CN111819175A - 广谱抗病毒组合物和方法 - Google Patents

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孙群
萨拉·乔斯林·芬克
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Abstract

提供了用于治疗和/或预防广谱病毒感染的新的含噻唑和异喹啉的化合物。还提供了治疗和/或预防广谱病毒感染的方法。这些化合物已在基于细胞的测定中显示出HCMV、流感病毒、寨卡病毒、BK病毒和RSV复制的抑制。

Description

广谱抗病毒组合物和方法
联邦政府资助研究的声明
美国政府在本发明中拥有已付清许可(paid-up license)和在有限的情况下要求专利所有者以合理条件许可他人的权利，所述条件由国家过敏症和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)授予的合同号1R44AI122488-01的条款提供。
技术领域
本申请涉及用于预防、治疗或改善病毒感染的化合物。
相关申请的引用
本发明申请主张2017年10月18日提交的美国临时专利申请No.62/574,067的权益，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
背景技术
根据华尔特-里德陆军研究所病毒疾病分所(Viral Disease Branch of theWalter Reed Army Institute of Research)，非腺病毒呼吸道感染“在部队中造成了25-30％的传染性疾病住院治疗，是已部署部队中仅次于创伤的第二DNBI[疾病与非战斗负伤]原因”。
A型流感是恰当的例子。它对军队疾病负荷贡献巨大，并且每年还感染了大量美国平民，导致了具有严重发病率和死亡率的呼吸道疾病。每年，5-20％的美国人群感染季节性流感，从而导致了>200,000例的住院治疗和～24,000例的死亡。此外，致死性A型流行性感冒病毒不可避免的出现造成了巨大威胁，并且最近有关遗传操纵的报道显示出A型流感作为生物战媒介的潜力。目前，流行性感冒疫苗不是解决办法；在过去12年中，它们的有效性在10-60％的范围内。已上市的用于流感的直接作用抗病毒疗法包括病毒神经氨糖酸苷酶(NA)抑制剂和M2通道阻断剂。其他抗-流感药物正在临床试验中进行评价，包括改换用途的通过经由未知机制改变其糖基化作用来阻断病毒血球凝集素成熟的抗原生动物药剂。当前，由于它们与病毒蛋白质直接相互作用(直接作用抗病毒剂，DAA)，因此药物面临快速出现的耐受性。病毒RNA基因组的复制是高度易错的并且伴随着节段化病毒基因组重配(遗传漂移)，这种高突变率(遗传漂移)导致了可以像它们的野生型对应物一样感染的耐药性分离株的快速进化。因此，对于克服现有药物限制的新的治疗策略的医学需要仍明显未满足。尽管最大程度降低了耐药性病毒的出现，但是靶向广泛的流感亚型的抗病毒剂仍代表了主要未满足的公共卫生需要。
然而，对于治疗呼吸病原体的新的治疗剂的需要已明显扩大至流感以外。对于冠状病毒，如MERS和SARS、副流感病毒或腺病毒的治疗仍无药可用；并且用利巴韦林治疗RSV感染，其轻微有效(病毒-特异性抗体也是可用的，但是仅用于预防用途)。此外，多种呼吸病原体具有类似的症状，其称为流感-样疾病，因此对多种不同的病原体具有效力的单一广谱药物将具有巨大用途。仍需要开发对可以导致呼吸道感染的广谱病毒——不仅是流感病毒，而且还有冠状病毒、RSV、副流感病毒、人巨细胞病毒(HCMV)和腺病毒——有效的单一药物。
人巨细胞病毒(HCMV)是造成先天缺陷和免疫抑制个体中的机会性感染的主要原因，并且是某些癌症中可能的辅助因素。处于免疫抑制疗法的器官移植患者具有高病毒感染风险；潜伏病毒的激活以及供体或社区获得性初次感染可以导致显著的并发症，包括移植排斥、发病和死亡。疱疹病毒(例如，HCMV、HSV-1)、多瘤病毒(例如，BKV和JCV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和呼吸病毒症(例如，A型流感病毒、腺病毒)是感染这些患者的4种主要病毒类别。巨细胞病毒(HCMV)是最普遍的移植后病原体；HCMV可以感染大部分器官，并且尽管HCMV抗病毒剂，如更昔洛韦是可用的，但是肾毒性副作用和耐药性率的升高显著降低了移植和患者的存活。另外，HCMV介导的免疫调节可以重新激活大部分成年人所携带的不同的潜伏病毒。FORGE Life Science,LLC先前在公开的专利申请WO 2016/077232和WO 2016/077240中公开了对HCMV复制具有活性的含噻唑的化合物。
发明内容
本发明提供了具有式I所示结构的化合物：
Figure BDA0002535105860000031
其中：
X1和X2之一是N并且另一个是S；
X3和X4独立地选自C和N；并且当X3是C时，它可选地被甲基、乙基、丙基、异丙基或正丙基取代；
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基，
或者R1和R2一起形成5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基；
R3选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
R4选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基，
或者R4基键合至X4以形成5-或6-元芳基或环烷基，所述5-或6-元芳基或环烷基具有选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
条件是：
R3和R4中的至少一个选自：H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7和-C(O)NR7R8，和
R3和R4不同时为H；
R5选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3和卤代；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3、卤代、环丙基甲基和C1-4烷氧基；
在每种情况下，R7和R8独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基；和
在每种情况下，R12独立地选自H和C1-4直链或支链烷基。
或其药物可用的盐或溶剂化物。
本发明所述的化合物对于治疗和/或预防病毒感染是有用的。具体地，本发明所述的化合物是广谱抗病毒剂。例如，本发明所述的化合物以相当的效力阻断两种差别巨大的人病原体的复制：具有RNA基因组的快速复制的正粘病毒A型流感病毒和具有DNA基因组的缓慢复制的疱疹病毒HCMV。
本发明还提供了使用式I所表示的化合物预防、治疗和/或改善HCMV感染的方法。本发明还提供了使用式I所表示的化合物预防、治疗和/或改善流感病毒感染的方法。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于在本发明中使用的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其他适合的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅是说明性的并且不意欲限制。本文所提及的所有专利公开、专利申请、专利、序列，数据库条目和其他参考文献将以其全部内容作为参考并入。在冲突的情况下，将以本说明书，包括定义为准。
根据以下发明详述和附图并且根据权利要求，本发明的其他特征和优势将是显而易见的。
具体实施方式
本文提供了用于治疗和/或预防光谱病毒感染的化合物。
本文提供了用于治疗或预防受试者中病毒感染的方法。在一些实施方式中，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物。在一些实施方式中，本文所提供的化合物可以抑制病毒所感染的细胞中该病毒的产生。在这些实施方式中，将细胞与病毒产生抑制量的一种或多种本文所提供的化合物接触。
本文提供了具有式I所示结构的化合物：
Figure BDA0002535105860000071
其中：
X1和X2之一是N并且另一个是S；
X3和X4独立地选自C和N；并且当X3是C时，它可选地被甲基、乙基、丙基、异丙基或正丙基取代；
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基，
或者R1和R2一起形成5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基；
R3选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
R4选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基，
或者R4基键合至X4以形成5-或6-元芳基或环烷基，所述5-或6-元芳基或环烷基具有选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
条件是：
R3和R4中的至少一个选自：H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7和-C(O)NR7R8，和
R3和R4不同时为H；
R5选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3和卤代；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3、卤代、环丙基甲基和C1-4烷氧基；
在每种情况下，R7和R8独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基；和
在每种情况下，R12独立地选自H和C1-4直链或支链烷基。
和其药物可用的盐和溶剂化物。
式I所表示的化合物对于预防、治疗和/或改善病毒感染是有用的。具体地，这些化合物是能够治疗由病毒引起的多种感染的广谱抗病毒剂，所述病毒如流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人巨细胞病毒(HCMV)和腺病毒。具体地，本发明人已通过证明这些化合物以相当的效力阻断两种差别巨大的人病原体的复制：具有RNA基因组的快速复制的正粘病毒A型流感病毒和具有DNA基因组的缓慢复制的疱疹病毒HCMV，证明了式I所表示的化合物的广谱抗病毒用途。
在式I所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的1至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基，
或者R1和R2一起形成5-或6-元芳基、环烷基或环烯基，其具有独立地选自N和O的1至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。
在式I所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000101
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式I所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000111
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式I所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有至少一个N环杂原子和独立地选自N和O的0至2个其他环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基。
该实施方式的化合物包括(但不限于)：
Figure BDA0002535105860000121
在式I所表示的化合物的一些实施方式中，R1和R2之一是H并且另一个选自：
Figure BDA0002535105860000122
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
该实施方式的化合物包括(但不限于)：
Figure BDA0002535105860000131
Figure BDA0002535105860000141
式I所表示的化合物的一些实施方式是式II所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000142
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5和R6的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式II所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000151
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式II所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000152
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式III所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000161
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基，和
X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式III所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000162
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式III所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000171
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式IV所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000172
其中：
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基，和
X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式IV所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000181
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基。在式IV所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000182
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式V所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000183
Figure BDA0002535105860000191
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5和R6的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式V所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000192
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式V所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000193
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式VI所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000201
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5和R6的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式VI所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000202
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式VI所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000211
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式VII所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000212
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基，和
X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式VII所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000221
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式VII所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000222
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式VIII所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000231
其中：
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基，和
X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式VIII所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000232
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基。
在式VIII所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000233
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基。
式I所表示的化合物的一些实施方式是式IX所表示的化合物：
Figure BDA0002535105860000241
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R5和R6的定义如它们对于式I的所定义的一样。在式IX所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R3选自：
Figure BDA0002535105860000242
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
在式IX所表示的抗病毒化合物的一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0002535105860000251
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
本文还提供了用于治疗或预防受试者中病毒感染的方法，包括施用治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物。
本文还提供了抑制病毒产生的方法，包括将病毒感染的细胞与病毒产生抑制量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物接触。
本文还提供了通过施用治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物治疗或预防受试者中HCMV感染的方法。
本文还提供了抑制HCMV产生的方法，包括将HCMV感染的细胞与病毒产生抑制量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物接触。
本文还提供了通过施用治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物治疗或预防受试者中流感病毒感染的方法。
本文还提供了抑制流感病毒产生的方法，包括将流感病毒感染的细胞与病毒产生抑制量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物接触。
还可以与本文所述的化合物和方法结合施用抗病毒剂。所述试剂可以是在病毒感染，HCMV感染或流感病毒感染的治疗中有用的任何治疗剂。例如，抗病毒剂可以包括阿昔洛韦、二十二醇、利巴韦林、干扰素等；醋酸纤维素、卡巴浦尔和卡拉胶、普来可那立(pleconaril)、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、齐多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥塞米韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、核苷酸和/或核苷类似物、奥塞米韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、鬼臼毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三泽维尔、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核糖酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂(例如，利福平)、齐多夫定、brincidofovir、法匹拉韦、nitoxanide、letermovir、maribavir、CMX157或者两种或更多种抗病毒剂的组合。
在一些实施方式中，可以在施用一种或多种抗病毒剂之前、之后或同时施用本文所提供的化合物。
可以商购或使用已知的有机合成技术制备本文所提供的抗病毒剂，包括其药物可用的盐或溶剂化物。
本文所提供的方法包括药物组合物的生产和使用，所述药物组合物包含本文所提供的化合物和一种或多种药物可用的载体。本文还提供了组合物本身。
药物组合物通常包括药物可用的载体。如本文所使用的，语言“药物可用的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散媒介、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。
通常配制药物组合物以与预定施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠施用。
配制适合的药物组合物的方法在本领域中是已知的，参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005；和Drugsand the Pharmaceutical Sciences:a Series of Textbooks and Monographs(Dekker,NY)系列丛书。例如，用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节pH。可以将胃肠外制剂封闭在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适合于注射的药物组合物可以包括无菌水溶液(当水溶性时)或分散系和用于无菌可注射溶液或分散系的即时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且在存在易于可注射性的程度上应是流体。所述组合物在生产和储存条件下应是稳定的并且必须抗微生物，如细菌和真菌的污染作用而保存。所述载体可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其适合的混合物的溶剂或分散媒介。可以(例如)通过使用涂层，如卵磷脂，就分散系来说通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过多种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等实现对微生物作用的防止。在多数情况下，在所述组合物中将优选地包括等张剂，例如，糖、多元醇，如甘露糖醇、山梨糖醇和氯化钠。可以通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来导致可注射组合物的延长吸收。
可以在过滤灭菌后，通过在根据需要，具有以上列举的一种成分或成分的组合的适合的溶剂中掺入所要求的量的本文所提供的化合物来制备无菌可注射溶液。通常，通过在无菌媒介物中掺入本文所提供的化合物来制备分散系，所述媒介物包含基本的分散媒介和来自以上列举的那些的所要求的其他成分。在用于无菌可注射溶液制备的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其获得了本文所提供的化合物加上来自先前其无菌-过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。出于口服治疗施用的目的，可以向本文所提供的化合物中掺入赋形剂并以片剂、糖锭或胶囊剂，例如，明胶胶囊的形式使用。还可以使用流体载体制备口腔组合物以用作嗽口水。可以作为所述组合物的一部分包括药物相容的粘结剂和/或佐剂材料。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任意以下成分或具有相似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖、崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入的施用，可以将化合物以来自含有适合的抛射剂，例如，气体，如二氧化碳的压力容器或分配器或者喷雾器的气溶胶喷雾的形式递送。这些方法包括在美国专利No.6,468,798中描述的那些。
如本文所述的治疗化合物的全身施用还可以通过经粘膜或透皮方式。对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用了对于要渗透的障碍适合的渗透剂。这些渗透剂是本领域通常已知的并且对于经粘膜施用，包括(例如)去污剂、胆汁盐和羧链孢酸衍生物。可以通过使用鼻喷雾或栓剂完成经粘膜施用。对于透皮施用，可以将本文所提供的化合物配制成如本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
还可以以用于直肠递送的栓剂(例如，使用常规栓剂基底，如可可脂及其他甘油酯)或保留灌肠的形式制备药物组合物。
另外，鼻内递送是可能的，如尤其是Hamajima等人,Clin.Immunol.Immunopathol.,88(2),205-10(1998)中所述。还可以使用脂质体(例如，如美国专利No.6,472,375中所述)和微囊包封。还可以使用生物可降解的可靶向微粒递送系统(例如，如美国专利No.6,471,996中所述)。
在一个实施方式中，将治疗化合物与载体一起制备，所述载体将保护所述治疗化合物免于从身体中快速消除，如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。可以使用标准技术制备或者(例如)从Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc.商购获得这些制剂。脂质体混悬液(包括通过抗细胞抗原的单克隆抗体靶向所选细胞的脂质体)也可以用作药物可用的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利No.4,522,811中所述的。
所述药物组合物可以一次性施用，或者可以分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应理解准确的剂量和治疗持续时间与要治疗的疾病有关，并且可以使用已知的测试规程或者通过体内或体外测试数据外推来经验性地确定。应注意浓度和剂量值还可以随要减轻的病况的严重程度而变化。还应理解对于任何特定患者，应根据个体需要以及施用所述组合物或监督所述组合物的施用的人员的专业判断随时间调整具体的剂量施用方案，并且本文中所述的浓度范围仅是示例性的且不意欲限制所主张的组合物的范围或实践。
可以制备含有0.005％至100％的范围内的如本文所述的化合物，其余部分由无毒载体组成的剂量形式或组合物。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所考虑的组合物可以含有0.001％-100％的本文所提供的化合物，在一个实施方式中，0.1-95％，在另一个实施方式中，75-85％。
药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
如上所述，可以口服、肠胃外、局部或直肠施用本文所提供的一种或多种化合物的制剂。当然，通过适合于各种施用途经的形式施用它们。例如，以片剂或胶囊剂的形式，通过注射、吸入、洗眼剂、软膏剂、栓剂、输注施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；和通过栓剂直肠施用它们。在一些实施方式中，施用是口服施用。
如本文所使用的短语“肠胃外施用”表示肠内和局部施用以外的施用形式，其通常通过注射并且无限制地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内(intrastemal)注射和输注。
可以改变本文所提供的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对于对特定患者、组合物和施用形式实现所期望的治疗反应有效，但对患者无毒的活性成分的量。
基于几种因素，包括要施用的化合物的剂量、所使用的化合物的药物动力学特征和施用途径，药物可用的混合物中的本文所提供的化合物的浓度将是不同的。在一些实施方式中，可以在含有约0.1-10％w/v的本文所公开的化合物连同其他物质一起的水溶液中提供用于肠胃外施用的本文提供的组合物。典型的剂量范围可以包括约0.01至约500mg/kg体重每天，其以1-4个划分剂量施用。每个划分剂量可以含有相同或不同的化合物。基于几种因素，包括患者的整体健康和所选化合物的制剂和施用途径，所述剂量将是治疗有效量。
尽管剂量将基于患者的症状、年龄和体重、要治疗或预防的病症的性质和严重程度、药物的施用途径和形式而不同，但是对于成年人患者建议0.01至2000mg所述化合物的日剂量，并且这可以以单一剂量或以划分剂量施用。可以与载体材料混合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。
就给定患者中的治疗效力来说，将获得最有效结果的组合物的准确施用时间和/或量将取决于具体化合物的活性、药物动力学和生物利用度，患者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物治疗类型)、施用途径等。然而，以上指导可以用作治疗精细调节的基础，例如，确定最佳施用时间和/或量，其最多将需要常规实验，包括监测患者和调整剂量和/或时机。
本文还提供了联合疗法，其中将一种或多种其他治疗剂与化合物或包含本文所提供的化合物的药物组合物一起施用。可以通过治疗的单个组分的同时、顺序或单独剂量施用来实现这种联合治疗。
定义
除非另外明确说明，否则对于术语“例如”和“如”及其语法等价形式，应理解为之后伴随着短语“且无限制地”。如本文所使用的，术语“约”表示说明由于实验误差所造成的变化。除非另外明确说明，否则无论是否明确使用术语“约”，本文所报告的所有测量均应理解为受术语“约”修饰。除非上下文明确规定，否则如本文所使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述/该”包括复数对象。
如本文所使用的“受试者”包括人及其他动物，具体地哺乳动物。因此，方法适用于人疗法和兽医应用两者。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，例如，灵长类。在一些实施方式中，患者是人。
本文所提供的化合物的“治疗有效的”量通常是足以预防、消除、改善或降低病毒感染症状的量，病毒感染包括(但不限于)流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人巨细胞病毒(HCMV)和腺病毒感染。将理解对于预防，可以使用不同于活动性疾病治疗的浓度。
本文所提供的化合物的“病毒产生抑制”量通常是足以实现与所述化合物所接触的细胞所产生的病毒的量的可测量的减少的量。在一些实施方式中，“病毒产生抑制”量是将未处理的细胞中的病毒产生抑制至少30％的量。在一些实施方式中，“病毒产生抑制”量是将未处理的细胞中的病毒产生抑制至少50％的量。在一些实施方式中，“病毒产生抑制”量是将未处理的细胞中的病毒产生抑制至少70％的量。在一些实施方式中，“病毒产生抑制”量是将未处理的细胞中的病毒产生抑制至少90％的量。
术语“治疗”和“预防”是本领域承认的并且包括本文所提供的一种或多种化合物或药物组合物的施用。如果在不希望的病况(例如，受试者的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则所述治疗是预防性的(即它保护受试者免于出现不希望的病况)。如上下文中所使用的，术语“预防”表示减缓或防止如本文所提供的病况的至少一种症状的发病。例如，可以通过暴露于感染剂(例如，病毒)的可能性或者当受试者显示出表示病症(例如，代谢病症或心血管病症)可能发病的其他症状时进行这种预防。作为另外一种选择，如果在不希望的病况的表现之后施用，则治疗是治疗性的(即，它旨在减轻、改善或稳定已有的不希望的病况或其副作用)。如上下文中所使用的，“治疗”表示改善如本文所提供的病症的至少一种症状。
如本文所使用的术语“化合物”表示包括所示结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。除非另作说明，否则在本文中，作为一种具体互变异构形式通过名称或结构所识别的化合物旨在包括其他互变异构形式。
在一些实施方式中，本文所提供的化合物或其盐是基本分离的。“基本分离的”表示化合物与其中它所形成或检测的环境至少部分或基本分离。部分分离可以包括(例如)富含本文所提供的化合物的组合物。基本分离可以包括含有按重量计至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约97％或者至少约99％的本文所提供的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和其盐的方法在本领域中是常规的。
短语“药物可用的”在本文中用于表示在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
术语“药物可用的盐”是指本文所提供的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本文所提供的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过单独将处于其游离碱的形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并分离因此所形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
在一些实施方式中，本文所提供的化合物可以含有一个或多个酸性官能团并因此能够与药物可用的碱形成药物可用的盐。在这些情况下，术语“药物可用的盐”是指本文所提供的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。同样地，可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐，或者通过单独将处于其游离酸的形式的纯化的化合物与适合的碱，如药物可用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨或与药物可用的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于碱加成盐的形成的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，Berge等人，如上)。
术语“溶剂化物”是指还包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的化合物。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。术语“药物可用的溶剂化物”是指本文所提供的化合物的相对无毒的溶剂化物，其使用了在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的溶剂。
如本文所使用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子，优选地1-8个碳原子，并且更优选地1-6个碳原子的直链和支链脂族基，所述碳原子可选地被1、2或3个取代基取代。优选的烷基无限制地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键(如“C0”烃基)。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的直链和支链脂族基。除非另作说明，否则术语“烷基”包括烯基、炔基和环烷基。
如本文所使用的术语“烯基”表示具有2至12个碳原子，优选地2-8个碳原子，并且更优选地2-6个碳原子的具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链链脂族基，所述碳原子可选地被1、2或3个取代基取代。优选的烯基基团无限制地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所使用的术语“炔基”表示具有2至12个碳原子，优选地2-8个碳原子，并且更优选地2-6个碳原子的具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链链脂族基，所述碳原子可选地被1、2或3个取代基取代。优选的炔基基团无限制地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文以上所定义的，术语“杂烷基”是指其中链中的一个或多个碳原子被选自O、S和N的杂原子替换的烷基。
“芳基”基团是C6-C14芳族部分，其包含1至3个芳香环，其是可选地取代的。优选地，所述芳基基团是C6-C10芳基基团。优选的芳基基团无限制地包括苯基、萘基、蒽基和芴基。
“杂环基”或“杂环”基团是具有约3至约8个原子的环状结构，其中一个或多个原子选自N、O和S。在一个或多个位置的碳上对杂环基可选地取代。还用烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰、烷氧羰基、芳烷氧基羰基在氮上，或者用氧或低级烷基在硫上独立地对杂环基可选地取代。优选的杂环基无限制地包括环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉代。在某些优选的实施方式中，杂环基稠合至芳基、杂芳基或环烷基基团。这种稠合杂环的实例无限制地包括四氢喹啉和二氢苯并呋喃。具体地，该术语的范围不包括具有相邻环O和/或S原子的化合物。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选地5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环排列(cyclic array)中共有的π电子；并且除碳原子之外，每个环具有选自N、O和S的1至3个杂原子的基团。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”基团包括共价连接至烷基的杂芳基基团，两种基团中的任一个独立地为可选地取代的或未取代的。优选的杂烷基基团包括C1-C6烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基基团。具体地，该术语的范围不包括具有相邻环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基基团的实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基和噻唑基乙基。具体地，该术语的范围不包括具有相邻环O和/或S原子的化合物。
杂环基和杂芳基的实施方式包括(但不限于)吖啶基、氮杂环辛烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、卞并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹唑基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、氧杂二唑基、1,2,3-氧杂二唑基、1,2,4-氧杂二唑基、1,2,5-氧杂二唑基、1,3,4-氧杂二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻噻唑基、噻噁唑基、噻咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
如本文所使用的，当将部分(例如，环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环、脲等)描述为“可选地取代的”时，它表示所述基团可选地具有1至4个，优选地1至3个，更优选地1个或2个非氢取代基。适合的取代基无限制地包括卤代、羟基、氧(例如，被氧取代的环-CH-是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨烷基、酰基、羧基、羟烷基、链烷磺酰基、芳基磺酰基、链烷磺酰氨基、芳烃磺酰氨基、芳烷基磺酰胺基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基基团。
如本文所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。如本文所使用的，术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰氨基”是指连接在氮原子上的酰胺基(即R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指连接在羰基碳原子上的酰胺基(即NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子是可选地另外取代的。术语“磺酰氨基”是指通过硫或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”表示包括NH2、烷基氨基、芳氨基和环氨基。如本文所使用的术语“脲基”是指取代的或未取代的脲部分。
取代的部分是其中一个或多个氢已独立地被另一个化学取代基替换的部分。作为非限制性实例，取代的苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟3-丙基苯基。作为另一个非限制性实例，取代的正辛基包括2,4二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。被氧取代以形成羰基-CO-的亚甲基(-CH2-)包括在该定义的范围内。
如上定义的“未取代的”部分(例如，未取代的环烷基、未取代的杂芳基等)表示不具有对其(以上)另外提供了所述部分的定义的任何可选的取代基的如上定义的部分。因此，例如，尽管“芳基”包括苯基和被卤代取代的苯基，但是“未取代的芳基”不包括被卤代取代的苯基。
本发明的化合物的合成
可以使用以下方案中所示的一般反应方案来制备本发明中的化合物(式I所表示的化合物)。使用了以下缩写：
NMP，N-甲基-2-吡咯烷酮；RT，室温；DCM，二氯甲烷；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；THF，四氢呋喃；DCE，1,2-二氯乙烷；TES或TES-H，三乙基硅烷；TES，三乙氧基甲硅烷；TFA，三氟乙酸；EtOAc或EA，乙酸乙酯；M，摩尔；TBAF，四丁基氟化铵；t-BuOH，叔-丁醇；MeI，碘甲烷；DMSO，二甲亚砜；MeCN，乙腈；XPhos，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；MeOH，甲醇；h或hrs，小时；aq.，水溶液；DME，1,2-二甲氧基乙烷；sat.，饱和的；atm，大气压；Ac2O，乙酸酐；conc.，浓；eq，当量；DIEA，N,N-二异丙基乙胺；HATU，N-[(二甲基氨)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物；DMA，N,N-二甲基乙酰胺；Pd2(dba)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；S-phos，二环己基(2',6'-二甲氧[1,1'-联苯]-2-基)膦；PE，石油醚；AcOK，乙酸钾；Pd(dppf)Cl2，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)；DMI，1,3-二甲基-2-咪唑并烷酮；prep-TLC，制备薄层色谱法；t-BuONa，叔丁醇钠；t-BuOK，叔丁醇钾；HMDS，六甲基二硅氮烷；Pd(OAc)2，乙酸钯(II)；EtOH，乙醇；DEA，二乙胺；AcOH，乙酸；BOC2O，二碳酸二叔丁酯；Et3N，三乙胺；Prep-HPLC，制备HPLC；TsOH，p-甲苯磺酸；TBAB，四-n-丁基溴化铵。
方案1
Figure BDA0002535105860000391
碱，例如，n-BuLi或sec-BuLi可以与2-氯-1,3-噻唑(2)和适合的芳族或杂芳族醛或由通式1所表示的酮反应以提供一般结构3所示的化合物。可以用适合的还原剂，例如，硅烷，如三乙基硅烷和酸，如三氟乙酸处理一般结构3所示的化合物以提供一般结构4所示的化合物。可以用适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉处理一般结构4所示的化合物以提供一般结构5所示的化合物。将认识到一般结构5所示的化合物与式I所表示的化合物是相同的。
方案2
Figure BDA0002535105860000401
碱，例如，n-BuLi或sec-BuLi或金属，例如，Mg或Li可以与适合的由通式6(其中X是Cl)所表示的卤化芳族或杂芳族化合物和一般结构7所示的化合物反应以提供一般结构8所示的化合物。可以用适合的还原剂，例如，硅烷，如三乙基硅烷和酸，如三氟乙酸处理一般结构8所示的化合物以提供一般结构9所示的化合物。可以用适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,9-四氢异喹啉处理一般结构9所示的化合物以提供一般结构10所示的化合物。将认识到一般结构10所示的化合物与式I所表示的化合物是相同的。
本领域技术人员将认识到有可能存在提供式I所表示的化合物的替代合成途径。以下方案描述了这种替代合成途径的实例，但是不应将其认为是限制性的。
方案3
Figure BDA0002535105860000411
在一些情况下，适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉可以与2-氯-1,3-噻唑(2)反应以提供一般结构11所示的化合物。一般结构11所示的化合物可以与碱，例如，n-BuLi或sec-BuLi和一般结构1所示的化合物反应以提供一般结构12所示的化合物。可以用适合的还原剂，例如，硅烷，如三乙基硅烷和酸，如三氟乙酸处理一般结构12所示的化合物以提供一般结构5所示的化合物。
方案4
Figure BDA0002535105860000412
在一些情况下，可以用适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉处理一般结构3所示的化合物以提供一般结构12所示的化合物。可以如上所述处理由通式12所表示的化合物以提供由通式5所表示的化合物。
方案5
Figure BDA0002535105860000413
在一些情况下，适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉可以与一般结构7所示的化合物反应以提供一般结构13所示的化合物。碱，例如，n-BuLi或sec-BuLi或金属，例如，Mg或Li可以与适合的由通式6(其中X是Cl、Br或I)所表示的卤化芳族或杂芳族化合物和由通式13所表示的化合物反应以提供由通式14所表示的化合物。可以如上所述处理由通式12所表示的化合物以提供由通式10所表示的化合物。
方案6
Figure BDA0002535105860000421
在一些情况下，由通式8所表示的化合物可以与适合的胺，例如，取代的或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉反应以提供由通式14所表示的化合物。可以如上所述处理由通式14所表示的化合物以提供由通式10所表示的化合物。
基于本发明公开，实施上述反应和过程的方法对于本领域那些技术人员将是显而易见的，或者可以从实施例中类似地推演出。起始材料是可商购的或者可以通过与以下实施例中所述的那些类似的方法制备。
中间体的制备
中间体1的制备
Figure BDA0002535105860000422
1.将1(Key Organics，15g，48.08mmol)、2,4-二甲基-1H-咪唑(13.8g，144.23mmol)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(1.37g，9.62mmol)、t-BuOK(16.15g，144.23mmol)和CuI(4.58g，24.04mmol)在NMP(150mL)中的混合物在160℃，在N2下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，加入NaHCO3的饱和水溶液(50mL)和Boc2O(26.2g，120mmol)，并将所得混合物在RT搅拌过夜。浓缩混合物，并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供材料，通过制备-HPLC纯化所述材料以提供浅黄色油状的2(6g，得率38％)。MS(ESI)：C19H25N3O2的理论分子量：327.43，m/z实验分子量：327.9[M+H]+。
2.向2(6g，18.35mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将所得混合物在RT搅拌过夜，浓缩并用水稀释残余物，用K2CO3碱化至pH＝10，用DCM萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液以提供浅黄色油状的中间体1(3.4g，得率81.5％)。MS(ESI)：C14H17N3的理论分子量：227.31，m/z实验分子量：227.9[M+H]+。
中间体2的制备
Figure BDA0002535105860000431
1.向1(30g，163mmol)在无水DMF(250mL)中的溶液中添加吡唑(11.1g，163mmol)、Cs2CO3(79.2g，243mmol)和CuI(3g，15.8mmol)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。冷却至RT后，用水处理残余物并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供黄色油状的2(12g，43％)。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(8.3g，70mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(28mL，70mmol)。1h后，滴加2(12g，70mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液稀释反应并用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供棕色半固体状的3(12.8g，63％)。
3.向3(12.8g，44mmol)在DCE(150mL)中的溶液中添加TES-H(15.3g，132mmol)，将所述混合物冷却至0℃并滴加TFA(50g，0.44mol)。将所得溶液在60℃搅拌4h。浓缩残余物并通过硅胶色谱法纯化以提供黄色油状的中间体2(9.2g，76％)。
中间体2的替代制备
1.将1(18.5g，100mmol)、1H-吡唑(6.8g，100mmol)、Cs2CO3(35.9g，110mmol)、18-冠-6(1.9g，7.2mmol)、CuI(1.9g，10mmol)在DMF(200mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将所得混合物冷却，过滤并浓缩，用EA稀释，用水、盐水清洗，用Na2SO4干燥，浓缩并通过Combi-Flash纯化以获得黄色油状的2(9g，得率52％)。MS(ESI)：C10H8N2O的理论分子量：172，m/z实验分子量：173[M+H]+。
2.在-78℃，向2-氯噻唑(6.5g，55mmol)在THF(250mL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(25mL，60mmol，2.4M在己烷中的溶液)，并将所得混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，缓慢加入2(8.5g，50mmol)在THF(40mL)中的溶液，搅拌1h后，将反应混合物缓慢加热至RT并搅拌20min。然后，用饱和NH4Cl使其淬灭。用EA萃取混合物，并用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过Combi-Flash纯化残余物以获得黄色固体状的3(4.2g，得率29％)。MS(ESI)：C13H10ClN3OS的理论分子量：291，m/z实验分子量：292[M+H]+。
3.在0℃，向3(4.2g，14.4mmol)、TFA(16.4g，144mmol)在DCE(200mL)中的混合物中加入TES(7.1g，43.3mmol)，并将混合物加热至100℃，16小时。将所得混合物冷却至RT，用水、盐水清洗，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过Combi-Flash纯化以获得黄色油状的产物中间体2(2.2g，得率55％)。MS(ESI)：C13H10ClN3S的理论分子量：275.0，m/z实验分子量：276[M+H]+。
中间体3的制备
Figure BDA0002535105860000451
1.向1(10g，80.6mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中添加吡唑(5.5g，80.6mmol)和K2CO3(12.2g，88.7mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。冷却至RT后，用水处理混合物并用EA萃取。用水、盐水清洗有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液以提供粗油。通过重结晶纯化粗产物以提供2(4g，29％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.5-6.6(s,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(d,2H),8.0-8.1(d,2H),8.1-8.2(s,1H),10.0-10.1(s,1H)。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(1.45g，12.1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(5mL，12.1mmol)。1h后，在-78℃滴加2(1.6g，9.3mmol)的溶液。将所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液稀释反应并用EA萃取。浓缩有机萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供3(1.2g，50％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:6.1-6.2(s,1H),6.5-6.6(s,1H),7.2-7.3(s,1H),7.4-7.5(d,2H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。
3.向3(1.2g，4.1mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加TES-H(1.4g，12.8mmol)，将所述混合物冷却至0℃并滴加TFA(4.7g，41mmol)。将所得溶液在60℃搅拌4h。浓缩残余物并通过硅胶色谱法纯化以提供中间体3(1g，91％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:4.1-4.2(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.2-7.4(m,3H),7.6-7.8(m,3H),7.9-8.0(s,1H)。
中间体3的替代制备
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(3.85g，32.3mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中滴加n-BuLi(14.3mL，35.5mmol)。1h后，在-78℃滴加2(5.0g，29.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液稀释反应并用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供浅棕色油状的3(5.9g，69.7％)。
2.向3(5.9g，20.3mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加TES-H(7.06g，60.9mmol)，将所述混合物冷却至0℃并滴加TFA(22.8g，0.2mol)。将所得溶液在60℃搅拌4h。浓缩残余物并通过硅胶色谱法纯化以提供白色固体状的中间体3(4.84g，86.9％)。
中间体3的替代制备
1.将4-溴苯甲醛(100.0g，540mmol)、1H-吡唑(37g，540mmol)、Cs2CO3(194g，594mmol)、CuI(10.3g，54mmol)、18-冠-6(11g，41mmol)在DMF(500mL)中的混合物在80℃，在e下搅拌24小时。冷却至室温后，将冰-水加入至混合物，然后用EA萃取所述混合物。用水、盐水清洗有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供白色固体状的2(76g，得率81.7％)。MS(ESI)：C10H8N2O的理论分子量：172.18，m/z实验分子量：173.0[M+H]+。
2.在-78℃，向2-氯噻唑(54.2g，0.45mol)在无水(550mL)中的溶液中滴加n-BuLi(187.5mL，2.4M，0.45mol)。将混合物在-78℃搅拌1小时并在-78℃滴加2(65g，0.38mol)在THF(700mL)中的溶液。使所得溶液缓慢加热至室温。用NH4Cl的饱和水溶液使反应混合物淬灭并用EA萃取。用盐水清洗有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色固体状的3(90g，得率82.6％)。MS(ESI)：C13H10ClN3OS的理论分子量：291.76，m/z实验分子量：291.7[M+H]+。
3.在室温下，向3(66g，0.23mol)在TFA(330mL)中的溶液添加TES(148g，0.9mol)。将反应混合物回流搅拌1h。将混合物蒸发并用EA稀释所述混合物。用饱和的NaHCO3、盐水清洗所得混合物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色固体状的中间体3(55g，得率88.7％)。MS(ESI)：C13H10ClN3S的理论分子量：275.76，m/z实验分子量：275.8[M+H]+。
中间体4的制备
Figure BDA0002535105860000471
1.将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(Key Organics，250mg，1mmol)、中间体2(276mg，1mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在140℃搅拌2小时。然后，将其冷却至RT，倒入水中，用3N HCl中和，用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的中间体4(200mg，得率44％)。MS(ESI)：C22H19BrN4S的理论分子量：451.39，m/z实验分子量：450.7452.7[M+H]+。
中间体5的制备
Figure BDA0002535105860000481
1.将中间体3(1.0g，3.6mmol)、Cs2CO3(3.5g，10.8mmol)和7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Key Organics，848mg，4.0mmol)在DMSO(25mL)中的混合物在氮气氛下，在140℃搅拌2h。冷却至RT后，将冰-水加入至混合物，然后用EtOAc萃取所述混合物。用水、盐水清洗有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色固体状的中间体5(1.0g，得率61.3％)。MS(ESI)：C22H19BrN4S的理论分子量：451.38，m/z实验分子量：450.7[M+H]+。
中间体6的制备
Figure BDA0002535105860000482
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(5.76g，48mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，20.0mL，48mmol)。1h后，滴加4-溴苯甲醛(7.40g，40mmol)在THF(40mL)中的溶液。将混合物缓慢加热至RT并搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色油状的1(8.00g，得率66％)。MS(ESI)：C10H7BrClNOS的理论分子量：304.59，m/z实验分子量：305.7[M+H]+。
2.将1(8.00g，26.4mmol)和TES(18mL)在TFA(50mL)中的混合物在RT搅拌2小时，浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物。用DCM萃取混合物并用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供棕色油状的中间体6(7.20g，得率94.7％)。MS(ESI)：C10H7BrClNS的理论分子量：288.59，m/z实验分子量：289.6[M+H]+。
中间体7的制备
Figure BDA0002535105860000491
1.在-78℃，在N2下向1(20g，71.9mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(31.7mL，79.1mmol)。1h后，在-78℃滴加DMF(1.66g，79.1mmol)。使所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液使反应淬灭并用EA萃取。浓缩合并的萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供2(12g，73.5％)。
2.向2(12g，52.9mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中添加1H-吡唑(4.0g，58.1mmol)、Cs2CO3(19g，58.1mmol)、CuI(1.2g)、18-冠-6(1.2g)并将所得混合物在80℃搅拌24h。将混合物冷却至RT，用水稀释并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过重结晶纯化粗产物以提供3(7.3g，64.5％)。
3.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(4.47g，37.5mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(15mL，37.5mmol)。1h后，在-78℃滴加3(7.3g，34.1mmol)的溶液。使所得混合物缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液使反应淬灭并用EA萃取。浓缩有机层以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供4(4.6g，40.3％)。
4.在0℃，向4(4.6g，13.8mmol)在DCE(40mL)中的溶液中缓慢添加TFA(10.4mL，138mmol)、TES(6.6mL，41.3mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。用H2O使反应淬灭并用DCM萃取。浓缩合并的萃取物以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供中间体7(1.8g，41.1％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.2-1.3(d,6H),2.9-3.0(m,1H),4.1-4.2(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.3-7.4(d,2H),7.4-7.5(s,1H),7.7-7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。
中间体9的制备
Figure BDA0002535105860000501
1.将1(Key Organics，500mg，1.60mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(236mg，2.40mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.20mmol)、CuI(60.8mg，0.32mmol)和Et3N(485mg，4.80mmol)在无水DMF(5.00mL)中的混合物在60℃搅拌1h。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供黄色油状的2(494mg，得率94％)。
2.向2(494mg，1.50mmol)在THF中的溶液中添加TBAF(1M在THF中的溶液，10mL)并在RT搅拌6h。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化残余物以提供黄色固体状的3(280mg，73％)。
3.将3(280mg，1.09mmol)、碘代甲烷(155mg，1.09mmol)、NaN3(84.5mg，1.30mmol)、CuI(207mg，1.09mmol)、t-BuOH(658mg，8.89mmol)和H2O(1.96g，109mmol)的混合物在密封管中，在100℃搅拌过夜。冷却混合物，用水淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化所述粗产物以提供无色固体状的4(171mg，得率50％)。
4.将4(171mg，0.54mmol)、HCl-二噁烷(4M，3.00mL，12.0mmol)和DCM(3.00mL)的混合物在RT搅拌2h。浓缩混合物以提供黄白色固体状的中间体9(100mg，得率74％)。
中间体9的替代制备
Figure BDA0002535105860000511
1.在0℃，向中间体10(2.5g，8.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2.3g，16.6mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h，并添加MeI(2.6mL)，并将混合物在RT搅拌4h。用水处理混合物并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过硅胶纯化粗产物以提供2(1.4g，54％)。
2.在0℃，向2(1.4g)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加HCl/乙醚(5mL，3M)。使所得溶液缓慢加热至RT并搅拌过夜。浓缩反应以提供中间体9(1g，78％)。
中间体10的制备
Figure BDA0002535105860000521
1.向来自中间体9的制备的化合物3(4.6g，17.9mmol)在DMSO(40mL)中的溶液中添加NaN3(1.4g，21.5mmol)和NH4Cl(1.44g，26.8mmol)。将所得溶液在70℃搅拌过夜。用水处理混合物并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过硅胶纯化粗产物以提供2(3.4g，62.2％)。
2.在0℃，向2(3.4g)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加HCl/乙醚(10mL，3M)。使所得溶液缓慢加热至RT并搅拌过夜。浓缩反应以提供中间体10(1.76g，57.1％)。
中间体11的制备
Figure BDA0002535105860000522
1.在3min内，向1(1g，15mmol)和K2CO3(3.1g，22.5mmol)在MeCN(10mL)中的浆液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(2.5g，18mmol)在MeCN(10mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌2h。过滤混合物并浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色油状的2(0.66g，35％)。
2.向3(Key Organics，312mg，1mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加2(127mg，1mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、XPhos(48mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)。将混合物在N2下加热至100℃并搅拌20h。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。浓缩合并的萃取物并通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色油状的4(0.108g，30％)。
3.向4(108mg，0.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4mL，16mmol)。将混合物在RT搅拌3h。浓缩混合物以提供中间体11(100mg，100％)。
中间体12的制备
Figure BDA0002535105860000531
1.向1(Key Organics，160mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(165mg，0.5mmol)、咪唑(68mg，1mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)。将混合物加热至100℃并在N2下搅拌20h。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗萃取物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供2(168mg，90％)。
2.将2(160mg，0.53mmol)和HCl/二噁烷(3mL，12mmol)的混合物在RT下搅拌2h。浓缩混合物以提供中间体12(106mg，90％)。
中间体13的制备
Figure BDA0002535105860000532
1.除了代替2-N-BOC-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉使用2-N-BOC-6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉1(Bioorg.&Med.Chem.Lett.2018,28,3050)之外，按照对于中间体12所述的程序制备中间体13。
中间体14的制备
Figure BDA0002535105860000541
1.将来自中间体9的制备的化合物3(650mg，2.53mmol)、1-碘-2-甲氧基乙烷(471mg，2.53mmol)、NaN3(164mg，2.53mmol)、CuI(482mg，2.53mmol)、t-BuOH(748mg，10.1mmol)和H2O(5.00g，278mmol)的混合物在100℃在密封管中搅拌过夜。将混合物冷却至RT并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供黄白色固体状的2(350mg，39％)。
2.将2(350mg，0.98mmol)、HCl-二噁烷(4M，5mL，20.0mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物在RT搅拌2h。浓缩混合物以提供白色固体状的中间体14(260mg，90％)。
中间体15的制备
Figure BDA0002535105860000542
1.向1(Key Organics，1.00g，3.20mmol)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(91.0mg，0.64mmol)、4-甲基-1H-咪唑(525mg，6.39mmol)、CuI(304mg，1.60mmol)和t-BuOK(1.07g，9.60mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃搅拌4h。冷却至RT后，直接通过制备-HPLC纯化混合物以提供黄白色固体状的2(320mg，得率31％)。
2.将2(220mg，0.70mmol)、HCl-二噁烷(4M，3.00mL，12.0mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物在RT搅拌2h。浓缩混合物以提供黄白色固体状的中间体15(150mg，得率86％)。
中间体16的制备
Figure BDA0002535105860000551
1.将1(J.Med.Chem.42，1，118-134，750mg)、中间体2(908mg，3.29mmol)、Pd2(dba)3(290mg，0.33mmol)、SPhos(132mg，0.33mmol)、t-BuOK(750mg，6.70mmol)和二噁烷(10mL)的混合物在100℃搅拌4h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物以提供黄色固体状的2(550mg，2步得率37％)。
2.将2(550mg，1.28mmol)、LiOH(61.0mg，2.56mmol)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)的混合物在RT下搅拌3h。用2N HCl使混合物酸化至pH4-5，其导致产生沉淀。将沉淀过滤，用水清洗并干燥以提供黄白色固体状的3(170mg，得率32％)。
3.将3(170mg，0.41mmol)、HATU(250mg，0.62mmol)、DIEA(280mg，2.17mmol)、NH4Cl(134mg，2.5mmol)和DMF(2mL)的混合物在RT下搅拌4h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-TLC纯化残余物以提供黄色固体状的中间体16(130mg，得率76％)。
中间体17的制备
Figure BDA0002535105860000561
1.向1(J.Med.Chem.42,1,118-134，227mg，1mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加中间体3(300mg，1.1mmol)、Pd2(dba)3(72mg，0.08mmol)、SPhos(65mg，0.16mmol)和t-KOBu(340mg，3mmol)。将混合物加热至100℃并在N2下搅拌20h。将混合物冷却至RT并添加LiOH(0.4g，10mmol)和水(4mL)。将所得混合物在60℃搅拌2h，冷却，用1N HCl酸化至pH≈5。用EtOAc萃取所得混合物并浓缩有机萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供浅黄色固体状的2(0.31g，74％)。
2.向2(50mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(25mg，0.18mmol)、HATU(0.69g，0.18mmol)和NH4Cl(7.1mg，0.13mmol)。将混合物在RT搅拌1h。用水处理混合物并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供白色固体状的中间体17(11.2mg，22.4％)。
中间体18的制备
Figure BDA0002535105860000562
1.向1(20g，108.1mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中添加1H-咪唑(8.1g，118.9mmol)、Cs2CO3(38.7g，118.9mmol)、CuI(2g)、18-冠-6(2g)。将所得溶液在80℃搅拌24h。将混合物冷却至RT，用水处理并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过重结晶纯化粗产物以提供2(11g，59.2％)。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(3.8g，32mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(14mL，34.9mmol)。1h后，在-78℃滴加2(5g，29.1mmol)的溶液。使所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液使反应淬灭并用EA萃取。浓缩合并的萃取物以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供3(3.5g，41.4％)。
3.在0℃，向3(3.5g，12.0mmol)在DCE(60mL)中的溶液中缓慢添加TFA(9mL，120mmol)和TES(5.8mL，36mmol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。用H2O使反应淬灭并用DCM萃取。浓缩有机层以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供中间体18(1.8g，54.4％)。
中间体19的制备
Figure BDA0002535105860000571
1.向1(6.20g，50mmol)和2,4-二甲基-1H-咪唑(7.20g，75mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(48.70g，150mmol)。将所得混合物在120℃搅拌2小时。将其冷却至RT，过滤并将滤液倒入水中，用CH2Cl2萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供棕色油状的2(1.80g，得率18％)。MS(ESI)：C12H12N2O的理论分子量：200.24，m/z实验分子量：200.9[M+H]+。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(1.20g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，5.5mL)。1h后，滴加2(1.80g，9mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT并搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供黄色油状的3(1.83g，得率64％)。MS(ESI)：C15H14ClN3OS的理论分子量：319.81，m/z实验分子量：319.8[M+H]+。
3.将3(1.83g，5.7mmol)、TES(9mL)在TFA(18mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。然后，将其浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物并用CH2Cl2萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供棕色油状的中间体19(1.20g，得率69.0％)。MS(ESI)：C15H14ClN3S的理论分子量：303.81，m/z实验分子量：303.8[M+H]+。
中间体20的制备
Figure BDA0002535105860000581
1.将1(Key Organics，5.68g，0.018mol)、噁唑烷-2-酮(4.7g，0.054mol)、Pd2(dba)3(8.23g，0.009mol)、S-phos(3.69g，0.009mol)和t-BuOK(6.0g，0.054mol)在无水1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤并浓缩以提供粗产物。通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色固体状的2(5.02g，得率88％)。MS(ESI)：C17H22N2O4的理论分子量：318.37，m/z实验分子量：340.8[M+H]+。
2.向2(5.02g，16mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(25mL)。将反应在RT下搅拌6h。然后，将反应浓缩以提供粗产物。将其用DCM溶解并用石油醚稀释。将所得混悬液过滤并用石油醚清洗滤饼并干燥以提供中间体20(3.50g，70％)，MS(ESI)：C14H15F3N2O3的理论分子量：316.28，m/z实验分子量：218.9[M+H]+。
中间体21的制备
Figure BDA0002535105860000591
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(5.76g，48mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，25.0mL，60mmol)。0.5h后，滴加1(8.00g，43mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT。用NH4Cl的饱和水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供粗产物，通过色谱法在硅胶上纯化所述粗产物以提供黄色油状的2(8.50g，得率64％)。MS(ESI)：C10H7BrClNOS的理论分子量：304.59，m/z实验分子量：305.7[M+H]+。
2.将2(8.50g，27.9mmol)在TES(20mL)和TFA(60mL)中的混合物在60℃搅拌2h。浓缩混合物并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物并用DCM萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供粗产物，通过色谱法在硅胶上纯化所述粗产物以提供棕色油状的3(7.00g，得率86.9％)。MS(ESI)：C10H7BrClNS的理论分子量：288.59，m/z实验分子量：289.6[M+H]+。
3.向3(3.00g，10.4mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加中间体20(3.45g，10.4mmol)和K2CO3(4.31g，31.2mmol)。将反应混合物在140℃搅拌3小时。将反应冷却至RT，倒入冰-水中，用CH2Cl2萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供黄色固体状的中间体21(2.10g，得率42.9％)。MS(ESI)：C22H20BrN3O2S的理论分子量：470.39，m/z实验分子量：470.5[M+H]+。
中间体22的制备
Figure BDA0002535105860000601
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(5.76g，48mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，20.0mL，48mmol)。1h后，滴加1(7.40g，40mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加热至RT并搅拌过夜。然后，用NH4Cl的饱和水溶液使其淬灭，并用EtOAc萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供黄色油状的2(8.00g，得率66％)MS(ESI)：C10H7BrClNOS的理论分子量：304.59，m/z实验分子量：305.7[M+H]+。
2.将(4-溴苯基)(2-氯噻唑-5-基)甲醇(8.00g，26.4mmol)和TES(18mL)在TFA(50mL)中的混合物在RT下搅拌2小时。然后，将其浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物，用DCM萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供棕色油状的3(7.20g，得率94.7％)。MS(ESI)：C10H7BrClNS的理论分子量：288.59，m/z实验分子量：289.6[M+H]+。
3.向3(3.10g，11mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加中间体20(3.5g，11mmol)和K2CO3(4.56g，33mmol)。将反应在140℃搅拌3小时。将反应冷却至RT，然后倒入冰-水中，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。浓缩合并的有机层以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供黄色固体状的中间体22(4.78g，得率92％)。MS(ESI)：C22H20BrN3O2S的理论分子量：470.39，m/z实验分子量：470.7[M+H]+。
中间体23的制备
Figure BDA0002535105860000611
1.用CO将1(Key Organics，15g，48mmol)、TEA(9.7g，96mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.8g，3.84mmol)在MeOH(200mL)和MeCN(50mL)中的混合物在弹瓶(bomb)中吹扫3×，然后在100℃，在120个大气压力的CO下加热24h。将混合物冷却，用硅藻土过滤，用EA清洗滤饼并浓缩滤液以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供油状的2(11.5g，得率82.1％)。MS(ESI)：C16H21NO4的理论分子量：291.15，m/z实验分子量：313.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),4.63(s,2H),3.93(s,3H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),2.90(t,J＝5.5Hz,2H),1.51(s,9H)。
2.向2(10.8g，37mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NH3饱和的MeOH(250mL)。将反应在弹瓶中在120℃搅拌60h，冷却至RT并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供黄色固体状的3(8.4g，得率81.9％)。MS(ESI)：C15H20N2O3的理论分子量：276.34，m/z实验分子量：298.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.89(s,1H),7.69–7.67(m,2H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),1.44(s,9H)。
3.向3(8.4g，30.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(12mL)。将反应在RT下搅拌6h，浓缩以提供粗产物。将其用DCM溶解并用PE稀释，其导致产生沉淀，通过过滤收集所述沉淀。用EA清洗滤饼并真空干燥以提供中间体23(6.3g，71.4％)，MS(ESI)：C12H13F3N2O3的理论分子量：290.24，m/z实验分子量：177.0[M+H]+。
中间体24的制备
Figure BDA0002535105860000621
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(1.24g，10.35mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，4.8mL)。0.5h后，滴加1(Sigma-Aldrich，1.80g，9.41mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT。用NH4Cl的水溶液使混合物淬灭并用DCM萃取并用Na2SO4干燥。浓缩合并的有机层以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的2(2.00g，得率68.36％)。MS(ESI)：C14H15ClN2O2S的理论分子量：310.80，m/z实验分子量：311.4[M+H]+。
2.将2(2.0g，6.44mmol)、TES(10mL)和TFA(30mL)的混合物在80℃搅拌2h。浓缩混合物并用NaHCO3水溶液清洗残余物并用DCM萃取(30mL×3)并用Na2SO4干燥。浓缩合并的萃取物以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的中间体24(1.1g，得率57.94％)。MS(ESI)：C14H15ClN2OS的理论分子量：294.8，m/z实验分子量：295.4[M+H]+。
中间体25的制备
Figure BDA0002535105860000631
1.将1(Key Organics，5.0g，16.01mmol)、吡咯烷-2-酮(4.09g，48.03mmol)、Pd2(dba)3(1.17g，1.6mmol)、S-Phos(1.31g，3.2mmol)和t-BuOK(5.38g，48.03mmol)在无水1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物以提供白色固体状的2(3.2g，63.17％)。C18H24N2O3的理论分子量：316.40，m/z实验分子量：316.8[M+H]+。
2.将2(3.2g，10.11mmol)、DCM(40mL)和TFA(20mL)的混合物在室温下搅拌5h。浓缩混合物并用NaHCO3水溶液清洗残余物并用DCM萃取，用Na2SO4干燥。浓缩合并的萃取物以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的中间体25(1.05g，得率48.02％)。MS(ESI)：C13H16N2O的理论分子量：216.28，m/z实验分子量：216.8[M+H]+。
中间体26的制备
Figure BDA0002535105860000632
1.将1(Sigma-Aldrich，4g，26.7mmol)、2-溴嘧啶(3.51g，22.1mmol)、NaHCO3(6.73g，80.1mmol)、Pd(PPh3)4(766mg，0.663mmol)在DME/H2O(100mL/50mL)中的混合物在90℃，在N2气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤混合物并用EA清洗滤饼并浓缩滤液。用EA萃取所得混合物，用盐水、水清洗合并的萃取物，并用Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩滤液以提供残余物，通过硅胶色谱法纯化所述残余物以提供白色固体状的2(3.84g，得率78.1％)。MS(ESI)：C11H8N2O的理论分子量：184.20，m/z实验分子量：185.0[M+H]+。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(2.69g，22.7mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，9.9mL，23.75mmol)。1h后，将2的溶液(3.8g，20.6mmol，106mL THF)滴加至混合物。将反应缓慢加热至RT并搅拌18小时。用NH4Cl的水溶液使所得混合物淬灭并用EtOAc萃取，并用Na2SO4干燥合并的萃取物。浓缩有机溶液以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的3(4.65g，得率74.2％)。MS(ESI)：C14H10ClN3OS的理论分子量：303.76，m/z实验分子量：303.8[M+H]+。
3.在0℃，向3(3g，9.87mmol)和TFA(11.3g，98.7mmol)在无水DCE中的溶液中滴加TES(3.42g，29.6mmol)，并将反应在60℃搅拌8小时。使所述混合物冷却并浓缩。用饱和NaHCO3处理所得残余物，用EA萃取并用盐水、水清洗合并的萃取物并用Na2SO4干燥。除去溶剂以提供粗产物，通过快速色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的中间体26(1.2g，得率42.2％)。MS(ESI)：C14H10ClN3S的理论分子量：287.77，m/z实验分子量：287.8[M+H]+。
中间体27的制备
Figure BDA0002535105860000641
1.将1(2.00g，6.4mmol)、吗啉(1.80g，20.6mmol)、Pd2(dba)3(2.0g，2.2mmol)、S-Phos(1.20g，3.0mmol)和K2CO3(2.80g，20mmol)在无水1,4-二噁烷(80mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化所得残余物以提供黄色油状的2(1.30g，64％)。C18H26N2O3的理论分子量：318.19，m/z实验分子量：319.0[M+H]+。
2.将2(1.30g，5mmol)和TES(5mL)在TFA(10mL)中的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物冷却，浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液处理残余物，用CH2Cl2萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液以提供棕色油状的中间体27(1.4g，粗产物)。MS(ESI)：C13H18N2O的理论分子量：218.14，m/z实验分子量：219.0[M+H]+。
中间体28的制备
Figure BDA0002535105860000651
1.向1(4.46g，36mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加噁唑烷-2-酮(2.61g，30mmol)和Cs2CO3(11.74g，36mmol)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，过滤，将滤液倒入水中并用EA萃取混合物。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供白色固体状的2(4.17g，得率70％)。MS(ESI)：C10H9NO3的理论分子量：191.19，m/z实验分子量：192.0[M+H]+。
2.在-78℃，向2-氯噻唑(0.86g，7.2mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加n-BuLi(3mL，7.2mmol)。1h后，滴加2(1.06g，5.5mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供黄色油状的3(粗，1.8g)。MS(ESI)：C14H12ClN3O2S的理论分子量：310.75，m/z实验分子量：311.21[M+H]+。
3.将3(0.1g，0.32mmol)和TES(0.5mL)在TFA(1mL)中的混合物在RT下搅拌2小时。浓缩混合物并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的中间体28(78mg，得率82％)。MS(ESI)：C13H11ClN2O2S的理论分子量：294.75，m/z实验分子量：295.19[M+H]+。
中间体29的制备
Figure BDA0002535105860000661
1.将化合物1(Key Organics，5.40g，17.4mmol)、咪唑烷-2-酮(4.50g，52.3mmol)、t-BuOK(5.75g，51.3mmol)、CuI(2.52g，13.2mmol)和(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(0.83g，6.5mmol)在DMF(200mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤并浓缩以提供黄色油状的2(5.1g，92％)。C17H23N3O3的理论分子量：317.39，m/z实验分子量：317.9[M+H]+。
2.在0℃，向2(1.50g，4.7mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加NaH(200mg，13.8mmol)。0.5h后，滴加碘代甲烷(1.41g，9.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加热至RT并在60℃搅拌4h。用水使反应淬灭并用EA萃取，用盐水清洗合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供3(1g，64％)。C18H25N3O3的理论分子量：331.42.m/z实验分子量：332.0[M+H]+。
3.将3(2g，6mmol)和TFA(9mL)在DCM(40mL)中的混合物在RT下搅拌2小时。然后，将其浓缩并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物，用CH2Cl2萃取并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供棕色油状的中间体29(1.1g)。MS(ESI)：C13H17N3O的理论分子量：231.3，m/z实验分子量：231.9[M+H]+。
中间体30的制备
Figure BDA0002535105860000671
1.用N2吹扫含有甲基4-溴苯甲酸酯(1.1g，5.12mmol)、1(Sigma-Aldrich，1.1g，5.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(299mg，0.41mmol)和K2CO3(1.412g，10mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1mL)中的混合物的容器三次并将所得混合物加热至100℃，16h。将其冷却至RT，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的2(940mg，得率93％)。MS(ESI)：C13H14O3的理论分子量：218.25，m/z实验分子量：219.0[M+H]+。
2.将2(940mg，4.31mmol)和Pd/C(250mg)在EtOAc(40mL)中的混合物在RT下，在H2下搅拌16h。过滤混合物并浓缩以提供无色油状的3(948mg，得率100％)。MS(ESI)：C13H16O3的理论分子量：220.27，m/z实验分子量：221.0[M+H]+。
3.在0℃，将LiAlH4(160mg，4.09mmol)加入至3(900mg，4.09mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将混合物加热至RT并搅拌2h，冷却至0℃并用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以提供黄色油状的4(765mg，得率97％)。MS(ESI)：C12H16O2的理论分子量：192.26，m/z实验分子量：175.0[M-OH]+。
4.向4在DCM(8mL)中的溶液中添加Dess-Martin试剂(70mg，0.12mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供黄色油状的5(15.5mg，得率78％)。MS(ESI)：C12H14O2的理论分子量：190.24，m/z实验分子量：191.0[M+H]+。
5.在-78℃，将n-BuLi(1.45mL，3.47mmol，2.4M)滴加至2-氯噻唑(416mg，3.47mmol)在THF(3mL)中的溶液中。30min后，滴加5(600mg，3.16mmol)在THF(6mL)中的溶液并将所得混合物加热至RT并搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液使混合物淬灭，用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供白色固体状的6(860mg，得率88％)。MS(ESI)：C15H16ClNO2S的理论分子量：309.81，m/z实验分子量：309.8[M+H]+。
6.将6(690mg，2.23mmol)、TES(2mL)和TFA(2mL)的混合物在RT下，在N2下搅拌2h。浓缩混合物并用NaHCO3的饱和水溶液稀释残余物，用DCM萃取。用盐水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色油状的中间体30(566.6mg，得率87％)。MS(ESI)：C15H16ClNOS的理论分子量：293.81，m/z实验分子量：294.1[M+H]+。
中间体31的制备
Figure BDA0002535105860000691
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(3.59g，29.9mmol)在无水THF(94mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，在Hex中，13.0mL，31.2mmol)。1h后，滴加1(烯胺，5g，27.2mmol)在无水THF(200mL)中的溶液。将反应加热至RT并搅拌18小时。用饱和的NH4Cl水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的2(1.6g，得率19.4％)。MS(ESI)：C11H10ClNO3S2的理论分子量：303.78，m/z实验分子量：303.7[M+H]+。
2.在15min内，向2(1.6g，5.26mmol)在TFA(12mL)中的溶液中滴加TES(3g，26.3mmol)。将反应在70℃搅拌2小时，用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。用水清洗合并的萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的中间体31(1.3g，得率85.8％)。MS(ESI)：C11H10ClNO2S2的理论分子量：287.78，m/z实验分子量：287.7[M+H]+。
中间体34的制备
Figure BDA0002535105860000692
1.在N2下，向1H-吡唑(5.86g，86.2mmol)在无水DMF(50.0mL)中的溶液中添加NaH(60％，10.3g，258.6mmol)并将反应混合物在60℃搅拌1h。然后，添加1(15.1g，86.2mmol)，并且将所得混合物在120℃搅拌3h。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供无色油状的2(4.0g，得率21％)。
2.在-78℃，在N2下向2(2.66g，18.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，7.2mL，18.0mmol)。1h后，滴加2-氯-4-甲酰基噻唑(Sigma-Aldrich，4.00g，18.02mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物加热至室温。用饱和NH4Cl使反应淬灭并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供黄色油状的3(420mg，得率8％)。
3.向3(400mg，1.44mmol)在TFA(10mL)中的溶液中添加TES(3mL)，并将所得混合物在100℃搅拌2h。浓缩反应并通过硅胶色谱法纯化残余物以提供黄色固体状的中间体34(250mg，得率63％)。
中间体35的制备
Figure BDA0002535105860000701
1.向1(4g，22.5mmol)在NaHCO3的饱和水溶液(50mL)和THF(50mL)中的混合物中添加BOC2O(5.63g，25.8mmol)并将所得混合物在RT下搅拌16h。浓缩混合物并用EtOAc萃取残余物，并用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化以提供棕色固体状的2(5.8g，得率93.5％)。MS(ESI)：C14H18N2O4的理论分子量：278.31，m/z实验分子量：301.0[M+Na]+。
2.将2(5.8g，20.9mmol)和Pd/C(1.2g)在EtOAc(60mL)中的混合物在RT下，在H2下搅拌16h。过滤混合物并浓缩以提供棕色油状的3(5g，得率96.7％)。MS(ESI)：C14H20N2O2的理论分子量：248.33，m/z实验分子量：271.0[M+Na]+。
3.将3(2g，8.06mmol)和3-氯丙基异氰酸酯(1.16g，9.68mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物在RT下搅拌16h。然后，将其浓缩并用EA/PE(1/50)的混合物清洗残余物，过滤并将所得固体真空干燥以提供棕色固体状的4(2.8g，得率95％)。MS(ESI)：C18H26ClN3O3的理论分子量：367.87，m/z实验分子量：368.0[M+H]+。
4.在0℃，向4(2.7g，7.4mmol)在THF(270mL)中的溶液中分批添加NaH(888mg，22.2mmol)。然后，将其加热至RT并搅拌16h。将体积减小至约40mL，使其冷却至0℃，添加MeI(1.58g，11.1mmol)并将所得混合物加热至RT并搅拌16h。用水使混合物淬灭，用EtOAc萃取，用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物，洗脱以提供黄色油状的5(2.4g，得率96％)。MS(ESI)：C19H27N3O3的理论分子量：345.44，m/z实验分子量：346.0[M+H]+。
5.向5(2.4g，6.96mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。在搅拌16h后，将其浓缩并用EtOAc清洗残余物，过滤并真空干燥以提供所期望的产物白色固体状的中间体35(2.2g，得率88％)。MS(ESI)：C16H20F3N3O3的理论分子量：359.35，m/z实验分子量：246.0[M-TFA+H]+。
实施例
实施例1.
Figure BDA0002535105860000721
1.向中间体7(346mg，1.09mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加中间体9(329mg，1.31mmol)和K2CO3(300mg，2.18mmol)。将混合物在120℃搅拌过夜，冷却至RT。用水处理混合物并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供90.36mg的实施例1。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:δ:1.3-1.4(d,6H),3.0-3.1(m,2H),3.6-3.8(m,2H),4.1(s,2H),4.2-4.3(s,2H),4.8-4.9(s,2H),6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.2(s,1H),7.4-7.5(s,1H),7.5-7.6(s,1H),7.7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝496.5(M+1)+。
实施例2.
Figure BDA0002535105860000722
1.将中间体9(100mg，0.40mmol)、中间体3(121mg，0.44mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、SPhos(16.4mg，0.04mmol)和t-BuOK(123mg，1.10mmol)在二噁烷(2.00mL)中的混合物在95℃搅拌2h。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备-HPLC纯化残余物以提供黄色固体状的实施例2(45.9mg，得率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(2H,t,J＝5.6Hz),3.67(2H,t,J＝5.6Hz),4.04(2H,s),4.08(3H,s),4.60(2H,s),6.53(1H,t,J＝2.0Hz),7.03(1H,s),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(2H,d,J＝8.4Hz),7.63-7.73(3H,m),7.77(2H,d,J＝8.4Hz),8.46(2H,d,J＝2.0Hz)。MS理论值：453.2；MS实验值：454.2[M+H]+。
实施例3.
Figure BDA0002535105860000731
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体9和中间体2反应以提供11.03mg的实施例3。(9.58mg)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.1(s,2H),4.4.3(s,2H),4.6(s,2H),6.5(s,1H),7.0-7.1(s,1H),7.1-7.3(m,2H),7.3(s,1H),7.4(m,1H),7.5-7.7(m,4H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝454.4(M+1)+。
实施例4.
Figure BDA0002535105860000732
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体10和中间体2反应以提供11.03mg的实施例4。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(m,2H),3.6-3.8(m,2H),4.1(s,2H),4.8(s,2H),6.5(s,1H),7.7.1-7.3(m,5H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,3H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝440.4(M+1)+。
实施例5.
Figure BDA0002535105860000733
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体10和中间体3反应以提供30.02mg的实施例5。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,2H),4.1(s,2H),4.8-4.9(s,2H),6.4-6.5(s,1H),7.1-7.3(m,5H),7.4(m,1H),7.5-7.6(m,3H),7.7(s,1H),7.7.8(s,1H),7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝440.4(M+1)+。
实施例6.
Figure BDA0002535105860000741
1.向1(Sigma-Aldrich，158mg，1mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH2OH(1.5mL)。将混合物加热至回流20h。冷却混合物并浓缩以提供白色固体状的2(0.19g，100％)。
2.将2(0.19g，1mmol)在Ac2O(10mL)中的混合物加热至回流2h。将混合物冷却并浓缩，将残余物溶于浓HCl(10mL)并将混合物加热至回流过夜。浓缩混合物以提供白色固体状的3(0.4g，100％)。
3.向3(20mg，0.5mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加中间体3(250mg，0.9mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.04mmol)、SPhos(30mg，0.07mmol)和t-BuOK(165mg，0.75mmol)。将所得混合物加热至100℃并在N2下保持20h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。浓缩合并的萃取物以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供黄色固体状的实施例6(40mg，20％)。LC-MS:m/z＝455.1(M+1)+。1HNMR(CD3OD,500MHz):
Figure BDA0002535105860000751
实施例7.
Figure BDA0002535105860000752
1.向中间体11(82mg，0.3mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加中间体3(137mg，0.5mmol，1.6当量)、Pd2(dba)3(18mg，0.027mmol，0.09当量)、SPhos(18mg，0.04mmol，0.13当量)和t-BuOK(330mg，3mmol，10当量)。将混合物加热至100℃并在N2下搅拌20h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。浓缩合并的萃取物以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供黄色固体状的实施例7(40mg，27％)。LC-MS:m/z＝498.2(M+1)+。1HNMR(CD3OD,500MHz):
Figure BDA0002535105860000753
实施例8.
Figure BDA0002535105860000761
1.使用中间体2代替中间体3和5当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序，制备标题化合物以提供黄色固体状的实施例8(90mg，27％)LC-MS:m/z＝498.2(M+1)+。1HNMR(CD3OD,500MHz):
Figure BDA0002535105860000762
实施例9.
Figure BDA0002535105860000763
1.使用中间体12代替中间体11、1当量的中间体3、0.06当量的Pd2(dba)3、0.07当量SPhos和2.4当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体状的实施例9(100mg，45.6％)。LC-MS:m/z＝439.2(M+1)+。1HNMR(CDCl3,500MHz):
Figure BDA0002535105860000771
实施例10.
Figure BDA0002535105860000772
1.将1(Sigma-Aldrich，2.03g，8.86mmol)在45％HBr的HOAC溶液(15mL)中的混合物加热至110℃并搅拌5h。冷却至RT后，过滤沉淀以提供白色固体状的2(1.92g，88％)。
2.将THF(20mL)中的BOC2O(1.88g，8.61mmol)和TEA(2.8mL，16.45mmol)滴加至2(1.92g，7.83mmol)在水(6mL)中的混悬液中。将混合物在RT搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶于EtOAc，并用水清洗。用Na2SO4干燥有机混合物并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物以提供3(1.8g，86.9％)。
3.向3(0.4g，1.5mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(0.31g，1.66mmol)、2N NaOH水溶液(5mL，10mmol)和TBAB(20mg，0.16mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌过夜。用水使反应淬灭并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩以提供4(210mg，47.8％)。
4.向4(210mg，0.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(3mL，12mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩以提供5(150mg，92％)。
5.向5(137mg，0.6mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加中间体2(170mg，0.62mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、SPhos(50mg，0.12mmol)和t-KOBu(135mg，1.2mmol)。将混合物加热至100℃并在N2下搅拌20h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱法纯化所得材料以提供白色固体状的实施例10(80mg，30％)。m/z＝431.1(M+H)+。1HNMR(CD3OD,500MHz):
Figure BDA0002535105860000781
实施例11.
Figure BDA0002535105860000782
1.使用中间体14代替中间体11、1当量的中间体3、0.09当量的Pd2(dba)3、0.16当量SPhos和3当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体状的实施例11(75.9mg，35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.92(2H,t,J＝6.0Hz),3.26(3H,s),3.67(2H,t,J＝6.0Hz),3.77(2H,t,J＝5.2Hz),4.04(2H,s),4.56(2H,t,J＝5.6Hz),4.60(2H,s),6.52-6.53(1H,m),7.03(1H,s),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(2H,d,J＝8.8Hz),7.65-7.67(1H,m),7.70-7.72(2H,m),7.76-7.78(2H,m),8.45(1H,d,J＝2.4Hz),8.48(1H,s)。MS理论值：497.2；MS实验值：498.2[M+H]+。
实施例12.
Figure BDA0002535105860000791
1.使用中间体14代替中间体11、1当量的中间体2代替中间体3、0.09当量的Pd2(dba)3、0.18当量SPhos和3当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体状的实施例12(51.5mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.91(2H,t,J＝6.0Hz),3.26(3H,s),3.67(2H,t,J＝6.0Hz),3.77(2H,t,J＝5.2Hz),4.08(2H,s),4.56(2H,t,J＝5.2Hz),4.59(2H,s),6.54(1H,t,J＝2.0Hz),7.06(1H,s),7.19(1H,d,J＝7.6Hz),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,t,J＝8.0Hz),7.65-7.77(5H,m),8.48-8.49(2H,m)。MS理论值：497.2；MS实验值：498.2[M+H]+。
实施例13.
Figure BDA0002535105860000792
1.使用中间体15代替中间体11、1当量的中间体3、0.09当量的Pd2(dba)3、0.2当量SPhos和2.8当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序制备标题化合物以提供白色固体状的实施例13(33.4mg，得率15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.91(2H,t,J＝5.6Hz),3.66(2H,t,J＝6.0Hz),4.04(2H,s),4.60(2H,s),6.53(1H,t,J＝2.0Hz),7.03(1H,s),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.35-7.43(4H,m),7.51(1H,d,J＝2.0Hz),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(2H,d,J＝8.8Hz),8.08(1H,d,J＝1.2Hz),8.46(1H,d,J＝2.4Hz)。MS理论值：452.2；MS实验值：453.2[M+H]+。
实施例14.
Figure BDA0002535105860000801
1.将中间体1(100mg，0.38mmol)、中间体3(115mg，0.42mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)、SPhos(32.9mg，0.08mmol)和t-BuOK(128mg，1.14mmol)在无水二噁烷(4.00mL)中的混合物在90℃搅拌4h。当反应完成时，用水使其淬灭并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例14(33.5mg，得率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(3H,s),2.22(3H,s),2.94(2H,t,J＝5.6Hz),3.67(2H,d,J＝5.6Hz),4.04(2H,s),4.59(2H,s),6.53(1H,t,J＝2.0Hz),6.92(1H,s),7.03(1H,s),7.21(1H,d,J＝8.0,2.0Hz),7.30-7.32(2H,m),7.36(2H,d,J＝8.4Hz),7.72(1H,d,J＝2.0Hz),7.77(2H,d,J＝8.8Hz),8.46(1H,d,J＝2.4Hz)。MS理论值：466.2；MS实验值：467.2[M+H]+。
实施例14的替代制备
1.向中间体1(25g，110mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加中间体3(40g，145mmol)和K2CO3(45.54g，330mmol)。用N2吹扫烧瓶三次并在140℃搅拌2小时，冷却至RT，用EA稀释，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物，洗脱以提供材料，用EtOAc使所述材料重结晶以提供黄白色固体状的实施例14(21.8g，得率42.5％)。MS(ESI)：C27H26N6S的理论分子量：466.61，m/z实验分子量：466.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.33–7.31(m,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.53(s,1H),4.60(s,2H),4.05(s,2H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例15.
Figure BDA0002535105860000811
1.将中间体16(130mg，0.31mmol)和DMF-DMA(10mL)的混合物在100℃搅拌1h。浓缩混合物，并将残余物溶于EtOH(10mL)和N2H4*H2O(2mL)的混合物中，并将所得混合物在RT下搅拌0.5h。用水使混合物淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例15(11.0mg，得率8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.92-2.94(2H,m),3.68(2H,t,J＝6.0Hz),4.08(2H,s),4.61(2H,s),6.54(1H,t,J＝2.0Hz),7.06(1H,s),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.43(1H,t,J＝7.6Hz),7.67-7.69(1H,m),7.73(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(1H,s),7.81-7.84(2H,m),8.49(1H,d,J＝2.8Hz),8.58-8.62(1H,m),14.09-14.40(1H,m)。MS理论值：439.2；MS实验值：440.1[M+H]+。
实施例16.
Figure BDA0002535105860000812
1.按照对于实施例15所述的程序，将中间体17(0.18g，0.43mmol)转化为白色固体状的实施例16(60mg，31％)。LC-MS:m/z＝440.2(M+1)+。1HNMR(DMSO-d6,500MHz):
Figure BDA0002535105860000821
实施例17.
Figure BDA0002535105860000822
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体18和中间体12反应以提供19.6mg的实施例17。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.1(m,2H),4.7-4.8(s,2H),7.0-7.1(s,1H),7.2-7.5(m,14H),7.8-7.9(s,2H)。LC-MS:m/z＝439.4(M+1)+。
实施例18.
Figure BDA0002535105860000823
1.按照对于实施例1所述的程序，将300mg的中间体3和350mg的中间体13转化为实施例18(24.62mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.0-3.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(s,1H),7.2(s,1H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,1H),7.7-7.8(s,1H),7.8-7.9(s,1H)7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝439.3(M+1)+。
实施例19.
Figure BDA0002535105860000824
1.使用中间体1代替中间体11、1.2当量的中间体2代替中间体3、0.11当量的Pd2(dba)3、0.22当量的SPhos和3当量的t-BuOK，按照对于实施例7所述的程序提供了白色固体状的实施例19(33.5mg，得率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(3H,s),2.21(3H,s),2.94(2H,t,J＝5.6Hz),3.67(2H,t,J＝2.0Hz),4.09(2H,d,J＝4.8Hz),4.59(2H,s),6.54(1H,t,J＝2.4Hz),6.91(1H,s),7.06-7.07(1H,m),7.20(2H,t,J＝8.0Hz),7.29-7.35(2H,m),7.40-7.44(1H,m),7.69(1H,d,J＝8.4Hz),7.73(1H,d,J＝1.2Hz),7.76(1H,s),8.48(1H,d,J＝2.8Hz)。MS理论值：466.2；MS实验值：467.3[M+H]+。
Figure BDA0002535105860000831
实施例20.
1.在N2下，向1(PCT Int.Appl.(2008)，WO 2008079277A，4g，14mmol)、叔-丁基2-溴-1H-咪唑-1-羧酸酯(FCH Group，1.8g，7mmol)和NaOH(3mL，1.5M)在甲苯(20mL)和乙醇(2mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.084g，0.14mmol)。将所得混合物在120℃搅拌24h。将混合物冷却至RT，用水处理并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油。通过重结晶纯化粗产物以提供2(1.1g，38％)。
2.将2(1.1g，2.76mmol)在HCl/Et2O(3M，20mL)中的混合物在RT搅拌过夜。过滤混合物，用Et2O清洗滤饼以提供3(0.4g，80％)。
3.向3(0.3g，1.6mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加中间体3(0.3g，1.1mmol)和K2CO3(0.3g，2.2mmol)。将混合物在140℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，用水处理并用EA萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗油，通过硅胶色谱法纯化所述粗油以提供实施例20(15mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.9-3.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.6-4.7(s,2H),6.4-6.5(s,1H),6.9-7.0(s,1H),7.1-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,4H),7.9-8.0(s,1H)。LC-MS:m/z＝439.4(M+23)+
实施例21.
Figure BDA0002535105860000841
1.将中间体4(190mg，0.42mmol)、4-甲基-1H-咪唑(104mg，1.26mmol)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(12mg，0.08mmol)、t-BuOK(141mg，1.26mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)在NMP(5mL)中的混合物在140℃，在N2下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，用MeOH稀释，过滤，浓缩滤液并通过制备-HPLC纯化以提供黄白色固体状的实施例21(20mg，得率10.5％)。MS(ESI)：C26H24N6S的理论分子量：452.58，m/z实验分子量：452.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(s,2H),7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.44–7.41(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.55(s,1H),4.60(s,2H),4.09(s,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.16(s,2H)。
实施例22.
Figure BDA0002535105860000851
1.向1(4.50g，20.93mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加(R,R)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(0.30g，2.09mmol)、1H-吡唑(1.42g，20.93mmol)、CuI(0.40g，2.09mmol)和K2CO3(5.75g，41.7mmol)。将反应混合物在150℃搅拌18h。将反应冷却至RT，倒入冰-水中，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。减压浓缩合并的有机萃取物并通过色谱法在硅胶上纯化以提供黄色固体状的2(1.80g，得率42.6％)。MS(ESI)：C20H18BrN3OS的理论分子量：202.21，m/z实验分子量：202.7[M+H]+。
2.在-78℃，向2-氯噻唑(1.07g，8.9mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，4.0mL，9.6mmol)。1h后，滴加2(1.80g，8.9mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT。用NH4Cl的饱和水溶液使混合物淬灭，用EtOAc萃取并用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色油状的3(1.4g，得率48.9％)。MS(ESI)：C10H7BrClNOS的理论分子量：321.78，m/z实验分子量：322.4[M+H]+。
3.将3(1.40g，4.35mmol)在TES(5mL)和TFA(15mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。浓缩混合物并用NaHCO3的饱和水溶液清洗残余物，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。浓缩有机萃取物以提供粗产物，通过色谱法在硅胶上纯化所述粗产物以提供黄色油状的4(1.2g，得率90.2％)。MS(ESI)：C10H7BrClNS的理论分子量：305.78，m/z实验分子量：306.2[M+H]+。
4.向4(0.2g，0.65mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加中间体1(0.148g，0.65mmol)和K2CO3(0.27g，1.95mmol)。将反应在120℃搅拌5h。将混合物冷却至RT，倒入冰-水中，用CH2Cl2萃取并用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过制备-HPLC纯化所得残余物以提供黄色固体状的实施例22(18.5mg，得率5.7％)。MS(ESI)：C28H28N6OS的理论分子量：496.63，m/z实验分子量：496.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.15(m,3H),7.03(s,1H),6.93(s,1H),6.47(s,1H),4.59(s,2H),4.02(s,2H),3.67(t,J＝5.8Hz,3H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例23.
Figure BDA0002535105860000861
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体19(225mg)和中间体1(202mg)转化为白色固体状的实施例23。MS(ESI)：C29H30N6S的理论分子量：494.66，m/z实验分子量：494.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.44(s,4H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,1H),4.63(s,2H),4.10(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.35(d,J＝5.2Hz,6H),2.19(s,6H)。
实施例24.
Figure BDA0002535105860000862
1.使用中间体5(100mg)代替中间体4、噁唑烷-2-酮(1.15当量)代替4-甲基-1H-咪唑、t-BuOK(3当量)、CuI(0.6当量)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(0.2当量)，按照对于实施例21所述的程序制备标题化合物以提供黄色固体状的实施例24(40mg，得率14.8％)。MS(ESI)：C25H23N5O2S的理论分子量：457.55，m/z实验分子量：457.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.54(s,1H),4.57(s,2H),4.44(t,J＝7.6Hz,2H),4.08–4.00(m,4H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例25.
Figure BDA0002535105860000871
1.使用中间体5(200mg)代替中间体4、咪唑烷-2-酮(1当量)代替4-甲基-1H-咪唑、t-BuOK(3当量)、CuI(0.5当量)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(0.2当量)，按照对于实施例21所述的程序制备标题化合物以提供黄色固体状的实施例25(30mg，得率14.8％)。MS(ESI)：C25H24N6OS的理论分子量：456.56，m/z实验分子量：456.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.38–7.31(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.52(s,1H),4.51(s,2H),4.03(s,2H),3.80(t,J＝7.6Hz,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.38(t,J＝8.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例26.
Figure BDA0002535105860000872
1.将中间体5(100mg，0.22mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(66mg，0.66mmol)、(Pd2(dba)3)(100mg，0.11mmol)、t-BuOK(74mg，0.66mmol)和SPhos(44mg，0.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛下在100℃搅拌16h。减压除去溶剂并通过制备-HPLC纯化残余物以提供黄色固体状的实施例26(50mg，得率48.1％)。MS(ESI)：C26H26N6OS的理论分子量：470.59，m/z实验分子量：470.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38–7.31(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.52(s,1H),4.51(s,2H),4.03(s,2H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),3.41(t,J＝8.4Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(s,3H)。
实施例27.
Figure BDA0002535105860000881
1.将4-氟-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g，32.4mmol)、1H-吡唑(3.3g，48.6mmol)、K2CO3(6.8g，48.6mmol)在DMF(30mL)中的混合物在N2下，在120℃搅拌20h。冷却至RT后，将冰-水加入至混合物，然后用EA萃取所述混合物。用水、盐水清洗合并的有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供浅黄色固体状的2(3.0g，得率53.4％)。MS(ESI)：C11H10N2O2的理论分子量：202.21，m/z实验分子量：202.9[M+H]+。
2.在-78℃，向2-氯噻唑(3.0g，25.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(11.3mL，2.4M，27.2mmol)并在该温度搅拌1h。在-78℃，滴加2(4.2g，20.9mmol)的溶液。将所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液使反应混合物淬灭并用EA萃取。用盐水清洗合并的有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄色固体状的3(5.6g，得率83.8％)。MS(ESI)：C14H12ClN3O2S的理论分子量：321.78，m/z实验分子量：321.8[M+H]+。
3.在RT，向3(5.6g，17.4mmol)在TFA(20mL)中的溶液中添加TES(11.4g，69.6mmol)。将反应混合物回流搅拌1h。蒸发混合物，并将冰-水加入至混合物，然后用EA萃取所述混合物。用饱和的NaHCO3溶液、盐水清洗合并的有机萃取物，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化所得残余物以作为透明液体提供4(4.8g，得率90.2％)。MS(ESI)：C14H12ClN3OS的理论分子量：305.78，m/z实验分子量：305.8[M+H]+。
4.按照对于实施例1所述的程序，将4(200mg)和中间体1(148mg)转化为白色固体状的实施例27(10mg，得率57.3％)。MS(ESI)：C28H28N6OS的理论分子量：496.63，m/z实验分子量：496.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.61(s,2H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例28.
Figure BDA0002535105860000891
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体20和中间体2反应以提供白色固体状的实施例28(43.2mg，得率26.2％)。MS(ESI)：C25H23N5O2S的理论分子量：457.55，m/z实验分子量：457.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝12.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝15.8,7.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),4.54(s,2H),4.43(t,J＝7.8Hz,2H),4.08(s,2H),4.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例29.
Figure BDA0002535105860000901
1.将中间体22(329mg，0.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(203mg，0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg，0.14mmol)和AcOK(206mg，2.1mmol)在无水1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供1(250mg，69.0％)。C28H32BN3O4S的理论分子量：517.45，m/z实验分子量：517.6[M+H]+。
2.向1(100mg，0.19mmol)和2-氯嘧啶(23mg，0.20mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加K2CO3(80mg，0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，倒入冰-水中，用EA萃取，用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例29(9mg，10％)。C26H23N5O2S的理论分子量：469.16，m/z实验分子量：469.7[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.51–7.32(m,5H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),4.55(s,2H),4.43(t,J＝7.9Hz,2H),4.09(s,2H),4.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.7Hz,2H)。
实施例30.
Figure BDA0002535105860000911
1.向中间体22(180mg，0.38mmol)在DMI(6mL)中的溶液中添加CuCN(70mg，0.78mmol)和CuI(90mg，0.46mmol)。将所得混合物在微波中加热至190℃，1h。将反应混合物冷却至RT，倒入水中并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例30(11mg，7％)。C23H20N4O2S的理论分子量：416.5，m/z实验分子量：416.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(s,1H),4.55(s,2H),4.46–4.41(m,2H),4.11(s,2H),4.06–4.01(m,2H),3.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例31.
Figure BDA0002535105860000912
1.将中间体22(240mg，0.5mmol)、吗啉(131mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)、SPhos(103mg，0.25mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，倒入水中并用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例31(10mg，4.2％)。C26H28N4O3S的理论分子量：476.6，m/z实验分子量：476.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(d,J＝9.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.53(s,2H),4.48–4.34(m,2H),4.12–3.95(m,2H),3.88(s,2H),3.75–3.67(m,4H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.08–3.01(m,4H),2.87(d,J＝5.9Hz,2H)。
实施例32.
Figure BDA0002535105860000921
1.按照对于实施例31所述的程序，使用t-BuOK(170mg)代替K2CO3，将中间体22(240mg)和噁唑烷-2-酮(170mg)转化为白色固体状的实施例32(10mg，4％)。C25H24N4O4S的理论分子量：476.55，m/z实验分子量：476.7[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.54(s,2H),4.43(t,J＝7.0Hz,4H),4.04(t,J＝7.1Hz,4H),3.98(s,2H),3.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H)。
实施例33.
Figure BDA0002535105860000922
1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21(220mg)和硫代吗啉1,1-二氧化物(270mg)转化为白色固体状的实施例33(7.8mg，2.9％)。C26H28N4O4S2的理论分子量：524.65，m/z实验分子量：524.7[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.87–6.77(m,3H),4.64(s,2H),4.51(dd,J＝8.8,7.0Hz,2H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,4H),3.76(t,J＝5.8Hz,2H),3.11(t,J＝5.0Hz,4H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例34.
Figure BDA0002535105860000931
1.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(0.72g，6.00mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，2.5mL，6mmol)。0.5h后，滴加1(1.00g，5.43mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT。用饱和NH4Cl使反应淬灭并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供黄色油状的2(0.60g，得率36％)。MS(ESI)：C11H10ClNO3S2的理论分子量：303.78，m/z实验分子量：304.1[M+H]+。
2.将2(600mg，1.97mmol)在TES(3mL)和TFA(10mL)中的混合物在60℃搅拌2h。浓缩混合物，用饱和NaHCO3稀释残余物，用DCM萃取并用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物以提供棕色油状的3(400mg，得率70.5％)。MS(ESI)：C11H10ClNO2S2的理论分子量：287.78，m/z实验分子量：288.0[M+H]+。
3.按照对于实施例1所述的程序，将中间体20(229mg)和3(200mg)转化为黄色固体状的实施例34(30mg，得率9.26％)。MS(ESI)：C23H23N3O4S2的理论分子量：469.57，m/z实验分子量：469.7[M+H]+。1HNMR(301MHz,DMSO-d6)δppm 7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(s,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(s,1H),4.54(s,2H),4.42(t,J＝7.8Hz,2H),4.14(s,2H),4..02(t,J＝7.8Hz,2H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),3.18(s,3H),2.86(t,J＝5.1Hz,2H)。
实施例35.
Figure BDA0002535105860000941
1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21(235mg)和吗啉(130mg)转化为白色固体状的实施例35(10.6mg，4.4％)。C26H28N4O3S的理论分子量：476.60，m/z实验分子量：476.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.23–7.12(m,2H),6.98(s,1H),6.84(s,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.43(t,J＝7.8Hz,2H),4.03(t,J＝7.8Hz,2H),3.92(s,2H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝4.6Hz,4H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例36.
Figure BDA0002535105860000942
1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(371mg)代替K2CO3，将中间体22(180mg)和硫代吗啉1,1-二氧化物(154mg)转化为白色固体状的实施例36(9mg，4％)。C26H28N4O4S2的理论分子量：524.65，m/z实验分子量：524.7[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝4.6Hz,3H),4.50(s,2H),4.39(t,J＝7.8Hz,2H),3.99(t,J＝7.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.69(s,4H),3.60(t,J＝5.7Hz,2H),3.07(s,4H),2.83(s,2H)。
实施例36的替代制备
1.将中间体22(50g，0.106mol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(71.8g，0.531mol)、Pd(OAc)2(12g，0.053mol)、SPhos(23.4g，0.053mol)和Cs2CO3(43.3g，0.133mol)在无水1,4-二噁烷(2.8L)中的混合物在100℃，在N2下搅拌6小时。用DCM:MeOH 10:1(1L)稀释混合物并过滤所得混悬液。用DCM:MeOH＝10:1清洗滤饼两次，并浓缩合并的滤液。用DCM:MeOH 10:1(200mL)溶解所得残余物，将混合物加热回流30min，加入MeOH(300mL)并将混合物加热回流20min，通过硅藻土过滤所述混悬液。浓缩滤液并如上所述处理残余物四次。在第四次过滤后，浓缩合并的滤液以提供橙色固体状的粗产物，将所述粗产物用MeCN(300mL)混浆两次以提供白色固体状的实施例36(25.9g，46.4％)。MS(ESI)：C26H28N4O4S2的理论分子量：524.65，m/z的实验分子量：524.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(dd,J＝8.4,2.4,1H),7.37(d,J＝2.1,1H),7.19(d,J＝8.4,1H),7.12(d,J＝8.7,2H),6.99–6.94(m,3H),4.54(s,2H),4.43(dd,J＝8.9,7.1,2H),4.03(dd,J＝8.9,7.2,2H),3.89(s,2H),3.76–3.70(m,4H),3.64(t,J＝6.0,2H),3.16–3.07(m,4H),2.86(t,J＝5.9,2H)。
实施例37.
Figure BDA0002535105860000951
1.将中间体5(225mg，0.50mmol)、四氢嘧啶-2(1H)-酮(150mg，1.50mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、SPhos(82mg，0.2mmol)和t-BuOK(168mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却，倒入水中并用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例37(3.4mg，1.4％)。C26H26N6OS的理论分子量：470.60，m/z实验分子量：470.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.58(s,2H),4.09(s,2H),3.70(m,1H),3.40(t,J＝5.8Hz,4H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H),2.1(t,J＝6.0Hz,2H)。
以与实施例37中所述的类似的方式制备下表2中所列的化合物。
表2
Figure BDA0002535105860000961
Figure BDA0002535105860000971
实施例38.
Figure BDA0002535105860000972
1.将实施例37(30mg，0.064mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液冷却至0℃，加入NaH(24mg，1mmol)并在0.5h之后加入CH3I。将反应加热至RT并搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例38(10.06mg，34.22％)。C27H28N6OS的理论分子量：484.62，m/z实验分子量：484.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(s,2H),7.08(s,1H),7.01(s,1H),6.54–6.45(m,1H),4.61(s,2H),4.05(s,2H),3.75(d,J＝5.8Hz,2H),3.71–3.64(m,2H),3.40(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.13(dt,J＝11.9Hz,6.0Hz,2H)。
实施例39.
Figure BDA0002535105860000981
1.将中间体21(170mg，0.36mmol)、CuCN(39mg，0.72mmol)和CuI(168mg，1.44mmol)在DMI(2mL)中的混合物在微波中加热至190℃，50分钟。将混合物冷却，过滤并用DCM/MeOH(10:1)和水清洗固体，用DCM/MeOH(10:1)萃取水层。用水、盐水清洗合并的有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤和浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例39(8.5mg，得率5.7％)。MS(ESI)：C23H20N4O2S的理论分子量：416.50，m/z实验分子量：416.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59–7.53(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.64(s,2H),4.51(dd,J＝8.8Hz,7.0Hz,2H),4.06(t,J＝8.0Hz,4H),3.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例40.
Figure BDA0002535105860000982
1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(488mg)代替K2CO3，将中间体21(235mg)和噁唑烷-2-酮(200mg)转化为白色固体状的实施例40(5mg，2％)。C25H24N4O4S的理论分子量：476.55，m/z实验分子量：476.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47–7.39(m,3H),7.38–7.32(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),4.64(s,2H),4.53–4.48(m,4H),4.10–4.03(m,6H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例41.
Figure BDA0002535105860000991
1.向1(2.00g，10.75mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加1H-吡唑(1.10g，16.13mmol)和K2CO3(4.46g，32.25mmol)。将反应在100℃搅拌18h。将反应冷却至RT，然后倒入冰-水中，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥萃取物。浓缩有机萃取物以提供残余物，通过硅胶色谱法纯化所述残余物以提供黄色固体状的2(1.00g，得率53.7％)。MS(ESI)：C9H7N3O的理论分子量：173.18，m/z实验分子量：173.8[M+H]+。
2.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(762mg，6.35mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M，2.89mL)。0.5h后，滴加2(1.00g，5.77mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应缓慢加热至RT。用NH4Cl的水溶液使混合物淬灭并用EtOAc萃取并用Na2SO4干燥萃取物。浓缩有机萃取物以提供残余物，通过硅胶色谱法纯化所述残余物以提供白色固体状的3(800mg，得率47.36％)。MS(ESI)：C12H9ClN4OS的理论分子量：292.74，m/z实验分子量：292.8[M+H]+。
3.将3(800mg，2.73mmol)、TES(5mL)和TFA(15mL)的混合物在70℃搅拌2h。浓缩混合物并用NaHCO3的水溶液稀释残余物，用DCM萃取，用Na2SO4干燥萃取物。浓缩萃取物以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的4(400mg，得率52.9％)。MS(ESI)：C12H9ClN4S的理论分子量：276.74，m/z实验分子量：276.8[M+H]+。
4.向4(400mg，1.46mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(Key Organics，335mg，1.58mmol)和Cs2CO3(1.54g，4.74mmol)。将反应在140℃搅拌5h，冷却至RT并倒入冰-水中，用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，并将萃取物减压浓缩以提供粗产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物以提供白色固体状的5(300mg，得率45.42％)。MS(ESI)：C21H18BrN5S的理论分子量：452.37，m/z实验分子量：452.8[M+H]+。
5.将5(300mg，0.45mmol)、噁唑烷-2-酮(136mg，1.36mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.09mmol)、SPhos(92mg，0.225mmol)和t-BuOK(162mg，1.35mmol)在无水1,4-二噁烷中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却，倒入水中并用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液以提供残余物。通过制备-HPLC纯化所述残余物以提供白色固体状的实施例41(39.6mg，19.19％)。C24H22N6O2S的理论分子量：458.54，m/z实验分子量：458.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(dd,J＝2.8,0.6Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.82–7.79(m,1H),7.45(dd,J＝8.4Hz,2.4,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.57(dd,J＝2.5Hz,1.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(dd,J＝9.6Hz,6.4Hz,2H),4.09(s,2H),4.03(dd,J＝8.4Hz,7.0Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例42.
Figure BDA0002535105860001011
1.向中间体5(225mg，0.50mmol)、吗啉-3-酮(171mg，1.50mmol)在无水1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加K2CO3(209mg，1.51mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(8mg，0.05mmol)。将所得溶液在微波中在150℃搅拌1.5h。将混合物冷却至RT，过滤并浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例42(20.8mg，5.6％)。C26H25N5O2S的理论分子量：471.58，m/z实验分子量：471.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(s,1H),7.21(s,2H),7.02(s,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.19(s,2H),4.04(s,2H),3.96(t,J＝5.0Hz,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例43.
Figure BDA0002535105860001012
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体20(357mg)和中间体31(270mg)转化为白色固体状的实施例43(55mg，得率13％)。MS(ESI)：C23H23N3O4S2的理论分子量：469.11，m/z实验分子量：69.7[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO)δppm 7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),4.55(s,2H),4.48–4.35(m,2H),4.13(s,2H),4.09–3.98(m,2H),3.65(t,J＝5.9Hz,2H),3.19(s,3H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H)。
实施例44.
Figure BDA0002535105860001021
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体20(227mg)和中间体19(200mg)转化为粗产物，通过prep-TLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例44(12mg，得率4％)。MS(ESI)：C27H27N5O2S的理论分子量：485.19，m/z实验分子量：486.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝14.2,7.2Hz,5H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),4.56(s,2H),4.44(t,J＝7.9Hz,2H),4.06(d,J＝5.5Hz,2H),4.03(d,J＝7.7Hz,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例45.
1.
Figure BDA0002535105860001022
向2-甲氧基乙-1-胺(1g，13.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物中添加3-氯丙基异氰酸酯(1.9g，16mmol)，然后添加t-BuOK(2.23g，20mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌16h。浓缩混合物并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的1(630mg，得率30％)。MS(ESI)：C7H14N2O2S的理论分子量：158.20，m/z实验分子量：159.0[M+H]+。
2.用N2吹扫1(245mg，1.55mmol)、中间体5(140mg，0.31mmol)、t-BuONa(104mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol)和SPhos(78mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物3×。将所得混合物在100℃搅拌15h，冷却至RT，用混合物(DCM/MeOH，10/1，20mL)稀释，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例45(13mg，得率8％)。MS(ESI)：C29H32N6O2S的理论分子量：528.68，m/z实验分子量：528.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δppm 8.46(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.00–7.06(m,3H),7.02(s,1H),6.53(s,1H),4.50(s,2H),4.04(s,2H),3.66–3.58(m,4H),3.45–3.40(m,6H),3.26(s,3H),2.85(t,J＝5.8Hz,1H),2.01–1.96(m,2H)。
实施例46.
Figure BDA0002535105860001031
实施例47.
1.将中间体1(150mg，0.66mmol)、中间体24(233mg，0.79mmol)和K2CO3(273mg，1.98mmol)在DMSO(6mL)中的混合物排气并用N2重新填充3次，并在130℃搅拌3h。将混合物冷却至RT，用DCM/MeOH20/1(20mL)的混合物稀释，过滤并浓缩滤液，并通过色谱法在硅胶上纯化以提供粗产物。通过SFC(chiralpak-IB，CO2-EtOH(DEA))纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例46(56.38mg，得率17.6％)，MS(ESI)：C28H31N5OS的理论分子量：485.65，m/z实验分子量：485.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.32–7.30(m,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(s,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.58(s,2H),3.89(s,2H),3.74–3.71(m,4H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.09–3.01(m,4H),2.94(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,3H),2.08(s,3H)和黄/白色固体状的实施例47(15mg)，MS(ESI)：C28H31N5OS的理论分子量：485.65，m/z实验分子量：485.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(s,1H),4.60(s,2H),3.89(s,2H),3.74–3.67(m,6H),3.07–3.05(m,4H),2.98(t,J＝5.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例48.
Figure BDA0002535105860001041
1.除将混合物在100℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体1(280mg)和中间体6(403mg)转化为粗产物，通过Combi-Flash纯化所述粗产物以提供白色固体状的1(380mg，得率66％)。MS(ESI)：C24H23BrN4S的理论分子量：479.4，m/z实验分子量：479[M+H]+。
2.将1(240mg，0.5mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(135mg，1mmol)、Pd2(dba)3(41mg，0.05mmol)、SPhos(20mg，0.05mmol)、t-BuOK(122mg，1mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物冷却并用EA稀释，用水、盐水清洗并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备-HPLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例48(50mg，得率22％)。MS(ESI)：C28H31N5O2S2的理论分子量：533.7，m/z实验分子量：534[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,3H),6.92(s,1H),4.59(s,2H),3.90(s,2H),3.73(s,5H),3.67(t,J＝5.7Hz,2H),3.11(s,4H),2.94(t,J＝5.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例49.
Figure BDA0002535105860001051
1.除将混合物在100℃加热5h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体25(200mg)和中间体26(266mg)转化为粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例49(82.6mg，19.20％)。C27H25N5OS的理论分子量：467.59，m/z实验分子量：467.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(m,4H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),4.54(s,2H),4.09(s,2H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.86(t,J＝5.4Hz,2H),2.47(d,J＝7.8Hz,2H),2.05(dt,J＝14.7Hz,7.3Hz,1H)。
实施例50.
Figure BDA0002535105860001052
1.除将混合物在100℃加热5h和使用Cs2CO3(663mg)代替K2CO3外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体25(235mg)和中间体24(200mg)转化为粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例50(66.2mg，20.51％)。C27H30N4O2S的理论分子量：474.62，m/z实验分子量：474.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.52(s,2H),3.88(s,2H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.73(t,J＝7.0Hz,4H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),3.01(t,J＝4.6Hz,4H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.47(t,J＝4.0Hz,2H),2.09–1.99(m,2H)。
实施例51.
Figure BDA0002535105860001061
1.除将混合物在100℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体25(380mg)和中间体6(366mg)转化为粗产物，通过Combi-Flash纯化所述粗产物以提供白色固体状的1(280mg，得率52％)。MS(ESI)：C23H22BrN3OS的理论分子量：468.4，m/z实验分子量：468[M+H]+。
2.将1(235mg，0.5mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(135mg，1mmol)、Pd2(dba)3(41mg，0.05mmol)、SPhos(20mg，0.05mmol)、t-BuOK(122mg，1mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物冷却并用EA稀释，用水、盐水清洗并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备-HPLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例51(110mg，得率42％)。MS(ESI)：C27H30N4O3S2的理论分子量：522.7，m/z实验分子量：523[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.99–6.93(m,J＝4.9Hz,3H),4.52(s,2H),3.89(s,2H),3.80(t,J＝6.9Hz,2H),3.72(s,4H),3.66–3.59(m,2H),3.10(s,4H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(d,J＝8.0Hz,2H),2.07–1.99(m,2H)。
实施例52.
Figure BDA0002535105860001062
1.除将混合物在100℃加热4h之外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体26(300mg)和7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(Key Organics，270mg)转化为粗产物，通过快速色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的1(380mg，得率78.7％)。MS(ESI)：C23H19BrN4S的理论分子量：463.40，m/z实验分子量：462.8[M+H]+。
2.将1(150mg，0.324mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(162mg，1.62mmol)、Pd2(dba)3(148mg，0.162mmol)、SPhos(67mg，0.162mmol)和t-BuOK(109mg，0.972mol)在无水1,4-二噁烷(21mL)中的混合物在100℃搅拌6小时。用DCM:MeOH 10:1稀释混合物并过滤，用DCM:MeOH10:1清洗滤饼2次。浓缩合并的滤液并通过快速色谱法纯化残余物以提供产物，通过制备-HPLC纯化所述产物以提供白色固体状的实施例52(69mg，44.2％，214nm的纯度99.1％)。MS(ESI)：C27H26N6OS的理论分子量：482.61，m/z实验分子量：482.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝4.6,2H),8.34(d,J＝7.6,2H),7.48(d,J＝8.2,1H),7.42(dd,J＝14.3,6.4,3H),7.33(s,1H),7.11(d,J＝8.4,1H),7.04(s,1H),4.52(s,2H),4.09(s,2H),3.74(t,J＝7.9,2H),3.64(t,J＝5.8,2H),3.42(t,J＝7.7,2H),2.83(t,J＝5.5,2H),2.75(s,3H)。
实施例53.
Figure BDA0002535105860001071
1.如实施例52步骤2中所述，处理实施例52步骤1的产物(150mg，0.324mmol)和咪唑烷-2-酮(139mg，1.62mmol)的混合物以提供粗产物，通过快速色谱法纯化所述粗产物。用PE:己烷1:1将所得材料混浆以提供白色固体状的实施例53(54.3mg，35.8％，214nm的纯度99.8％)。MS(ESI)：C26H24N6OS的理论分子量：468.58，m/z实验分子量：468.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝4.8,2H),8.34(d,J＝8.0,2H),7.43(dd,J＝16.4,8.5,4H),7.34(s,1H),7.10(d,J＝8.4,1H),7.05(s,1H),6.92(s,1H),4.52(s,2H),4.09(s,2H),3.82(t,J＝5.8,2H),3.64(t,J＝5.8,2H),3.43–3.36(m,4H),2.84(t,J＝5.7,2H)。
实施例54.
Figure BDA0002535105860001081
1.除将混合物在100℃加热5h之外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体26(170mg)和中间体27(224mg)转化为粗产物。通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例54(64.7mg，23.35％)。C27H27N5OS的理论分子量：469.61，m/z实验分子量：469.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.51–7.36(m,3H),7.10–6.98(m,2H),6.86–6.75(m,2H),4.49(s,2H),4.08(s,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,2H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),3.05(t,J＝4.8Hz,4H),2.79(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例55.
Figure BDA0002535105860001082
1.用N2吹扫5-溴烟醛(2g，10.8mmol)、1H-吡唑(1.46g，21.5mmol)、CuI(1.03g，5.4mmol)、(S,S)-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(307mg，2.16mmol)和Cs2CO3(10.6g，32.4mmol)在DMF(40mL)中的混合物3次并将所述混合物加热至120℃，16h。将混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供棕色固体状的1和2的混合物(1g，不纯)。MS(ESI)：C9H7N3O的理论分子量：173.18，m/z实验分子量：174.0[M+H]+。
2.在0℃，向1和2(1g，5.78mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加NaBH4(330mg，8.67mmol)，并将所述混合物加热至RT并搅拌2h。浓缩混合物并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的2(470mg，得率25％)。MS(ESI)：C9H9N3O的理论分子量：175.19，m/z实验分子量：176.1[M+H]+。
3.向DCM(15mL)中的2(470mg，2.69mmol)中添加Dess-Martin试剂(1.48g，3.49mmol)。将所得混合物在RT下搅拌30min，浓缩并通过色谱法在硅胶上纯化残余物以提供白色固体状的1(420mg，得率90％)。MS(ESI)：C9H7N3O的理论分子量：173.18，m/z实验分子量：174.0[M+H]+。
4.在-70℃，在N2下将n-BuLi(1.32mL，3.16mmol，2.4M)滴加至2-氯噻唑(378mg，3.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中。搅拌30min后，滴加1(420mg，2.43mmol)在THF(15mL)中的溶液并将所得混合物加热至RT并搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液(20mL)使混合物淬灭，用EtOAc萃取并用盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的3(490mg，得率69％)。MS(ESI)：C12H9ClN4OS的理论分子量：292.74，m/z实验分子量：292.8[M+H]+。
5.向3(490mg，1.68mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加SOCl2(240mg，2.01mmol)。搅拌2h后，浓缩混合物以提供黄白色固体。将所述固体溶于AcOH(10mL)并加入Zn粉(546mg，8.4mmol)，将所得混合物在RT下搅拌1h，用NaHCO3的饱和水溶液中和并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供白色油状的4(350mg，得率75％)。MS(ESI)：C12H9ClN4S的理论分子量：276.74，m/z实验分子量：277.0[M+H]+。
6.将4(100mg，0.36mmol)、中间体20(140mg，0.44mmol)和K2CO3(150mg，1.08mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在120℃，在氮气氛下搅拌2h，冷却至RT并将冰-水加入至所述混合物，然后用EA萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物并用Na2SO4干燥，过滤和浓缩滤液。通过prep-TLC纯化所得残余物以提供黄色固体状的实施例55(75mg，得率45.5％)。MS(ESI)：C24H22N6O2S的理论分子量：458.54，m/z实验分子量：458.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.60(s,1H),4.54(s,2H),4.42(t,J＝8.0Hz,2H),4.14(s,2H),4.02(t,J＝8.0Hz,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例56.
Figure BDA0002535105860001101
1.除将混合物在120℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体1(100mg)和中间体28(156mg)转化为粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以获得白色固体状的实施例56(60mg，0.124mmol，得率28％)。MS(ESI)：C9H9BrO2的理论分子量：485.19，m/z实验分子量：485.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51ppm(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,3H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(s,1H),4.63(s,2H),4.47(t,J＝8.2Hz,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),4.00(s,2H),3.72(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),2.33(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例57.
Figure BDA0002535105860001111
1.除将混合物在120℃加热2h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体29(135mg)和中间体28(100mg)转化为粗产物，通过prep-TLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例57(35mg，得率35.3％)。MS(ESI)：C26H27N5O3S的理论分子量：489.59，m/z实验分子量：489.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50-7.45(m,3H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.51-4.48(m,2H),4.42(t,J＝8.0Hz,2H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.74(t,J＝8.0Hz,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),3.42(t,J＝8.4Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.75(s,3H)。
实施例58.
Figure BDA0002535105860001112
1.除将混合物在120℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体27(300mg)和中间体28(307mg)转化为粗产物，通过prep-TLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例58(38mg，得率8％)。MS(ESI)：C26H28N4O3S的理论分子量：476.19，m/z实验分子量：476.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝10.1Hz,2H),4.44(dd,J＝17.0,9.1Hz,4H),4.04(t,J＝7.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.78–3.64(m,4H),3.60(t,J＝5.7Hz,2H),3.06(d,J＝5.1Hz,4H),2.78(t,J＝5.7Hz,2H)。
实施例59.
Figure BDA0002535105860001121
1.按照对于实施例1所述的程序，将中间体35(351mg)和中间体30(250mg)在130℃加热2h。将混合物冷却至RT，用DCM/MeOH 20/1的混合物(20mL)稀释，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的实施例59(37.5mg，得率9％)。MS(ESI)：C29H34N4O2S的理论分子量：502.68，m/z实验分子量：502.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δppm 7.20–7.16(m,4H),7.10–7.04(m,3H),6.98(s,1H),4.49(s,2H),3.95–3.92(m,4H),3.64–3.59(m,4H),3.44–3.38(m,2H),3.32–3.31(m,2H),2.84(s,5H),2.76–2.68(m,1H),2.04–1.98(m,2H),1.67–1.61(m,4H)。
实施例60.
Figure BDA0002535105860001122
1.按照对于实施例1所述的程序，使用Cs2CO3(313mg)代替K2CO3并且将所述混合物在130℃加热4h，将中间体35(100mg)和中间体24(106mg)转化为粗产物，通过prep-TLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例60(20mg，得率13％)。MS(ESI)：C28H33N5O2S的理论分子量：503.24。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.21(s,1H),7.13(dd,J＝9.4,5.6Hz,5H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),4.56(s,2H),3.93(s,2H),3.79–3.70(m,4H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),3.64–3.54(m,2H),3.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.17–3.00(m,4H),2.91(t,J＝5.7Hz,2H),2.85(s,3H),2.18–1.93(m,2H)。
实施例61.
Figure BDA0002535105860001131
1.除将混合物在100℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体35(170mg)和中间体31(200mg)转化为粗产物，通过prep-TLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例61(27mg，得率8％)。MS(ESI)：C25H28N4O3S2的理论分子量：496.16，m/z实验分子量：497.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(dd,J＝15.4,7.2Hz,4H),4.51(s,2H),4.14(s,2H),3.62(dt,J＝15.4,5.6Hz,4H),3.32(d,J＝9.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.92–2.77(m,5H),2.08–1.95(m,2H)。
实施例62.
Figure BDA0002535105860001132
1.除将混合物在130℃加热4.5h外，按照对于实施例59所述的程序，将中间体20(204mg)和中间体30(150mg)转化为黄白色固体状的实施例62(56mg，得率23％)。MS(ESI)：C27H29N3O3S的理论分子量：475.61，m/z实验分子量：475.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.20–7.17(m,5H),6.99(s,1H),4.54(s,2H),4.45–4.41(m,2H),4.05–4.01(m,2H),3.95–3.92(m,4H),3.64(t,J＝5.7实施例61Hz,2H),3.45–3.39(m,2H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.75–2.71(m,1H),1.67–1.61(m,4H)。
实施例63.
Figure BDA0002535105860001141
1.按照对于实施例31所述的程序，使用Cs2CO3(833mg)代替K2CO3并用N2吹扫容器3×，将中间体22(200mg)和3-甲氧基吖丁啶盐酸盐(159mg)在100℃加热5h，并将混合物冷却至RT，用混合物(DCM/MeOH，10/1，20mL)稀释，过滤并浓缩滤液。通过色谱法在硅胶上纯化所得残余物以提供黄白色固体状的实施例63(35.7mg，得率17.7％)。MS(ESI)：C26H28N4O3S的理论分子量：476.60，m/z实验分子量：476.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δppm 7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(s,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,2H),4.53(s,2H),4.43(t,J＝7.8Hz,2H),4.32–4.27(m,1H),4.05–3.99(m,4H),3.85(s,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.55–3.52(m,2H),3.23(s,3H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例64.
Figure BDA0002535105860001142
1.除将混合物在130℃加热3h外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体27(900mg)和中间体6(1.1g)转化为黄色固体状的1(400mg，得率23％)。MS(ESI)：C23H24BrN3OS的理论分子量：469.08，m/z实验分子量：469.7[M+H]+。
2.将1(150mg，0.32mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(180mg，1.3mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.1mmol)、SPhos(80mg，0.2mmol)和t-BuONa(170mg，1.8mmol)在无水1,4-二噁烷(25mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤并浓缩滤液以提供残余物，通过prep-TLC纯化所述残余物以提供白色固体状的实施例64(35mg，21％)。C27H32N4O3S2的理论分子量：524.19，m/z实验分子量：524.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,3H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),4.45(s,2H),3.87(s,2H),3.69(m,8H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.04(m,8H),2.76(t,J＝5.6Hz,1H)。
实施例65.
Figure BDA0002535105860001151
1.将中间体5(200mg，0.44mmol)、TEA(134mg，1.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(32.4mg，0.044mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(1mL)中的混合物在弹瓶中，在CO气氛下，在100℃加热24小时。用硅藻土过滤混合物，用EA清洗滤饼并浓缩合并的滤液以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的1(140mg，得率73.4％)。MS(ESI)：C24H22N4O2S的理论分子量：430.53，m/z实验分子量：430.8[M+H]+。
2.将1(140mg，0.33mmol)、N2H4·H2O(130mg，2.60mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物置于弹瓶中，并将其在80℃加热5天。浓缩混合物以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供白色固体状的2(125mg，得率89.3％)。MS(ESI)：C23H22N6OS的理论分子量：430.53，m/z实验分子量：430.8[M+H]+。
3.将2(120mg，0.28mmol)、原乙酸三甲酯(132mg，0.70mmol)、NH4Cl(4.5mg，0.08mmol)在EtOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物置于密封管中，然后将其在80℃加热18小时。将混合物冷却并加入原乙酸三甲酯(132mg，0.70mmol)和NH4Cl(4.5mg，0.08mmol)，将混合物在80℃加热18小时。将混合物冷却并加入原乙酸三甲酯(132mg，0.70mmol)和NH4Cl(4.5mg，0.08mmol)，将混合物在80℃加热18小时。使所述混合物冷却并浓缩。通过制备-HPLC纯化所得残余物以提供白色固体状的实施例65(30mg，得率23.7％，214nm的纯度96.2％)。MS(ESI)：C25H22N6OS的理论分子量：454.55，m/z实验分子量：454.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(d,J＝2.2,1H),7.85(s,1H),7.80–7.76(m,3H),7.73(d,J＝1.5,1H),7.40(d,J＝8.0,1H),7.36(d,J＝8.6,2H),7.04(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,1.8,1H),4.65(s,2H),4.05(s,2H),3.70(t,J＝5.9,2H),2.98(t,J＝5.8,2H),2.58(s,3H)。
实施例66.
Figure BDA0002535105860001161
1.将中间体1的盐酸盐(55mg，0.21mmol)、中间体34(57.7mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(27.5mg，0.03mmol)、SPhos(24.7mg，0.06mmol)和t-BuOK(84mg，0.75mmol)在无水二噁烷(4mL)中的混合物在90℃，在N2下搅拌4h。将混合物冷却至RT，倒入水中并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的实施例66(1.9mg，得率2％)。MS理论值：467.2；MS实验值：468.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(3H,s),2.23(3H,s),2.96(2H,t,J＝6.4Hz),,3.68(2H,t,J＝6.0Hz),3.95(2H,s),4.61(2H,s),6.29(1H,d,J＝1.6Hz),6.38(1H,s),6.93(1H,s),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),7.31-7.34(2H,m),7.42-7.44(2H,m),7.50-7.60(5H,m)。
实施例67.
Figure BDA0002535105860001171
1.将1(2.00g，16.0mmol)、乙二醇(1.12g，18.0mmol)和TsOH(100mg，0.53mmol)在苯(10mL)中的混合物回流18h并浓缩。将残余物溶于Et2O并用10％NaHCO3清洗所述溶液。用Na2SO4干燥有机混合物并过滤，蒸发滤液以提供无色油状的2(1.45g，54％)。
2.在N2下，向1H-吡唑(1.16g，17.0mmol)在无水DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散系，3.50g，87.0mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌2h。然后，滴加2(1.45g，8.57mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液，并将所得混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至RT，倒入水中并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供无色油状的3(862mg，得率58％)。
3.将3(862mg，3.97mmol)、CuSO4(64.0mg，0.40mmol)、H2O(5.00mL)和HCO2H(20.0mL)的混合物在80℃搅拌4h。将混合物冷却，倒入水中并用K2CO3水溶液碱化至pH 8。用EtOAc萃取所述混合物。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过硅胶色谱法纯化所述粗产物以提供无色油状的4(320mg，得率46％)。
4.在-78℃，在N2下向2-氯噻唑(221mg，1.85mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，0.8mL，2.00mmol)。1h后，滴加4(320mg，1.85mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将所得溶液缓慢加热至RT。用NH4Cl溶液稀释混合物并用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物以提供残余物，通过硅胶色谱法纯化所述残余物以提供黄色油状的5(173mg，得率32％)。
5.将5(388mg，1.33mmol)、中间体1的盐酸盐(350mg，1.33mmol)、Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol)、SPhos(82.3mg，0.2mmol)和t-BuOK(446mg，3.99mmol)在无水二噁烷(6mL)中的混合物在90℃，在N2下搅拌4h。将混合物冷却至RT，倒入水中并用EtOAc萃取。用水、盐水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩以提供粗产物，通过制备-HPLC纯化所述粗产物以提供白色固体状的6(170mg，得率26％)。
6.向6(170mg，0.35mmol)在TFA(10mL)中的溶液中添加TES(3mL)，并将所得混合物在100℃搅拌1h。浓缩混合物并通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例67(5.20mg，得率3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(3H,s),2.22(3H,s),2.94(2H,t,J＝5.6Hz),,3.67(2H,t,J＝5.6Hz),4.15(2H,s),4.60(2H,s),6.60(1H,t,J＝2.0Hz),6.91(1H,s),7.08(1H,s),7.22(1H,s),7.30(2H,d,J＝8.0Hz),7.81(1H,d,J＝1.2Hz),8.13(1H,s),8.45(1H,d,J＝1.6Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz),8.97(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例68.
Figure BDA0002535105860001181
1.除使用Cs2CO3(1.37mg)代替K2CO3并将混合物在110℃加热2h之外，按照对于实施例1所述的程序，将中间体6(400mg)和中间体35(580mg)转化为棕色油状的1(600mg，85％)。MS(ESI)：C24H25BrN4OS的理论分子量：496.09，m/z实验分子量：496.8[M+H]+。
2.将1(500mg，1mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(405mg，3mmol)、Pd2(dba)3(288mg，0.5mmol)、SPhos(205mg，0.5mmol)和t-BuONa(290mg，3.0mmol)在无水1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得残余物。通过prep-TLC纯化所得材料以提供白色固体状的实施例68(50mg，9％)。C28H33N5O3S2的理论分子量：551.2，m/z实验分子量：551.72[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.17–7.03(m,5H),7.00–6.92(m,3H),4.49(s,2H),3.90(s,2H),3.77–3.69(m,4H),3.62(m,4H),3.19–3.03(m,4H),2.86(m,5H),2.07–1.94(m,2H),1.24(s,2H)。
评价对人巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒活性
为了评价它们的抗病毒活性，对人巨细胞病毒(HCMV)体外测试了一些化合物。使人MRC5细胞在96-孔板形式中在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、10mM HEPES和分别为100U/ml的青霉素和链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中生长至汇合(～1.0×10^4个细胞/孔)，并以每个细胞0.01感染单位(IU)的感染复数用表达mCherry标签化pUL99(晚期病毒UL99基因的产物)的HCMV变体感染。测定重复三次。1小时后，用含有25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μM的指定化合物的新鲜培养基或者其中溶解了化合物的载体(DMSO)替换细胞培养基。在每个处理中，DMSO的最终浓度为0.5％。在感染后7天，通过荧光显微镜对每个孔中的荧光(mCherry阳性)细胞进行定量来确定培养中的病毒得率。使用CDD Vault(CDD Vault是Collaborative Drug Discovery,Inc.,1633Bayshore Hwy,Suite 342,Burlingame,CA 94010所开发的)对结果作图以计算IC50。在表1中提供了通过该测定所测试的化合物的结果。
评价对流感病毒的抗病毒活性
为了评价它们的抗病毒活性，对人流感病毒的鼠科适应株(murine adaptedhuman influenza，PR8)体外测试了一些化合物。将狗MDCK细胞在96-孔板形式中在补充有10％胎牛血清(FBS)和分别为100U/ml的青霉素和链霉素的伊格尔最低必需培养基(EMEM)中生长至汇合(～1.0×10^4个细胞/孔)。将孔用1×PBS清洗并在无血清EMEM中以每个细胞0.01感染单位(IU)的感染复数用表达NS-1蛋白下游且通过2A自切割位点分隔的mCherry的PR8变体感染。测定重复三次。1小时后，用含有25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μM的指定化合物的新鲜完全培养基或者其中溶解了化合物且补充有2.5μg/ml TPCK胰蛋白酶的载体(DMSO)替换细胞中含病毒培养基。在每个处理中，DMSO的最终浓度为0.5％。在感染后3天，通过荧光显微镜对每个孔中的荧光(mCherry阳性)细胞进行定量来确定培养中的病毒得率。使用CDD Vault(CDD Vault是Collaborative Drug Discovery,Inc.,1633BayshoreHwy,Suite 342,Burlingame,CA 94010所开发的)对结果作图以计算IC50。在表1中提供了通过该测定所测试的化合物的结果。
表1
Figure BDA0002535105860001201
Figure BDA0002535105860001211
Figure BDA0002535105860001221
Figure BDA0002535105860001231
Figure BDA0002535105860001241
Figure BDA0002535105860001251
Figure BDA0002535105860001261
Figure BDA0002535105860001271
Figure BDA0002535105860001281
Figure BDA0002535105860001291
Figure BDA0002535105860001301
Figure BDA0002535105860001311
ND＝未进行
还测试并发现表1中的一些化合物抑制细胞培养物中的RSV、寨卡病毒株MR776和BK病毒的复制。
其他实施方式
应理解尽管已结合其详细说明描述了本发明，但是上述描述旨在说明并且不限制本发明的范围，本发明的范围通过所附权利要求的范围来限定。其他方面、优势和改变在以下权利要求的范围内。

Claims (24)

1.组合物，包含式I所表示的化合物或其药物可用的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002535105850000011
其中：
X1和X2之一是N并且另一个是S；
X3和X4独立地选自C和N；并且当X3是C时，它可选地被甲基、乙基、丙基、异丙基或正丙基取代；
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基，
或者R1和R2一起形成5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的0至3个环杂原子并且被0至3个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基；
R3选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
R4选自H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7、-C(O)NR7R8和包含5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基的环状结构，所述5-或6-元芳基或4-、5-或6-元环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基，
或者R4基键合至X4以形成5-或6-元芳基或环烷基，所述5-或6-元芳基或环烷基具有独立地选自N、O和S的0至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自＝O、卤代、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)O-C1-6烷基；
条件是：
R3和R4中的至少一个选自：H、卤代、-C≡CH、-C≡N、-OH、-OCF3、-OCHF2、C1-4直链或支链烷氧基、-SO2(C1-6烷基)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-NHSO2R7和-C(O)NR7R8，和
R3和R4不同时为H；
R5选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3和卤代；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、CF3、CH2CF3、卤代、环丙基甲基和C1-4烷氧基；
在每种情况下，R7和R8独立地选自H、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基；和
在每种情况下，R12独立地选自H和C1-4直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R3选自：
Figure FDA0002535105850000031
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R4选自：
Figure FDA0002535105850000041
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有独立地选自N和O的1至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基，
或者R1和R2一起形成5-或6-元芳基、环烷基或环烯基，其具有独立地选自N和O的1至3个环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被-NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中：
R3选自：
Figure FDA0002535105850000051
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中：
R4选自：
Figure FDA0002535105850000052
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中：
R1和R2之一是H并且另一个是5-或6-元芳基或环烷基，所述芳基或环烷基具有至少一个N环杂原子和独立地选自N和O的0至2个其他环杂原子并且被0至2个基团取代，所述基团独立地选自：
＝O、可选地被-OR12或NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基、可选地被NR7R8或-OR12取代的C1-6直链或支链烷氧基和可选地被-R12、-OR12或-NR7R8取代的C3-6环烷基。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中式I所表示的化合物是：
Figure FDA0002535105850000061
9.根据权利要求7所述的组合物，其中：
R3选自：
Figure FDA0002535105850000062
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中式I所表示的化合物选自：
Figure FDA0002535105850000071
11.根据权利要求7所述的组合物，其中：
R4选自:
Figure FDA0002535105850000072
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中：
R1和R2之一是H并且另一个选自：
Figure FDA0002535105850000081
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中式I所表示的化合物是：
Figure FDA0002535105850000091
14.根据权利要求12所述的组合物，其中：
R3选自：
Figure FDA0002535105850000092
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中式I所表示的化合物选自：
Figure FDA0002535105850000093
Figure FDA0002535105850000101
Figure FDA0002535105850000111
16.根据权利要求12所述的组合物，其中：
R4选自：
Figure FDA0002535105850000112
和-SO2(C1-6烷基)；
其中：
R9选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷基和可选地被-NR7R8取代的C1-6直链或支链烷氧基；和
R10和R11独立地选自：H、环丙基、环丙基甲基、环丁基、可选地被-OR12或-NR7R8取代的C1-4直链或支链烷基、可选地被NR7R8取代的C1-4直链或支链烷氧基。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中式I所表示的化合物是：
Figure FDA0002535105850000121
18.包含根据权利要求1-17中任一项所述的组合物的药物组合物。
19.用于治疗或预防受试者中病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法还包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗病毒剂选自：阿昔洛韦、二十二醇、利巴韦林、干扰素等；醋酸纤维素、卡巴浦尔和卡拉胶、普来可那立、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、齐多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥塞米韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、核苷酸和/或核苷类似物、奥塞米韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、鬼臼毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三泽维尔、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核糖酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂、齐多夫定、brincidofovir、法匹拉韦、nitoxanide、letermovir、maribavir、CMX157或其组合。
22.抑制病毒产生的方法，包括将病毒感染的细胞与病毒产生抑制量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法还包括施用治疗有效量的抗病毒剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗病毒剂选自：阿昔洛韦、二十二醇、利巴韦林、干扰素等；醋酸纤维素、卡巴浦尔和卡拉胶、普来可那立、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、齐多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥塞米韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈沙韦、核苷酸和/或核苷类似物、奥塞米韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、鬼臼毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、三泽维尔、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核糖酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂、齐多夫定、brincidofovir、法匹拉韦、nitoxanide、letermovir、maribavir、CMX157或其组合。
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