JP2022548746A - Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤の結晶形及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤の結晶及びその製造方法、及びＢ型肝炎表面抗原阻害剤の製造における前記結晶形の使用である。【化１】JPEG2022548746000024.jpg34169

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０１９年９月１９である中国特許出願２０１９１０８８７９０８．１の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
〔技術分野〕
本発明はＢ型肝炎表面抗原阻害剤の結晶形及びその製造方法に関し、更にＢ型肝炎表面抗原阻害剤の製造における前記結晶形の使用を含む。
〔背景技術〕
Ｂ型肝炎と呼ばれるＢ型ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ、略してＨＢＶ）による体の感染によって引き起こされる病気である。Ｂ型肝炎ウイルスは、主に肝細胞に存在し、肝細胞に損傷を与え、肝細胞の炎症、壊死、線維化を引き起こす肝指向性ウイルスである。Ｂ型ウイルス性肝炎には、急性と慢性の２種類がある。成人の急性Ｂ型肝炎のほとんどは、自体の免疫機構により治癒される。しかし、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）は世界的な健康保険の大きな課題となっており、慢性肝疾患、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こす主な原因でもある。世界中で２０億人がＢ型慢性肝炎ウイルスに感染し、３億５千万人以上がＢ型肝炎を発症し、毎年６０万人近くがＢ型慢性肝炎の合併症で死亡していると推定されている。中国はＢ型肝炎の発生率の高い地域であり、Ｂ型肝炎の患者が多く蓄積されており、深刻な被害をもたらしている。データによると、中国では現在約９，３００万人がＢ型肝炎ウイルスに感染し、約２，０００万人が慢性Ｂ型肝炎と診断され、そのうち１０％～２０％が肝硬変に発展する可能性があり、１％～５％が肝臓癌に発展する可能性がある。
Ｂ型肝炎の機能的治癒のキーポイントは、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）を除去し、表面抗体を産生することである。ＨＢｓＡｇの定量化は、非常に重要な生物学的指標である。慢性的に感染した患者では、ＨＢｓＡｇの減少及びセロコンバージョンはめったに観察されなく、これは現在の治療法の終点である。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の表面抗原タンパク質は、ＨＢＶが肝細胞に侵入する過程で非常に重要な役割を果たしており、ＨＢＶ感染の予防と治療に非常に重要な意義を持っている。表面抗原タンパク質には、共通のＣ末端Ｓ領域を共有する大（Ｌ）、中（Ｍ）、及び小（Ｓ）の表面抗原タンパク質を含む。それらは、異なる長さがリーディングフレームの３つのＡＵＧ開始コドンによって決定されるオープンリーディングフレームから発現される。前記３つの表面抗原タンパク質には、前Ｓ１／前Ｓ２／Ｓ、前Ｓ２／Ｓ、及びＳドメインが含まれる。ＨＢＶ表面抗原タンパク質は小胞体（ＥＲ）膜に組み込まれ、Ｎ末端のシグナル伝達配列によって開始される。これらはビリオンの基本構造を形成するだけではなく、球状や糸状のサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）を形成して、ＥＲ、宿主ＥＲ及びプレゴルジ装置で凝集し、ＳＶＰは多くのＳ表面抗原性タンパク質を含んでいる。Ｌタンパク質は、ウイルスの形態形成やヌクレオカプシドの相互作用に不可欠であるが、ＳＶＰ形成には必要ない。前記のＳＶＰはヌクレオカプシドが不足しているため、非感染性である。ＳＶＰｓは、病気の進行、特にＨＢＶに対する免疫応答に大きく関与しており、感染者の血液中には、ＳＶＰｓの量はウイルスの少なくとも１０，０００倍であり、免疫系を捕捉し、Ｂ型肝炎ウイルスに対する体の免疫応答を弱めている。ＨＢｓＡｇもヒトの自然免疫を阻害し、多糖（ＬＰＳ）及びＩＬ－２によって誘導されるサイトカイン産生を阻害し、単球における樹状細胞のＤＣ機能及びＥＲＫ－１／２とｃ－ＪｕｎＮ末端干渉キナーゼ－１／２に対するＬＰＳの誘導活性を阻害する。特に、肝硬変及び肝細胞癌における疾患の進行は、持続的に分泌されるＨＢｓＡｇにも大きく関連している。これらの研究成果はＨＢｓＡｇが慢性肝炎の発症に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
現在承認されている抗ＨＢＶ薬は、主に免疫調節薬（インターフェロン－α及びペグインターフェロン－α－２α）及び抗ウイルス薬（ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、ビブジン、テノホビル、クラブジンなど）である。ここで、抗ウイルス薬はヌクレオチド薬に属し、作用機序はＨＢＶ ＤＮＡの合成を阻害することであるが、ＨＢｓＡｇのレベルを直接低下させることはできない。長期治療と同様に、ヌクレオチドベースの薬物は、自然界で観察されたものと同様のＨＢｓＡｇクリアランス率を示した。
既存の臨床治療法はＨＢｓＡｇの低減効果が低いため、現在の臨床医学ではＨＢｓＡｇを効果的に低減できる低分子経口投与阻害剤の開発が急務となっている。
Ｒｏｃｈｅ社は、Ｂ型肝炎の治療のためにＲＧ７８３４という表面抗原阻害剤を開発し、グラウンドホッグ抗Ｂ型肝炎モデルにおける当該化合物の有効性：ＲＧ７８３４を単剤で使用した場合、２．５７個ｌｏｇの表面抗原、１．７個ｌｏｇのＨＢＶ－ＤＮＡを低下させることを報道した。現在、特に慢性Ｂ型肝炎を予防又は治療するための薬剤とする、ＨＢｓＡｇを効果的に低減できる新しい化合物は依然として必要とされている。
〔発明の概要〕
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°及び２０．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを提供する。
Figure 2022548746000002
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°、９．８４±０．２０°、１８．６８±０．２０°、２０．１６±０．２０°、２３．０６±０．２０°、２４．００±０．２０°及び２５．３８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°、９．８４±０．２０°、１２．８４±０．２０°、１８．６８±０．２０°、２０．１６±０．２０°、２１．２６±０．２０°、２３．０６±０．２０°、２４．００±０．２０°、２５．３８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．３０２°、７．８８３°、９．３０１°、９．８４２°、１２．８３８°、１５．４３６°、１６．５８０°、１８．１２４°、１８．６８０°、１９．４５９°、２０．１６１°、２０．８００°、２１．２６２°、２１．７０４°、２３．０５７°、２４．０００°、２４．８３７°、２５．３８２°、２６．２４４°、２６．５５８°、２７．７４０°、２８．１１９°、２８．８２７°、２９．５０２°、２９．８８０°、３０．２６１°、３０．７６２°、３１．６７８°、３２．５９５°、３３．０６１°、３４．３４７°、３５．２５３°、３５．７３８°、３６．６４２°、３８．６１９°及び３９．５５８°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは図１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである。
Figure 2022548746000003
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は２２４．５８±３℃において吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルは図２に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は２００．００±３℃の際に重量が０．１２７％減少し、２５０±３℃の際に重量が０．２２４％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは図３に示された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造方法を提供し、任意の形態の式（Ｉ）で表される化合物を、アルコール系溶媒、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル又はアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル及び水に加え、所定の温度で所定の時間撹拌した後、濾過し、ケーキを乾燥させて結晶形Ａを得る工程を含む。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記アルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリルと水の体積比は、１：５～３から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記アルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリルと水の体積比は、１：１～３から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールから選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記攪拌温度は２５℃～６５℃から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記攪拌時間は１時間～７２時間から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物と溶媒の重量比は、１：１～３０から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物と溶媒の重量比は、１：５～３０から選択される。
本発明はまた、慢性Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における前記式（Ｉ）で表される化合物、又は前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの使用を提供する。
〔技術効果〕
本発明の化合物は、有意な抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有する。本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０アイソザイムを阻害せず、薬物間相互作用のリスクが低いことを示し；ラット、ヒト及びマウスの３種における肝ミクロソームの安定性が優れており、化合物が容易に代謝されないことを示し；良好な曝露性と生物学的利用能を有し；単回投与による神経毒性試験において忍容性が良い。
本発明の化合物の結晶形Ａは、入手が容易であり、良好な物理的安定性及び化学的安定性を有し、高い工業的利用価値及び経済的価値を有する。
〔定義及び説明〕
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
化合物は手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称を使用した。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：Ｄａｎｄｏｎｇ Ｈａｏｙｕａｎ ＤＸ－２７００ＢＨ Ｘー線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである：
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４１８４Å）。
管電圧：４０ｋＶ、管電流：３０ｍＡ
発散スリット：１ｍｍ
センサスリット：０．３ｍｍ
散乱防止スリット：１ｍｍ
走査範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．５秒
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器モデル：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１示差走査熱量計
測定方法：試料（２～６ｍｇ）を３０ＵＬのＤＳＣ金メッキ高圧坩堝に取って測定を行い、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を４０℃から３５０℃まで加熱する。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器モデル：ＴＡ ＴＧＡ５５０熱重量分析計
測定方法：試料（２～１０ｍｇ）を、アルミニウム製坩堝に取り、白金バスケットに置いて測定を行い、窒素ガス（Ｎ２）の条件で、４０ｍｌ／ｍｉｎのガス流量で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を４０℃から５００℃まで加熱する。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。
〔図２〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。
〔図３〕式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。
〔図４〕式（ＩＩ）で表される化合物の単結晶Ｘ線回折の立体化学構造の楕円体図である。
〔発明を実施するための形態〕
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の製造
Figure 2022548746000004
工程Ａ：１－１（１０．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた後、塩化スルホニル（１０．７７ｇ、７９．７７ｍｍｏｌ、７．９８ｍｌ）を加え、混合溶液を３５℃で３８時間攪拌した。溶液を３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、攪拌し、分層した。水相を酢酸エチルで抽出した後（１５０ｍｌ×３回）、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（４０ｍｌ×３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して白色の残留物を得た。次に、白色の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）で精製して、化合物１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１－２（８．００ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メトキシ－プロパン（７．２５ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後炭酸カリウム（１０．９２ｇ、７８．９８ｍｍｏｌ）を加え、更に混合溶液を２５℃に昇温させて１０時間攪拌した。次に、酢酸エチル（３００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を溶液に添加し、２５℃で１０分間攪拌した。有機相を分離し、飽和食塩水で（４０ｍｌ×３）洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色液体を得た。更に黄色液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）で精製して、化合物１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：１－３（３．６４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（２．１８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、１．９８ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を２５℃で２０時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を溶液に添加し、溶液を２０℃で１０分間攪拌した。次に、有機相を分離し、水（３０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１－４を得た。
工程Ｄ：１－４（２．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．３８ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合溶液に添加した後、１０～２０℃で１０時間攪拌した。次に、溶液を酢酸エチル／石油エーテル１／１（５ｍｌ×３）で洗浄した。水相をｐＨ＝１～２に調節した。更に、溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物２－ベンジルオキシ－５－クロロ－４－（３－メトキシプロパン）安息香酸を得た。２－ベンジルオキシ－５－クロロ－４－（３－メトキシプロパン）安息香酸（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（５０８．６０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３１０．１２μＬ）を添加し、混合溶液を２５℃で１時間攪拌した。次に、溶液を減圧濃縮して残留物を得た。更に残留物をトルエンに溶解させ、減圧濃縮して残留物を得、残留物１－５を窒素ガスの雰囲気で保存した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８７－１２．２２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｅ：－７０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ、２３．８８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１－５（２．９４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及び化合物ａ（１．６２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加した（５分間）後、冷却浴を取り外し、混合物を続いて５分間攪拌した。更に酢酸アンモニウム（３．２３ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸（６７．８５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、テトラヒドロフランの大部分を６０℃のスピン蒸発機で除去し、残留物を６０～６５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌した後分離し、有機相を水（１０ｍｌ×３）及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、干燥させ、次に濃縮して黄色の残留物を得た。残留物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で化合物１－６を得た。
工程Ｆ：１－６（３．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に湿ったパラジウム炭素（５００ｍｇ）を添加し、溶液を２５℃で水素ガス（１５ｐｓｉ）の雰囲気で２時間攪拌した。次に褐色の懸濁液を濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮して残留物を得た。更に残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４／１）でスラリー化させ（２回）、濾過して化合物１－７を得た。
工程Ｇ：－１０℃で、１－８（２０．００ｇ、１７８．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０．００ｍｌ）にピリジン（２．８２ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、更に五塩化リン（３７．１４ｇ、１７８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－１０℃で０．５時間反応させた。反応終了後、反応系に炭酸水素ナトリウム（４４．９４ｇ、５３４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０．５時間攪拌を続けた後、珪藻土で濾過して、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）洗浄し、濾液を濃縮して残留物１－９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｈ：１－７（１０．００ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８．４０ｇ、１１７．８６ｍｍｏｌ）及び１－９（２１．８８ｇ、１３０．９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００．００ｍｌ）溶液を１００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、５０ｍｌの水で反応をクエンチングさせ、更に１５０ｍｌの水で反応溶液を希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した後、有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ後、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝１００／１～８／１）で精製して、化合物１－１０を得た。
工程Ｉ：１－１０をキラルクロマトグラフィーカラムで分離し（分離カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水からエタノール］；溶出勾配：４０％～４０％、４．３ｍｉｎ；１２０ｍｉｎ）精製して２つの立体配座異性体を得、保持時間＝２．５１６ｍｉｎ及び時間＝５．０９８ｍｉｎであった。更に保持時間＝２．５１６ｍｉｎの異性体（５５ｍｇ、１１６．６４μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）溶液に入れ、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（１４５．８０μＬ）に添加した。反応溶液を２５～３０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨを１～２に調節し、固体を析出させた後、濾過し、乾燥させて式（Ｉ）で表される化合物（保持時間＝３．８４２ｍｉｎ）、ｅｅ値（鏡像体過剰率）：１００％を得た。ｅｅ値（鏡像体過剰率）の測定方法：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ、分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：４０％のメタノール（０．０５％のジエチルアミン）をＣＯ２に、流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ。
式（Ｉ）で表される化合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造
温度を４０℃に制御し、式（Ｉ）で表される化合物（１ｇ）を反応フラスコに添加した後、アセトン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２４時間攪拌し、室温に冷却させて濾過し、ケーキをアセトン（１０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物を得、粗生成物を真空乾燥オーブンで乾燥させて（４５℃、１６時間）式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを得た。
実施例３：高温、多湿条件下での式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの固体安定性試験
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの試料をそれぞれ約１００ｍｇずつ２部秤量し、ガラス試料バイアルの底に置き、薄く広げた。試料をアルミホイルで密封し、アルミホイルにいくつかの小さい穴をあけ、試料が周囲の空気に完全に接触できるようにし、４０℃／７５％湿度の恒温・恒湿ボックスに入れた。前記条件に置いた試料を５日目、１０日目にサンプリング検出し、検出結果と０日目の初回検出結果と比較し、試験結果は下記の表２に示された通りである：
Figure 2022548746000005
実験結論：本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは良好な安定性を有し、薬になりやすい。
実施例４：異なる温度、湿度及び光照射条件下での式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの固体物理的安定性試験
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａをそれぞれ約１００ｍｇずつ４部秤量し、ガラス試料バイアルの底に置き、薄層に広げ、アルミホイルでバイアルの口を密封し、アルミホイルにいくつかの小さい穴をあけ、試料が周囲の空気に完全に接触できるようにした。製造した４部の試料をそれぞれ２５℃／９２．５％の相対湿度、６０℃、４０℃／７５％及び光照射の条件下に置き、１０日目の試料の物理的安定性を観察した。同時に、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの固体約１００ｍｇを一部秤量し、ガラス試料バイアルの底に置き、スクリューキャップで密封し、－２０℃に保存し、対照品として使用した。１０日目にすべての試料を取り出し、室温に恢復させ、試料の外観変化を観察し、試料の結晶形をＸＲＰＤで検出した。加速試料と対照試料を比較することにより、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの固体物理的安定性を判断した。下記の表３は、結晶形Ａの固体物理的安定性の実験結果を示している。
Figure 2022548746000006
実験結論：本発明の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、良好な安定性を有し、薬になりやすい。
実施例５：単結晶Ｘ線回折検出分析
式（Ｉ）で表される化合物は単結晶として培養しにくいため、その絶対配置を確認するために、式（Ｉ）で表される化合物をトリメチルシリルジアゾメタンでメチル化させ、式（ＩＩ）で表される化合物を得、更に式（ＩＩ）で表される化合物を単結晶として培養した。
製造方法は下記の通りであり：
Figure 2022548746000007
式（Ｉ）で表される化合物（５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）の混合溶液に添加し、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／Ｌ、８．３７ｍｌ）を１回添加した後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、更に２０ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを添加し、攪拌した後濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物を得た。式（ＩＩ）で表される化合物をメタノールに溶解させ、溶媒蒸発法を用いて、室温で１０日間培養して式（ＩＩ）で表される化合物の単結晶を得、回折用の結晶サイズは０．０６×０．０８×０．１６ｍｍであった。結晶は三斜晶系に属し、空間群はＰ１であり、結晶セルのパラメーターは：ａ＝１３．０６６９（１３）、ｂ＝１３．４５８５（１２）、ｃ＝１４．４６９９（１４）Å、α＝９０．３４８（４）、β＝１０９．３７４（４）、γ＝９６．３６７（４）であり、結晶セルの体積はＶ＝２３８３．３（４）Å３であり、結晶セル内の非対称単位の数はＺ＝１であった。
回折強度データはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法：φ／ω走査であり、収集された回折点の総数は４０９９９個であり、独立した回折点の数は１５３４１個であり、観測可能な点の数（Ｉ／ｓｉｇｍａ≧２）は５４７１であった。
直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を利用して結晶構造を分析し、１２４個の非水素原子位置を取得し、最小二乗法を使用して構造パラメーターを補正し、原子種を特定し、幾何計算方法と差分Ｆｏｕｒｉｅｒ法で、すべての水素原子の位置を取得し、精製後Ｒ１＝０．１３５７、ｗＲ２＝０．４２５２（ｗ＝１／α｜Ｆ｜２）、Ｓ＝１．８１７であった。最終的な化学量論式は４（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ６Ｓ）であり、計算された単一分子量は４６１．９０であり、計算された結晶密度は１．２８７ｇ／ｃｍ３であった。
前記反応は穏やかな条件で中性環境で実施され、キラル炭素は反転しなかった。従って、式（Ｉ）で表される化合物の絶対配置は、式（ＩＩ）で表される化合物と一致した。式（ＩＩ）で表される化合物の単結晶データから、式（Ｉ）で表される化合物の絶対配置を決定することができた。式（ＩＩ）で表される化合物の単分子立体構造の楕円体図は図４を参照できる。式（ＩＩ）で表される化合物の結晶の原子座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメータ（Å２×１０３）は表４を参照できる。式（ＩＩ）で表される化合物の結合長（Å）及び結合角［ｄｅｇ］は表５を参照できる。式（ＩＩ）で表される化合物のねじれ角［ｄｅｇ］は表６を参照できる。
Figure 2022548746000008
Figure 2022548746000009
Figure 2022548746000010
Figure 2022548746000011
Figure 2022548746000012
Figure 2022548746000013
Figure 2022548746000014
Figure 2022548746000015
Figure 2022548746000016
Figure 2022548746000017
Figure 2022548746000018
Figure 2022548746000019
Figure 2022548746000020
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物のＨＢＶ体外活性試験
実験材料：
１．細胞株：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１３３００３２；１０％の血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１００９９１４１；１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０；１％の非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１１４００５０；２ｍｍのＬ－ＧＬＵＴＡＭＩＮＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５０３００８１；３００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１０１３１０２７。
２．試薬：
パンクレリパーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５３０００６２）
ＤＰＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ－２１０３１ＣＶＲ）
ジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ－Ｄ２６５０－１００ＭＬ）
ハイスループットＤＮＡ精製キット（ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ、Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）
定量的ファストスタートユニバーサルプローブ試薬（ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ、Ｒｏｃｈｅ－０４９１４０５８００１）
Ｂ型肝炎表面抗原定量検出キット（Ａｎｔｕ Ｂｉｏ、ＣＬ ０３１０）。
３．消耗品及び機器：
９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ－３５９９）
ＣＯ２インキュベーター（ＨＥＲＡ－ＣＥＬＬ－２４０）
光シールフィルム（ＡＢＩ－４３１１９７１）
定量ＰＣＲ９６ウェルプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－４３０６７３７）
蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－７５００ ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ）。
実験方法：
１．ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（４ｘ１０４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩培養した。
２．２日目、３倍勾配で合計８個の化合物濃度に希釈した。異なる濃度の化合物を培養ウェルに添加し、同じ条件で２つのウェルを設置した。培養溶液のジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。１０μＭのＥＴＶを１００％の阻害対照とした；０．５％のジメチルスルホキシドを０％の阻害対照にした。
３．５日目、化合物を含む新鮮な培養溶液に変更した。
４．８日目に培養ウェルの培養溶液を採取し、一部の試料を取って、ＥＬＩＳＡでＢ型肝炎ウイルスＳ抗原の含有量を測定し；一部の試料を取ってハイスループットＤＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）でＤＮＡを抽出した。
５．ＰＣＲ反応溶液の製造は表７に示された通りである：
Figure 2022548746000021
プレプライマー配列：ＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＡＴＣＡ
ポストプライマー配列：ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴＴ
プローブ配列：５’＋ＦＡＭ＋ＣＣＴＣＴＫＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣ＋ＴＡＭＲＡ－３’
６．１ ９６ウェルＰＣＲプレートの各ウェルに１５μＬの反応混合物を添加した後、各ウェルに１０μｌの試料ＤＮＡ又はＨＢＶ ＤＮＡ標準を添加した。
６．２ ＰＣＲの反応条件は：９５℃で１０分間加熱した後、９５℃で１５秒間変性させ、６０℃で１分間伸長させ、合計４０サイクルをした。
６．３ ＥＬＩＳＡによるＢ型肝炎ウイルスＳ抗原含有量の測定は５０Ｌの試料と標準液をそれぞれ反応プレートに添加し、更に５０Ｌの酵素コンジュゲートを各ウェルに添加し、よく振とうして混合し、３７℃で６０分間温浴した後、洗浄液でプレートを５回洗浄し、各ウェルに５０Ｌの発光基質を添加し、よく混合し、室温の暗所で１０分間反応させ、最後にマイクロプレートリーダーで化学発光強度を検出した。
６．４ データ分析：
阻害率の計算：％Ｉｎｈ．＝（１－試料における値／ジメチルスルホキシド対照値）×１００。
ＥＣ５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトを用いて、ＨＢＶに対する化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）値を計算した。
実験結果は表８に示された通りである：
Figure 2022548746000022
実験結論：式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＢＶ－ＤＮＡ及びＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を効果的に阻害することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物の単結晶Ｘ線回折の立体化学構造の楕円体図である。

Claims (16)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルが下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°及び２０．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ。
    Figure 2022548746000023
  2. 粉末Ｘ線回折スペクトルが下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°、９．８４±０．２０°、１８．６８±０．２０°、２０．１６±０．２０°、２３．０６±０．２０°、２４．００±０．２０°及び２５．３８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶形Ａ。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルが下記以下の２θ角：６．３０±０．２０°、９．３０±０．２０°、９．８４±０．２０°、１２．８４±０．２０°、１８．６８±０．２０°、２０．１６±０．２０°、２１．２６±０．２０°、２３．０６±０．２０°、２４．００±０．２０°、２５．３８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の結晶形Ａ。
  4. 粉末Ｘ線回折スペクトルが下記の２θ角：６．３０２°、７．８８３°、９．３０１°、９．８４２°、１２．８３８°、１５．４３６°、１６．５８０°、１８．１２４°、１８．６８０°、１９．４５９°、２０．１６１°、２０．８００°、２１．２６２°、２１．７０４°、２３．０５７°、２４．０００°、２４．８３７°、２５．３８２°、２６．２４４°、２６．５５８°、２７．７４０°、２８．１１９°、２８．８２７°、２９．５０２°、２９．８８０°、３０．２６１°、３０．７６２°、３１．６７８°、３２．５９５°、３３．０６１°、３４．３４７°、３５．２３５°、３５．７３８°、３６．６４２°、３８．６１９°及び３９．５５８°において特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載の結晶形Ａ。
  5. ＸＲＰＤ曲線スペクトルが図１で示される通りである、請求項４に記載の結晶形Ａ。
  6. 示差走査熱量曲線が２２４．５８℃±３℃において吸熱ピークのピーク値を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
  7. ＤＳＣスペクトルが図２で示される通りである、請求項６に記載の結晶形Ａ。
  8. 熱重量分析曲線が２００．００±３℃の際に重量が０．１２７％減少し；２５０±３℃の際に重量が０．２２４％減少する、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
  9. ＴＧＡスペクトルが図３で示される通りである、請求項８に記載の結晶形Ａ。
  10. 任意の形態の式（Ｉ）で表される化合物を、アルコール系溶媒、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル又はアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル及び水に添加し、所定の温度で所定の時間撹拌した後、濾過し、ケーキを乾燥させて結晶形Ａを得る工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造方法。
  11. アルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリルと水の体積比が、１：１～３から選択される、請求項１０に記載の製造方法。
  12. アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールから選択される、請求項１０又は１１に記載の製造方法。
  13. 攪拌温度は２５℃～６５℃から選択される、請求項１０に記載の製造方法。
  14. 攪拌時間は１時間～７２時間から選択される、請求項１０に記載の製造方法。
  15. 式（Ｉ）で表される化合物と溶媒の重量比は、１：１～３０から選択される、請求項１０に記載の製造方法。
  16. 慢性Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における請求項１～９のいずれか１項に記載の結晶形Ａの使用。
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