tratamento ou a prevenção uma infecção por HCMV em um indivíduo pela a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[050] É também aqui fornecido um método de inibição da produção de HCMV compreendendo colocar em contato uma célula infectada com HCMV com uma quantidade inibidora da produção do vírus de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[051] É também aqui fornecido um método para o tratamento ou a prevenção de uma infecção por influenza em um indivíduo pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[052] É também aqui fornecido um método de inibição da produção de influenza compreendendo colocar em contato uma célula infectada com influenza com uma quantidade inibidora da produção do vírus de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[053] Um agente antiviral pode também ser administrado em conjunto com os compostos e os métodos aqui descritos. O agente pode ser qualquer agente terapêutico útil no tratamento de uma infecção viral, uma infecção por HCMV ou uma infecção por influenza. Por exemplo, um agente antiviral pode incluir aciclovir, docosanol, ribavirina, interferons, e similares; acetato de celulose, carbopol e carragenina, pleconaril, amantidina, rimantidina, fomivirsen, zidovudina, lamivudina, zanamivir, oseltamivir, brivudina, abacavir, adefovir, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripla, cidofovir, combivir, edoxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, gardasil, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, inibidor da integrase, lamivudina, lopinavir, lovirida, mk-0518, maraviroc, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, análogos de nucleotídeos e / ou nucleosídeos, oseltamivir, penciclovir, peramivir, podofilotoxina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, estavudina, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zalcitabina, oligonucleotídeos morfolínicos, ribozima, inibidores da protease, um inibidor de montagem (por exemplo, rifampicina), zidovudina, brincidofovir, favipiravir, nitoxanida, letermovir, maribavir, CMX157 ou uma combinação de dois ou mais agentes antivirais.
[054] Em algumas concretizações, um composto aqui fornecido pode ser administrado antes, após, ou simultaneamente com a administração de um ou mais agentes antivirais.
[055] Um agente antiviral aqui fornecido, incluindo um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser adquirido comercialmente ou preparado usando técnicas de síntese orgânica conhecidas.
[056] Os métodos aqui fornecidos incluem a fabricação e uso de composições farmacêuticas, as quais incluem compostos aqui fornecidos e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. São também aqui fornecidas as composições por si só.
[057] Composições farmacêuticas tipicamente incluem um carreador farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” inclui salina, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores da absorção e similares, compatíveis com a administração farmacêutica.
[058] Uma composição farmacêutica é tipicamente formulada para ser compatível com a via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea), oral (por exemplo, inalatória), transdérmica (tópica), transmucosa e retal.
[059] Métodos de formulação de composições farmacêuticas adequadas são conhecidas no estado da técnica, vide, por exemplo, Remington: A Ciência e Prática da Farmácia, 21ª edição, 2005; e os livros das séries Fármacos e Ciências Farmacêuticas: uma série de livros didáticos e monografias (Dekker, NY). Por exemplo, soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parenteral,
intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injetáveis, solução salina, óleos fixos, polietileno glicois, glicerina, propileno glicol, ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser acondicionada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou de plástico.
[060] Composições farmacêuticas adequadas para injetáveis podem incluir soluções aquosas estéreis (as quais são solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para a administração intravenosa, os carreadores adequados incluem salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) ou salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista facilidade de seringar. A composição deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, e similares) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poli álcoois, tais como manitol, sorbitol e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser feita através da inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[061] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela incorporação de um composto aqui fornecido na quantidade requerida em um solvente adequado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação de um composto aqui fornecido em um veículo estéril, o qual contém um meio básico de dispersão e os demais ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para o preparo de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização, os quais produzem um pó de um composto aqui fornecido mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.
[062] Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um carreador comestível. Para os fins de administração terapêutica oral, um composto aqui fornecido pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, troches ou cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina. As composições orais também podem ser preparadas com o uso de um carreador fluído para uso como colutório. Agentes ligantes e / ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, troches e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um ligante, tais como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tais como amido ou lactose; um agente desintegrante, tais como ácido algínico, primogel ou amido de milho; um lubrificante, tais como estearato de magnésio ou sterotes; um glidante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tais como sacarose ou sacarina; ou um aromatizante, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[063] Para administração por inalação, os compostos podem ser distribuídos na forma de um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou dispensador o qual contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador. Os referidos métodos incluem aqueles descritos na patente Norte-Americana nº US 6,468,798.
[064] A administração sistêmica de um composto terapêutico tal como aqui descrito também pode ser feita por meios transmucoso ou transdérmico. Para a administração transmucosa ou transdérmica, são utilizados penetrantes adequados à barreira a ser permeada na formulação. Tais penetrantes são, geralmente, conhecidos no estado da técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, detergentes, sais biliares, e derivados do ácido fusídico. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para a administração transdérmica, os compostos aqui fornecidos podem ser formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, tais como geralmente conhecido no estado da técnica.
[065] As composições farmacêuticas podem também ser preparadas na forma de supositórios (por exemplo, com bases convencionais de supositórios, tais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para distribuição retal.
[066] Adicionalmente, a distribuição intranasal é possível, tal como descrita em, dentre outros, Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88 (2), 205 - 10 (1998). Os lipossomas (por exemplo, tal como descrito na patente Norte-Americana nº US 6.472.375) e a microencapsulação pode também ser usada. O sistema de distribuição de micropartículas biodegradáveis marcáveis pode também ser usado (por exemplo, tal como descrito na patente Norte- Americana nº US 6.471.996).
[067] Em uma concretização, os compostos terapêuticos são preparados com carreadores os quais irão proteger os compostos terapêuticos contra a rápida eliminação a partir do corpo, tais como uma formulação de distribuição controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição micro encapsulada. Polímeros biocompatíveis biodegradáveis podem ser usados, tais como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. As referidas formulações podem ser preparadas usando técnicas padrão ou obtidas comercialmente, por exemplo, a partir de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas marcados para células selecionadas com anticorpos monoclonais para antígenos celulares) podem também ser usadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por um técnico no assunto, por exemplo, tal como descrito na patente Norte-Americana nº US 4.522.811.
[068] A composição farmacêutica pode ser administrada em uma vez ou pode ser dividida em um número de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem precisa e duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de testagem conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. É para ser notado que os valores de concentrações e dosagens podem também variar com a severidade da condição a ser amenizada. É para ser ainda entendido que, para qualquer paciente particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração aqui indicadas são apenas exemplos e não pretendem limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[069] Formas de dosagem ou composições contendo um composto tal como aqui descrito na faixa de 0,005 % a 100 % com o equilíbrio feito a partir de um carreador não tóxico podem ser preparadas. Métodos para a preparação destas composições são conhecidos por um técnico no assunto. As composições contempladas podem conter 0,001 % - 100 % de um composto aqui fornecido, em uma concretização 0,1 – 95 %, em outra concretização 75 – 85 %.
[070] As composições farmacêuticas pode estar incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador junto com as instruções para administração.
[071] Tal como descrito acima, as preparações de um ou mais compostos aqui fornecidos podem ser dadas oralmente, parenteralmente, topicamente ou retalmente. Elas são, é claro, dadas por formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas podem ser administradas na forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, unguento, supositório, infusão; topicamente por loção ou unguento; e retalmente por supositórios. Em algumas concretizações, a administração é oral.
[072] As frases “administração parenteral” e “administrado(a) parenteralmente”, tal como aqui utilizadas, significam vias de administração além da administração enteral e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intrastemal, e infusão.
[073] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo a qual é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e via de administração particular, sem ser tóxico ao paciente.
[074] A concentração de um composto aqui fornecido em uma mistura farmaceuticamente aceitável irá variar dependendo de diversos fatores, incluindo a dosagem do composto a ser administrado, as características farmacocinéticas do(s) composto(s) empregado(s), e a via de administração. Em algumas concretizações, as composições aqui fornecidas pode ser providas em uma solução aquosa contendo cerca de 0,1 – 10 % p / v de um composto aqui descrito, dentre outras substâncias, para a administração parenteral. As faixas de dose típica podem incluir a partir de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg / kg de peso corporal por dia, dadas em 1 - 4 doses divididas. Cada dose dividida pode conter os mesmos compostos ou compostos diferentes. A dosagem será uma quantidade terapeuticamente eficaz dependendo de diversos fatores, incluindo a saúde geral de um paciente, e a formulação e via de administração do(s)
composto(s) selecionado(s).
[075] Embora a dosagem varie dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, da natureza e da severidade da disfunção a ser tratada ou prevenida, da via de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dose diária de 0,01 a 2000 mg do composto é recomendada para um paciente humano adulto e esta pode ser administrada em uma única dose ou em doses divididas. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma única forma de dosagem será geralmente àquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico.
[076] O tempo preciso da administração e / ou a quantidade de composição que irá produzir os resultados mais eficazes em termos de eficácia de tratamento em um determinado paciente irão depender da atividade, farmacocinética e biodisponibilidade de um composto particular, condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condição física geral, responsividade a uma determinada dosagem e tipo de medicação), via de administração, etc. Entretanto, as orientações acima podem ser utilizadas como base para o ajuste do tratamento, por exemplo, determinação do tempo e / ou quantidade ideal de administração, o que irá requerer não mais do que experimentação de rotina a qual consiste em monitorar o paciente e ajustar a dosagem e / ou tempo.
[077] Também é aqui fornecida uma terapia conjunta em que um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados com um composto ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui fornecido. O referido tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Definições
[078] Para os termos “por exemplo” e “tal como” e equivalências gramaticais dos mesmos, a frase “e sem limitação” é entendida a seguir, a menos se explicitamente indicado o contrário. Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de” é destinado a responder por variações devidas a erro experimental. Todas as medidas aqui reportadas são entendidas como sendo modificadas pelo termo “cerca de”, se o termo é ou não é explicitamente utilizado, a menos se explicitamente indicado o contrário. Tal como aqui utilizado, as formas singulares “um”, “uma” e “o / a” incluem os referentes plural a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[079] Um “indivíduo”, tal como aqui utilizado, inclui ambos humanos e outros animais, particularmente mamíferos. Logo, os métodos são aplicáveis ambas a terapia em humanos e aplicações veterinárias. Em algumas concretizações, o paciente é um mamífero, por exemplo, um primata. Em algumas concretizações, o paciente é um humano.
[080] Uma quantidade “terapeuticamente eficaz” de um composto aqui fornecido é tipicamente uma a qual é suficiente para evitar, eliminar, melhorar ou reduzir os sintomas de uma infecção viral, incluindo, porém não limitada a influenza, coronavírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus da parainfluenza, citomegalovírus humano (HCMV) e infecção adenoviral. Será apreciado que concentrações diferentes podem ser empregadas na profilaxia em vez do tratamento de uma doença ativa.
[081] Uma quantidade de “inibição da produção viral” de um composto aqui fornecido é tipicamente uma a qual é suficiente para alcançar uma redução mensurável na quantidade de vírus produzida pelas células colocadas em contato com o composto. Em algumas concretizações, uma quantidade de “inibição da produção viral” é uma quantidade a qual inibe pelo menos 30 % da produção viral em células não tratadas. Em algumas concretizações, uma quantidade de “inibição da produção viral” é uma quantidade a qual inibe pelo menos 50 % da produção viral em células não tratadas. Em algumas concretizações, uma quantidade de “inibição da produção viral” é uma quantidade a qual inibe pelo menos 70 % da produção viral em células não tratadas. Em algumas concretizações, uma quantidade de “inibição da produção viral” é uma quantidade a qual inibe pelo menos 90 % da produção viral em células não tratadas.
[082] Os termos “tratamento” e “prevenção” são reconhecidos na técnica e incluem a administração de um ou mais dos compostos ou composições farmacêuticas aqui fornecidos. Se este é administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do indivíduo), então, o tratamento é preventivo, (isto é, ele protege o indivíduo contra o desenvolvimento da condição não desejada). Tal como usado neste contexto, o termo “prevenção” significa diminuir ou evitar o início de pelo menos um sintoma de uma disfunção tal como aqui fornecidas. Por exemplo, a referida prevenção pode ser provocada pela probabilidade de exposição a um agente infeccioso (por exemplo, um vírus) ou quando um indivíduo exibe outros sintomas que indicam que o início de uma disfunção (por exemplo, uma disfunção metabólica ou disfunção cardiovascular) pode ser provável. Alternativamente, se este é administrado após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, ele pretende diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma). Tal como utilizado neste contexto, “tratar” significa melhorar pelo menos um sintoma de uma disfunção tal como aqui fornecidas.
[083] O termo “composto,” tal como aqui utilizado, significa incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e tautômeros das estruturas mostradas. Os compostos aqui identificados por nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular pretendem incluir outras formas tautomérica, salvo especificação em contrário.
[084] Em algumas concretizações, um composto aqui fornecido, ou sal do mesmo, é substancialmente isolado. Por “substancialmente isolado” significa que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado a partir do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida do composto aqui fornecido. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de
90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso do composto aqui fornecido, ou sal do mesmo. Os métodos para o isolamento dos compostos e seus sais são rotineiros do estado da técnica.
[085] A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui utilizada para se referir àqueles compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem as quais estão, dentro do escopo do bom senso do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício / risco razoável.
[086] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de um composto aqui fornecido. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final de um composto aqui fornecido, ou pela reação separada do composto em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolamento do sal assim formado. Os sais representativos incluem sais hidrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laureato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftalato, mesilato, glicoheptonato, lactobionato, lauril sulfonato e sais de aminoácidos, e similares. (Vide, por exemplo, Berge et al. (1977) “Sais Farmacêuticos”, J. Pharm. Sci. 66: 1 - 19.)
[087] Em algumas concretizações, um composto aqui fornecido pode conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, então, é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitável” nestes casos se refere aos sais de adição de bases inorgânicas e orgânicas relativamente não tóxicas de um composto aqui fornecido. Estes sais podem, da mesma forma, ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto, ou pela reação separada do composto purificado em sua forma de ácido livre com um base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etileno diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares (vide, por exemplo, Berge et al., supra).
[088] O termo “solvato” significa um composto que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato. O termo “solvato farmaceuticamente aceitável” se refere aos solvatos relativamente não tóxicos de um composto aqui fornecido, usando um solvente o qual é, dentro do escopo do bom senso do julgamento médico,
adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma relação benefício / risco razoável.
[089] O termo “alquil”, tal como aqui empregado, se refere a grupos alifáticos de cadeia linear ou ramificada apresentando a partir de 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 8 átomos de carbono, e mais preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, os quais são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes. Grupos alquil preferidos incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil, tertbutil, pentil e hexil. Um alquil “C0” (tal como em “alquil C0-C3”) é uma ligação covalente (tal como hidrocarbil “C0”). O termo “alquil inferior” se refere a grupos alifáticos de cadeia linear ou ramificada apresentando a partir de 1 a 6 átomos de carbono. Salvo especificação em contrário, o termo “alquil” inclui grupos alquenil, alquinil e alquil cíclicos.
[090] O termo “alquenil” tal como aqui utilizado, significa um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligações duplas carbono - carbono, apresentando a partir de 2 a 12 átomos de carbono, preferencialmente de 2 a 8 átomos de carbono, e mais preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes. Grupos alquenil preferidos incluem, sem limitação, etenil, propenil, butenil, pentenil, e hexenil.
[091] O termo “alquinil” tal como aqui utilizado,
significa um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada insaturada com uma ou mais ligações triplas carbono – carbono, apresentando a partir de 2 a 12 átomos de carbono, preferencialmente de 2 a 8 átomos de carbono, e mais preferencialmente de 2 a 6 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes. Grupos alquinil preferidos incluem, sem limitação, etinil, propinil, butinil, pentinil, e hexinil.
[092] O termo “heteroalquil” se refere a um grupo alquil, tal como definido aqui acima, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, e N.
[093] Um grupo “aril” é uma porção aromática C6-C14 compreendendo de um a três anéis aromáticos, os quais são opcionalmente substituídos. Preferencialmente, o grupo “aril” é um grupo aril C6-C10. Os grupos aril preferidos incluem, sem limitação, fenil, naftil, antracenil, e fluorenil.
[094] Um grupo “heterociclil” ou “heterocíclico” é uma estrutura em anel apresentando a partir de cerca de 3 a cerca de 8 átomos, em que um ou mais átomos são selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S. O grupo heterocíclico é opcionalmente substituído em carbono em uma ou mais posições. O grupo heterocíclico também é opcionalmente substituído de forma independente no nitrogênio por alquil, aril, aralquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, arilcarbonil, arilsulfonil, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, ou no enxofre com oxo ou alquil inferior.
Os grupos heterocíclicos preferidos incluem, sem limitação, epoxi, aziridinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, tiazolidinil, oxazolidinil, oxazolidinonil e morfolino. Em determinadas concretizações preferidas, o grupo heterocíclico é fundido a um grupo aril, heteroaril, ou cicloalquil. Exemplos dos referidos heterociclos fundidos incluem, sem limitação, tetrahidroquinolina e dihidrobenzofurano. Especificamente excluídos a partir do escopo deste termo estão os compostos com átomos O e / ou S anelares adjacentes.
[095] Tal como aqui utilizado, o termo “heteroaril” se refere aos grupos apresentando 5 a 14 átomos no anel, preferencialmente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; apresentando 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico; e apresentando, em adição a átomos de carbono, a partir de um a três heteroátomos por anel selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S. Um grupo “heteroaralquil” ou “heteroarilalquil” compreende um grupo heteroaril covalentemente ligado a um grupo alquil, cada um do qual é independentemente opcionalmente substituído ou não substituído. Grupos heteroalquil preferidos compreendem um grupo alquil C1-C6 e um grupo heteroaril apresentando 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel. Especificamente excluídos a partir do escopo deste termo são os compostos que apresentam átomos O e / ou S anelares adjacentes. Exemplos de grupos heteroaralquil preferidos incluem piridilmetil, piridiletil, pirrolilmetil, pirroliletil, imidazolilmetil, imidazoliletil, tiazolilmetil e tiazoliletil. Especificamente excluídos a partir do escopo deste termo são os compostos que apresentam átomos O e / ou S anelares adjacentes.
[096] Concretizações de grupos heterociclil e heteroaril incluem, porém não estão limitados a, acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanil, cromenil, cinolinil, decahidroquinolinil, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3b]tetrahidrofurano, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindazolil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxifenil, morfolinil, naftiridinil, octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5- oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatiinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4- piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H- quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil,
1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5- triazolil, 1,3,4-triazolil, e xantenil.
[097] Tal como aqui empregado, quando uma porção (por exemplo, cicloalquil, hidrocarbil, aril, heteroaril, heterociclil, ureia, etc.) é descrita como “opcionalmente substituída”, isso significa que o grupo opcionalmente apresenta a partir de um a quatro, preferencialmente a partir de um a três, mais preferencialmente um ou dois, substituintes não hidrogênio. Substituintes adequados incluem, sem limitação, grupos halogênio, hidroxi, oxo (por exemplo, um —CH— anelar substituídos com oxo é —C(O)—), nitro, halogênio hidrocarbil, hidrocarbil, aril, aralquil, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoil, arilcarbamoil, aminoalquil, acil, carboxi, hidroxialquil, alcano sulfonil, areno sulfonil, alcano sulfonamido, areno sulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonil, aciloxi, ciano e ureido.
[098] O termo “halo” ou “halogênio”, tal como aqui empregado, se refere a cloro, bromo, flúor ou iodo. Tal como aqui empregado, o termo “acil” se refere a um substituinte alquilcarbonil ou arilcarbonil. O termo “acilamino” se refere a um grupo amida ligado ao átomo de nitrogênio (isto é, R—CO—NH—). O termo “carbamoil” se refere a um grupo amida ligado ao átomo de carbono do carbonil (isto é, NH2—CO—). O átomo de nitrogênio de um substituinte acilamino ou carbamoil é opcionalmente adicionalmente substituído. O termo “sulfonamido” se refere a um substituinte sulfonamida ligado tanto pelo átomo de enxofre ou de nitrogênio. O termo “amino” deve incluir NH2, alquilamino, arilamino e grupos amino cíclicos. O termo “ureido” tal como aqui empregado se refere a uma porção ureia substituída ou não substituída.
[099] Uma porção que é substituída é uma na qual um ou mais hidrogênios foram independentemente substituídos com outro substituinte químico. Tal como no exemplo não limitativo, grupos fenil substituídos incluem 2-flurofenil, 3,4-diclorofenil, 3-cloro-4-fluoro-fenil, 2-fluor-3- propilfenil. Como outro exemplo não limitativo, grupos n- octil substituídos incluem 2,4 dimetil-5-etil-octil e 3- ciclopentil-octil. Incluídos dentro desta definição estão os metilenos (—CH2—) substituídos com oxigênio para formar carbonil-CO—).
[100] Uma porção “não substituída”, tal como definida acima, (por exemplo, cicloalquil, heteroaril não substituído, etc.) significa que a porção tal como definida acima não apresenta nenhum dos substituintes opcionais para os quais a definição da porção (acima) de outra forma prevê. Assim, por exemplo, enquanto um “aril” inclui fenil e fenil substituído com um halogênio, “aril não substituído com um halogênio” não inclui fenil substituído com um halogênio.
SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[101] Os compostos na presente invenção (compostos de Fórmula I) podem ser preparados usando o esquema de reação geral indicado nos esquemas abaixo. As seguintes abreviações são usadas:
[102] NMP, N-metil-2-pirrolidona; RT, temperatura ambiente; DCM, diclorometano; DMF, N,N-dimetilformamida; THF, tetrahidrofurano; DCE, 1,2-dicloroetano; TES ou TES-H, trietilsilano; TES, trietoxisilano; TFA, ácido trifluoroacético; EtOAc ou EA, acetato de etila; M, molar; TBAF, fluoreto de tetrabutilamônio; t-BuOH, t-butanol; MeI, iodeto de metila; DMSO, dimetilsulfóxido; MeCN, acetonitrila; XPhos, 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-tri isopropilbifenil; MeOH, metanol; h ou horas, horas; aq., aquoso; DME, 1,2-dimetoxi etano; sat., saturado; atm, atmosfera; Ac2O, anidrido acético; conc., concentrado; eq., equivalentes; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; HATU, N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il metileno]-N-metilmetanamina hexafluorofosfato; DMA, N,N- dimetilacetamida; Pd2(dba)3, tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0); S-Phos, diciclohexil (2',6'-dimetoxi-[1,1'- bifenil]-2-il) fosfina; PE, éter de petróleo; AcOK, acetato de potássio; Pd(dppf)Cl2, [1,1′-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio (II); DMI, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona; CCF preparatória, cromatografia em camada fina preparatória; t-BuONa, t-butóxido de sódio; t-BuOK, t- butóxido de potássio; HMDS, hexametildisilazano; (Pd(OAc)2, paládio (II) acetato; EtOH, etanol; DEA, dietilamina; AcOH, ácido acético; BOC2O, di-tert-butil dicarbonato; Et3N, trietilamina; Prep-HPLC, HPLC preparatória; TsOH, ácido p- tolueno sulfônico; TBAB, brometo de tetra-n-butilamônio. Esquema 1
[103] Uma base, por exemplo, n-BuLi ou sec-BuLi, pode ser reagida com 2-cloro-1,3-tiazol (2) e um aldeído ou cetona aromático ou heteroaromático adequado de fórmula geral 1 para fornecer os compostos de estrutura geral 3. Os compostos de estrutura geral 3 podem ser tratados com um agente redutor adequado, por exemplo, um silano tal como trietilsilano e um ácido tal como ácido trifluoroacético para fornecer os compostos de estrutura geral 4. Os compostos de estrutura geral 4 podem ser tratados com uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída para fornecer os compostos de estrutura geral 5. Será reconhecido que os compostos de estrutura geral 5 são idênticos aos compostos de Fórmula I. Esquema 2
[104] Uma base, por exemplo, n-BuLi ou sec-BuLi, ou um metal, por exemplo, Mg ou Li, pode ser reagido com um composto halogenado aromático ou heteroaromático adequado de fórmula geral 6, em que X é Cl, Br ou I, e os compostos de estrutura geral 7 para fornecer os compostos de estrutura geral 8. Os compostos de estrutura geral 8 podem ser tratados com um agente redutor adequado, por exemplo, um silano, tal como trietilsilano, e um ácido tal como ácido trifluoroacético para fornecer os compostos de estrutura geral 9. Os compostos de estrutura geral 9 podem ser tratados com uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída para fornecer os compostos de estrutura geral
10. Será reconhecido que os compostos de estrutura geral 10 são idênticos aos compostos de Fórmula I.
[105] Os técnicos no assunto irão reconhecer que podem existir rotas sintéticas alternativas para fornecer os compostos de Fórmula I. Os Esquemas a seguir descrevem exemplos das referidas rotas sintéticas alternativas, porém não são considerados limitativos. Esquema 3
[106] Em alguns casos, uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída pode ser reagida com 2-cloro-1,3-tiazol (2) para fornecer os compostos de estrutura geral 11. Os compostos de estrutura geral 11 podem ser reagidos com base, por exemplo, n-BuLi ou sec-BuLi, e os compostos de estrutura geral 1 para fornecer os compostos de estrutura geral 12. Os compostos de estrutura geral 12 podem ser tratados com um agente redutor adequado, por exemplo, um silano, tal como trietilsilano, e um ácido tal como ácido trifluoroacético para fornecer os compostos de estrutura geral 5. Esquema 4
[107] Em alguns casos, os compostos de estrutura geral 3 podem ser tratados com uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída para fornecer os compostos de estrutura geral
12. Os compostos de fórmula geral 12 podem ser tratados tal como descrito acima para fornecer o composto de fórmula geral 5. Esquema 5
[108] Em alguns casos, uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída pode ser reagida com compostos de estrutura geral 7 para fornecer os compostos de estrutura geral 13. Uma base, por exemplo, n-BuLi ou sec-BuLi, ou um metal, por exemplo, Mg ou Li, pode ser reagido com um composto halogenado aromático ou heteroaromático adequado de fórmula geral 6, em que X é Cl, Br ou I, e os compostos de fórmula geral 13 para fornecer os compostos de fórmula geral 14. Os compostos de fórmula geral 12 podem ser tratados tal como descrito acima para fornecer o composto de fórmula geral
10. Esquema 6
[109] Em alguns casos, os compostos de fórmula geral 8 podem ser reagidos com uma amina adequada, por exemplo, uma 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída ou não substituída para fornecer os compostos de fórmula geral 14. Os compostos de fórmula geral 14 podem ser tratados tal como descrito acima para fornecer o composto de fórmula geral 10.
[110] Os métodos para realizar as reações e processos acima descritos serão evidentes para um técnico no assunto com base na presente divulgação, ou podem ser deduzidos em analogia a partir dos exemplos. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos abaixo. Preparação de Intermediários Preparação do Intermediário 1 Intermediário 1
[111] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 15 g, 48,08 mmol), 2,4-dimetil-1H-imidazol (13,8 g, 144,23 mmol), (S,S) -N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (1,37 g, 9,62 mmol), t-BuOK (16,15 g, 144,23 mmol) e CuI (4,58 g, 24,04 mmol) em NMP (150 mL) foi agitada a 160 °C durante a noite sob N2. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e Boc2O (26,2 g, 120 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer um material o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer 2 (6 g, 38 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C19H25N3O2 327,43, m / z encontrada 327,9 [M+H]+.
[112] 2. A uma solução de 2 (6 g, 18,35 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (50 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada e o resíduo foi diluído com água, basificado com K2CO3 para o pH = 10, extraído com DCM, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o Intermediário 1 (3,4 g, 81,5 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C14H17N3 227,31, m / z encontrada 227,9 [M+H]+. Preparação do Intermediário 2 Intermediário 2
[113] 1. A uma solução de 1 (30 g, 163 mmol) em DMF seco (250 mL) foram adicionados pirazol (11,1 g, 163 mmol), Cs2CO3 (79,2 g, 243 mmol) e CuI (3 g, 15,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 ºC durante a noite. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 como um óleo amarelo (12 g, 43 %).
[114] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (8,3 g, 70 mmol) em THF seco (100 mL) a -78 ºC sob N2 foi adicionado n-BuLi (28 mL, 70 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2 (12 g, 70 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um óleo bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 como um semissólido marrom (12,8 g, 63 %).
[115] 3. A uma solução de 3 (12,8 g, 44 mmol) em DCE (150 mL) foi adicionado TES-H (15,3 g, 132 mmol), a mistura resfriada a 0 ºC e TFA (50 g, 0,44 mol) foram adicionados gota a gota. A solução resultante foi agitada a 60 ºC por 4 h. O resíduo foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 2 como um óleo amarelo (9,2 g, 76 %). Preparação alternativa do Intermediário 2
[116] 1. Uma mistura de 1 (18,5 g, 100 mmol), 1H- pirazol (6,8 g, 100 mmol), Cs2CO3 (35,9 g, 110 mmol), 18- coroa-6 (1,9 g, 7,2 mmol), CuI (1,9 g, 10 mmol) em DMF (200 mL) foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada, filtrada e concentrada, diluída com EA, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por Combi-Flash para obter 2 (9 g, 52 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H8N2O 172, m / z encontrada 173 [M+H]+.
[117] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (6,5 g, 55 mmol) em THF (250 ml) a -78 °C, n-BuLi (25 mL, 60 mmol, 2,4
M em hexano) foi lentamente adicionado, a mistura resultante foi agitada a -78 °C por 1 h. Uma solução de 2 (8,5 g, 50 mmol) em THF (40 ml) foi lentamente adicionada a -78 °C, após uma agitação de 1 hora, a mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 20 min. Então, ela foi extinta com NH4Cl saturado. A mistura foi extraída com EA e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo foi purificado por Combi-Flash para obter 3 (4,2 g, 29 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C13H10ClN3OS 291, m / z encontrada 292 [M+H]+.
[118] 3. A uma mistura de 3 (4,2 g, 14,4 mmol), TFA (16,4 g, 144 mmol) em DCE (200 mL), TES (7,1 g, 43,3 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi aquecida a 100 °C por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combi- Flash para obter o produto Intermediário 2 (2,2 g, 55 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C13H10ClN3S 275,0, m / z encontrada 276 [M+H]+. Preparação do Intermediário 3 Intermediário 3
[119] 1. A uma solução de 1 (10 g, 80,6 mmol) em DMF seco (100 mL) foram adicionados pirazol (5,5 g, 80,6 mmol) e K2CO3 (12,2 g, 88,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 ºC durante a noite. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura resultante foi tratada com água e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer 2 (4 g, 29 %). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,5 – 6,6 (s, 1 H), 7,7 – 7,8 (s, 1 H), 7,9 – 8,0 (d, 2 H), 8,0 – 8,1 (d, 2 H), 8,1 – 8,2 (s, 1 H), 10,0 – 10,1 (s, 1 H).
[120] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (1,45 g, 12,1 mmol) em THF seco (10 mL) a -78 ºC sob N2 foi adicionado n- BuLi (5 mL, 12,1 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2 (1,6 g, 9,3 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 ºC. A solução resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de NH4Cl e extraída com EA. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (1,2 g, 50 %). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,1 – 6,2 (s, 1 H), 6,5 – 6,6 (s, 1 H), 7,2 – 7,3 (s, 1 H), 7,4 – 7,5 (d, 2 H), 7,6 - 7,7 (d, 2 H), 7,7 – 7,8 (s, 1 H), 7,9 – 8,0 (s, 1 H).
[121] 3. A uma solução de 3 (1,2 g, 4,1 mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado TES-H (1,4 g, 12,8 mmol), a mistura resfriada a 0 ºC e TFA (4,7 g, 41 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a 60 ºC por 4 horas. O resíduo foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o
Intermediário 3 (1 g, 91 %). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 4,1 – 4,2 (s, 2 H), 6,4 – 6,5 (s, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 3 H), 7,6 - 7,8 (m, 3 H), 7,9 – 8,0 (s, 1 H). Preparação alternativa do Intermediário 3
[122] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (3,85 g, 32,3 mmol) em THF seco (80 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (14,3 mL, 35,5 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2 (5,0 g, 29,1 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 como um óleo marrom claro (5,9 g, 69,7 %).
[123] 2. A uma solução de 3 (5,9 g, 20,3 mmol) em DCE (20 mL) foi adicionado TES-H (7,06 g, 60,9 mmol), a mistura resfriada a 0 ºC e TFA (22,8 g, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a 60 ºC por 4 horas. O resíduo foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 3 como um sólido branco (4,84 g, 86,9 %). Preparação alternativa do Intermediário 3
[124] 1. Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (100,0 g, 540 mmol), 1H-pirazol (37 g, 540 mmol ), Cs2CO3 (194 g, 594 mmol), CuI (10,3 g, 54 mmol), 18-coroa-6 (11 g, 41 mmol) em DMF (500 mL) foi agitada sob e a 80 °C por 24 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, água gelada foi adicionada à mistura a qual foi extraída com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 2 (76 g, 81,7 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C10H8N2O 172,18, m / z encontrada 173,0 [M+H]+.
[125] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (54,2 g, 0,45 mol) em seco (550 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (187,5 mL, 2,4 M, 0,45 mol) gota a gota. A mistura foi agitada por 1 hora a -78 °C e a solução de 2 (65 g, 0,38 mol) em THF (700 mL) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi permitida aquecer lentamente a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EA. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 3 (90 g, 82,6 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C13H10ClN3OS 291,76, m / z encontrada 291,7 [M+H]+.
[126] 3. A uma solução de 3 (66 g, 0,23 mol) em TFA (330 mL) foi adicionado TES (148 g, 0,9 mol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 1 h. A mistura foi evaporada e a mistura foi diluída com EA. A mistura resultante foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer o Intermediário 3 (55 g, 88,7 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI):
massa calculada para C13H10ClN3S 275,76, m / z encontrada 275,8 [M+H]+. Preparação do Intermediário 4 Intermediário 4
[127] 1. Uma mistura de cloridrato de 7-bromo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (Key Organics, 250 mg, 1 mmol), o Intermediário 2 (276 mg, 1 mmol) e K2CO3 (414 mg, 3 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 140 °C por 2 horas. Então, ela foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água, neutralizada com HCl 3 N, extraído com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo resultante purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 4 (200 mg, 44 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C22H19BrN4S 451,39, m / z encontrada 450,7 452,7 [M+H]+. Preparação do Intermediário 5 Intermediário 5
[128] 1. Uma mistura do Intermediário 3 (1,0 g, 3,6 mmol), Cs2CO3 (3,5 g, 10,8 mmol) e 7-bromo-1,2,3,4- tetrahidro isoquinolina (Key Organics, 848 mg, 4,0 mmol) em DMSO (25 mL) foi agitado sob atmosfera de nitrogênio a 140 °C por 2 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, água gelada foi adicionada à mistura a qual foi,
então, extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer o Intermediário 5 (1,0 g, 61,3 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C22H19BrN4S 451,38, m / z encontrada 450,7 [M+H]+. Preparação do Intermediário 6 Intermediário 6
[129] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (5,76 g, 48 mmol) em THF seco (40 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,4 M, 20,0 mL, 48 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 4-bromobenzaldeído (7,40 g, 40 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo resultante purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1 (8,00 g, 66 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNOS 304,59, m / z encontrada 305,7 [M+H]+.
[130] 2. Uma mistura de 1 (8,00 g, 26,4 mmol) e TES (18 mL) em TFA (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 6 (7,20 g, 94,7 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNS 288,59, m / z encontrada 289,6 [M+H]+. Preparação do Intermediário 7 Intermediário 7
[131] 1. A uma solução de 1 (20 g, 71,9 mmol) em THF seco (100 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (31,7 mL, 79,1 mmol) gota a gota sob N2. Após 1 hora, DMF (1,66 g, 79,1 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi permitida aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de NH4Cl e extraída com EA. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (12 g, 73,5 %).
[132] 2. A uma solução de 2 (12 g, 52,9 mmol) em DMF seco (200 mL) foram adicionados 1H-pirazol (4,0 g, 58,1 mmol), Cs2CO3 (19 g, 58,1 mmol), CuI (1,2 g), 18-coroa-6 (1,2 g) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 24 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre
Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer 3 (7,3 g, 64,5 %).
[133] 3. A uma solução de 2-clorotiazol (4,47 g, 37,5 mmol) em THF seco (100 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n-BuLi (15 mL, 37,5 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 3 (7,3 g, 34,1 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A mistura resultante foi permitida aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de NH4Cl e extraída com EA. A camada orgânica foi concentrada para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 (4,6 g, 40,3 %).
[134] 4. A uma solução de 4 (4,6 g, 13,8 mmol) em DCE (40 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado TFA (10,4 mL, 138 mmol), TES (6,6 mL, 41,3 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta com H2O e extraída com DCM. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 7 (1,8 g, 41,1 %). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,2 - 1,3 (d, 6 H), 2,9 - 3,0 (m, 1 H), 4,1 - 4,2 (s, 2 H), 6,4 - 6,5 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,3 - 7,4 (d, 2 H), 7,4 - 7,5 (s, 1 H), 7,7 - 7,8 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). Preparação do Intermediário 9
Intermediário 9
[135] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 500 mg, 1,60 mmol), etiniltrimetilsilano (236 mg, 2,40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,20 mmol), CuI (60,8 mg, 0,32 mmol) e Et3N (485 mg, 4,80 mmol) em DMF seco (5,00 mL) foi agitada a 60 °C por 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (494 mg, 94 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[136] 2. A uma solução de 2 (494 mg, 1,50 mmol) em THF foi adicionado TBAF (1 M em THF, 10 mL) e agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo / EtOAc = 20/1) para fornecer 3 (280 mg, 73%) como um sólido amarelo.
[137] 3. Uma mistura de 3 (280 mg, 1,09 mmol), iodometano (155 mg, 1,09 mmol), NaN3 (84,5 mg, 1,30 mmol), CuI (207 mg, 1,09 mmol), t-BuOH (658 mg, 8,89 mmol) e H2O (1,96 g, 109 mmol) foi agitada em tubo selado a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 4 (171 mg, 50 % de rendimento) como um sólido incolor.
[138] 4. Uma mistura de 4 (171 mg, 0,54 mmol), HCl- dioxano (4 M, 3,00 mL, 12,0 mmol) e DCM (3,00 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada para fornecer o Intermediário 9 (100 mg, 74 % de rendimento) como um sólido bege. Preparação alternativa do Intermediário 9 Intermediário 10 Intermediário 9
[139] 1. A uma solução do Intermediário 10 (2,5 g, 8,3 mmol) em DMF (20 mL) a 0 ºC foi adicionado K2CO3 (2,3 g, 16,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 ºC por 2 horas e MeI (2,6 mL) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi tratada com água e extraída com EA. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica para fornecer 2 (1,4 g, 54 %).
[140] 2. A uma solução de 2 (1,4 g) em DCM seco (20 mL) a 0 ºC foi adicionado HCl / éter (5 mL, 3 M). A solução resultante foi permitida aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada para fornecer o Intermediário 9 (1 g, 78 %) Preparação do Intermediário 10 Composto 3 a partir da Intermediário 10 preparação do Intermediário 9
[141] 1. A uma solução do composto 3 a partir da preparação do Intermediário 9 (4,6 g, 17,9 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado NaN3 (1,4 g, 21,5 mmol) e NH4Cl (1,44 g, 26,8 mmol). A solução resultante foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura resultante foi tratada com água e extraída com EA. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado em gel de sílica para fornecer 2 (3,4 g, 62,2 %).
[142] 2. A uma solução de 2 (3,4 g) em DCM seco (20 mL) a 0 ºC foi adicionado HCl / éter (10 mL, 3 M). A solução resultante foi permitida aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada para fornecer o Intermediário 10 (1,76 g, 57,1 %). Preparação do Intermediário 11
Intermediário 11
[143] 1. A uma pasta de 1 (1 g, 15 mmol) e K2CO3 (3,1 g, 22,5 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionada uma solução de 1-bromo-2-metoxietano (2,5 g, 18 mmol) em MeCN (10 mL) por 3 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 como um óleo amarelo (0,66 g, 35 %).
[144] 2. A uma solução de 3 (Key Organics, 312 mg, 1 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado 2 (127 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), XPhos (48 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C sob N2 e agitada por 20 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 como um óleo amarelo (0,108 g, 30 %).
[145] 3. A uma solução de 4 (108 mg, 0,3 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado HCl / dioxano (4 mL, 16 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada para fornecer o Intermediário 11 (100 mg, 100 %). Preparação do Intermediário 12 Intermediário 12
[146] 1. A uma solução de 1 (Key Organics, 160 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (165 mg, 0,5 mmol), imidazol (68 mg, 1 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 20 h sob N2. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água, salmoura, e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 2 (168 mg, 90 %).
[147] 2. Uma mistura de 2 (160 mg, 0,53 mmol) e HCl / dioxano (3 mL, 12 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada para fornecer o Intermediário 12 (106 mg, 90 %). Preparação do Intermediário 13 Intermediário 13
[148] 1. O Intermediário 13 foi preparado seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 exceto pelo fato de que 2-N-BOC-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1 (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2018, 28, 3050) foi usado no lugar de 2-N-BOC-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Preparação do Intermediário 14 Composto 3 a partir da Intermediário 14 preparação do Intermediário 9
[149] 1. Uma mistura de composto 3 a partir da preparação do Intermediário 9 (650 mg, 2,53 mmol), 1-iodo- 2-metoxietano (471 mg, 2,53 mmol), NaN3 (164 mg, 2,53 mmol), CuI (482 mg, 2,53 mmol), t-BuOH (748 mg, 10,1 mmol)
e H2O (5,00 g, 278 mmol) foi agitada a 100 °C em um tubo selado durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (350 mg, 39%) como um sólido bege.
[150] 2. Uma mistura de 2 (350 mg, 0,98 mmol), HCl- dioxano (4 M, 5 mL, 20,0 mmol) e CH2Cl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada para fornecer o Intermediário 14 (260 mg, 90 %) como um sólido branco Preparação do Intermediário 15 Intermediário 15
[151] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 1,00 g, 3,20 mmol), (S,S)-N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (91,0 mg, 0,64 mmol), 4-metil-1H-imidazol (525 mg, 6,39 mmol), CuI (304 mg, 1,60 mmol) e t-BuOK (1,07 g, 9,60 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 120 °C por 4 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparatória para fornecer 2 (320 mg, 31 % de rendimento) como um sólido bege.
[152] 2. Uma mistura de 2 (220 mg, 0,70 mmol), HCl- dioxano (4 M, 3,00 mL, 12,0 mmol) e CH2Cl2 (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada para fornecer o Intermediário 15 (150 mg, 86 % de rendimento) como um sólido bege. Preparação do Intermediário 16 Intermediário 16
[153] 1. Uma mistura de 1 (J. Med. Chem. 42, 1, 118- 134, 750 mg), Intermediário 2 (908 mg, 3,29 mmol), Pd2(dba)3 (290 mg, 0,33 mmol), SPhos (132 mg, 0,33 mmol), t-BuOK (750 mg, 6,70 mmol) e dioxano (10 mL) foi agitada a 100 °C por 4 horas. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 2 (550 mg, 37 % de rendimento para 2 etapas) como um sólido amarelo.
[154] 2. Uma mistura de 2 (550 mg, 1,28 mmol), LiOH (61,0 mg, 2,56 mmol), MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi acidificada com HCl 2 N para o pH 4 – 5, o qual resultou em um precipitado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer 3 (170 mg, 32 % de rendimento) como um sólido bege.
[155] 3. Uma mistura de 3 (170 mg, 0,41 mmol), HATU (250 mg, 0,62 mmol), DIEA (280 mg, 2,17 mmol), NH4Cl (134 mg, 2,5 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, e concentrados. O resíduo foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Intermediário 16 (130 mg, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo. Preparação do Intermediário 17 Intermediário 17
[156] 1. A uma solução de 1 (J. Med. Chem. 42, 1, 118 - 134, 227 mg, 1 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado o Intermediário 3 (300 mg, 1,1 mmol), Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol), SPhos (65 mg, 0,16 mmol) e t-KOBu (340 mg, 3 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 20 h sob N2. a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e LiOH (0,4 g, 10 mmol) e água (4 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 2 horas, resfriada, acidificada com 1 N HCl para o pH de aproximadamente 5. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 como um sólido amarelo pálido (0,31 g, 74 %).
[157] 2. A uma solução de 2 (50 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (25 mg, 0,18 mmol), HATU (0,69 g, 0,18 mmol) e NH4Cl (7,1 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura resultante foi tratada com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 17 como um sólido branco (11,2 mg, 22,4 %). Preparação do Intermediário 18 Intermediário 18
[158] 1. A uma solução de 1 (20 g, 108,1 mmol) em DMF seco (200 mL) foram adicionados 1H-imidazol (8,1 g, 118,9 mmol), Cs2CO3 (38,7 g, 118,9 mmol), CuI (2 g), 18-coroa-6 (2 g). A solução resultante foi agitada a 80 °C por 24 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EA. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer 2 (11 g, 59,2 %).
[159] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (3,8 g, 32 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado n-BuLi (14 mL, 34,9 mmol) gota a gota a -78 °C sob N2. Após 1 hora, uma solução de 2 (5 g, 29,1 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi permitida aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de NH4Cl e extraída com EA. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (3,5 g, 41,4 %).
[160] 3. A uma solução de 3 (3,5 g, 12,0 mmol) em DCE (60 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado TFA (9 mL, 120 mmol) e TES (5,8 mL, 36 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi concentrada para fornecer um óleo bruto e purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 18 (1,8 g, 54,4 %). Preparação do Intermediário 19 Intermediário 19
[161] 1. A uma solução de 1 (6,20 g, 50 mmol) e 2,4- dimetil-1H-imidazol (7,20 g, 75 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (48,70 g, 150 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 2 horas. Ela foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi vertido em água, extraído com CH2Cl2, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, para fornecer 2 (1,80 g, 18 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C12H12N2O 200,24, m / z encontrada 200,9 [M+H]+.
[162] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (1,20 g, 10 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (2,4 M, 5,5 mL) sob N2 gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2
(1,80 g, 9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (1,83 g, 64 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C15H14ClN3OS 319,81, m / z encontrada 319,8 [M+H]+.
[163] 3. Uma mistura de 3 (1,83 g, 5,7 mmol), TES (9 mL) em TFA (18 mL) foi agitada a 60 °C por 3 horas. Então, ela foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com CH2Cl2, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 19 (1,20 g, 69,0 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C15H14ClN3S 303,81, m / z encontrada 303,8 [M+H]+. Preparação do Intermediário 20 Intermediário 20
[164] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 5,68 g, 0,018 mol), oxazolidin-2-ona (4,7 g, 0,054 mol), Pd2(dba)3 (8,23 g, 0,009 mol), S-phos (3,69 g, 0,009 mol) e t-BuOK (6,0 g, 0,054 mol) em 1,4-dioxano seco (150 mL) foi agitada a
100 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (5,02 g, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C17H22N2O4 318,37, m / z encontrada 340,8 [M+H]+.
[165] 2. A uma solução de 2 (5,02 g, 16 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (25 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Então, a reação foi concentrada para fornecer um produto bruto. Ela foi dissolvida com DCM e diluída com éter de petróleo. A suspensão resultante foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com éter de petróleo e secada para fornecer o Intermediário 20 (3,50 g, 70 %), MS (ESI): massa calculada para C14H15F3N2O3 316,28, m / z encontrada 218,9 [M+H]+. Preparação do Intermediário 21 Intermediário 21
[166] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (5,76 g, 48 mmol) em THF seco (200 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (2,4M, 25,0 mL, 60 mmol) gota a gota sob N2. Após 0,5 hora, uma solução de 1 (8,00 g, 43 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (8,50 g, 64 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNOS 304,59, m / z encontrada 305,7 [M+H]+.
[167] 2. Uma mistura de 2 (8,50 g, 27,9 mmol) em TES (20 mL) e TFA (60 mL) foi agitada a 60 ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com DCM e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (7,00 g, 86,9 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNS 288,59, m / z encontrada 289,6 [M+H]+.
[168] 3. A uma solução de 3 (3,00 g, 10,4 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado o Intermediário 20 (3,45 g, 10,4 mmol) e K2CO3 (4,31 g, 31,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 140 °C por 3 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água gelada, extraída com CH2Cl2, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 21 (2,10 g, 42,9 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C22H20BrN3O2S 470,39, m / z encontrada 470,5 [M+H]+. Preparação do Intermediário 22
Intermediário 22
[169] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (5,76 g, 48 mmol) em THF seco (40 mL) foi adicionado n-BuLi (2,4 M, 20,0 mL, 48 mmol) a -78 °C sob N2 gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 1 (7,40 g, 40 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Então, ela foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (8,00 g, 66 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNOS 304,59, m / z encontrada 305,7 [M+H]+.
[170] 2. Uma mistura de (4-bromofenil)(2-clorotiazol- 5-il) metanol (8,00 g, 26,4 mmol) e TES (18 mL) em TFA (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Então, ela foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado, extraído com DCM e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (7,20 g, 94,7 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNS 288,59, m / z encontrada 289,6 [M+H]+.
[171] 3. A uma solução de 3 (3,10 g, 11 mmol) em DMSO (30 mL) foram adicionados o Intermediário 20 (3,5 g, 11 mmol) e K2CO3 (4,56 g, 33 mmol). A reação foi agitada a 140 °C por 3 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e, então, vertida em água gelada,
extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 22 (4,78 g, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C22H20BrN3O2S 470,39, m / z encontrada 470,7 [M+H]+. Preparação do Intermediário 23 Intermediário 23
[172] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 15 g, 48 mmol), TEA (9,7 g, 96 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (2,8 g, 3,84 mmol) em MeOH (200 ml) e MeCN (50 ml) em uma bomba foi purgado 3 vezes com CO, então, aquecido a 100 °C por 24 horas sob uma pressão de 120 atm de CO. A mistura foi resfriada, filtrada através de Celite, a torta filtrada foi lavada com EA e o filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (11,5g, 82,1 % de rendimento) como um óleo. MS (ESI): massa calculada para C16H21NO4 291,15, m / z encontrada 313,9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).
[173] 2. A uma solução de 2 (10,8 g, 37 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado MeOH saturado com NH3 (250 ml). A reação foi agitada a 120 °C por 60 horas em uma bomba, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (8,4 g, 81,9 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C15H20N2O3 276,34, m / z encontrada 298,9 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,89 (s, 1H), 7,69 – 7,67 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
[174] 3. A uma solução de 3 (8,4 g, 30.3 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado TFA (12 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, concentrada para fornecer um produto bruto. Ela foi dissolvida com DCM e diluída com PE o qual resultou em um precipitado o qual foi coletado por filtração. A torta filtrada foi lavada com EA e secada em vácuo para fornecer o Intermediário 23 (6,3 g, 71,4 %), MS (ESI): massa calculada para C12H13F3N2O3 290,24, m / z encontrada 177,0 [M+H]+. Preparação do Intermediário 24 Intermediário 24
[175] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (1,24 g, 10,35 mmol) em THF seco (50 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,4 M, 4,8 mL) gota a gota. Após 0,5 hora, uma solução de 1 (Sigma-Aldrich, 1,80 g, 9,41 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso e extraída com DCM e secada sobre Na2SO4.
As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (2,00 g, 68,36 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H15ClN2O2S 310,80, m / z encontrada 311,4 [M+H]+.
[176] 2. Uma mistura de 2 (2,0 g, 6,44 mmol), TES (10 mL) e TFA (30 mL) foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com NaHCO3 aquoso e extraído com DCM (30 mL x 3) e secado sobre Na2SO4. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 24 (1,1 g, 57,94 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H15ClN2OS 294,8, m / z encontrada 295,4 [M+H]+. Preparação do Intermediário 25 Intermediário 25
[177] 1. Uma mistura de 1 (Key Organics, 5,0 g, 16,01 mmol), pirrolidin-2-ona (4,09 g, 48,03mmol), Pd2(dba)3 (1,17 g, 1,6 mmol), S-Phos (1,31 g, 3,2 mmol) e t-BuOK (5,38 g, 48,03 mmol) em 1,4-dioxano seco (200 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (3,2 g,
63,17 %) como um sólido branco. Massa calculada para C18H24N2O3 316,40, m / z encontrada 316,8 [M+H]+.
[178] 2. Uma mistura de 2 (3,2 g, 10,11 mmol), DCM (40 mL) e TFA (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com NaHCO3 aquoso e extraído com DCM, secado sobre Na2SO4. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 25 (1,05 g, 48,02 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C13H16N2O 216,28, m / z encontrada 216,8 [M+H]+. Preparação do Intermediário 26 Intermediário 26
[179] 1. Uma mistura de 1 (Sigma-Aldrich, 4 g, 26,7 mmol), 2-bromopirimidina (3,51 g, 22,1 mmol), NaHCO3 (6,73 g, 80,1 mmol), Pd(PPh3)4 (766 mg, 0,663 mmol) em DME / H2O (100 mL / 50 mL) foi agitada a 90 °C por 18 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtrado foi lavada com EA e o filtrado foi concentrado. A mistura resultante foi extraída com EA e os extratos combinados foram lavados com salmoura, água, e secados com Na2SO4. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o resíduo qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (3,84 g, 78,1 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H8N2O 184,20, m / z encontrada 185,0
[M+H]+.
[180] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (2,69 g, 22,7 mmol) em THF seco (80 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,4 M, 9,9 mL, 23,75 mmol). Após 1 hora, uma solução de 2 (3,8 g, 20,6 mmol, 106 mL THF) foi adicionada gota a gota à mistura. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura resultante foi extinta com NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc e os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4. A solução orgânica foi concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (4,65 g, 74,2 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H10ClN3OS 303,76, m / z encontrada 303,8 [M+H]+.
[181] 3. A uma solução de 3 (3 g, 9,87 mmol) e TFA (11,3 g, 98,7 mmol) em DCE seco a 0 °C foi adicionado gota a gota TES (3,42 g, 29,6 mmol) e a reação foi agitada por 8 horas a 60 °C. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo resultante foi tratada com NaHCO3 saturado, extraído com EA e os extratos combinados foram lavados com salmoura, água e secados com Na2SO4. O solvente foi removido para fornecer o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia flash para fornecer o Intermediário 26 (1,2 g, 42,2 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H10ClN3S 287,77, m / z encontrada 287,8 [M+H]+. Preparação do Intermediário 27
Intermediário 27
[182] 1. Uma mistura de 1 (2,00 g, 6,4 mmol), morfolina (1,80 g, 20,6 mmol), Pd2(dba)3 (2,0 g, 2,2 mmol), S-Phos (1,20 g, 3,0 mmol) e K2CO3 (2,80 g, 20 mmol) em 1,4- dioxano seco (80 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (1,30 g, 64%) como um óleo amarelo. Massa calculada para C18H26N2O3 318,19, m / z encontrada 319,0[M+H]+.
[183] 2. Uma mistura de 2 (1,30 g, 5 mmol) e TES (5 mL) em TFA (10 mL) foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada, concentrada e o resíduo tratado com NaHCO3 aquoso saturado, extraído com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o Intermediário 27 (1,4 g, o produto bruto) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C13H18N2O 218,14, m / z encontrada 219,0[M+H]+. Preparação do Intermediário 28 Intermediário 28
[184] 1. A uma solução de 1 (4,46 g, 36 mmol) em DMF
(100 mL) foi adicionado oxazolidin-2-ona (2,61 g, 30 mmol) e Cs2CO3 (11,74 g, 36 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, o filtrado vertido em água e a mistura extraída com EA. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (4,17 g, 70 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C10H9NO3 191,19, m / z encontrada 192,0 [M+H]+.
[185] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (0,86 g, 7,2 mmol) em THF (25 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (3 mL, 7,2 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2 (1,06 g, 5,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 2 horas, extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados para fornecer 3 (bruto, 1,8 g) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C14H12ClN3O2S 310,75, m / z encontrada 311,21 [M+H]+.
[186] 3. Uma mistura de 3 (0,1 g, 0,32 mmol) e TES (0,5 mL) em TFA (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 28 (78 mg, 82 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C13H11ClN2O2S 294,75, m / z encontrada 295,19[M+H]+. Preparação do Intermediário 29
Intermediário 29
[187] 1. Uma mistura do composto 1 (Key Organics, 5,40 g, 17,4 mmol), imidazolidin-2-ona (4,50 g, 52,3 mmol), t- BuOK (5,75 g, 51,3 mmol), CuI (2,52 g, 13,2 mmol) e (S,S)- N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (0,83 g, 6,5 mmol) em DMF (200 mL) foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para fornecer 2 (5,1 g, 92 %) como um óleo amarelo. Massa calculada para C17H23N3O3 317,39, m / z encontrada 317,9[M+H]+.
[188] 2. A uma solução de 2 (1,50 g, 4,7 mmol) em THF a 0 °C (40 mL) foi adicionado NaH (200 mg, 13,8 mmol). Após 0,5 hora, uma solução de iodometano (1,41 g, 9,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada a 60 °C por 4 horas. A reação foi extinta com água e extraída com EA, os extratos combinados lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer 3 (1 g, 64 %). Massa calculada para C18H25N3O3 331,42 m / z encontrada 332,0 [M+H]+.
[189] 3. Uma mistura de 3 (2 g, 6 mmol) e TFA (9 mL) em DCM (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Então, ela foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado, extraído com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para fornecer o Intermediário 29 (1,1 g) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C13H17N3O 231,3, m / z encontrada 231,9 [M+H]+. Preparação do Intermediário 30 Intermediário 30
[190] 1. Um frasco contendo uma mistura de metil 4- bromobenzoato (1,1 g, 5,12 mmol), 1 (Sigma-Aldrich, 1,1 g, 5,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (299 mg, 0,41 mmol) e K2CO3 (1,412 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (1 mL) foi purgada com N2 três vezes e a mistura resultante foi aquecida até 100 °C por 16 horas. Ela foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (940 mg, 93 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C13H14O3 218,25, m / z encontrada 219,0 [M+H]+.
[191] 2. Uma mistura de 2 (940 mg, 4,31 mmol) e Pd / C (250 mg) em EtOAc (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas sob H2. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 3 (948 mg, 100 % de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C13H16O3 220,27, m / z encontrada 221,0 [M+H]+.
[192] 3. LiAlH4 (160 mg, 4,09 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 (900 mg, 4,09 mmol) em THF seco (15 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas, resfriada a 0 ºC e extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados para fornecer 4 (765 mg, 97 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C12H16O2 192,26, m / z encontrada 175,0 [M- OH]+.
[193] 4. A uma solução de 4 em DCM (8 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (70 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 5 (15,5 mg, 78 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C12H14O2 190,24, m / z encontrada 191,0 [M+H]+.
[194] 5. n-BuLi (1,45 mL, 3,47 mmol, 2,4 M) foi adicionado gota a gota à solução de 2-clorotiazol (416 mg, 3,47 mmol) em THF (3 mL) a - 78 °C. Após 30 min, uma solução de 5 (600 mg, 3,16 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado, extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica para fornecer 6 (860 mg, 88 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C15H16ClNO2S 309,81, m / z encontrada 309,8 [M+H]+.
[195] 6. Uma mistura de 6 (690 mg, 2,23 mmol), TES (2 mL) e TFA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado, extraído com DCM. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 30 (566,6 mg, 87 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C15H16ClNOS 293,81, m / z encontrada 294,1 [M+H]+. Preparação do Intermediário 31 Intermediário 31
[196] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (3,59 g, 29,9 mmol) em THF seco (94 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,4 M in Hex, 13,0 mL, 31,2 mmol). Após 1 hora, uma solução de 1 (Enamina, 5 g, 27,2 mmol) em THF seco (200 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (1,6 g, 19,4 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H10ClNO3S2 303,78, m / z encontrada 303,7 [M+H]+.
[197] 2. A uma solução de 2 (1,6 g, 5,26 mmol) em TFA (12 mL) foi adicionado gota a gota TES (3 g, 26,3 mmol) ao longo de 15 min. A reação foi agitada a 70 °C por 2 horas, extinta com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 31 (1,3 g, 85,8 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H10ClNO2S2 287,78, m / z encontrada 287,7 [M+H]+. Preparação do Intermediário 34 Intermediário 34
[198] 1. A uma solução de 1H-pirazol (5,86 g, 86,2 mmol) em DMF anidro (50,0 mL) foi adicionado NaH (60 %, 10,3 g, 258,6 mmol) sob N2 e a mistura reacional foi agitada a 60 °C por 1 h. Então, 1 (15,1 g, 86,2 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 3 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (4,0 g, 21 % de rendimento) como um óleo incolor.
[199] 2. A uma solução de 2 (2,66 g, 18,0 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M) em hexano, 7,2 mL, 18,0 mmol) gota a gota a -78 °C sob N2. Após 1 hora, uma solução de 2-cloro-4-tiazolcarboxaldeído (Sigma- Aldrich, 4,00 g, 18,02 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi aquecida em temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (420 mg, 8 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[200] 3. A uma solução de 3 (400 mg, 1,44 mmol) em TFA (10 mL) foi adicionado TES (3 mL), e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Intermediário 34 (250 mg, 63 % de rendimento) como um sólido amarelo. Preparação do Intermediário 35 Intermediário 35
[201] 1. À mistura de 1 (4 g, 22,5 mmol) em NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e THF (50 mL) foi adicionado BOC2O (5,63 g, 25,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com EtOAc, e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (5,8 g, 93,5 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C14H18N2O4 278,31, m / z encontrada
301,0 [M+Na]+.
[202] 2. Uma mistura de 2 (5,8 g, 20,9 mmol) e Pd / C (1,2 g) em EtOAc (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas sob H2. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 3 (5 g, 96.7 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C14H20N2O2 248,33, m / z encontrada 271,0 [M+Na]+.
[203] 3. Uma mistura de 3 (2 g, 8,06 mmol) e 3- cloropropil isocianato (1,16 g, 9,68 mmol) em DCM seco (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Então, ela foi concentrada e o resíduo foi lavado com uma mistura de EA/PE (1/50), filtrada e o sólido obtido foi secado em vácuo para fornecer 4 (2,8 g, 95 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C18H26ClN3O3 367,87, m / z encontrada 368,0 [M+H]+.
[204] 4. À solução de 4 (2,7 g, 7,4 mmol) em THF (270 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (888 mg, 22,2 mmol) pouco a pouco. Então, ela foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 16 h. O volume foi reduzido a aproximadamente 40 mL e ela foi resfriada a 0 ºC e MeI (1,58 g, 11,1 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura foi extinta com água, extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo para fornecer 5 (2,4 g, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O3 345,44, m / z encontrada 346,0 [M+H]+.
[205] 5. À solução de 5 (2,4 g, 6,96 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (15 mL). Após agitação por 16 horas, ela foi concentrada e o resíduo foi lavado com EtOAc, filtrada e secada em vácuo para fornecer o produto desejado Intermediário 35 (2,2 g, 88 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C16H20F3N3O3 359,35, m / z encontrada 246,0 [M-TFA+H]+.
EXEMPLOS Exemplo 1.
[206] 1. A uma solução do Intermediário 7 (346 mg, 1,09 mmol) em DMSO (10 mL) foram adicionados o Intermediário 9 (329 mg, 1,31 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,18 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite, resfriada para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi tratada com água e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 90,36 mg do Exemplo 1. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: δ: 1,3 - 1,4 (d, 6 H), 3,0 - 3,1 (m, 2 H), 3,6 - 3,8 (m, 2 H), 4,1 (s, 2 H), 4,2 - 4,3 (s, 2 H), 4,8 - 4,9 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 - 7,1 (s, 1 H), 7,1 - 7,2 (s, 1 H), 7,4 - 7,5 (s, 1 H), 7,5 - 7,6 (s, 1 H), 7,7,6 - 7,7 (d, 1 H), 7,7 - 7,8 (s, 1 H), 7,8 - 7,9 (s, 1 H) , 7,9 - 8,0 (s, 1 H), LC-MS: m / z = 496,5 (M+1) +.
Exemplo 2.
[207] 1. Uma mistura do Intermediário 9 (100 mg, 0,40 mmol), Intermediário 3 (121 mg, 0,44 mmol), Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,04 mmol), SPhos (16,4 mg, 0,04 mmol) e t-BuOK (123 mg, 1,10 mmol) em dioxano (2,00 mL) foi agitada a 95 °C por 2 horas. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 2 (45,9 mg, 25 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,04 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 - 7,73 (3H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (2H, d, J = 2,0 Hz). MS calculado: 453,2; MS encontrado: 454,2 [M + H]+.
Exemplo 3.
[208] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 9 e o Intermediário 2 foram reagidos para fornecer 11,03 mg do Exemplo 3. (9,58 mg) 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,0 - 3,1 (m, 2 H), 3,7 - 3,8 (m, 2 H), 4,1 (s, 2 H), 4,4,3 (s, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 - 7,1 (s, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 2 H), 7,3 (s, 1 H),
7,4 (m, 1 H), 7,5 - 7,7 (m, 4 H), 7,7 - 7,8 (s, 1 H), 7,8 - 7,9 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). LC-MS: m / z = 454,4 (M+1)+.
Exemplo 4.
[209] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 10 e o Intermediário 2 foram reagidos para fornecer 11,03 mg do Exemplo 4. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,0 - 3,1 (m, 2 H), 3,6 - 3,8 (m, 2 H), 4,1 (s, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,7,1 - 7,3 (m, 5 H), 7,4 - 7,5 (m, 1 H), 7,6 - 7,7 (m, 3 H), 7,7 - 7,8 (s, 1 H), 7,8 - 7,9 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). LC-MS: m / z = 440,4 (M+1)+.
Exemplo 5.
[210] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 10 e o Intermediário 3 foram reagidos para fornecer 30,02 mg do Exemplo 5. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,0 - 3,1 (m, 4 H), 3,6 - 3,8 (m, 2 H), 4,1 (s, 2 H), 4,8 - 4,9 (s, 2 H), 6,4 - 6,5 (s, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 5 H), 7,4 (m, 1 H), 7,5 - 7,6 (m, 3 H), 7,7 (s, 1 H), 7,7,8 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). LC-MS: m / z = 440,4 (M+1)+. Exemplo 6.
[211] 1. A uma solução de 1 (Sigma-Aldrich, 158 mg, 1 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado NH2OH (1,5 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 20 h. A mistura foi resfriada e concentrada para fornecer 2 como um sólido branco (0,19 g, 100 %).
[212] 2. Uma mistura de 2 (0,19 g, 1 mmol) em Ac2O (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada e o resíduo dissolvido em HCl concentrado (10 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer 3 como um sólido branco (0,4 g, 100 %).
[213] 3. A uma solução de 3 (20 mg, 0,5 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado o Intermediário 3 (250 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,04 mmol), SPhos (30 mg, 0,07 mmol) e t-BuOK (165 mg, 0,75 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C e por 20 horas sob N2. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 6 como um sólido amarelo (40 mg, 20 %). LC-MS: m / z = 455,1 (M+1)+. 1HNMR (CD3OD, 500 MHz):
Exemplo 7.
[214] A uma solução do Intermediário 11 (82 mg, 0,3 mmol, 1 equivalente) em dioxano (20 mL) foi adicionado o Intermediário 3 (137 mg, 0,5 mmol, 1,6 equivalente), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,027 mmol, 0,09 equivalente), SPhos (18 mg, 0,04 mmol, 0,13 equivalente) e t-BuOK (330 mg, 3 mmol, 10 equivalentes). A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 20 horas sob N2. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados para fornecer um óleo bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 7 como um sólido amarelo (40 mg, 27 %). LC-MS: m / z = 498,2 (M+1)+. 1HNMR (CD3OD, 500 MHz): Exemplo 8.
[215] 1 O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 2 no lugar do Intermediário 3 e 5 equivalentes de t-BuOK para fornecer o Exemplo 8 como um sólido amarelo (90 mg, 27 %). LC-MS: m / z = 498,2 (M+1)+. 1HNMR (CD3OD, 500 MHz): Exemplo 9.
[216] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 12 no lugar do Intermediário 11, 1 equivalente do Intermediário 3, 0,06 equivalente de Pd2(dba)3, 0,07 equivalente de SPhos e 2,4 equivalentes de t-BuOK para fornecer o Exemplo 9 como um sólido branco (100 mg, 45,6 %). LC-MS: m / z = 439,2 (M+1)+. 1HNMR (CDCl3, 500 MHz): Exemplo 10.
[217] 1. Uma mistura de 1 (Sigma-Aldrich, 2,03 g, 8,86 mmol) em 45 % de HBr em HOAC (15 mL) foi aquecida a 110 ºC e agitada por 5 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado para fornecer 2 como um sólido branco (1,92 g, 88 %).
[218] 2. BOC2O (1,88 g, 8,61 mmol) e TEA (2,8 mL, 16,45 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de 2 (1,92 g, 7,83 mmol) em água (6 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a concentração, o resíduo foi dissolvido em EtOAc foi lavado com água. A mistura orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para fornecer 3 (1,8 g, 86,9 %).
[219] 3. A uma solução de 3 (0,4 g, 1,5 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado 1,2-dibromoetano (0,31 g, 1,66 mmol), NaOH aquoso 2 N (5 mL, 10 mmol) e TBAB (20 mg, 0,16 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C e agitada durante a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 4 (210 mg, 47,8 %).
[220] 4. A uma solução de 4 (210 mg, 0,72 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl / dioxano 4 M (3 mL, 12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então, concentrada para fornecer 5 (150 mg, 92 %).
[221] 5. A uma solução de 5 (137 mg, 0,6 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado o Intermediário 2 (170 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), SPhos (50 mg, 0,12 mmol) e t-KOBu (135 mg, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 20 horas sob N2. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 10 como um sólido branco (80 mg, 30 %). m /z = 431,1 (M+H)+. 1HNMR (CD3OD, 500 MHz): Exemplo 11.
[222] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 14 no lugar do Intermediário 11, 1 equivalente do Intermediário 3, 0,09 equivalente de Pd2(dba)3, 0,16 equivalente de SPhos e 3 equivalentes de t- BuOK para fornecer o Exemplo 11 (75,9 mg, 35 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,04 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,60 (2H, s), 6,52 - 6,53 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 - 7,67 (1H, m), 7,70 - 7,72 (2H, m), 7,76 - 7,78 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1H, s). MS calculado: 497,2; MS encontrado: 498,2 [M + H]+.
Exemplo 12.
[223] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 14 no lugar do Intermediário 11, 1 equivalente do Intermediário 2 no lugar do Intermediário 3, 0,09 equivalente de Pd2(dba)3, 0,18 equivalente de SPhos e 3 equivalentes de t-BuOK para fornecer o Exemplo 12 (51,5 mg, 23 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,08 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,59 (2H, s), 6,54 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,65 - 7,77 (5H, m), 8,48 - 8,49 (2H, m). MS calculado: 497,2; MS encontrado: 498,2 [M + H]+.
Exemplo 13.
[224] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 15 no lugar do Intermediário 11, 1 equivalente do Intermediário 3, 0,09 equivalente de Pd2(dba)3, 0,2 equivalente de SPhos e 2,8 equivalente de t- BuOK para fornecer o Exemplo 13 (33,4 mg, 15 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 2,15 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (2H, s), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,43 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS calculado:452,2; MS encontrado: 453,2 [M + H]+.
Exemplo 14.
[225] 1. Uma mistura do Intermediário 1 (100 mg, 0,38 mmol), Intermediário 3, (115 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,04 mmol), SPhos (32,9 mg, 0,08 mmol) e t-BuOK (128 mg, 1,14 mmol) em dioxano seco (4,00 mL) foi agitada a 90 °C por 4 horas. Quando a reação foi completada, ela foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavados com água, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 14 (33,5 mg, 19 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,04 (2H, s), 4,59 (2H, s), 6,53 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,30 - 7,32 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS calculado: 466,2; MS encontrado: 467,2 [M + H]+. Preparação alternativa do Exemplo 14
[226] 1. A uma solução do Intermediário 1 (25 g, 110 mmol) em DMSO (500 mL) foi adicionado o Intermediário 3 (40 g, 145 mmol) e K2CO3 (45,54 g, 330 mmol). O frasco foi purgado com N2 três vezes e agitado a 140 °C por 2 horas, resfriado para a temperatura ambiente, diluído com EA, filtrado, concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo para fornecer um material que foi recristalizado com EtOAc para fornecer o Exemplo 14 (21,8 g, 42,5 % de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI): massa calculada para C27H26N6S 466,61, m / z encontrada 466,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 – 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 15.
[227] 1. Uma mistura do Intermediário 16 (130 mg, 0,31 mmol) e DMF-DMA (10 mL) foi agitada a 100 °C por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido na mistura de EtOH (10 mL) e N2H4*H2O (2 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 15 (11,0 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92 - 2,94 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,67 - 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,81 - 7,84 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,58 - 8,62 (1H, m), 14,09 - 14,40 (1H, m). MS calculado: 439,2; MS encontrado: 440,1 [M + H] +.
Exemplo 16.
[228] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 15, o Intermediário 17 (0,18 g, 0,43 mmol) foi convertido para o Exemplo 16 como um sólido branco (60 mg, 31 %). LC-MS: m / z = 440,2 (M+1)+. 1HNMR (DMSO-d6, 500
MHz): Exemplo 17.
[229] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 18 e o Intermediário 12 foram reagidos para fornecer 19,6 mg do Exemplo 17. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,0 - 3,1 (m, 2 H), 3,7 - 3,8 (m, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 4,7 - 4,8 (s, 2 H), 7,0 - 7,1 (s, 1 H), 7,2 - 7,5 (m, 14 H), 7,8 - 7,9 (s, 2 H). LC-MS: m / z = 439,4 (M+1)+.
Exemplo 18.
[230] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, 300 mg do Intermediário 3 e 350 mg do Intermediário 13 foram convertidos para o Exemplo 18 (24,62 mg). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,0 - 3,1 (m, 2 H), 3,7 - 3,8 (m, 2 H), 4,0 - 4,1 (m, 2 H), 4,6 - 4,7 (s, 2 H), 6,4 - 6,5 (s, 1 H), 6,9 - 7,0 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 - 7,4 (d, 2 H), 7,6 - 7,7 (d, 1 H), 7,7 - 7,8 (s, 1 H), 7,8 - 7,9 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). LC-MS: m / z = 439,3 (M+1) +.
Exemplo 19.
[231] Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 7 usando o Intermediário 1 no lugar do Intermediário 11, 1,2 equivalente do Intermediário 2 no lugar do Intermediário 3, 0,11 equivalente de Pd2(dba)3, 0,22 equivalente de SPhos e 3 equivalentes de t-BuOK forneceram o Exemplo 19 (33,5 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 2,0 Hz), 4,09 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,59 (2H, s), 6,54 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,91 (1H, s), 7,06-7,07 (1H, m), 7,20 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,29 - 7,35 (2H, m), 7,40 - 7,44 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,76 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS calculado: 466,2; MS encontrado: 467,3 [M + H]+. Exemplo 20.
[232] 1. A uma mistura de 1 (pedido internacional PCT (2008), WO 2008079277 A, 4 g, 14 mmol), tert-butil 2-bromo- 1H-imidazol-1-carboxilato (FCH Group, 1,8 g, 7 mmol) e NaOH (3 mL, 1,5 M) em tolueno (20 mL) e etanol (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,084 g, 0,14 mmol) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 24 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer 2 (1,1 g, 38 %).
[233] 2. Uma mistura de 2 (1,1 g, 2,76 mmol) em HCl / Et2O (3 M, 20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta filtrada lavada com Et2O para fornecer 3 (0,4 g , 80 %).
[234] 3. A uma mistura de 3 (0,3 g, 1,6 mmol) em DMSO (5 mL) foram adicionados o Intermediário 3 (0,3 g, 1,1 mmol)) e K2CO3 (0,3 g, 2,2 mmol). A mistura foi agitada a 140 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, tratada com água e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer um óleo bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 20 (15 mg). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,9 - 3,1 (m, 2 H), 3,7 - 3,8 (m, 2 H), 4,0 - 4,1 (m, 2 H), 4,6 - 4,7 (s, 2 H), 6,4 - 6,5 (s, 1 H), 6,9 - 7,0 (s, 1 H), 7,1 - 7,2 (m, 3 H), 7,6 - 7,8 (m, 4 H), 7,9 - 8,0 (s, 1 H). LC-MS: m / z = 439,4 (M+23)+.
Exemplo 21.
[235] 1. Uma mistura do Intermediário 4 (190 mg, 0,42 mmol), 4-metil-1H-imidazol (104 mg, 1,26 mmol), (S,S)-N,N′- dimetil-1,2-diaminociclohexano (12 mg, 0,08 mmol), t-BuOK (141 mg, 1,26 mmol) e CuI (40 mg, 0,21 mmol) em NMP (5 mL) foi agitada a 140 °C durante a noite sob N2. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com MeOH, filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 21 (20 mg, 10,5 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C26H24N6S 452,58, m / z encontrada 452,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 – 7,41 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H) Exemplo 22.
[236] 1. A uma solução de 1 (4,50 g, 20,93 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado (R,R)-N,N′-dimetil-1,2- diaminociclo hexano (0,30 g, 2,09 mmol), 1H-pirazol (1,42 g, 20,93 mmol), CuI (0,40 g, 2,09 mmol) e K2CO3 (5,75 g, 41,7 mmol). A mistura reacional foi agitada a 150 °C por 18 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água gelada, extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (1,80 g, 42,6 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C20H18BrN3OS 202,21, m / z encontrada 202,7 [M+H]+.
[237] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (1,07 g, 8,9 mmol) em THF seco (40 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (2,4 M, 4,0 mL, 9,6 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 2 (1,80 g, 8,9 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (1,4 g, 48,9 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNOS 321,78, m / z encontrada 322,4 [M+H]+.
[238] 3. Uma mistura de 3 (1,40 g, 4,35 mmol) em TES (5 mL) e TFA (15 mL) foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com CH2Cl2, secado sobre Na2SO4. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 (1,2 g, 90,2 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H7BrClNS 305,78, m / z encontrada 306,2 [M+H]+.
[239] 4. A uma solução de 4 (0,2 g, 0,65 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foi adicionado o Intermediário 1 (0,148 g, 0,65 mmol) e K2CO3 (0,27 g, 1,95 mmol). A reação foi agitada a 120 °C por 5 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água gelada, extraída com CH2Cl2 e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por
HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 22 (18,5 mg, 5,7 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C28H28N6OS 496,63, m / z encontrada 496,7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 – 7,15 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 23.
[240] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 19 (225 mg) e o Intermediário 1 (202 mg) foram convertidos para o Exemplo 23 como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C29H30N6S 494,66, m / z encontrada 494,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,44 (s, 4H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 2,19 (s, 6H).
Exemplo 24.
[241] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 21 usando o Intermediário 5 (100 mg) no lugar do Intermediário 4, oxazolidin-2-ona (1,15 equivalentes) no lugar de 4-metil- 1H-imidazol, t-BuOK (3 equivalentes), CuI (0,6 equivalente), (S,S)-N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (0,2 equivalente) para fornecer o Exemplo 24 (40 mg, 14,8 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C25H23N5O2S 457,55, m / z encontrada 457,7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,08 – 4,00 (m, 4H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 25.
[242] 1. O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 21 usando o Intermediário 5 (200 mg) no lugar do Intermediário 4, imidazolidin-2-ona (1 equivalente) no lugar de 4-metil-1H- imidazol, t-BuOK (3 equivalentes), CuI (0,5 equivalente), (S,S)-N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (0,2 equivalente) para fornecer o Exemplo 25 (30 mg, 14,8 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C25H24N6OS 456,56, m / z encontrada 456,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,38 – 7,31 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 26.
[243] 1. Uma mistura do Intermediário 5 (100 mg, 0,22 mmol), 1-metilimidazolidin-2-ona (66 mg, 0,66 mmol), (Pd2(dba)3) (100 mg, 0,11 mmol), t-BuOK (74 mg, 0,66 mmol) e SPhos (44 mg, 0,11 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitado sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 26 (50 mg, 48,1 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C26H26N6OS 470,59, m / z encontrada 470,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,38 – 7,31 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H). Exemplo 27.
[244] 1. Uma mistura de 4-fluoro-3-metoxi-benzaldeído (5,0 g, 32,4 mmol), 1H-pirazol (3,3 g, 48,6 mmol), K2CO3 (6,8 g, 48,6 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada sob N2 a 120 °C por 20 h. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, água gelada foi adicionada à mistura a qual foi, então, extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 2 (3,0 g, 53,4 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C11H10N2O2 202,21, m / z encontrada 202,9 [M+H]+.
[245] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (3,0 g, 25,1 mmol) em THF seco (100 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (11,3 mL, 2,4 M, 27,2 mmol) gota a gota e agitado nesta temperatura por 1 h. Uma solução de 2 (4,2 g, 20,9 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução de NH4Cl e extraído com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 3 (5,6 g, 83,8 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C14H12ClN3O2S 321,78, m / z encontrada 321,8 [M+H]+.
[246] 3. A uma solução de 3 (5,6 g, 17,4 mmol) à temperatura ambiente em TFA (20 mL) foi adicionado TES (11,4 g, 69,6 mmol). A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 1 hora. A mistura foi evaporada, e água gelada foi adicionada à mistura a qual foi, então, extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer 4 (4,8 g, 90,2 % de rendimento) como um líquido claro. MS (ESI): massa calculada para C14H12ClN3OS 305,78, m / z encontrada 305,8 [M+H]+.
[247] 4. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, 4 (200 mg) e o Intermediário 1 (148 mg) foram convertidos ao Exemplo 27 (10 mg, 57,3 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C28H28N6OS 496,63, m / z encontrada 496,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 28.
[248] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 20 e o Intermediário 2 foram reagidos para fornecer o Exemplo 28 (43,2 mg, 26,2 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C25H23N5O2S 457,55, m / z encontrada 457,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz,
2H). Exemplo 29.
[249] 1. Uma mistura do Intermediário 22 (329 mg, 0,48 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'–bi(1,3,2- dioxaborolano) (203 mg, 0,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0,14 mmol) e AcOK (206 mg, 2,1 mmol) em 1,4-dioxano seco (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1 (250 mg, 69,0 %). Massa calculada para C28H32BN3O4S 517,45, m / z encontrada 517,6 [M+H]+.
[250] 2. A uma mistura de 1 (100 mg, 0,19 mmol) e 2- cloropirimidina (23 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados K2CO3 (80mg, 0,57 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,02 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em água gelada, extraída com EA, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 29 (9 mg, 10 %) como um sólido branco. Massa calculada para C26H23N5O2S 469,16. m / z encontrada 469,7 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 – 7,32 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz,
2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
Exemplo 30.
[251] 1. A uma solução do Intermediário 22 (180 mg, 0,38 mmol) em DMI (6 mL) foram adicionados CuCN (70 mg, 0,78 mmol) e CuI (90 mg, 0,46 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 190 °C por 1 h em um micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 30 (11 mg, 7 %) como um sólido branco. massa calculada para C23H20N4O2S 416,5, m / z encontrada 416,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,46 – 4,41 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,06 – 4,01 (m, 2H), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Exemplo 31.
[252] 1. Uma mistura do Intermediário 22 (240 mg, 0,5 mmol), morfolina (131 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol), SPhos (103 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente,
vertida em água e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 31 (10 mg, 4,2 %) como um sólido branco. massa calculada para C26H28N4O3S 476,6, m / z encontrada 476,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,48 – 4,34 (m, 2H), 4,12 – 3,95 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,75 – 3,67 (m, 4H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,08 – 3,01 (m, 4H), 2,87 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Exemplo 32.
[253] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando t-BuOK (170 mg) em vez de K2CO3, o Intermediário 22 (240 mg) e oxazolidin-2-ona (170 mg) foram convertidos para o Exemplo 32 (10 mg, 4 %) como um sólido branco. Massa calculada para C25H24N4O4S 476,55, m / z encontrada 476,7 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
Exemplo 33.
[254] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando Cs2CO3 (488 mg) em vez de K2CO3, o Intermediário 21 (220 mg) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (270 mg) foram convertidos para o Exemplo 33 (7,8 mg, 2,9%) como um sólido branco. Massa calculada para C26H28N4O4S2 524,65, m / z encontrada 524,7 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 – 6,77 (m, 3H), 4,64 (s, 2 H), 4,51 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 34.
[255] 1. A uma solução de 2-clorotiazol (0,72 g, 6,00 mmol) em THF seco (50 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,4 M, 2,5 mL, 6 mmol) gota a gota. Após 0,5 hora, uma solução de 1 (1,00 g, 5,43 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre
Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (0,60 g, 36 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C11H10ClNO3S2 303,78, m / z encontrada 304,1 [M+H]+.
[256] 2. Uma mistura de 2 (600 mg, 1,97 mmol) em TES (3 mL) e TFA (10 mL) foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 saturado, extraído com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o 3 (400 mg, 70,5 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C11H10ClNO2S2 287,78, m / z encontrada 288,0 [M+H]+.
[257] 3. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 20 (229 mg) e 3 (200 mg) foram convertidos para o Exemplo 34 (30 mg, 9,26 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O4S2 469,57, m / z encontrada 469,7 [M+H]+. 1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H).
Exemplo 35.
[258] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando Cs2CO3 (488 mg) em vez de K2CO3, o Intermediário 21 (235 mg) e morfolina (130 mg) foram convertidos para o Exemplo 35 (10,6 mg, 4,4%) como um sólido branco. Massa calculada para C26H28N4O3S 476,60, m / z encontrada 476,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23 – 7,12 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Exemplo 36.
[259] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando Cs2CO3 (371 mg) em vez de K2CO3, o Intermediário 22 (180 mg) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (154 mg) foram convertidos para o Exemplo 36 (9 mg, 4 %) como um sólido branco. Massa calculada para C26H28N4O4S2 524,65, m / z encontrada 524,7 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,60 (t, J
= 5,7 Hz, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (s, 2H). Preparação alternativa do Exemplo 36
[260] 1. Uma mistura do Intermediário 22 (50 g, 0,106 mol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (71,8 g, 0,531 mol), Pd(OAc)2 (12 g, 0,053 mol), SPhos (23,4 g, 0,053 mol) e Cs2CO3 (43,3 g, 0,133 mol) em 1,4-dioxano seco (2,8 L) foi agitada a 100 °C por 6 horas sob N2. A mistura foi diluída com DCM:MeOH 10:1 (1 L) e a suspensão resultante filtrada. A torta filtrada foi lavada duas vezes com DCM:MeOH = 10:1 e o filtrado combinado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido com DCM:MeOH 10:1 (200 mL), a mistura foi aquecida em refluxo por 30 min. MeOH (300 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 20 min. e a suspensão foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado tal como descrito acima quatro vezes. Após a quarta filtração, o filtrado combinado foi concentrado para fornecer o produto bruto como um sólido laranja o qual foi polvilhado duas vezes com MeCN (300 mL) para fornecer o Exemplo 36 (25,9 g, 46,4 %) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C26H28N4O4S2 524,65 m / z encontrada 524,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H), 7,37 (d, J = 2,1, 1H), 7,19 (d, J = 8,4, 1H), 7,12 (d, J = 8,7, 2H), 6,99 – 6,94 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 8,9, 7,1, 2H), 4,03 (dd, J = 8,9, 7,2, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,76 – 3,70 (m, 4H), 3,64 (t, J = 6,0, 2H), 3,16 – 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, J = 5,9, 2H).
Exemplo 37.
[261] 1. Uma mistura do Intermediário 5 (225 mg, 0,50 mmol), tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (150 mg, 1,50 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), SPhos (82 mg, 0,2 mmol) e t- BuOK (168 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, vertida em água e extraída com DCM, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 37 (3,4 mg, 1,4 %) como um sólido branco. Massa calculada para C26H26N6OS 470,60, m / z encontrada 470,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,1 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
[262] Os compostos listados na Tabela 2 abaixo foram preparados de maneira similar àquela descrita no Exemplo
37.
Tabela 2 Exemplo Produto final [M+H]+ 1H NMR Rendimento 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1H), 7,72 (t, J = 9,1 Hz, 3H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 Exemplo (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 471,8 3,9 % 69 6,50 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,15 – 1,99 (m, 2H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
125/173 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 – 7,61 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 – 6,91 (m, 2H), 6,78 (s, Exemplo 484,8 2H), 6,50 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 9,6 % 70 4,01 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 – 6,98 (m, 2H), 6,81 - 6,78 Exemplo 470,8 (m, 2H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 3,4 % 71 4,49 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,34 (m, 2H), 3,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
126/173 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), Exemplo 7,09 – 6,98 (m, 2H), 6,84 – 6,76 457,8 4,7 % 72 (m, 2H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz,1H), 4,49 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz,4H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 4,8 Hz,4H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H)), Exemplo 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, 455,8 39,6 % 73 J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,52 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J =
127/173 6,0 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H).
Exemplo 38.
[263] 1. Uma solução do Exemplo 37 (30 mg, 0,064 mmol) em DMF seco (3 mL) foi resfriada em 0 °C, NaH (24 mg, 1 mmol) foi adicionado e após 0,5 hora, CH3I foi adicionado. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 38 (10,06 mg, 34,22 %) como um sólido branco. Massa calculada para C27H28N6OS 484,62, m / z encontrada 484,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,54 – 6,45 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,75 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 – 3,64 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,13 (dt, J = 11,9 Hz, 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 39.
[264] 1. A uma mistura do Intermediário 21 (170 mg, 0,36 mmol), CuCN (39 mg, 0,72 mmol) e CuI (168 mg, 1,44 mmol) em DMI (2 mL) foi aquecida em 190 °C em um micro-ondas por 50 minutos. A mistura foi resfriada, filtrada e os sólidos lavados com DCM / MeOH (10:1) e água, a camada aquosa foi extraída com DCM / MeOH (10:1). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 39 (8,5 mg, 5,7 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H20N4O2S 416,50, m / z encontrada 416,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,59 – 7,53 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 – 7,37 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 8,8 Hz, 7,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Exemplo 40.
[265] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando Cs2CO3 (488 mg) em vez de K2CO3, o Intermediário 21 (235 mg) e oxazolidin-2-ona (200 mg) foram convertidos para o Exemplo 40 (5 mg, 2 %) como um sólido branco. Massa calculada para C25H24N4O4S 476,55, m / z encontrada 476,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 – 7,39 (m, 3H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,53 – 4,48 (m, 4H), 4,10 – 4,03 (m, 6H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 41.
[266] 1. A uma solução de 1 (2,00 g, 10,75 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados 1H-pirazol (1,10 g, 16,13 mmol) e K2CO3 (4,46 g, 32,25 mmol). A reação foi agitada a 100 °C por 18 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e, então, vertida em água gelada, extraída com CH2Cl2 e os extratos foram secados sobre Na2SO4. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (1,00 g, 53,7 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C9H7N3O 173,18, m / z encontrada 173,8 [M+H]+.
[267] 2. A uma solução de 2-clorotiazol (762 mg, 6,35 mmol) em THF seco (50 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,4 M, 2,89 mL) gota a gota. Após 0,5 hora, uma solução de 2 (1,00 g, 5,77 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc e os extratos foram secados sobre Na2SO4. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (800 mg, 47,36 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClN4OS 292,74, m / z encontrada 292,8 [M+H]+.
[268] 3. Uma mistura de 3 (800 mg, 2,73 mmol), TES (5 mL) e TFA (15 mL) foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso e extraído com DCM e os extratos secados sobre Na2SO4. Os extratos foram concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 (400 mg, 52,9 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClN4S 276,74, m / z encontrada 276,8 [M+H]+.
[269] 4. A uma solução de 4 (400 mg, 1,46 mmol) em DMSO (10 mL) foram adicionados 7-bromo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (Key Organics, 335 mg, 1,58 mmol) e Cs2CO3 (1,54 g, 4,74 mmol). A reação foi agitada a 140 °C por 5 horas, resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água gelada, extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 e os extratos foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 5 (300 mg, 45,42 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H18BrN5S 452,37, m / z encontrada 452,8 [M+H]+.
[270] 5. Uma mistura de 5 (300 mg, 0,45 mmol), oxazolidin-2-ona (136 mg, 1,36 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,09 mmol), SPhos (92 mg, 0,225 mmol) e t-BuOK (162 mg, 1,35 mmol)
em 1,4-dioxano seco foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, vertida em água e extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 41 (39,6 mg, 19,19 %) como um sólido branco. Massa calculada para C24H22N6O2S 458,54, m / z encontrada 458,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 (dd, J = 2,8, 0,6 Hz ,1H), 8,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,84(m, 2H), 7,82 – 7,79 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 2,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 9,6 Hz, 6,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 8,4 Hz, 7,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 42.
[271] 1. A uma solução de Intermediário 5 (225 mg, 0,50 mmol), morfolin-3-ona (171 mg, 1,50 mmol) em 1,4-dioxano seco (15 mL) foram adicionados K2CO3 (209 mg, 1,51 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol) e (S,S)-N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (8 mg, 0,05 mmol). A solução resultante foi agitada a 150 °C por 1,5 h em micro-ondas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 42 (20,8 mg, 5,6 %) como um sólido branco.
Massa calculada para C26H25N5O2S 471,58, m / z encontrada 471,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 43.
[272] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 20 (357 mg) e o Intermediário 31 (270 mg) foram convertidos para o Exemplo 43 (55 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O4S2 469,11, m / z encontrada 69,7 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,48 – 4,35 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,09 – 3,98 (m, 2H), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
Exemplo 44.
[273] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 20 (227 mg) e o Intermediário 19 (200 mg)
foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 44 (12 mg, 4 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C27H27N5O2S 485,19. m / z encontrada 486,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 14,2, 7,2 Hz, 5H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Exemplo 45.
[274] 1. A uma mistura de 2-metoxietan-1-amina (1 g, 13,3 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado 3-cloropropil isocianato (1,9 g, 16 mmol), então, t-BuOK (2,23 g, 20 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1 (630 mg, 30 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C7H14N2O2S 158,20, m / z encontrada 159,0 [M+H]+.
[275] 2. Uma mistura de 1 (245 mg, 1,55 mmol), Intermediário 5 (140 mg, 0,31 mmol), t-BuONa (104 mg, 1,1 mmol), Pd(OAc)2 (43 mg, 0,19 mmol) e SPhos (78 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi purgada 3 vezes com N2. A mistura resultante foi agitada a 100 °C por 15 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de DCM / MeOH 10/1 (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 45 (13 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O2S 528,68, m / z encontrada 528,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,46 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 – 7,06 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,66 – 3,58 (m, 4H), 3,45 – 3,40 (m, 6H), 3,26 (s, 3H), 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,01 – 1,96 (m, 2H) Exemplo 46.
Exemplo 46 Exemplo 47 Exemplo 47.
[276] 1. Uma mistura do Intermediário 1 (150 mg, 0,66 mmol), Intermediário 24 (233 mg, 0,79 mmol) e K2CO3 (273 mg, 1,98 mmol) em DMSO (6 mL) foi evacuada e novamente preenchida com N2 três vezes e foi agitada a 130 °C por 3 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de DCM / MeOH 20/1 (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por SFC (chiralpak-IB, CO2-EtOH(DEA)) para fornecer o Exemplo
46 (56,38 mg, 17,6 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C28H31N5OS 485,65, m / z encontrada 485,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,32 – 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,74 – 3,71 (m, 4H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 – 3,01 (m, 4H), 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) e o Exemplo 47 (15 mg) como um sólido amarelo / branco MS (ESI): massa calculada para C28H31N5OS 485,65, m / z encontrada 485,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,74 – 3,67 (m, 6H), 3,07 – 3,05 (m, 4H), 2,98 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). Exemplo 48.
[277] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 °C por 2 horas, o Intermediário 1 (280 mg) e o Intermediário 6 (403 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por Combi-Flash para fornecer 1 (380 mg, 66 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C24H23BrN4S 479,4, m / z encontrada 479 [M+H]+.
[278] 2. Uma mistura de 1 (240 mg, 0,5 mmol), 1,1-
dióxido de tiomorfolina (135 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0,05 mmol), SPhos (20 mg, 0,05 mmol), t-BuOK (122 mg, 1 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EA, lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 48 (50 mg, 22 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O2S2 533,7, m / z encontrada 534 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 6,92 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,73 (s, 5H), 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Exemplo 49.
[279] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 ºC por 5 horas, o Intermediário 25 (200 mg) e o Intermediário 26 (266 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 49 (82,6 mg, 19,20 %) como um sólido branco. Massa calculada para C27H25N5OS 467,59, m / z encontrada 467,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,09 (s,
2H), 3,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,05 (dt, J = 14,7 Hz, 7,3 Hz, 1H).
Exemplo 50.
[280] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 ºC por 5 h e Cs2CO3 (663 mg) foi usado no lugar de K2CO3, o Intermediário 25 (235 mg) e o Intermediário 24 (200 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 50 (66,2 mg, 20,51 %) como um sólido branco. massa calculada para C27H30N4O2S 474,62, m / z encontrada 474,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73(t, J = 7,0 Hz, 4H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,01(t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,09 – 1,99 (m, 2H). Exemplo 51.
[281] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 ºC por
2 horas, o Intermediário 25 (380 mg) e o Intermediário 6 (366 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por combi-flash para fornecer 1 (280 mg, 52 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H22BrN3OS 468,4, m / z encontrada 468 [M+H]+.
[282] 2. Uma mistura de 1 (235 mg, 0,5 mmol), 1,1- dióxido de tiomorfolina (135 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0,05 mmol), SPhos (20 mg, 0,05 mmol), t-BuOK (122 mg, 1 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EA, lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 51 (110 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C27H30N4O3S2 522,7, m / z encontrada 523 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 – 6,93 (m, J = 4,9 Hz, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 4H), 3,66 – 3,59 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,07 – 1,99 (m, 2H). Exemplo 52.
[283] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo
1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 ºC por 4 horas, o Intermediário 26 (300 mg) e cloridrato de 7-bromo- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Key Organics, 270 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia flash para fornecer 1 (380 mg 78,7 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H19BrN4S 463,40, m / z encontrada 462,8 [M+H]+.
[284] 2. Uma mistura de 1 (150 mg, 0,324 mmol), 1- metilimidazolidin-2-ona (162 mg, 1,62 mmol), Pd2(dba)3 (148 mg, 0,162 mmol), SPhos (67 mg, 0,162 mmol) e t-BuOK (109 mg, 0,972 mol) em 1,4-dioxano seco (21 mL) foi agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura foi diluída com DCM:MeOH 10:1 e filtrada e a torta filtrada foi lavada duas vezes com DCM:MeOH 10:1. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer um produto o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 52 (69 mg, 44,2 %, 99,1 % de pureza, 214 nm) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C27H26N6OS 482,61 m / z encontrada 482,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, J = 4,6, 2H), 8,34 (d, J = 7,6, 2H), 7,48 (d, J = 8,2,1H), 7,42 (dd, J = 14,3, 6,4, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,74 (t, J = 7,9, 2H), 3,64 (t, J = 5,8, 2H), 3,42 (t, J = 7,7, 2H), 2,83 (t, J = 5,5, 2H), 2,75 (s, 3H).
Exemplo 53.
[285] 1. Uma mistura do produto do Exemplo 52, Etapa 1 (150 mg, 0,324 mmol) e imidazolidin-2-ona (139 mg, 1,62 mmol) foram tratados tal como descrito no Exemplo 52, Etapa 2 para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia flash. O material resultante foi polvilhado com PE:hexano 1:1 para fornecer o Exemplo 53 (54,3 mg, 35,8 %, 99,8 % de pureza, 214 nm) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C26H24N6OS 468,58 m / z encontrada 468,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, J = 4,8, 2H), 8,34 (d, J = 8,0, 2H), 7,43 (dd, J = 16,4, 8,5, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,82 (t, J = 5,8, 2H), 3,64 (t, J = 5,8, 2H), 3,43 – 3,36 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,7, 2H).
Exemplo 54.
[286] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 °C por 5 horas, o Intermediário 26 (170 mg) e o Intermediário 27 (224 mg) foram convertidos para um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 54 (64,7 mg, 23,35 %) como um sólido branco. Massa calculada para C27H27N5OS 469,61, m / z encontrada 469,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 – 7,36 (m, 3H), 7,10 – 6,98 (m, 2H), 6,86 – 6,75 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,05(t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,79(t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 55.
[287] 1. Uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (2 g, 10,8 mmol), 1H-pirazol (1,46 g, 21,5 mmol), CuI (1,03 g, 5,4 mmol), (S,S)-N,N′-dimetil-1,2-diaminociclohexano (307 mg, 2,16 mmol) e Cs2CO3 (10,6 g, 32,4 mmol) em DMF (40 mL) foi purgado com N2 três vezes e a mistura foi aquecida a 120 °C por 16 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer uma mistura de 1 e 2 (1 g, impuro) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C9H7N3O 173,18, m / z encontrada 174,0 [M+H]+.
[288] 2. À mistura de 1 e 2 (1 g, 5,78 mmol) em MeOH (10 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (330 mg, 8,67 mmol) e a mistura aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (470 mg, 25 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C9H9N3O 175,19, m / z encontrada 176,1 [M+H]+.
[289] 3. À 2 (470 mg, 2,69 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (1,48 g, 3,49 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min., concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1 (420 mg, 90 % de rendimento) como um sólido branco, MS (ESI): massa calculada para C9H7N3O 173,18, m / z encontrada 174,0 [M+H]+.
[290] 4. n-BuLi (1,32 mL, 3,16 mmol, 2,4 M) foi adicionado à solução de 2-clorotiazol (378 mg, 3,16 mmol) em THF (2 mL) gota a gota sob N2 a - 70 °C. Após uma agitação de 30 min, uma solução de 1 (420 mg, 2,43 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (20 mL), extraído com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (490 mg, 69 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClN4OS 292,74, m / z encontrada 292,8 [M+H]+.
[291] 5. À solução de 3 (490 mg, 1,68 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado SOCl2 (240 mg, 2,01 mmol) gota a gota.
Após uma agitação de 2 horas, a mistura foi concentrada para fornecer um sólido branco amarelado. O sólido foi dissolvido em AcOH (10 mL) e pó de Zn (546 mg, 8,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 (350 mg, 75 % de rendimento) como um óleo branco. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClN4S 276,74, m / z encontrada 277,0 [M+H]+.
[292] 6. Uma mistura de 4 (100 mg, 0,36 mmol), o Intermediário 20 (140 mg, 0,44 mmol) e K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 120 °C por 2 horas, resfriada para a temperatura ambiente e água gelada foi adicionada à mistura a qual foi, então, extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 55 (75 mg, 45,5 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C24H22N6O2S 458,54, m / z encontrada 458,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H),
4,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Exemplo 56.
[293] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 120 ºC por 3 horas, o Intermediário 1 (100 mg) e o Intermediário 28 (156 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparatória para obter o Exemplo 56 (60 mg, 0,124 mmol, rendimento de 28 %) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C9H9BrO2 485,19, m / z encontrada 485,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 ppm (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,47 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 57.
[294] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 120 ºC por 2 horas, o Intermediário 29 (135 mg) e o Intermediário 28 (100 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 57 (35 mg, 35,3 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C26H27N5O3S 489,59, m / z encontrada 489,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 - 7,45 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 2H), 4,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H).
Exemplo 58.
[295] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 120 ºC por 3 horas, o Intermediário 27 (300 mg) e o Intermediário 28 (307 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 58 (38 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C26H28N4O3S, 476,19. m / z encontrada 476,9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 4,44 (dd, J = 17,0, 9,1 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,78 – 3,64 (m, 4H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
Exemplo 59.
[296] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, o Intermediário 35 (351 mg) e o Intermediário 30 (250 mg) foram aquecidos a 130 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de DCM / MeOH 20/1 (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 59 (37,5 mg, 9 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C29H34N4O2S 502,68, m / z encontrada 502,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,20 – 7,16 (m, 4H), 7,10 – 7,04 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,95 – 3,92 (m, 4H), 3,64 – 3,59 (m, 4H), 3,44 – 3,38 (m, 2H), 3,32 – 3,31 (m, 2H), 2,84 (s, 5H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,04 – 1,98 (m, 2H), 1,67 – 1,61 (m, 4H).
Exemplo 60.
[297] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 usando Cs2CO3 (313 mg) em vez de K2CO3 e aquecimento da mistura a 130 ºC por 4 horas, o Intermediário 35 (100 mg) e o Intermediário 24 (106 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 60 (20 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada C28H33N5O2S 503,24. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,21 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 5H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 – 3,70 (m, 4H), 3,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,64 – 3,54 (m, 2H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 – 3,00 (m, 4H), 2,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,18 – 1,93 (m, 2H).
Exemplo 61.
[298] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 100 ºC por 3 horas, o Intermediário 35 (170 mg) e o Intermediário 31 (200 mg) foram convertidos para um produto bruto o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 61 (27 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C25H28N4O3S2, 496,16. m / z encontrada 497,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 15,4, 7,2 Hz, 4H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,62 (dt, J = 15,4, 5,6 Hz, 4H), 3,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,92 – 2,77 (m, 5H), 2,08 – 1,95 (m, 2H).
Exemplo 62.
[299] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 59 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 130 ºC por 4,5 horas, o Intermediário 20 (204 mg) e o Intermediário 30 (150 mg) foram convertidos para o Exemplo 62 (56 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C27H29N3O3S 475,61, m / z encontrada 475,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 – 7,17 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,45 – 4,41 (m, 2H), 4,05 – 4,01 (m, 2H), 3,95 – 3,92 (m, 4H), 3,64 (t, J = 5,7 Exemplo 61 Hz, 2H), 3,45 – 3,39 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 – 2,71 (m, 1H), 1,67 – 1,61 (m, 4H).
Exemplo 63.
[300] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 31 usando Cs2CO3 (833 mg) em vez de K2CO3 e o frasco foi purgado 3 vezes com N2, o Intermediário 22 (200 mg) e cloridrato de 3-metoxiazetidina (159 mg) foram aquecidos a 100 ºC por 5 h e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com uma mistura de DCM / MeOH 10/1 (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o Exemplo 63 (35,7 mg, 17,7 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. MS (ESI): massa calculada para C26H28N4O3S 476,60, m / z encontrada 476,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H),
6,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,32 – 4,27 (m, 1H), 4,05 – 3,99 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,55 – 3,52 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 64.
[301] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que a mistura foi aquecida a 130 °C por 3 horas, o Intermediário 27 (900 mg) e o Intermediário 6 (1,1 g) foram convertidos para 1 (400 mg, 23 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C23H24BrN3OS 469,08, m / z encontrada 469,7 [M+H]+.
[302] 2. Uma mistura de 1 (150 mg, 0,32 mmol), 1,1- dióxido de tiomorfolina (180 mg, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,1 mmol), SPhos (80 mg, 0,2 mmol) e t-BuONa (170 mg, 1,8 mmol) em 1,4-dioxano seco (25 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo o qual foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 64 (35 mg, 21 %) como um sólido branco. Massa calculada para C27H32N4O3S2 524,19, m / z encontrada 524,8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,69 (m, 8H), 3,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,04 (m, 8H),
2,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H). Exemplo 65.
[303] 1. Uma mistura do Intermediário 5 (200 mg, 0,44 mmol), TEA (134 mg, 1,33 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (32,4 mg, 0,044 mmol) em MeOH (2 mL) e MeCN (1 mL) em uma bomba sob atmosfera de CO foi aquecida a 100 °C por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, a torta filtrada foi lavada com EA e o filtrado combinado foi concentrado para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1 (140 mg, 73,4 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C24H22N4O2S 430,53, m / z encontrada 430,8 [M+H]+.
[304] 2. Uma mistura de 1 (140 mg, 0,33 mmol), N2H4•H2O (130 mg, 2,60 mmol) em EtOH (1 mL) e THF (1 mL) foram colocados em uma bomba a qual foi aquecida a 80 °C por 5 dias. A mistura foi concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 2 (125 mg, 89,3 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C23H22N6OS 430,53, m / z encontrada 430,8 [M+H]+.
[305] 3. Uma mistura de 2 (120 mg, 0,28 mmol), trimetil ortoacetato (132 mg, 0,70 mmol), NH4Cl (4,5 mg, 0,08 mmol) em EtOH (1 mL) e THF (1 mL) foi colocada em um tubo selado o qual foi aquecido a 80 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada e trimetil ortoacetato (132 mg, 0,70 mmol) e NH4Cl (4,5 mg, 0,08 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 65 (30 mg, 23,7 % de rendimento, 96,2 % de pureza, 214 nm) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C25H22N6OS 454,55 m / z encontrada 454,8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 2,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 – 7,76 (m, 3H), 7,73 (d, J = 1,5, 1H), 7,40 (d, J = 8,0, 1H), 7,36 (d, J = 8,6, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 1,8, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,9, 2H), 2,98 (t, J = 5,8, 2H), 2,58 (s, 3H).
Exemplo 66.
[306] 1. Uma mistura do sal de cloridrato do Intermediário 1 (55 mg, 0,21 mmol), Intermediário 34 (57,7 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (27,5 mg, 0,03mmol), SPhos (24,7 mg, 0,06 mmol) e t-BuOK (84 mg, 0,75 mmol) em dioxano seco (4 mL) foi agitada a 90 °C por 4 horas sob N2. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 66
(1,9 mg, 2 % de rendimento) como um sólido branco. MS calculado: 467,2; MS encontrado: 468,3 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,95 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 - 7,34 (2H, m), 7,42 - 7,44 (2H, m), 7,50-7,60 (5H, m). Exemplo 67.
[307] 1. Uma mistura de 1 (2,00 g, 16,0 mmol), etanodiol (1,12 g, 18,0 mmol) e TsOH (100 mg, 0,53 mmol) em benzeno (10 mL) foi refluxada por 18 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et2O e a solução lavada com 10 % de NaHCO3. A mistura orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada, e o filtrado foi evaporado para fornecer 2 (1,45 g, 54 %) como um óleo incolor.
[308] 2. A uma solução de 1H-pirazol (1,16 g, 17,0 mmol) em DMF anidro (10,0 mL) foi adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 3,50 g, 87,0 mmol) sob N2, e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 2 horas. Então, uma solução de 2 (1,45 g, 8,57 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada a
80 °C por 3 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 3 (862 mg, 58 % de rendimento) como um óleo incolor.
[309] 3. Uma mistura de 3 (862 mg, 3,97 mmol), CuSO4 (64,0 mg, 0,40 mmol), H2O (5,00 mL) e HCO2H (20,0 mL) foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura foi resfriada, vertida em água e basificada com K2CO3 aquoso para o pH 8. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 4 (320 mg, 46 % de rendimento) como um óleo incolor.
[310] 4. A uma solução de 2-clorotiazol (221 mg, 1,85 mmol) em THF seco (10 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado n- BuLi (2,5 M, 0,8 mL, 2,00 mmol) gota a gota. Após 1 hora, uma solução de 4 (320 mg, 1,85 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados para fornecer um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer 5 (173 mg, 32 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[311] 5. Uma mistura de 5 (388 mg, 1,33 mmol), sal de cloridrato do Intermediário 1 (350 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)3 (91,5 mg, 0,1 mmol), SPhos (82,3 mg, 0,2 mmol) e t-BuOK (446 mg, 3,99 mmol) em dioxano seco (6 mL) foi agitada a 90 °C por 4 horas sob N2. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparatória para fornecer 6 (170 mg, 26 % de rendimento) como um sólido branco.
[312] 6. A uma solução de 6 (170 mg, 0,35 mmol) em TFA (10 mL) foi adicionado TES (3 mL), e a mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória para fornecer o Exemplo 67 (5,20 mg, 3 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,15 (2H, s), 4,60 (2H, s), 6,60 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,13 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 68.
[313] 1. Seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1 exceto pelo fato de que Cs2CO3 (1,37 mg) foi usado em vez de
K2CO3 e a mistura foi aquecida em 110 ºC por 2 horas, o Intermediário 6 (400 mg) e o Intermediário 35 (580 mg) foram convertidos para 1 (600 mg, 85 %) como um óleo marrom. MS (ESI): massa calculada para C24H25BrN4OS 496,09. m / z encontrada 496,8 [M+H]+.
[314] 2. Uma mistura de 1 (500 mg, 1 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (405 mg, 3 mmol), Pd(dba)2 (288 mg, 0,5 mmol), SPhos (205 mg, 0,5 mmol) e t-BuONa (290 mg, 3,0 mmol) em 1,4-dioxano seco (30 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica. O material resultante foi purificado por CCF preparatória para fornecer o Exemplo 68 (50 mg, 9 %) como um sólido branco. Massa calculada para C28H33N5O3S2 551,2, m / z encontrada 551,72 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,17 – 7,03 (m, 5H), 7,00 – 6,92 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,77 – 3,69 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,19 – 3,03 (m, 4H), 2,86 (m, 5H), 2,07 – 1,94 (m, 2H), 1,24 (s, 2H). Avaliação da atividade antiviral contra o citomegalovírus humano (HCMV)
[315] Para avaliar a sua atividade antiviral, alguns compostos foram testados contra o citomegalovírus humano (HCMV) in vitro. Células MRC5 humanas foram cultivadas para confluência (aproximadamente 1,0 x 104 células / poço) no formato de placa de 96 poços em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10 % de soro fetal bovino
(FBS), 2 mM de L-glutamina, 0,1 mM de aminoácidos não essenciais, 10 mM de HEPES e 100 U / ml de cada um de penicilina e estreptomicina e infectado com uma variante do HCMV expressando pUL99 marcada com mCherry (o produto do gene UL99 viral tardio) em uma multiplicidade de 0,01 unidades infecciosas (UI) por célula. Os ensaios foram realizados em triplicata. Uma hora depois, o meio das células foi substituído por meio fresco contendo os compostos indicados a 25, 12,5, 6,25, 3,13, 1,56, 0,78, 0,39 µM ou o carreador no qual os compostos são dissolvidos (DMSO). A concentração final de DMSO foi de 0,5 % em cada tratamento. O rendimento do vírus na cultura foi determinado aos 7 dias após a infecção pela quantificação das células fluorescentes (mCherry positivas) em cada poço por microscopia fluorescente. Os resultados foram plotados usando CDD Vault (CDD Vault foi desenvolvido pela Collaborative Drug Discovery, Inc., 1633 Bayshore Hwy, Suite 342, Burlingame, CA 94010) a fim de calcular os IC50s. Os resultados dos compostos testados com este ensaio são fornecidos na Tabela 1. Avaliação da atividade antiviral contra influenza
[316] Para avaliar a sua atividade antiviral, alguns compostos foram testados contra influenza humana adaptada em murinos (PR8) in vitro. Células MDCK caninas foram cultivadas para confluência (aproximadamente 1,0 x 104 células / poço) no formato de placa de 96 poços em meio essencial mínimo Eagle (EMEM) suplementado com 10 % de soro fetal bovino (FBS) e 100 U / ml de cada um de penicilina e estreptomicina. Os poços foram lavados 1 x PBS e infectados com uma variante PR8 que expressa mCherry à jusante e separado por um sítio de autoclivagem 2A a partir da proteína NS-1 em uma multiplicidade de 0,01 de unidade infecciosa (IU) por célula em EMEM livre de soro.
Os ensaios foram realizados em triplicata.
Uma hora depois, o meio contendo o vírus nas células foi substituído por meio fresco completo contendo os compostos indicados a 25, 12,5, 6,25, 3,13, 1,56, 0,78, 0,39 µM ou o carreador no qual os compostos estão dissolvidos (DMSO) e suplementados com 2,5 µg / ml tripsina TPCK.
A concentração final de DMSO foi de 0,5 % em cada tratamento.
O rendimento do vírus na cultura foi determinado aos 3 dias após a infecção pela quantificação das células fluorescentes (mCherry positivas) em cada poço por microscopia fluorescente.
Os resultados foram plotados usando CDD Vault (CDD Vault foi desenvolvido pela Collaborative Drug Discovery, Inc., 1633 Bayshore Hwy, Suite 342, Burlingame, CA 94010) a fim de calcular os IC50s.
Os resultados dos compostos testados com este ensaio são fornecidos na Tabela 1. Tabela 1 HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
4 0,758 > 25
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
2 1,17 6,017
3 1,91 > 25
5 0,807 > 25
1 11,7 ND
6 3,367 ND
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
7 1,695 > 25
8 2,008 > 25
9 0,479 1,25
16 0,2 > 25
11 1,695 > 25
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
12 5,977 > 25
15 1,847 > 25
13 1,056 22,9
14 0,453 2,11
17 0,748 0,672
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
18 1,078 > 25
19 1,302 6,917
66 4,482 ND
67 1,189 12,467
20 5,271 ND
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
21 2,625 ND
22 0,306 1,602
23 0,707 2,961
24 0,353 0,663
25 0,911 > 25
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
26 0,637 > 25
27 0,345 2,229
28 1,888 1,324
30 4,425 ND
31 0,803 2
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
32 0,979 0,716
33 0,903 4,151
34 0,633 3,474
35 0,891 3,492
36 0,666 1,094
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
73 0,423 10,3
39 2,745 12,386
40 0,956 2,483
29 0,858 0,289
41 0,553 0,982
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
69 4,899 > 25
42 2,468 > 25
70 2,139 10,539
71 10 > 25
72 0,537 > 25
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
37 9,96 > 25
43 0,617 1,163
38 3,489 3,681
44 0,552 1,58
55 3,826 2,393
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
56 0,317 2,254
46 0,605 3,324
47 0,796 4,01
48 0,195 1,517
49 0,516 ND
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
50 0,613 4,719
51 0,737 2,41
53 > 4,167 11,241
57 0,742 10,443
52 1,357 > 25
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
58 1,128 3,543
54 1,095 ND
61 4,708 > 25
62 0,362 1,412
45 1,777 ND
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM)
60 9,842 > 25
59 0,73 1,29
63 ND 7,451
64 ND 0,639
65 ND 1,787
HCMV Flu Exemplo Estrutura IC50 (µM) IC50 (µM) 68 ND ND 10 8,63 ND ND = não realizado
[317] Alguns compostos na Tabela 1 também foram testados e descobriu-se que inibem a replicação do RSV, da cepa MR776 do vírus Zika e do vírus BK em cultura celular.
OUTRAS CONCRETIZAÇÕES
[318] Deve ser entendido que, embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, o qual é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição caracterizada pelo fato de compreender um composto de Fórmula I: em que: um de X1 e X2 é N e o outro é S; X3 e X4 são independentemente selecionados dentre C e N; e quando X3 é C ele é opcionalmente substituído com metil, etil, propil, i-propil ou n-propil; um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5- ou 6- membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou -OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, - OR12 ou -NR7R8, ou R1 e R2, juntos, formam um aril com 5- ou 6- membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 3 grupos independentemente selecionados dentre:
=O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com NR7R8 ou -OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com -R12, - OR12 ou -NR7R8; R3 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, -C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, -SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, e uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5- ou 6- membros ou um cicloalquil com 4-, 5- ou 6- membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O)- alquil C1-6 e -C(O)O- alquil C1-6; R4 é selecionado a partir de H, halogênio, -C≡CH, -C≡N, -OH, -OCF3, -OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, -SO2 (alquil C1-6), -N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, -C(O)NR7R8, uma estrutura de anel compreendendo um aril com 5- ou 6- membros ou um cicloalquil com 4-, 5- ou 6- membros com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O)- alquil C1-6 e -C(O)O- alquil C1-6,
ou as ligações do grupo R4 ao X4 para formar um aril com 5- ou 6- membros ou cicloalquil com 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre =O, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou -OR12, -C(O)- alquil C1-6 e -C(O)O- alquil C1-6; desde que: pelo menos um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, -C≡CH, -C≡N, -OH, -OCF3, - OCHF2, alcoxi C1-4 linear ou ramificado, -SO2 (alquil C1-6), - N(CH3)2, -C(O)NH2, -NHSO2R7, e -C(O)NR7R8, e R3 e R4 não são ambos H; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3 e halogênio; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, CF3, CH2CF3, halogênio, ciclopropilmetil e alcoxi C1-4; R7 e R8 são independentemente selecionados, em cada caso, a partir de H, alquil C1-6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-6, ciclopropilmetil e ciclobutilmetil; e R12 é independentemente selecionado, em cada caso, a partir de H e alquil C1-4 linear ou ramificado. ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de: R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de: R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil,
ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de: um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5- ou 6- membros ou cicloalquil com 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou - OR12, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil, ou R1 e R2, juntos, formam um aril com 5- ou 6- membros, cicloalquil ou cicloalquenil com 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou - OR12, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil,
ciclopentil, e ciclohexil.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de: R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de: R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que:
R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de: um de R1 e R2 é H e o outro é um aril com 5- ou 6- membros ou cicloalquil com pelo menos um N de heteroátomo de anel e 0 a 2 heteroátomos de anel adicionais independentemente selecionados dentre N e O e substituídos com 0 a 2 grupos independentemente selecionados dentre: =O, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8 ou - OR12, e cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído com - R12, -OR12 ou -NR7R8.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser:
.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, Caracterizada pelo fato de: R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , e .
11. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de: R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de: um de R1 e R2 ser H e o outro ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , e .
em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil,
ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser: .
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de: R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , e -SO2 (alquil C1-6); em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , ,
, , , , e .
16. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de: R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , e -SO2 (alquil C1-6);
em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, e alcoxi C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8; e R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em: H, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, alquil C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -OR12 ou -NR7R8, alcoxi C1-4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com -NR7R8.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de o composto de Fórmula I ser: .
18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Método para o tratamento ou a prevenção de uma infecção viral em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o método ainda compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiviral.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o agente antiviral ser selecionado a partir do grupo que consiste em: aciclovir, docosanol, ribavirina, interferons, e similares; acetato de celulose, carbopol e carragenina, pleconaril, amantidina, rimantidina, fomivirsen, zidovudina, lamivudina, zanamivir, oseltamivir, brivudina, abacavir, adefovir, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripla, cidofovir, combivir, edoxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, gardasil, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, inibidor da integrase, lamivudina, lopinavir, lovirida, mk-0518, maraviroc, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, análogos de nucleotídeos e / ou nucleosídeos, oseltamivir, penciclovir, peramivir, podofilotoxina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, estavudina, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zalcitabina, oligonucleotídeos morfolínicos, ribozima, inibidores da protease, um inibidor de montagem, zidovudina, brincidofovir, favipiravir, nitoxanida, letermovir, maribavir, CMX157 ou uma combinação dos mesmos.
22. Método de inibição da produção do vírus caracterizado pelo fato de compreender o contato de uma célula infectada com vírus com uma quantidade inibidora da produção do vírus de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de o método ainda compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiviral.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de o agente antiviral ser selecionado a partir do grupo que consiste em: aciclovir, docosanol, ribavirina, interferons, e similares; acetato de celulose, carbopol e carragenina, pleconaril, amantidina, rimantidina, fomivirsen, zidovudina, lamivudina, zanamivir, oseltamivir, brivudina, abacavir, adefovir, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripla, cidofovir, combivir, edoxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, gardasil, ibacitabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina, inibidor da integrase, lamivudina, lopinavir, lovirida, mk-0518, maraviroc, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, análogos de nucleotídeos e / ou nucleosídeos, oseltamivir, penciclovir, peramivir, podofilotoxina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, estavudina, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir,
valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina, zalcitabina, oligonucleotídeos morfolínicos, ribozima, inibidores da protease, um inibidor de montagem, zidovudina, brincidofovir, favipiravir, nitoxanida, letermovir, maribavir, CMX157 ou uma combinação dos mesmos.
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