JP7072003B2 - Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原阻害剤 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は２０１７年５月２２日に出願された中国特許出願２０１７１０３６５３２８．７の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
（技術分野）
本発明は、新規なＢ型肝炎表面抗原阻害剤としての１１－オキソ－７，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｆ］ピリド［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１０－カルボン酸誘導体に関し、具体的に、式（Ｖ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにＢ型ウイルス性肝炎の治療における式（Ｖ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬用組成物の使用に関する。

Ｂ型ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎と略され、生体がＢ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ、ＨＢＶと略する）に感染して生じる疾患である。Ｂ型肝炎ウイルスは肝向性ウイルスで、主に肝細胞に存在して肝細胞を損傷し、肝細胞の炎症、壊死、線維化につながる。Ｂ型ウイルス性肝炎は急性と慢性の２種類に分かれる。急性Ｂ型肝炎は成人において自身の免疫機序によって自己治癒することが多い。しかし、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）はすでに全世界が面する健康・保健における巨大な挑戦になっており、同時に慢性肝疾患につながり、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）および肝癌（ＨＣＣ）の要因である。世界中で２０億人が慢性Ｂ型肝炎ウイルスに感染し、３億５千万の人口がすでにＢ型肝炎に発展し、毎年約６０万人が慢性Ｂ型肝炎の合併症で死亡すると推測されている。我が国はＢ型肝炎の高発症地域で、Ｂ型肝炎の累計の患者数が多く、危害が重篤である。資料では、我が国で、現在、Ｂ型肝炎ウイルスの感染者が約９３００万で、そのうちの約２０００万の患者は慢性Ｂ型肝炎と診断され、そのうち、１０％～２０％が肝硬変になり、１％～５％が肝臓癌に発展することが示されている。

Ｂ型肝炎の機能的治癒のポイントは、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）を排除し、表面抗体を生じさせることである。ＨＢｓＡｇの数量化は、非常に重要な生物指標である。慢性感染の患者では、ＨＢｓＡｇの減少および血清変換が観察されることが少ないが、これはいま治療のゴールである。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の表面抗原タンパク質はＨＢＶの肝細胞への侵入の過程で非常に重要な役割を果たし、ＨＢＶの感染の予防・治療に重要な意義がある。表面抗原タンパク質は大（Ｌ）、中（Ｍ）および小（Ｓ）の表面抗原タンパク質を含み、共通のＣ末端Ｓ領域を共有する。これらは一つのオープンリーディングフレームから発現され、その異なる長さは読み枠の三つのＡＵＧ開始コドンによって決められる。この三つの表面抗原タンパク質は、前Ｓ１／前Ｓ２／Ｓ、前Ｓ２／ＳおよびＳ領域を含む。ＨＢＶ表面抗原タンパク質は小胞体（ＥＲ）膜に組み込まれ、Ｎ末端のシグナル配列によって活性化される。これらはウイルス体の基本構造を構成するのみならず、また球状と糸状のサブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）を形成し、ＥＲ、宿主のＥＲおよびプレゴルジ体に集合し、ＳＶＰが大半のＳ表面抗原タンパク質を含む。Ｌタンパク質は、ウイルスの形態発生およびヌクレオカプシドの相互作用において非常に重要であるが、ＳＶＰの形成には必要ではない。ヌクレオカプシドがないため、前記のＳＶＰは非感染性である。ＳＶＰは疾患の進展、特にＢ型肝炎ウイルスの免疫応答に大きく関わり、感染者の血液では、ＳＶＰの量はウイルスの少なくとも１０，０００倍で、免疫系を捕獲し、人体のＢ型肝炎ウイルスに対する免疫反応を弱化させる。ＨＢｓＡｇもヒトの自然免疫を阻害することができ、多糖（ＬＰＳ）およびＩＬ－２によって誘導されるサイトカインの発生を抑制し、樹状細胞ＤＣの機能およびＬＰＳのＥＲＫ－１／２とｃ－ＪｕｎのＮ末端の干渉キナーゼ－１／２の単核細胞における誘導活性を抑制することができる。注目すべきのは、肝硬変および肝細胞癌の疾患の進展も持続的に分泌されるＨＢｓＡｇに大きく関わることである。これらの研究結果から、ＨＢｓＡｇが慢性肝炎の進展において重要な作用を果たすことが示された。

現在、市販が許可された抗ＨＢＶ薬物は主に免疫調節剤（インターフェロンαやペグインターフェロンα－２ａ）および抗ウイルス治療薬（ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、クレブジンなど）である。中では、抗ウイルス治療薬はヌクレオチド系薬物で、その作用機序はＨＢＶのＤＮＡ合成を抑制するもので、直接ＨＢｓＡｇレベルを低下させることができない。治療の延長と同様に、ヌクレオチド系薬物は自然観察の結果に類似するＨＢｓＡｇの排除速度を示す。

既存の臨床療法はＨＢｓＡｇを低下させる治療効果が好ましくないため、現在の臨床用薬物にＨＢｓＡｇを低下させる小分子の経口投与阻害剤の開発が必要である。

Ｒｏｃｈｅ社はＢ型肝炎を治療する、ＲＧ７８３４という表面抗原阻害剤を開発し、そして当該化合物のウッドチャック抗Ｂ型肝炎モデルにおける効果を報告したが、ＲＧ７８３４を単独で投与した場合、表面抗原を２．５７ログ低下させ、ＨＢＶ－ＤＮＡを１．７ログ低下させた。当該化合物は、活性が良いが、分子の合成過程において、異性体の分割が必要で、収率が低下し、コストが上昇する。本発明は、構造を改良することによって、より高い抗Ｂ型肝炎の生物活性を有し、合成プロセスがより簡潔で薬らしさもより良い新規な化合物を得た。

ＷＯ２０１７０１３０４６Ａ１では、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療または予防するための一連の２－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，１，ａ］［２］ベンザゼピン－３－カルボン酸誘導体（一般式の構造は以下に示す）が公開された。この一連の縮合環化合物のうちで最も活性が高い実施例３のＩＣ_５０は４１９ ｎＭで、活性はまだ改善の余地がある。この一連の化合物はキラル中心を含有するが、非対称合成は困難である。通常、７員炭素環は水溶性が劣り、酸化代謝されやすい。

本発明は式（Ｖ）の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、（Ｒ）または（Ｓ）の単一の鏡像体の形態あるいは一つの鏡像体を多く含む形態で存在する。

Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_２－５アルケニル基、Ｃ_２－５ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

ｍは０、１、２、３、４または５から選ばれる。

ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれない。

ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨから選ばれ_２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれる。

Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選ばれる。

「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_２－５ヘテロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－（Ｒ）Ｃ＝Ｎ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、Ｎ、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－から選ばれる。

以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆから選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_２－３アルケニル基、Ｃ_２－３ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記ｍは０、１、２、３、４から選ばれ、ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれない。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩では、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、（Ｒ）の単一の鏡像体の形態あるいは一つの鏡像体を多く含む形態で存在する。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆから選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_２－３アルケニル基、Ｃ_２－３ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ｍは０、１、２、３、４から選ばれ、ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれず、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩では、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、（Ｒ）の単一の鏡像体の形態あるいは一つの鏡像体を多く含む形態で存在し、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、以下の群から選ばれる：

。
（ただし、
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、（Ｒ）または（Ｓ）の単一の鏡像体の形態あるいは一つの鏡像体を多く含む形態で存在する。

Ｒ_４はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基およびＣ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれる。

ＸはＣおよびＮから選ばれる。

ＹはＯおよびＣから選ばれる。

Ｌ_１およびＬ_２はそれぞれ独立に単結合、－（ＣＨ_２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、
かつＬ_１およびＬ_２は同時に単結合ではない。

ｎは１または２から選ばれる。

ｍ、Ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＣ_１－３ヘテロアルキル基における「ヘテロ」は上記で定義された通りで、かつｍが０の場合、Ｒ_４はＨではない。）
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩では、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、（Ｒ）の単一の鏡像体の形態あるいは一つの鏡像体を多く含む形態で存在する。

また、本発明は、以下の群から選ばれる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する：

。

本発明の一部の形態において、上記化合物は、以下の群から選ばれる：

。

本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

（ただし、
Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_２－５アルケニル基、Ｃ_２－５ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

ｍは０、１、２、３、４または５から選ばれる。

ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれない。

ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれる。

Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選ばれる。

「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル基、Ｃ_２－５ヘテロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－（Ｒ）Ｃ＝Ｎ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、Ｎ、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－から選ばれる。

以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_２－３アルケニル基、Ｃ_２－３ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記ｍは０、１、２、３、４から選ばれ、ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれない。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の群から選ばれる：

。

（ただし、
Ｒ_４はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基およびＣ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれる。

ＸはＣおよびＮから選ばれる。

ＹはＯおよびＣから選ばれる。

Ｌ_１およびＬ_２はそれぞれ独立に単結合、－（ＣＨ_２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、
かつＬ１およびＬ_２は同時に単結合ではない。

ｎは１または２から選ばれる。

ｍ、Ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＣ_１－３ヘテロアルキル基における「ヘテロ」は上記で定義された通りで、かつｍが０の場合、Ｒ_４はＨではない。）
また、本発明は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：

。

本発明の一部の形態において、上記化合物は、以下の群から選ばれる：

。

また、本発明は、治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。

また、本発明は、Ｂ型肝炎を治療する薬物の製造における、上記化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記薬物組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_２－３アルケニル基、Ｃ_２－３ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された、

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ｍは０、１、２、３、４から選ばれ、ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれず、ほかの変量は上記で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

から選ばれ、ほかの変量は上記で定義された通りである。

また、本発明は、治療有効量の上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。

また、本発明は、Ｂ型肝炎を治療する薬物の製造における、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩あるいは上記薬物組成物の使用を提供する。

本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
［技術効果］
本発明は、創造的に新規な７員オキサゼピンを母核構造とする一連の化合物を設計・合成した。本発明の化合物は高い抗Ｂ型肝炎の体外活性を有し、活性が最も高い化合物はＨＢＶ－ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇをＥＣ_５０がいずえも１ｎＭ以内に達するように抑制する。本発明の化合物のキラル中心は市販のアミノ酸を原料として製造され、合成プロセスが簡潔で、経済的で、既存の技術と比較すると、７員環における炭素が酸素に置き換えられると、化合物は水溶性が向上し、酸化代謝のリスクが低下することで、より優れた薬らしさが得られる。

本発明の化合物は適切な血漿タンパク質結合率を有し、シトクロムＰ４５０のアイソザイムを阻害せず、薬物－薬物の相互作用のリスクが低いことを示す。本発明の化合物はラット、ヒトおよびマウスの３つの種における肝臓ミクロソームの安定性が良く、化合物が代謝されにくいことを示す。本発明の化合物はマウスとラットの薬物動態学実験において良い曝露量と生物利用能を有することを示した。本発明の化合物は尾静脉から高圧で注射されたマウスＨＢＶモデル（ＨＤＩ－ＨＢＶ）の体内における薬物効果の実験および組み換え８型アデノ随伴ウイルスベクターを介するＢ型肝炎ウイルスマウスモデル（ＡＡＶ－ＨＢＶ）のいずれにおいても良い抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有した。本発明の化合物はラットの１４日毒理実験において耐性が良く、単回投与の神経毒性の研究において耐性が良かった。

本発明の（Ｒ）配置の化合物は本発明のラセミ化合物よりも抗Ｂ型肝炎ウイルス活性が３～５倍向上し、本発明の（Ｓ）配置の化合物よりも約１０倍向上する。
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。

別途に説明しない限り、別途に説明しない限り、楔形実線結合

および楔形点線結合

で一つの立体中心の絶対配置を、波線

で楔形実線結合

または楔形点線結合

を、棒状実線結合

および棒状点線結合

で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」または「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体または鏡像異性体の含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体または二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体または鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体または鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体または鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－および（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえば鏡像異性体または非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体と非鏡像異性体の分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５ Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。

薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。

「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０－２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０である場合、たとえば－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基が一つの環における１個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位

または

は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－で、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ） 、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、および任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ Ｎ（Ｈ）－または－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５－７員環」とは環状に並ぶ５－７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１－３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５－７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５－７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素－窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ， ６Ｈ－１， ５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、インドールアルケニル(indolealkenyl)、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、一置換、二置または多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１～Ｃ_１２は１～１２個の炭素を表し、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から、Ｃ_３－１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６～１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル）基、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル基、１－及び３－プロピニル基、３－ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、 －ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３和－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）基、１－ピペリジル基、２－ピペリジル基、３－ピペリジル基、４－モルホリル基、３－モルホリル基、テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロフリルインドール－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル基、テトラヒドロチエン－３－イル基、１－ピペラジル基および２－ピペラジル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば－ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば－ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ－プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素－炭素二重結合を含有し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を含有し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基および３－ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_１－６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基およびＳ－ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１－３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１－４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、４－ビフェニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、３－ピラゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、ピラジニル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、２－フェニル－４－ オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３ －イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２－ベンゾイミダゾリル基、５－インドリル基、１－イソキノリル基、５－イソキノリル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、３－キノリル基および６－キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）上記で定義された通りのアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アラルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２－ピリジルオキシメチル３－（１－ナフトキシ）プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。

化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

図１は、マウスの投与後の異なる日数の血漿におけるＨＢｓＡｇ含有量の変化である。 図２は、マウスの投与後の異なる日数のＨＢｓＡｇ含有量の変化である。 図３は、マウスの投与後の毎日の体重の変化である。

［具体的な実施形態］
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
［実施例１］

工程Ａ：化合物１－１（２００．００ ｇ， １．１９ ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０００．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１６４．３９ ｇ，１．１９ ｍｏｌ）を入れた後、９０℃で１時間かけて１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１８２．０１ ｇ， １．１９ ｍｏｌ）を滴下した。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル３Ｌ（１ Ｌ×３）を入れ、合併した有機相を水１５．００Ｌ（３．００ Ｌ×５）、および飽和食塩水３．００Ｌ（１．００ Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して粗製品を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）化合物１－２を得た。

工程Ｂ：化合物１－２ （８０．００ ｇ， ３３２．９８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８００．００ ｍＬ）に溶解させた後、クロロスクシンイミド（４４．４６ ｇ，３３２．９８ ｍｍｏｌ）を入れて混合物を９０℃で３時間撹拌した。まず回転で半分の体積のアセトニトリルを除去した後、水２００．００ ｍＬおよび酢酸エチル３００．００ ｍＬを入れた。分離された有機相を塩化アンモニウム溶液（１００．００ ｍＬ）で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して黄色の油状の化合物を得、化合物をメタノール溶液で混ぜ、化合物１－３を得た。

工程Ｃ：化合物１－３（７６．００ ｇ， ２７６．６７ ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５２．０５ ｇ，３０４．３４ ｍｍｏｌ，３６．１５ ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００．００ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７６．４８ ｇ，５５３．３４ ｍｍｏｌ）を入れた。混合溶液を２５℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（９００．００ ｍＬ）および水（１０００．００ ｍＬ）を溶液に入れ、有機相を分離して水（１０００．００ Ｌ×２）および飽和食塩水（３００．００ Ｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して化合物１－４を得た。

工程Ｄ：化合物１－４ （９２．００ ｇ， ２５２．１８ ｍｍｏｌ）をメタノール溶液 （５００．００ ｍＬ）に溶解させた後、水酸化カリウム溶液（６ Ｍ， ２３９．９９ ｍＬ）を入れた。混合液を４５℃で２時間撹拌した。反応液を６ ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ値が３になるように調整し、白色の固体が析出した。ろ過して固体を得た。固体をジクロロメタン（８００．００ ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物１－５を得た。

工程Ｅ：化合物１－５（７６．５８ ｇ， ２１８．３１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００．００ ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（４１．５６ ｇ， ３２７．４６ ｍｍｏｌ， ２８．６６ ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５９．５６ ｍｇ， ２．１８ ｍｍｏｌ， １６７．９６ μＬ）を入れた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、減圧で濃縮して化合物１－６を得た。

工程Ｆ：化合物１－６ （６３．００ ｇ， １７０．６２ ｍｍｏｌ）およびエチル－２－（ジメチルアミノメチレン）－３－オキソ酪酸メチル（４４．２４ ｇ， ２３８．８７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液 （６００．００ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃～－６０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．００ ｍｏｌ，４０９．４９ ｍＬ）に滴下した。滴下完了後、ドライアイス－アセトン浴を撤去し、一回で塩酸溶液（３．００ ｍｏｌ， ８３２．０６ ｍＬ）を入れた。反応液を２０℃で１時間撹拌した。混合液をろ過して固体を得た。固体をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して固体を得た。固体にメチル－ｔ－ブチルエーテル（６０．００ ｍＬ）を入れ、３０分間撹拌し、ろ過し、化合物１－７を得た。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程Ｇ：化合物１－７（２．００ ｇ，４．２３ ｍｍｏｌ）をエタノール溶液（３０．００ ｍＬ）をに溶解し、酢酸（１０．００ ｍＬ）および（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－ブタノール（５６５．５９ ｍｇ，６．３５ ｍｍｏｌ，５９５．３６ μＬ）を入れた。反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮した後、水５０．００ ｍＬおよび酢酸エチル６０．００ ｍＬ（２０．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した。合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム２０．００ ｍＬ（１０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）、化合物１－８を得た。

工程Ｈ：化合物１－８（１．８０ ｇ， ３．３１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５０２．４１ ｍｇ， ４．９７ ｍｍｏｌ， ６８８．２３ μＬ）を入れ、０℃でメタンスルホニルクロリド（４５４．９９ ｍｇ， ３．９７ ｍｍｏｌ， ３０７．４３ μＬ）を入れた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に２５℃で３０．００ ｍＬの水を入れてクエンチングした後、ジクロロメタン１００．００ ｍＬ（５０ ｍＬ× ２）を入れて抽出した。収集した有機相を合併して飽和食塩水６０．００ ｍＬ（３０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して化合物１－９を得た。

工程Ｉ：化合物１－９（２．００ ｇ， ３．２１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．００ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素 （３００．００ ｍｇ，純度１０％）を入れた。懸濁液を水素ガスで３回置換した。反応液を水素ガス（１５ Ｐｓｉ）の雰囲気において、２５℃で２時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧で濃縮して化合物１－１０を得た。

工程Ｊ：化合物１－１０（１．７０ ｇ，３．２０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８８４．５４ ｍｇ， ６．４０ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．３１ ｍｇ， ３２．００ μｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル１００．００ ｍＬ（５０．００ ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水１００．００ ｍＬ（５０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物１－１１を得た。

工程Ｋ：化合物１－１１ （１．００ ｇ， ２．２９ ｍｍｏｌ）をメタノール（４７．４０ ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（４ ｍｏｌ／Ｌ， １０．３２ ｍＬ）を入れた。反応液を２５℃で２０分間撹拌した。反応液を塩酸（１ ｍｏｌ）でクエンチングし、ｐＨ値が３になるように調整し、固体が析出した。さらに酢酸エチル４０．００ ｍＬ（２０．００ ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム３０．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×２）で洗浄し、さらに飽和食塩水３０．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取薄層クロマトグラフィーにかけ（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）、化合物実施例１を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。

実施例２～５はいずれも実施例１の製造方法を参照して製造することができる。
［実施例２］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例３］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８－９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ＝２．０７， ６．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９－０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０９ （ｓ， １Ｈ）。
［実施例４］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：９７％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，重水素化クロロホルム） δ １５．７４ （ｓ，１Ｈ）， ８．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ＝２．２０， ５．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝５．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０－２．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
［実施例５］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：８９％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ １５．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．４， ５．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
［実施例６］

工程Ａ：０℃に維持しながら、化合物６－１（１００．００ ｇ，７６２．３６ ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（４００．００ ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（８０．００ ｇ，２．１１ ｍｏｌ，２．７７当量）を入れた。溶液を１０℃で１０時間撹拌した。その後、撹拌しながら反応液に８０．００ ｍＬの水を入れ、そして２４０．００ ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、さらに８０．００ ｍＬの水を入れた。得られた懸濁液を１０℃で２０分間撹拌し、ろ過して無色の清澄液を得た。減圧で濃縮して化合物６－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ ３．７２ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）
工程Ｂ：化合物６－２（５０．００ ｇ，４２６．６６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．３９ ｍＬ，４２６．６６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００．００ ｍＬ）に溶解させ、ジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（９２．１９ ｇ，４２２．４０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００．００ ｍＬ）に溶解させ、０℃で１滴ずつ前の反応液に入れた。その後、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（６００．００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧で濃縮して回転乾燥した後、メチル－ｔ－ブチルエーテル／石油エーテル（５０．００／１００．００）で再結晶させ、化合物６－３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。

工程Ｃ：塩化チオニル（１００．９８ ｍＬ，１．３９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０７．５０ ｍＬ）に溶解させ、化合物６－３（１２１．００ ｇ，５５６．８２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８２．９０ ｍＬ）に溶解させ、－４０℃で前の反応液に滴下し、滴下完了後、ピリジン（２２４．７２ ｍＬ，２．７８ ｍｏｌ）を１回で反応液に入れた。氷浴を撤去し、反応液を５～１０℃で１時間撹拌した。減圧で回転乾燥して溶媒を除去した後、酢酸エチル（８００．００ ｍＬ）を入れ、固体が析出し、ろ過し、減圧でろ液を濃縮した。工程２：得られた油と水と塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１２．５５ ｇ，５５．６８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５３．８０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（１４２．９２ ｇ，６６８．１９ ｍｍｏｌ）を水（１５３．８０ ｍＬ）に懸濁させ、ゆっくり上記反応液に入れ、最終の反応混合液を５～１０℃で０．１５時間撹拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を得、酢酸エチル（８００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８００．００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して回転乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）、化合物６－４を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．４９－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。

工程Ｄ：化合物６－５（１００．００ ｇ， ６５７．２６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３００．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２７．１０ ｇ，１．６４ ｍｏｌ）および１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１１０．６３ ｇ，７２２．９９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８５℃で６時間撹拌した。反応液相を酢酸エチル６００．００ ｍＬ（２００．００ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧で濃縮し、化合物６－６を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ９．７６－９．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ＝６．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

工程Ｅ：化合物６－６（７０．００ ｇ，３１２．１５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、ｍ－クロロ過安息香酸（９４．２７ ｇ， ４３７．０１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、ろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム２０００．００ ｍＬ（４００．００ ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。褐色の油状物を得、なるべく少ないメタノールで溶解させた後、ゆっくり２ ｍｏｌ／Ｌの水酸化カリウム（３５０．００ ｍＬ）溶液を入れた（放熱する）。濃い色の反応液を室温で２０分間撹拌し、３７％の塩酸で反応液をｐＨが５になるように調整した。酢酸エチル４００．００ ｍＬ（２００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水２００．００ ｍＬ（１００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物６－７を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝２．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ＝２．８２， ８．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）。

工程Ｆ：化合物６－７（３３．００ ｇ，１５５．４８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３０．００ ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（４２．０２ ｇ，４６６．４５ ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム （２９．６１ ｇ，３１０．９７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．２０ ｇ，４６６．４５ ｍｍｏｌ，６４．９２ ｍＬ）を入れた。反応液を８０℃で８時間撹拌した。反応完了後、２５℃で２ ｍｏｌ塩酸溶液（２００．００ ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル６００．００ ｍＬ（２００．００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水４００．００ ｍＬ（２００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮して残渣を得た。残渣をエタノール（３０．００ ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、ケーキを得た。よって、化合物６－８を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５－９．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ＝６．４８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）
工程Ｇ：化合物６－８（８．７０ ｇ，３６．２１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０．０１ ｇ， ７２．４２ ｍｍｏｌ）および化合物６－４（１１．１３ ｇ， ３９．８３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を５０℃で２時間撹拌した。反応液を１．００ ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２００．００ ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５０．００ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して水（１５０．００ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物６－９を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝５．３３， ９．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ＝５．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）。

工程Ｈ：化合物６－９（１５．８０ ｇ，３５．９５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０．００ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４３．９１ ｇ， ５９３．１２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮して回転乾燥し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００．００ ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００．００ ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物６－１０を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）。

工程Ｉ：化合物６－１０（５．００ ｇ，１５．５６ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、化合物６－１１（８．０４ ｇ， ３１．１１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において１２０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（１００．００ ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（８０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残渣を逆相カラムによって精製した。さらに分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ ｍｍ×１０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：３５％－７０％，２５分）化合物６－１２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ＝１．９６， ５．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。

工程Ｊ：化合物６－１２（８７５．００ ｍｇ，１．９０ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．００ ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、テトラクロロベンゾキノン（１．４０ ｇ，５．６９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０．００ ｍＬ）および酢酸エチル（６０．００ ｍＬ）を入れた。混合液を１０～１５℃で２０時間撹拌し、分液して有機相を得た。有機相に２．００ ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（６０．００ ｍＬ）を入れ、１０～１５℃で２０分間撹拌し、分液し、有機相をさらに２ ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（６０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、分液し、水相に２ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２００．００ ｍＬ）およびジクロロメタン（２００．００ ｍＬ）を入れた。分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物６－１３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．９８－８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７０－１．２５ （ｍ， １０Ｈ）。

工程Ｋ：化合物６－１３ （６００．００ ｍｇ， １．３１ ｍｍｏｌ）をメタノール（６．００ ｍＬ）に溶解させ、４．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（２．００ ｍＬ，６．３９当量）を入れた。反応液を１５℃で０．２５時間撹拌した。反応液を１．００ ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液でｐＨ＝３～４になるように調整した後、ジクロロメタン（５０．００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０．００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、化合物実施例６を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＯＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １５．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．５２， １２．２３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７－１．２１ （ｍ， ９Ｈ）。
［実施例７］

工程Ａ：化合物７－１ （５０．００ ｇ，２７４．４７ ｍｍｏｌ， １．００当量）をアセトニトリル（５００．００ ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、それにクロロスクシンイミド（３７．７５ ｇ，２８２．７０ ｍｍｏｌ， １．０３当量）を入れた。混合物を２５℃に加熱して１０時間撹拌した。その後、反応液を減圧で濃縮して無色の液体を得、さらに５００ ｍＬの酢酸エチルを液体に入れ、そして溶液を水（１００．００ ｍＬ×３回）および飽和食塩水（１００．００ ｍＬ×３回）で洗浄した。その後、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮して無色の液体を得た。無色の液体をシリカゲルカラムによって精製し、化合物７－２を得た。

工程Ｂ：化合物７－２（５０．００ ｇ，２３０．８２ ｍｍｏｌ， １．００当量）および臭化ベンジル（４３．４２ ｇ，２５３．９０ ｍｍｏｌ，３０．１６ ｍＬ， １．１０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００．００ ｍＬ）溶液に１回で炭酸カリウム（７０．１８ ｇ，５０７．８０ ｍｍｏｌ， ２．２０当量）を入れた。その後、混合系を２５℃で１０時間撹拌した。酢酸エチル（７００．００ ｍＬ×２）および水（２００．００ ｍＬ）を溶液に入れた。そして溶液を２０℃で１０分間撹拌した。有機相を分離し、水（２００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物７－３を得た。

工程Ｃ：化合物７－３（２５．００ ｇ，８１．５０ ｍｍｏｌ， １．００当量）の水（２０．００ ｍＬ）およびメタノール（６０．００ ｍＬ）の混合溶液に１回で水酸化カリウム（６．００ ｍｏｌ／Ｌ，４１．５７ ｍＬ， ３．０６当量）を入れた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。５０．００ ｍＬの水を溶液に入れた。溶液を減圧で７０．００ ｍＬに濃縮し、そして酢酸エチル／石油エーテル（４／１，２０．００ ｍＬ×２）で洗浄した。水相を分離し、１．００ ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で溶液をｐＨが１～２になるように調整して懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、白色の固体を得た。さらに水（３０．００ ｍＬ）で混ぜて化合物７－４を得た。

工程Ｄ：化合物７－４（２０．００ ｇ、６８．３３ ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００．００ ｍＬ）溶液に１滴ずつ塩化オキサリル（１７．３５ ｇ、１３６．６５ ｍｍｏｌ、１１．９６ ｍＬ、２．００当量）を入れた。溶液を２８℃で２時間撹拌した。その後、濃縮して化合物７－５を得た。

工程Ｅ：－７０℃において、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．００ ｍｏｌ／Ｌ，１５２．６５ ｍＬ，２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）溶液に５分間内で１滴ずつ化合物７－５（１９．００ ｇ，６１．０６ ｍｍｏｌ，１．００当量）およびエチル－２－（ジメチルアミノメチレン）－３－オキソ酪酸メチル（１１．８８ ｇ， ６４．１１ ｍｍｏｌ， １．０５ 当量）のテトラヒドロフラン（５０．００ ｍＬ）混合溶液を入れた。ドライアイス－アセトン浴を撤去し、そして溶液を続いて５分間撹拌した後、混合物に希塩酸（１．００ ｍｏｌ／Ｌ，１２５．３７ ｍＬ，５７．４４当量）を入れて激しく撹拌した後、６０℃で回転蒸発でほとんどのテトラヒドロフランを除去した。残留物を６０～６５℃のままで１．５時間加熱した。さらに２００．００ ｍＬの水を混合物に入れ、懸濁液を得、３０分間撹拌し、ろ過して黄色の固体を得た。さらに黄色の固体をそれぞれ水（４０．００ ｍＬ）およびメチル－ｔ－ブチルエーテル（４０．００ ｍＬ）で混ぜて化合物７－６を得た。

工程Ｆ：化合物７－６（１０．００ ｇ，２４．１１ ｍｍｏｌ，１．００当量）およびバリノール（３．７３ ｇ，３６．１７ ｍｍｏｌ，４．０１ ｍＬ，１．５０当量）の酢酸（３０．００ ｍＬ）およびエタノール（９０．００ ｍＬ）混合溶液を９０℃で１０時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、そして４０℃で減圧で濃縮して黄色の液体を得た。黄色の液体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して化合物７－７を得た。

工程Ｇ：化合物７－７（８．００ ｇ、１５．３６ ｍｍｏｌ、６３．７１％）のジクロロメタン（１０．００ ｍＬ）溶液に１回でトリエチルアミン（４．８６ ｇ、４８．０６ ｍｍｏｌ、６．６６ ｍＬ、３．００ ｅｑ）を入れた。その後、それにメタンスルホニルクロリド（３．６７ ｇ，３２．０４ ｍｍｏｌ，２．８４ ｍＬ，２．００当量）を入れた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧で濃縮して褐色の残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（シリカ、石油エーテル／エタノール＝１００／１～１０／１）によって精製して化合物７－８を得た。

工程Ｈ：窒素ガスの保護下において、化合物７－８（８．０１ ｇ，１３．８６ ｍｍｏｌ，１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５．００ ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１．００ ｇ，１０％）を入れた。懸濁液を真空に吸引した後、水素ガス（２．８０ ｇ，１．３９ ｍｏｌ，１００．００当量， １５ ｐｓｉ）で数回置換した。その後、混合物を１５℃で水素ガスの雰囲気において２時間撹拌した。反応混合物をろ過して減圧で濃縮して黄色のゲル状物を得た。それを石油エーテル（３０．００ ｍＬ×２）でスラリー化しろ過して化合物７－９を得た。

工程Ｉ：化合物７－９（０．７９ ｇ，１．６２ ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．００ ｍＬ）溶液にそれぞれ炭酸カリウム（０．４５ ｇ， ３．２４ ｍｍｏｌ，２．００当量）およびヨウ化カリウム（２．６９ ｍｇ， １６．２１ μｍｏｌ，０．０１当量）を入れた。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。その後、溶液を１０．００ ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（３０．００ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（５．００ ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５．００ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物７－１０を得た。

工程Ｊ：－７８℃で窒素ガスの保護下において化合物７－１０（３００．００ ｍｇ、７６５．６２ μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０．００ ｍＬ）溶液に１滴ずつ（約１０分間で）三臭化ホウ素（１．１５ ｇ、４．５９ ｍｍｏｌ、４４２．３１ μＬ、６．００当量）を入れ、この過程において、反応温度が－７８℃に維持されていた。滴下完了後、溶液を－７８℃～０℃で１０時間撹拌した。反応溶液をメタノールでクエンチングし、そして減圧で濃縮して黄色の液体を得た。さらに黄色の液体にジクロロメタン／メタノール（１０／１、１００．００ ｍＬ）溶液を入れ、有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮して化合物７－１１を得た。

工程Ｋ：１０℃で窒素ガスの保護下において化合物７－１１（２０２．００ ｍｇ、５７７．５２ μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２１．１８ ｇ，６６１．１５ ｍｍｏｌ，２６．８１ ｍＬ，１１４４．８０当量）の溶液に１回で塩化チオニル（６８７．０８ ｍｇ、５．７８ ｍｍｏｌ、４１８．９５ μＬ、１０．００当量）を入れた。混合系を５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧で濃縮して化合物７－１２を得た。

工程Ｌ：化合物７－１２（７０．００ ｍｇ，１９２．４２ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３４．５７ ｍｇ， ２５０．１５ μｍｏｌ）、２－クロロエチルエチルスルフィド（３１．１８ ｍｇ， ２５０．１５ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１００℃で１２時間撹拌して化合物７－１３を得た。反応液を精製せずに直接次の工程に投入した。

工程Ｍ：化合物７－１３（８６．９７ ｍｇ，１９２．４３ μｍｏｌ）を水（１．００ ｍＬ）に溶解させ、それに炭酸カリウム（２６．５９ ｍｇ， １９２．４３ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１００℃で１２時間撹拌した。反応液をｐＨ＝３～４になるように調整し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０， ４ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：５５％－８５％，１０．５分）によって精製して化合物実施例７を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例８は実施例７の製造方法を参照して製造することができる。
［実施例８］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例９］

化合物９－５は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物９－１（５．００ ｇ，５４．２５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１０．５２ ｇ， ８１．３８ ｍｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸ベンジル（１２．４３ ｇ， ５４．２５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を１５℃で１６時間撹拌した。反応液をろ過してろ液を得、それに水（５０．００ ｍＬ）、酢酸エチル（５０．００ ｍＬ×２）を入れて抽出した後、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し（３０．００ ｍＬ）、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して化合物９－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２４－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

工程Ｂ：化合物９－２（５．００ ｇ，２０．８１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．００ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．１６ ｇ， ３１．２２ ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２．６２ ｇ， ２２．８９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を１０℃で３時間撹拌した。反応液を精製せずに直接次の工程に投入した。反応液を水（５０．００ ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し（５０．００ ｍＬ×２）、さらに合併した有機相を水（５０．００ ｍＬ）および飽和食塩水（５０．００ ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して化合物９－３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３４－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ＝６．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）。

工程Ｃ：化合物９－３（９１．９０ ｍｇ，２８８．６３ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５．２１ ｍｇ， ３２７．１１ μｍｏｌ）を入れ、反応系を７０℃で１２時間撹拌して化合物９－４を得た。反応液を精製せずに直接次の工程に投入した。

工程Ｄ：化合物９－４（１１２．７８ ｍｇ，１９２．４３ μｍｏｌ）を水（２．００ ｍＬ）に溶解させ、それに炭酸カリウム（２６．５９ ｍｇ， １９２．４３ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１００℃で１２時間撹拌した。反応液をｐＨ＝３～４になるように調整し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×２５， １０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：３０％－６０％，１１分）によって精製して化合物実施例９を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：８１．８％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシ）δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１０］

化合物１０－１は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物１０－１（７００．００ ｍｇ，１．９２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５２．０９ ｍｇ， ３．２７ ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－プロパノール（４０１．１３ ｍｇ， ２．８９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を５０℃で５時間撹拌した。それに水（４５．００ ｍＬ）、ジクロロメタン１５０．００ ｍＬ（５０．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品を得た。さらに粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ ２５０×５０ ｍｍ， １０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：１５％～４５％， ３０分）によって精製して化合物１０－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．９， ５．３， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程Ｂ：化合物１０－２（１００．００ ｍｇ，２３７．０４ μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、０℃でそれにデス・マーチン酸化剤（１１０．５９ ｍｇ， ２６０．７４ μｍｏｌ）を入れ、反応系を２０℃で２時間撹拌した。それに飽和炭酸水素ナトリウム（２０．００ ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（２０．００ ｍＬ）を入れ、ろ過してろ液を得、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０．００ ｍＬ×３）で洗浄した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品を得た。粗製品をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）化合物１０－３を得た。

工程Ｃ：化合物１０－３（４０．００ ｍｇ，９５．２７ μｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（９．５５ ｍｇ，１１４．３３ μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、それにピリジン（９．０４ ｍｇ， １１４．３３ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１５℃で１２時間撹拌した。回転乾燥して溶媒を除去し、水１５．００ ｍＬを入れて希釈し、酢酸エチル３０．００ ｍＬ（１０．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品を得た。粗製品をさらにシリカゲルプレートによって精製して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）化合物１０－４を得た。

工程Ｄ：化合物１０－４（３０．００ ｍｇ，６６．３０ μｍｏｌ）をメタノール（９．００ ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化ナトリウム溶液（４．００ ｍｏｌ， ３．００ ｍＬ）を入れ、反応系を１５℃で０．５時間撹拌した。反応液をｐＨが３～４になるように調整し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０， ４ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：５０％～７４％，１０．５分）によって精製して化合物実施例１０を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：５．８％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＯＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１１］

化合物１１－１は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物１１－１（７００．００ ｍｇ，１．９２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５２．０９ ｍｇ， ３．２７ ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－プロパノール（４０１．１３ ｍｇ， ２．８９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応系を５０℃で５時間撹拌した。それに水（４５．００ ｍＬ）、ジクロロメタン１５０．００ ｍＬ（５０．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品を得た。さらに粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ ２５０×５０， １０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：１５～４５％， ３０分）によって精製して化合物１１－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．９， ５．３， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程Ｂ：化合物１１－２（８０．００ ｍｇ，１８９．６３ μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２３１．６７ μｇ，１．９０ μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７．５７ μｇ，５６８．８９ μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．００ ｍＬ）に溶解させ、それにメチルカルバミド酸クロリド（３５．４７ ｍｇ， ３７９．２６ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１５℃で５時間撹拌した。それに水（１５．００ ｍＬ）、ジクロロメタン４５．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して化合物１１－３を得た。

工程Ｃ：化合物１１－３（９０．００ ｍｇ，１８７．９２ μｍｏｌ）をメタノール（１０．００ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０．００ ｍＬ）、水（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化リチウム一水和物（２３．６６ ｍｏｌ， ５６３．７７ ｍＬ）を入れ、反応系を２０℃で１２時間撹拌した。反応液をｐＨが３～４になるように調整し、水２０．００ ｍＬで希釈し、ジクロロメタン４５．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×３）で抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品を得た。さらに粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ｍｍ， ４ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：３５％～６５％， １０．５分）によって精製して化合物実施例１１を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１２］

化合物１２－１は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物１２－１（１００．００ ｍｇ，２７４．８８ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９．３９ ｍｇ， ３５７．３４ μｍｏｌ）、４－ブロモ酪酸ｔ－ブチル（７９．７３ ｍｇ， ３５７．３４ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１００℃で１２時間撹拌した。それに水（３０．００ ｍＬ）、ジクロロメタン４５．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して粗製品１２－２を得た。

工程Ｂ：化合物１２－２（１２８．００ ｍｇ，２５２．９７ μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４．６２ ｍｇ， ４０．５２ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１５℃で１時間撹拌した。回転乾燥して溶媒を除去し、粗製品１２－３を得た。

工程Ｃ：化合物１２－３（８０．００ ｍｇ，１７７．８３ μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．００ ｍＬ）に溶解させ、２－（７－アザベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（８１．１４ ｍｇ，２１３．３９ μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．９９ ｍｇ，２６６．７４ μｍｏｌ）を入れ、反応系を２５℃で３０分間撹拌した後、ジエチルアミン（１５．６１ ｍｇ，２１３．３９ μｍｏｌ）を入れ、反応系を２５℃で１２時間撹拌した。それに水（２０．００ ｍＬ）、ジクロロメタン４５．００ ｍＬ（１５．００ ｍＬ×３）を入れて抽出した後、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して化合物１２－４を得た。

工程Ｄ：化合物１２－４（８０．００ ｍｇ，１５８．４２ μｍｏｌ）をメタノール（４．５０ ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化ナトリウム溶液（４．００ ｍｏｌ， １．７１ ｍＬ）を入れ、反応系を２０℃で５分間撹拌した。反応液をｐＨ＝２～３になるように調整し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×２５ ｍｍ， １０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：４０％～７０％，１１分）によって精製して化合物実施例１２を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：９９．５％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＯＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．０， １１．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１３］

化合物１３－５は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物１３－１（１３．２０ ｇ，１５０．００ ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール（１０．００ ｇ，９９．９６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１１ ｇ， １００．００ ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（７３８．２４ ｍｇ， ２．００ ｍｍｏｌ）を混合し、窒素ガスで置換し、反応系を１００℃で２４時間撹拌した。反応液を蒸留して化合物１３－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ３．９１ （ｑ， Ｊ＝８．７４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。

工程Ｂ：化合物１３－２（．００ ｇ，６．９４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５．００ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９１２．９４ ｍｇ， ９．０２ ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．１５ ｇ， １０．０４ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応液を精製せずに直接次の工程に投入した。反応液を飽和炭酸ナトリウム（２０．００ ｍＬ）でクエンチングし、水（１０．００ ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン６０．００ ｍＬ（２０．００ ｍＬ×３）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で蒸留して化合物１３－３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ４．４３ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）。

工程Ｃ：化合物１３－３（８５．５０ ｍｇ，３８４．８４ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５３．１９ ｍｇ， ３８４．８４ μｍｏｌ）を入れ、反応系を１００℃で１２時間撹拌して化合物１３－４を得た。反応液を精製せずに直接次の工程に投入した。
工程Ｄ：化合物１３－４（９４．２６ ｍｇ，１９２．４２ μｍｏｌ）を水（０．５０ ｍＬ）に溶解させ、反応系を１００℃で１２時間撹拌した。反応液をｐＨが３～４になるように調整し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０， ４ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：５０％－８０％，１０．５分）によって精製して化合物実施例１３を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：８３．８％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１４～２１は実施例７の製造方法を参照して製造することができる。
［実施例１４］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：６７．６％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ） ， ４．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１５］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．７， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３７ （ｑ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
［実施例１６］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） 。
［実施例１７］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド）δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１８］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例１９］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例２０］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例２１］

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
［実施例２２］

化合物２２－１は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２２－１（３００．００ ｍｇ，８２４．６５ μｍｏｌ， １．００当量）および５－ブロモ－２－ペンタノン（１７６．９２ ｍｇ，１．０７ ｍｍｏｌ，１．３０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．００ ｍＬ）溶液に１回で炭酸カリウム（１８２．３６ ｍｇ，１．３２ ｍｍｏｌ， １．６０当量）を入れた。溶液を１１０℃で１０時間撹拌した。さらにそれに１．００ ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５．００ ｍＬ）を入れ、混合溶液を１０℃で１０分間撹拌した。さらに溶液を酢酸エチル（３０．００ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集・合併し、水（１０．００ ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０．００ ｍＬ×３）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮して黄色の固体を得、そしてシリカゲルクロマトグラフィープレートによって分離して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）（２回）化合物２２－２を得た。

工程Ｂ：化合物２２－２ （５０．００ ｍｇ， １１１．６３ μｍｏｌ， １．００当量）のメタノール（３．００ ｍＬ）溶液に１回で４．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．５０ ｍＬを入れた。混合溶液を４０℃で１０分間撹拌した。それに１．００ ｍｏｌ／Ｌの希塩酸水溶液１．００ ｍＬを入れた後、減圧で濃縮して黄色の固体を得た。得られた黄色の固体を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０ ｍｍ×２５ ｍｍ×１０ μｍ；移動相： ［水（０．０５％アンモニア水）－アセトニトリル］；溶離勾配：９％～３９％， １０分）によって精製して実施例２２を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：９３％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ＝ ８．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例２３］

化合物２３－１は化合物７－１２の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２３－１（２００．００ ｍｇ，５４９．７７ μｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．００ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２１．５７ ｍｇ， ８７９．６３ μｍｏｌ，１．６０当量）を入れた。溶液を１１０℃で１時間撹拌した。溶液に３．００ ｍＬの水を入れ、懸濁液をろ過して褐色の固体を得た。褐色の固体を分取シリカゲルプレートによって２回分離して（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）化合物２３－２を得た。

工程Ｂ：化合物２３－２（８４．００ ｍｇ、１７０．４０ μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２．００ ｍＬ）溶液に１滴ずつトリフルオロ酢酸（９５０．２９ ｍｇ、８．３３ ｍｍｏｌ、６１７．０７ μＬ、４８．９１当量）を入れた。得られた溶液を１０℃で３分間撹拌し、さらに減圧で濃縮して化合物２３－３を得た。

工程Ｃ：窒素ガスの保護下において、０℃の化合物２３－３（８０．００ ｍｇ、１９６．６３ μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（５０．７４ ｍｇ，５０１．４１ μｍｏｌ，６９．５０ μＬ，２．５５当量）のジクロロメタン（２．００ ｍＬ）に５分間内でゆっくりクロロギ酸メチル（３７．１６ ｍｇ、３９３．２６ μｍｏｌ、３０．４６ μＬ、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を０～１４℃で３０分間撹拌した。その後、高速液体クロマトグラフィーによって分離して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ ｍｍ×２５ ｍｍ×１０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：３３％～５３％， １０分）実施例２３を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ １５．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）
［実施例２４］

化合物２４－４は化合物６－４の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２４－５（１００．００ ｇ，７２４．０１ ｍｍｏｌ，１．００当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００．００ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、それに炭酸カリウム（１００．０６ ｇ， ７２４．０１ ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。混合系を９０℃に加熱した後、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１１０．７９ ｇ，７２４．０１ ｍｍｏｌ，１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００．００ ｍＬ）を１時間内でゆっくり溶液に入れた。混合溶液を９０℃で続いて１時間撹拌した。その後、溶液を４００．００ ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（８００．００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、水（５００．００ ｍＬ）、飽和食塩水（２００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、減圧で濃縮して白色の固体を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～８０／１）化合物２４－６を得た。

工程Ｂ：化合物２４－６ （５０．００ ｇ，２３７．８４ ｍｍｏｌ， １．００当量）をアセトニトリル（３００．００ ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、それにクロロスクシンイミド（３２．０８ ｇ，２４０．２２ ｍｍｏｌ， １．０１当量）を入れた。混合系を２５℃に昇温させて１０時間撹拌した。溶液を減圧で濃縮して無色の液体を得、さらに５００．００ ｍＬの酢酸エチルを液体に注ぎ、そして水（１００．００ ｍＬ×３回）、飽和食塩水（１００．００ ｍＬ×３回）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮して白色の固体を得た。得られた白色の固体をメタノールでスラリー化して化合物２４－７を得た。

工程Ｃ：化合物２４－７（１９．１１ ｇ，７８．１０ ｍｍｏｌ， １．００当量）および化合物２４－４（２４．００ ｇ，８５．９１ ｍｍｏｌ，１．１０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００．００ ｍＬ）溶液に１回で炭酸カリウム（２１．５９ ｇ，１５６．２１ ｍｍｏｌ， ２．００当量）を入れた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応液を１００．００ ｍＬの水に注いだ後、溶液を酢酸エチル（１０００．００ ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して水（１００．００ ｍＬ）および飽和食塩水（１００．００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮して化合物２４－８を得た。

工程Ｄ：化合物２４－８（３３．００ ｇ、７４．３３ ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０．００ ｍＬ）溶液に１回でトリフルオロ酢酸（６８．６８ ｇ、６０２．３１ ｍｍｏｌ、４４．５９ ｍＬ、８．１０当量）を入れた。溶液を１０℃で１時間撹拌した。その後、減圧で濃縮し、褐色の油状物を得た。それに１００．００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて１０℃１時間撹拌し、さらに６００．００ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物２４－９を得た。

工程Ｅ：化合物２４－１１（１５．８６ ｇ、６１．３８ ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１００．００ ｍＬ）溶液に１回で化合物２４－９（１０．００ ｇ、３０．６９ ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。懸濁液系を真空に吸引して窒素ガスで数回置換した後、１２０℃に昇温させ、２８時間撹拌した。溶液を減圧で濃縮して褐色の油状物を得た。褐色の油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）； ３３０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム， 溶離液：５％ トリフルオロ酢酸／アセトニトリル，流速：１００ ｍＬ／ｍｉｎ）化合物２４－１０を得た。

工程Ｆ：化合物２４－１０（４．２０ ｇ，９．０１ ｍｍｏｌ，１．００当量）およびテトラクロロベンゾキノン（５．５４ ｇ，２２．５３ ｍｍｏｌ，２．５０当量）のトルエン（６０．００ ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（６０．００ ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧で濃縮して褐色の油状物を得た。褐色の油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）； ３３０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム， 移動相：０～７０％ アセトニトリル／５％ トリフルオロ酢酸，流速：１００ ｍＬ／ｍｉｎ）褐色の油状物を得た。残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ ｍｍ×１０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：３８％～６８％， ３０分）によって精製して実施例２４を得た。

ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ ９．０４ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）。
［実施例２５］

化合物２５－４は化合物６－４の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２５－１（１４０．００ ｇ， １．０１ ｍｏｌ）、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００．００ ｍＬ）の混合液を９０℃で１時間加熱し、そして１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１４７．３４ ｇ， ９６２．９３ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１００．００ ｍＬ）を９０℃で上記混合液に滴下した後、９０℃５時間撹拌した。混合液を水（１５００．００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０００．００ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で減圧で濃縮させ、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）化合物２５－２を得た。

工程Ｂ：窒素ガスの保護下において、臭素（３３．３４ ｇ， ２０８．６５ ｍｍｏｌ， １０．７６ ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１００．００ ｍｍｏｌ）を０℃で化合物２５－２ （４０．００ ｇ， １８９．６８ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００．００ ｍＬ）溶液に滴下し、混合液を１５℃で１時間撹拌した後、飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液（２００．００ ｍＬ）でクエンチングし、そして酢酸エチル（１００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で減圧で濃縮して化合物２５－３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ － ９．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）
工程Ｃ：１５℃において、化合物２５－３（２８．２０ ｇ，９６．８４ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２８０．００ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２６．７７ ｇ， １９３．６９ ｍｍｏｌ）及び２５－４を入れた。混合液を５０度で２時間撹拌した。混合液を飽和の塩化アンモニウム溶液（３００．００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００．３００ ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機相を飽和食塩水（１００．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で減圧で濃縮して化合物２５－５を得た。

工程Ｄ：トリフルオロ酢酸（２２９．０１ ｇ， ２．０１ ｍｏｌ， １４８．７１ ｍＬ）を０℃で化合物２５－５（４５．００ ｇ， ９１．３４ ｍｍｏｌ）のクロロメタン溶液（１５０．００ ｍＬ）に入れた。混合液を２０時間撹拌した。４５℃で減圧で溶媒を除去し、得られた粗製品を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００．００ ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２００．００ ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００．００ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で減圧で濃縮して化合物２５－６を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
工程Ｅ：化合物２５－７（３４．７３ ｇ， １３４．４０ ｍｍｏｌ）を１５℃で化合物２５－６のトルエン溶液（１２０．００ ｍＬ）に入れた。混合液を１２０℃で１２時間撹拌した後、化合物２５－７ （９．９８ ｇ， ３８．６４ ｍｍｏｌ）を追加し、続いて１２０℃で２０時間撹拌した。そして、反応系にトリフルオロ酢酸（７６．６２ ｇ， ６７２．００ ｍｍｏｌ， ４９．７６ ｍＬ）を入れ、４０℃で３時間撹拌した。反応液を４５℃で減圧で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（３００．００ ｍＬ）でｐＨ値が９～１０になるように調整し、酢酸エチル（２００．００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２００．００ ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、４５℃で減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）化合物２５－８を得た。

工程Ｆ：化合物２５－８（３．８８ ｇ，７．３７ ｍｍｏｌ）および２，３，５，６－テトラクロロ－１，４－ベンゾキノン（２．１８ ｇ，８．８５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．００ ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２０．００ ｍＬ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。混合液を４５℃で減圧で蒸発させて溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００．００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００．００ ｍＬ×３）で抽出し、酸性不純物を除去して、有機層を合併し、２．００ ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（２００．００ ｍＬ）を入れて１時間撹拌し、水相を分離した後、２．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値が１０なるように調整し、そしてジクロロメタン（１００．００ ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０．００ ｍＬ×１）および飽和食塩水（１５０．００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で減圧で濃縮して化合物２５－９を得た。

工程Ｇ：１５℃において、化合物２５－９ （６０．００ ｍｇ， １１６．７４ μｍｏｌ）のメタノール溶液（１．００ ｍＬ）に４．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（４９４．５８ μｍｏｌ）を入れ、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を４５℃で減圧で濃縮し、粗製品を１．００ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨ値が６～７になるように調整し、４５℃で減圧で濃縮した後、得られた粗製品を高速液体クロマトグラフィーによって精製して（塩酸条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：４０％～７０％， １０分）実施例２５を得た。

ｅｅ値：９６．６５４％ 。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ＝ ８．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － ０．８５ （ｍ， ９Ｈ）
［実施例２６］

化合物２６－１は化合物２５－９の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：１０℃において、シアン化第一銅（２７．８８ ｍｇ， ３１１．３０ μｍｏｌ， ６８．００ μＬ， ２．００当量）を化合物２６－１（８０．００ ｍｇ，１５５．６５ μｍｏｌ， １．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ ｍＬ）溶液に入れ、混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（２０．００ ｍＬ）で抽出し、１５％の希アンモニア水（２０．００ ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を４５℃で減圧で濃縮した。得られた粗製品を高速液体クロマトグラフィーによって精製して（塩酸条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相： ［水（０．０５％塩酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：４５％～６５％， ７．８分）実施例２６を得た。

ｅｅ値：１００％ 。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ＝ ９．０７ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３０ － ０．７６ （ｍ， ９Ｈ）。
［実施例２７］

化合物２７－１は化合物２５－９の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２７－１ （１００．００ ｍｇ， １９４．５６ μｍｏｌ）、メチルボロン酸（１３．９８ ｍｇ， ２３３．４７ μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０．６２ ｍｇ， １９４．５６ μｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３１．７８ ｍｇ， ３８．９１ μｍｏｌ） のジオキサン（１．００ ｍＬ）および水（０．２０ ｍＬ）の懸濁液を窒素ガスの保護下において８０℃で１２撹拌した。混合液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１０．００ ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０．００ ｍＬ×１）で洗浄して４５℃で減圧で濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール ＝ １５：１）化合物２７－２を得た。

工程Ｂ：１５℃において、４．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（４．００ Ｍ， ４４３．７８ μＬ）溶液を化合物２７－２（５５．００ ｍｇ，１１０．０６ μｍｏｌ）のメタノール溶液（２．００ ｍＬ）に入れ、混合液を１５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を４５℃で減圧で濃縮し、粗製品を１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨ値が６～７になるように調整し、４５℃で減圧で濃縮した後、得られた粗製品を高速液体クロマトグラフィーによって精製して（ギ酸条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ μｍ；移動相： ［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；溶離勾配：４０％～７０％， １０分）実施例２７を得た。

ｅｅ値：９６．８５２％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ＝ ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）
［実施例２８］

化合物２８－１は化合物２５－９の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２８－１ （１００．００ ｍｇ， １９４．５６ μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３．４２ ｍｇ， ３８９．１２ μｍｏｌ）、リン酸カリム（１２３．９０ ｍｇ， ５８３．６８ μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１８．４０ μｇ， ９．７３ｅ－１ μｍｏｌ）およびジ（１‐アダマンチル）ブチルホスフィン（６９７．５８ μｇ， １．９５ μｍｏｌ）のトルエン（２．５０ ｍＬ）および水（１．００ ｍＬ）の懸濁液を窒素ガスの保護下において９０℃で１２撹拌した。混合液を酢酸エチル（２０．００ ｍＬ）で希釈してろ過し、珪藻土でろ過した後、２０．００ ｍＬの水を入れ、有機層を分離して４５℃で減圧で濃縮し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して（シリカ、ジクロロメタン：メタノール ＝ ２０：１）化合物２８－２を得た。

工程Ｂ：１５℃において、４．００ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（４．００ Ｍ， ５１６．４３ μＬ）溶液を化合物２８－２（５５．００ ｍｇ，１０３．２９ μｍｏｌ）のメタノール溶液（２．００ ｍＬ）に入れ、混合液を１５℃で０．５時間撹拌した。混合液を１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液でｐＨ値が６～７になるように調整し、４５℃で減圧で濃縮した後、得られた粗製品を逆相クロマトグラフィーカラムによって精製して（ギ酸条件；５％ アセトニトリル／水～４０％ アセトニトリル／水）化合物実施例２８を得た。

ｅｅ値：９９．２０２％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ＝ ８．７２ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例２９］

化合物２９－１は化合物２５－９の製造方法を参照して製造することができる。

工程Ａ：化合物２９－１（２００．００ ｍｇ， ３８９．１２ μｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．２９ ｇ， ８０２．９９ μｍｏｌ， ２７１．０３ μＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０．９２ ｍｇ， １５．５６ μｍｏｌ）のジオキサン（２．００ ｍＬ））を窒素ガスで３回置換した後、９０℃１２時間撹拌し、混合液を４５℃で減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をまず逆相クロマトグラフィーカラムによって精製し（塩酸条件， ５％ アセトニトリル／水（０．０５％塩酸）＝５％～６０％）、さらに高速液体クロマトグラフィー（塩基性条件； カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ｍｍ×１０ μｍ；移動相： ［水 （０．０５％ アンモニア水）－アセトニトリル］；溶離勾配： １１％－３８％，１２分）によって精製して化合物実施例２９を得た。

ｅｅ値：９２．５６％。

ＳＦＣ（臨界流体クロマトグラフィー）法：カラム： Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ μｍ。移動相：二酸化炭素におけるメタノール（０．０５％ ジエチルアミン） ５％～４０％。流速：３ ｍＬ／分。波長：２２０ ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ＝ ８．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）
実験例１：ＨＢＶ体外テスト
１．実験目的：
リアルタイム定量ｑＰＣＲ試験（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ－ｑＰＣＲ）によってＨｅｐＧ２．２．１５細胞の培養上清のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を、そして酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）によってＨＢＶ表面抗原の含有量を検出し、化合物のＥＣ_５０値を指標とし、化合物のＨＢＶに対する抑制作用を評価した。

２．実験材料：
２．１．細胞系：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１３３００３２；１０％血清，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１００９９１４１；１００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンいよび１００ μｇ／ｍｌストレプトマイシン，Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０；１％ 非必須アミノ酸，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１１４００５０；２ ｍｍ Ｌ－ＧＬＵＴＡＭＩＮＥ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５０３００８１；３００ μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１０１３１０２７
２．２．試薬：
トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５３０００６２）
ＤＰＢＳ （Ｃｏｒｎｉｎｇ－２１０３１ＣＶＲ）
ＤＭＳＯ （Ｓｉｇｍａ－Ｄ２６５０－１００ＭＬ）
ハイスループットＤＮＡ精製キット（ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）
ファストスタートユニバーサルプローブマスター（ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ，Ｒｏｃｈｅ－０４９１４０５８００１）
Ｂ型肝炎表面抗原定量検出キット（安図生物，ＣＬ ０３１０）
２．３．用品および機材：
９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ－３５９９）
ＣＯ_２インキュベーター（ＨＥＲＡ－ＣＥＬＬ－２４０）
光学カバーフィルム（ＡＢＩ－４３１１９７１）
定量ＰＣＲ ９６ウェルプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－４３０６７３７）
蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－７５００ ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ）
３．実験手順および方法：
３．１ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（４×１０^４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩培養した。

３．２ ２日目に、化合物を計８つの濃度に３倍勾配で希釈した。異なる濃度の化合物を培養ウェルに入れ、２つの重複ウェルを設けた。培養液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。１０ μＭ ＥＴＶを１００％抑制の対照とし、０．５％のＤＭＳＯを０％抑制の対照とした。

３．３ ５日目に、化合物を含有する新鮮な培養液に交換した。

３．４ ８日目に、培養ウェルにおける培養液を収集し、一部のサンプルはＥＬＩＳＡによってＢ型肝炎ウイルスＳ抗原の含有量を、もう一部のサンプルはハイスループットＤＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）によってＤＮＡを抽出した。

３．５ ＰＣＲ反応液の配合は表１に示す。

３．６ ９６ウェルＰＣＲプレートに反応混合液を１５ μｌずつ入れた後、各ウェルに１０ μｌのサンプルＤＮＡまたはＨＢＶ ＤＮＡの標準品を入れた。

３．７ ＰＣＲの反応条件は、９５℃で１０分間加熱した後、９５℃で１５秒変性させ、６０℃で１分間伸長させ、計４０サイクルであった。

３．８ ＥＬＩＳＡによるＢ型肝炎ウイルスＳ抗原の含有量の測定
５０μｌのサンプルおよび標準品を取ってそれぞれ反応プレートに入れ、さらに各ウェルにそれぞれ５０μｌの酵素結合物を入れ、振とうして均一に混合し、３７℃で６０分間インキュベートした後、洗浄液でプレートを５回洗浄し、さらに各ウェルに５０μｌの発光基質を入れ、均一に混合し、室温で光を避けて１０分間反応させ、最後にマイクロプレートリーダーによって化学発光強度を検出した。

３．９ データ解析：
抑制百分率の計算：％Ｉｎｈ．＝（１－サンプルにおける値／ＤＭＳＯ対照値）×１００で算出した。

ＥＣ_５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトによって化合物のＨＢＶに対する５０％抑制濃度（ＥＣ_５０）を算出した。

４．実験結果：表２と表３に示す。

結論：本発明の代表的な化合物は体外でＨＢＶ－ＤＮＡを有効に抑制することができる。

結論：本発明の代表的な化合物は体外でＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を有効に抑制することができる。

実験例２：血漿タンパク質結合率の研究
実施例６のヒト、ＣＤ－１マウスおよびＳＤラットの血漿におけるタンパク質結合率を測定した。ヒト、ＣＤ－１マウスおよびＳＤラットのブランク血漿を７９６ μＬ取り、４ μＬの被験化合物の作業溶液（４００ μＭ）またはワルファリンの作業溶液（４００ μＭ）を入れ、血漿サンプルにおける被験化合物とワルファリンの濃度をいずれも２ μＭとした。サンプルを十分に混合した。有機相ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％で、５０ μＬの被験化合物およびワルファリンの血漿サンプルをサンプル受け取りプレートに移し（３つの平行）、すぐに相応する体積の相応するブランクの血漿または緩衝液を入れ、各サンプルウェルの最終体積を１００ μＬとし、血漿：透析緩衝液の体積比は１：１で、さらにこれらのサンプルに４００ μＬの停止液を入れ、このサンプルをＴ０サンプルとして回収率および安定性の測定に使用した。Ｔ０サンプロを２～８℃で、ほかの透析されたサンプルとともに次の処理に供するまで保存し、１５０ μＬの被験化合物およびワルファリンの血漿サンプルを各透析ウェルの投与末端に入れ、透析ウェルの相応する受け取り末端に１５０ μＬのブランクの透析緩衝液を入れた。その後、透析プレートを通気膜で封止した後、湿潤で、５％ＣＯ_２のインキュベーターにおいて、３７℃で約１００ ｒｐｍで振とうしながら４ ｈインキュベートした。透析終了後、５０ μＬの透析後の緩衝液サンプルおよび透析後の血漿サンプルを取って新しいサンプル受け取りプレートに移した。サンプルに相応する体積の相応するブランクの血漿または緩衝液を入れ、各サンプルウェルの最終体積を１００ μＬとし、血漿：透析緩衝液の体積比は１：１であった。すべてのサンプルはタンパク質沈殿を経てＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行い、そして公式： タンパク質未結合率（％）＝ １００×透析膜を通った薬物濃度／透析液を通らなかった薬物濃度、タンパク質結合率（％）＝ １００ － ％タンパク質未結合率、％回収率 ＝ １００×（透析膜を通った薬物濃度＋析液を通らなかった薬物濃度 ／ 透析前の合計薬物濃度によって、タンパク質結合率および回収率を計算した。

実験結果：
実施例６のヒト、ＣＤ－１マウスおよびＳＤラットの血漿におけるタンパク質結合率はそれぞれ５５．７％、５０．２％および５９．４％であった。

実験結論：本発明の化合物は適切な血漿タンパク質結合率を有し、薬物のタンパク質と未結合の比率が高いため、より高い血漿曝露量が得られる。

実験例３：シトクロムＰ４５０アイソザイムの抑制の研究
被験化合物のヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるサブタイプに対する抑制性を測定した。被験化合物、標準阻害剤（１００×最終濃度）および混合基質作業溶液を用意し、－８０℃冷蔵庫で凍結されたミクロソームを出して解凍した。２ μＬの被験化合物および標準阻害剤溶液を相応するウェルに入れ、同時に２ μＬの相応する溶媒を無阻害剤対照ウェル（ＮＩＣ）およびブランク対照ウェル（ブランク）ウェルに入れた。次に、２０ μＬの混合基質溶液をブランクウェル以外（２０ μＬのＰＢをブランクウェルに入れた）の相応するウェルに入れた。ヒト肝臓ミクロソーム溶液（使用後、日付を記録してすぐ冷蔵庫に戻した）を用意し、そして１５８ μＬのヒト肝臓ミクロソーム溶液をすべてのウェルに入れた。上記サンプルプレートを３７℃水浴で予備インキュベートし、そして補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を用意した。１０分間後、２０ μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに入れ、サンプルプレートを均一に振とうした後、３７℃水浴で１０分間インキュベートした。相応する時点で、４００ μＬの冷却されたアセトニトリル溶液（内部標準は２００ ｎｇ／ｍＬのトルブタミドとラベタロール）を入れて反応を停止させた。サンプルプレートを均一に混合した後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心し、タンパク質を沈殿させた。２００ μＬの上清を１００ μＬの水に入れ、均一に振とうした後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出に供した。

実験結果：表４に示す。

結論：本発明の化合物はＣＹＰ酵素に抑制作用がない。

実験例４：ミクロソームの代謝安定性
実験目的：被験化合物（実施例６）の３つの種における肝臓ミクロソームの代謝安定性を測定した。

実験方法：３７℃の条件において、１ μＭの被験化合物およびミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）をＮＡＤＰＨ再生系でインキュベートした。陽性対照はそれぞれテストステロン（３Ａ４基質）、 プロパフェノン（２Ｄ６基質）およびジクロフェナク（２Ｃ９基質）で、同様に３７℃で、陽性対照およびミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）をＮＡＤＰＨ再生系でインキュベートした。異なる時点（０、５、１０、２０、３０および６０分）でサンプルを内部標準を含む、冷却されたアセトニトリルと直接混合して反応を停止させた。化合物およびミクロソームをＮＡＤＰＨ再生系を含有しない条件において６０分間インキュベートした。１時間おきに１つの平行（ｎ＝１）を設けた。サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析した。化合物の濃度は解析物のピーク面積と内部標準のピーク面積の比で特徴づけした。

実験結果：本発明の化合物はラット、ヒトおよびマウスの肝臓ミクロソームにおいてＴ＝６０ｍｉｎの時点で残留比率がそれぞれ１１３．０％、１０９．１％および１０２．５％であった。

実験結論：本発明の化合物はラット、ヒトおよびマウスの３つの種のいずれにおいても良い安定性を有する。

実験例５：ラット／マウスの単回投与の薬物動態学の研究
実験目的：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスまたはＳＤラットを被験動物とし、単回投与後の化合物の血漿、肝臓および脳脊髄液における薬物濃度を測定して薬物動態学の挙動を評価した。

実験方法：健康の雄の成年Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはＳＤラットを選んで胃内投与した。候補の化合物を適量の５％ ＤＭＳＯ／９５％（１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）と混合し、ボルテックスおよび超音波で処理し、０．２ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製して使用に備えた。マウスに２ ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、一定の時間内の全血を収集し、血漿を調製し、そして肝臓および脳脊髄液を採集し、サンプルを前処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を解析し、そしてＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトによって薬物動態学のパラメーターを計算した。

実験結果：表５。

実験結論：被験化合物実施例５はマウスとラットの２つの種において良いＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}および生物利用能を有する。

実験例６：尾静脉高圧注射マウスＨＢＶモデル（ＨＤＩ－ＨＢＶ）の体内における薬物効果の実験
実験目的：ＨＤＩマウスモデルによって実施例の化合物の体内抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を評価した。

実験材料：Ｂａｌｂ／ｃマウスで、１０％ ＨＰ－β－ＣＤを溶媒とし、被験化合物、ＲＧ７８３４、ＥＴＶ（エンテカビル）、ｐＡＡＶ２－ＨＢＶ１．３ｍｅｒプラスミド（Ｑｉａｇｅｎ ＥｎｄｏＦｒｅｅ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｇｉｇａキットによって抽出）で、主な試薬はＱＩＡａｍｐ９６ ＤＮＡキットおよびＦａｓＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔ（ＲＯＸ）を含む。本項目で使用された主な装置は、遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１５Ｒ）、組織研磨機（ＱＩＡＧＥＮ－Ｔｉｓｓｕｅ ｌｙｓｅｒ ＩＩ）および分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ－ＮＡＮＯＤＲＯＰ １０００）である。

実験方法：
ａ）実験の設計は下記表６に示す。

ｂ）０日目に、すべてのマウスに尾静脈からＨＢＶプラスミドＤＮＡ溶液を高圧注射した。プラスミドＤＮＡは注射前に予め無菌生理食塩水で調製し、４℃で使用まで保存した。５秒以内で尾静脈からマウス体重の８％のプラスミドＤＮＡ溶液を注射した。

ｃ）１～７日目に、マウスに化合物または溶媒を連続７日で経口胃内投与し、具体的な投与プランは表１５～１６を参照する。

ｄ）１、３および５日目に、マウスの顎下静脈から採血し、ヘパリンナトリウムを抗凝固剤とし、７，０００×ｇ、４℃で遠心し、血漿を調製し、ＨＢＶ ＤＮＡの測定に使用した。

ｅ）７日目に、すべてのマウスに対してＣＯ_２安楽死を実行した後、心臓から採血して血漿を調製し、肝臓組織を収集し、肝左葉を７０～１００ ｍｇの大きさで２つ分離し、収集後すぐ液体窒素で凍結し、その一方はＨＢＶ ＤＮＡの検出に使用し、もう一方は予備とした。

ｆ）すべての血漿および肝臓のサンプルは検出まで－８０℃冷蔵庫で保存した。
サンプル処理：ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定）によるマウスの血清におけるＨＢｓＡｇの含有量の検出：実験手順はＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキットの説明書を参照する
実験結果：被験化合物のマウスＨＤＩモデルにおけるＨＢＶ複製に対する抑制活性はマウスの血漿におけるＨＢｓＡｇ含有量の検出で確認され、表７および図１で異なる投与時間のマウス血漿におけるＨＢｓＡｇの含有量が示された。

結論：
同等の投与量では、５日目からＨＢｓＡｇを低下させたというデータから、実施例６の化合物は表面抗原を低下させる能力がＲＧ７８３４およびエンテカビルよりも優れ、より良い薬物効果を有することがわかる。

実験例７：組み換え８型アデノ随伴ウイルスベクターを介するＢ型肝炎ウイルスマウスモデル（ＡＡＶ－ＨＢＶ）における抗Ｂ型肝炎ウイルス活性の研究
実験目的：
ＡＡＶベクターを介するＨＢＶ形質導入マウスモデルは快速で効率的なＨＢＶモデルである。ＡＡＶベクターの高度の向肝性を利用し、１．３コピーのＨＢＶゲノムを担持する組み換え８型アデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶ）をマウスに尾静脉から注射し、担持される１．３コピーのＨＢＶゲノムを効率的に肝細胞に導入した。ＡＡＶウイルスベクターの特性によって、介されるベクターは長時間で持続的に発現することができ、ＡＡＶ／ＨＢＶモデルでマウスの肝臓内において持続的にＨＢＶ ＤＮＡを複製してＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇを発現するようにさせることができる。

ＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデルによって、被験化合物による治療後のマウスの血清におけるＨＢｓＡｇを検出することによって、その体内の抗ＨＢＶ効果を評価した。

実験材料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスで、１０％ ＨＰ－β－ＣＤを溶媒とし、参照化合物ＴＤＦ（テノホビル）、被験化合物、組み換えウイルスｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶで、本項目の主な試薬はＱＩＡａｍｐ９６ ＤＮＡキットおよびＴａｑＭａｎ（登録商標） Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原検出キットを含む。装置は、遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１５Ｒ）、組織研磨機（ＱＩＡＧＥＮ－Ｔｉｓｓｕｅ ｌｙｓｅｒ ＩＩ）および分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ－ＮＡＮＯＤＲＯＰ １０００）を含む。

実験方法：
ａ）すべてのマウスは、ウイルスを注射してから２８日目から経口投与し、その日を０日目とした。投与前に、すべてのマウスは顎下から採血して血清を収集した。毎日１回、４週連続で投与した。具体的な投与プランは表８を参照する。

ｂ）すべてのマウスは毎週２回顎下から採血して血清を収集し、毎回の採血量は約１００ μＬであった。具体的な採血時間は表８を参照する。

ｃ）２８日目に、すべてのマウスを安楽死させ、心臓から採血して血清を収集した。

ｄ）すべての血清サンプルを検出に供した。

サンプル分析：
ＥＬＩＳＡによるマウスの血清におけるＨＢｓＡｇの含有量の検出：実験手順はＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキットの説明書を参照する。

実験結果：
ａ）血清におけるＨＢｓＡｇ含有量を検出して被験化合物のＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデルにおける抗ＨＢＶ活性を評価した。結果を表９および図２に示す。

ｂ）マウスの体重変化は図３に示す。

実験結論：
本実験では、被験化合物実施例６はＡＡＶ／ＨＢＶマウスモデルの実験において、非常に顕著にＨＢｓＡｇを低下させ、同時に一定の投与量と効果の関係があった。実施例６による治療過程において、マウスは良い耐性を示し、体重変化はＲＧ７８３４よりも良かった。

実験例８：ラットの１４日耐性の予備毒理学実験
本試験は、ラットに毎日１回、１４日連続で被験品であるＲＧ７８３４および実施例６を胃内投与することによってその潜在的な毒性を検出した。試験の設計は表１０に示す。

本試験では、計２１匹の動物をランダムに７群に分け、毎日１回、連続１４日で被験品を経口胃内投与してその毒性を検出した。動物の解剖・検査は、組織を固定液から取り出し、形を整え、脱水、包埋、切片、染色および顕微鏡による検査を行った。これらの組織は、すべての動物の肝臓、心臓、肺臓および一部の動物の脾臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、腎臓を含む。

実験結果：
ＲＧ７８３４：中・低投与量群では、心臓、肝臓および肺臓だけを検査し、被験品に関連する組織病理学の変化が見られなかった。高投与量群では、被験品に関連する組織病理学の変化の所見は、心臓のわずかな心筋変性、肝臓のわずかな小葉中央の肝細胞変性、脾臓の軽度の白脾髄のリンパ球減少、十二指腸の中度の粘膜の急性炎症であったことが示された。

実施例６：中・低投与量群では、心臓、肝臓および肺臓だけを検査し、被験品に関連する組織病理学の変化が見られなかった。高投与量群では、被験品に関連する組織病理学の変化の所見は、脾臓のわずかか軽度の白脾髄のリンパ球減少であったことが示された。

実験結論：実験結果から、ＲＧ７８３４に対して、実施例６が高い安全性を有することがわかる。

実験例９：ラットの単回投与の神経毒性実験
実験目的：本試験は、ＳＤラットに単回でＲＧ７８３４、実施例６を経口胃内投与し、機能観察総合評価（ＦＯＢ）によってそのＳＤラットに対する潜在的な行動学の神経毒性を評価した。

実験の材料と方法：本試験では、計２５匹の雄のＳＤラットが使用された。投与開始時、動物は約７～８週齢で、雄の体重は２２５．５０～２８５．７０ ｇで、雌の体重は１７７．６８～２１９．８９ ｇであった。被験品投与群では、動物にそれぞれ単回で溶媒［０．５％ （ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ／ ０．２％ （ｖ／ｖ） ツイン ８０の精製水溶液、（ｐＨ ８．０－９．０）］に溶解させた３００または１０００ ｍｇ／ｋｇのＲＧ７８３４および３００または１０００ ｍｇ／ｋｇの化合物実施例６を胃内投与し、対照群では、動物に溶媒だけを投与した。すべての動物の投与体積はいずれも１０ ｍＬ／ｋｇであった。動物にＦＯＢ測定を行った。

実験結果：ＳＤラットに単回で投与量０、３００、１０００ ｍｇ／ｋｇのＲＧ７８３４、実施例６を胃内投与し、２４時間まで観察したところ、１０００ ｍｇ／ｋｇおよび３００ ｍｇ／ｋｇのＲＧ７８３４を投与すると、雄の動物に被験品に関連する瞳孔の拡大が現れた。１０００ ｍｇ／ｋｇおよび３００ ｍｇ／ｋｇの実施例６を投与すると、雄の動物に被験品に関連する瞳孔の拡大が現れなかった。

実験結論：ＲＧ７８３４は高投与量で一定の神経毒性作用を有するのに対して、本発明の化合物はより優れた安全性を有する。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
   

   

   [ただし、
   Ｒ _１ はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、
   

   

   から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
   

   

   Ｃ_２－５アルケニル基、Ｃ_２－５ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ,
   ｍは０、１、２、３、４または５から選ばれ,
   ｍが０である場合、Ｒ _１ はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ から選ばれなく、
   または
   

   

   は
   

   

   であり、
   Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ,
   Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれ,
   ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆから選ばれ、
   「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、前記Ｃ _２－５ヘテロアルケニル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－（Ｒ）Ｃ＝Ｎ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、Ｎ、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）－から選ばれ、
   以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。]
2. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３Ｏ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_２Ｆから選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１ はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ _２－３アルケニル基、Ｃ_２－３ヘテロアルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１ はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
   

   

   から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１ はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、
   

   

   から選ばれる請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３ヘテロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換された
   

   

   から選ばれる、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_２は
   

   

   から選ばれる請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_３は任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_３は
    

    

    から選ばれる請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
11. ｍは０、１、２、３、４から選ばれ、ｍが０の場合、Ｒ_１はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２から選ばれない、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
12. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
13. 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    

    

    [ただし、
    Ｒ _４はＨから選ばれ、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ _３ アルキル基およびＣ_１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、
    ＸはＣおよびＮから選ばれ、
    ＹはＯおよびＣから選ばれ、
    Ｌ_１およびＬ_２はそれぞれ独立に単結合、－（ＣＨ_２）ｎ－、－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、
    かつＬ _１ およびＬ_２は同時に単結合ではなく、
    ｎは１または２から選ばれ、
    ｍ、Ｒ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＣ_１－３ヘテロアルキル基における「ヘテロ」は請求項１～１１で定義された通りで、かつｍが０の場合、Ｒ_４はＨではない]。
14. 以下の群から選ばれる、化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    

    

    

    

    。
15. 以下の群から選ばれる、化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    

    

    

    

    。
16. 治療有効量の請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
17. Ｂ型肝炎の治療における使用のための、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項１６に記載の薬物組成物。

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