CN101804054A - 合成巴马汀的用途、制剂及制备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通过化学合成的方法制成的巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)的用途、制剂、原料制备及原料精制，合成巴马汀为淡黄色至深黄色的针状晶体或颗粒状晶体，首次通过药理、毒理替代性研究证实，合成巴马汀可以替代植物提取巴马汀入药，在抗炎、抗菌、抗病毒等疗效方面好于植物提取的巴马汀，合成通过已公开或本发明内方法均可，制成注射剂等制剂用于临床，应用于临床需要抗菌消炎、抗感染的各个科室。

Description

合成巴马汀的用途、制剂及制备

技术领域

本发明涉及的是通过化学合成的方法制成的巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)的用途、制剂、原料制备及原料精制，本发明中合成巴马汀为淡黄色至深黄色的针状晶体或颗粒状晶体，在医药领域，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它科室需要抗菌消炎、抗感染的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。这种发明属于医药领域的创新发明。

背景技术

盐酸巴马汀(黄藤素)自70年代从大黄藤木药材中提取制成制剂以来，应用于临床已经有快40年的时间，经过广大的临床应用证实，作为药品有独特的疗效，广泛应用于妇科、消化科、外科等科室，但是大黄藤生长缓慢，一般需要7年以上才能入药，入药时需要连根拔起，所以对自然资源具有毁灭性破坏，导致目前药材相当紧缺，面临着巴马汀的成药处于缺少原料生产，患者没有巴马汀制剂应用的尴尬状态。

鉴于以上的现状，我们对通过化学合成方法制得的巴马汀进行了药效、毒理等研究，证实合成的巴马汀疗效好于植物提取的巴马汀，因为纯度高，口服、外用及血液给药的安全性也明显高于植物提取的巴马汀，完全可以取代植物提取的巴马汀入药，不但保证了临床疗效，提高了用药安全性，还避免了大黄藤木的过度砍伐带来的破坏性，可以制成注射剂、口服制剂及外用制剂。

在研究时，为了体现替代性的发明创新性，经过认真全面的文献检索，发现没有合成巴马汀药理、毒理及制剂等研究，目前找到的巴马汀的专利主要建立在植物提取的巴马汀基础上研究的，如，1.发明名称：巴马汀盐酸盐制剂的处方及其制备方法，公开号：CN1895248A，其中所指的巴马汀盐酸盐为巴马汀的盐酸盐，描述的巴马汀盐酸盐是植物提取的，是建立在《中国药典》(一部)1977年版的巴马汀盐酸盐注射液基础上研究；2.发明名称：盐酸巴马汀的提取精制方法及其应用，公开号：CN101058575A，所描述的为从黄藤木中提取精制巴马汀的方法；还有巴马汀盐酸盐(盐酸巴马汀)的其它在申请或已批准的专利，主要是建立在前人对植物提取的巴马汀研究基础上进一步研究的来。另外也有一篇合成巴马汀的专利申请，发明名称：巴马汀的制备方法，公开号：CN100999522A，这个专利仅仅探讨了一种简单的合成方法，没有向医药领域进行更深层次研究，未研究能否替代或等同于植物提取的原料入药，如精制、药理、毒理及制剂等均没有研究。

所以已申请的专利或公开发表的文献与本发明没有冲突，本发明的巴马汀是通过化学合成的方法制得，重点进行了合成与植物提取的巴马汀进行了药理、毒理及药学的对比研究，证实化学合成方法得到的巴马汀可以替代植物提取的巴马汀应用于医药领域，尤其是制成注射、口服及外用的制剂，属于医药领域中化学药品研究领域，研究成果具有明显的发明创新意义，同时也独享了其它方法合成得到的巴马汀向医药领域延伸的成果。

建立在本创新发明研究的基础上，合成的巴马汀易得、纯度高、杂质少、安全性高、疗效确切等优点，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它需要应用的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。具有独特的疗效优势。

根据临床需要，可以制成血液直接给药的制剂，如注射剂；可以制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、滴丸等；可以制成外用制剂，如气雾剂、涂膜剂、凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等系列制剂，还可以借助以后更新的技术制成更先进的剂型供临床使用，既提高了产品的有效性，又提高了产品的安全性，还降低了毒副作用及使用量，具有生物利用度高，外形美观，携带方便，使用方便等优点，还为以后的复方制剂作为原料奠定了基础，所以本研究具有明显的发明创新意义。

发明内容

本发明所述的巴马汀(也称棕榈碱)(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)是通过化学合成的方法制得，我们通过药理、毒理及药学研究证实，可以替代植物提取的巴马汀，根据临床需要，1.可以制成血液直接给药的制剂，如注射剂；2.可以制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、滴丸等；3.可以制成外用制剂，如气雾剂、涂膜剂、凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等系列制剂；4.还可以借助以后更新的技术制成更先进的剂型供临床使用。既提高了产品的有效性，又控制了产品的安全性，还降低了毒副作用及使用量，具有生物利用度高，外形美观，携带方便，使用方便等优点，还为以后的复方制剂作为原料或医药中间体奠定了基础。本发明的研究成果，对于所有合成得到的巴马汀及制剂等，均拥有独享和保护性，别人依据或变相依据在本专利成果基础上，或受本专利启发得到的成果，均受本专利保护。

本发明实施分为连贯的三部分：1.合成巴马汀与植物提取的巴马汀药理、毒理对比研究；2.制剂制备：合成的巴马汀，制成系列临床制剂，如注射剂、硬胶囊、软胶囊、片剂、滴丸、气雾剂、涂膜剂、凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等系列制剂，还可以借助更新的技术制成更先进的剂型供临床使用；3.合成巴马汀原料药的制备及精制：制备及精制方法可以是本发明第一次使用的方法，也可以是依据已公开的制备、精制方法，进行更深入研究得到的创新方法；4.医学应用：得到的巴马汀原料或相应制剂，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它需要应用的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。

本发明的技术方案如下：

一、化学合成巴马汀与植物提取的巴马汀药理、毒理对比研究

(一)化学合成巴马汀盐酸盐对流感病毒感染小鼠死亡率的影响

1.实验材料

1.1药物与试剂

化学合成巴马汀盐酸盐，成人每日注射用量40-80mg，分为三个剂量组：20mg、40mg及100mg；植物提取巴马汀盐酸盐，成人每日注射用量40-80mg，分为三个剂量组：20mg、40mg及100mg；利巴韦林注射液，成人每日注射用量100mg。

1.2动物

清洁级ICR小鼠，体重15±2g，雌雄各半，共135只。

1.3病毒

流感病毒鼠适应株FM1，血凝效价为1∶640，LD50为10-4.68。

2.实验方法

2.1动物分组

将小鼠随机分为正常对照组、病毒模型组、利巴韦林组、化学合成巴马汀盐酸盐(高、中、低)剂量组、植物提取巴马汀盐酸盐(高、中、低)剂量组共9个组，正常对照组10只，病毒模型组20只，用药每组15只，雌雄各半。

2.2给药方法和剂量

用药高、中、低剂量组及利巴韦林组分别给予不同浓度的药物尾静脉注射，病毒模型组和正常对照组用等容积生理盐水尾静脉注射，一日2次，连续给药7天。

2.3造模方法

第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入20LD50的病毒液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。

2.4观察指标

逐日观察小鼠死亡情况，共10天。按以下公式计算死亡率：

按以下公式计算死亡保护率：

死亡保护率＝(对照组死亡率-实验组死亡率)×100％

3.实验结果

实验结果表明，化学合成巴马汀盐酸盐各剂量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，化学合成巴马汀盐酸盐比植物提取巴马汀盐酸盐优秀，与病毒模型组比较差异有高度显著性(P＜0.01)，同时，剂量组之间存在一定的量效关系，见表1。

表1对流感病毒感染小鼠死亡保护率的影响

与病毒模型组比较^**P＜0.01。

(二)化学合成巴马汀盐酸盐对仙台病毒感染小鼠死亡保护率的影响

1.实验材料

1.1药物与试剂

化学合成巴马汀盐酸盐，成人每日注射用量40-80mg，分为三个剂量组：20mg、40mg及100mg；植物提取巴马汀盐酸盐，成人每日注射用量40-80mg，分为三个剂量组：20mg、40mg及100mg；利巴韦林注射液，成人每日注射用量100mg。

1.2动物

清洁级ICR小鼠，体重15±2g，雌雄各半，共135只。

1.3病毒

病毒仙台株，血凝效价为1∶1280

2.实验方法

2.1动物分组

将小鼠随机分为正常对照组、病毒模型组、利巴韦林组、化学合成巴马汀盐酸盐(高、中、低)剂量组、植物提取巴马汀盐酸盐(高、中、低)剂量组共9个组，正常对照组10只，病毒模型组20只，用药每组15只，雌雄各半。

2.2给药方法和剂量

用药高、中、低剂量组及利巴韦林组分别给予不同浓度的药物尾静脉注射，病毒模型组和正常对照组用等容积生理盐水尾静脉注射，一日2次，连续给药7天。

2.3造模方法

第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。

2.4观察指标

逐日观察小鼠死亡情况，共9天。按以下公式计算死亡率：

按以下公式计算死亡保护率：

死亡保护率＝(对照组死亡率-实验组死亡率)×100％

3.实验结果

实验结果表明，化学合成巴马汀盐酸盐各剂量均能降低仙台病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，化学合成巴马汀盐酸盐比植物提取巴马汀盐酸盐优秀，与病毒模型组比较差异有高度显著性(P＜0.01)，同时，剂量组之间存在一定的量效关系，见表2。

表2对仙台病毒感染小鼠死亡保护率的影响

与病毒模型组比较^**P＜0.01。

(三)化学合成巴马汀盐酸盐抑菌作用

1.实验材料

1.1药物与试剂

化学合成巴马汀盐酸盐，成人每日服用量60-120mg，分为三个剂量组：30mg、60mg及140mg；植物提取巴马汀盐酸盐，成人每日服用量60-120mg，分为三个剂量组：30mg、60mg及140mg；头孢氨苄胶囊，成人每日服用量1000mg。

1.2动物：清洁级ICR小鼠120只，雌雄各半，体重16-18g。

1.3菌种：溶血性乙型链球菌、金黄色葡萄球菌，由合作单位微生物室临床分离培养提供。

2.方法与结果

2.1分组：小鼠随机分为8组，每组15只，空白对照组(等容积生理盐水)，头孢氨苄胶囊组，化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中、低3个剂量组。

2.2方法：菌液的制备：将溶血性乙型链球菌菌种接种至含20％小牛血清的液体培养基；金黄色葡萄球菌接种于营养肉汤培养基试管内，37℃孵育箱内培养，将培养18小时的菌液用5％胃膜素悬液以10倍顺序依次稀释为10-1、10-2、10-3、10-4等不同浓度的菌液做预试验，取预试验时致小鼠死亡率达80％的菌液浓度乙型链球菌10-2、金黄色葡萄球菌10-1进行试验。各组小鼠分别灌胃给药，连续5天，第3天给药后1h给各组小鼠腹腔注射菌液，每只0.5ml(活菌计数溶血性乙型链球菌为284×108个/ml，金黄色葡萄球菌为345×108个/ml)。观察1周内各组的动物死亡情况，计算死亡率。

3.结果

3.1对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响：结果表明化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性(P＜0.01)，其中化学合成巴马汀盐酸盐优秀于植物提取的，见表3。

表3对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响

注：与空白对照组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01

3.2对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响：结果表明化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性(P＜0.01)，其中化学合成巴马汀盐酸盐优秀于植物提取的，见表4。

表4对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响

注：与空白对照组比较^*P＜0.05；^**P＜0.01

(四)化学合成巴马汀盐酸盐抗炎作用

1.实验材料

1.1药物与试剂

化学合成巴马汀盐酸盐，成人每日服用量60-120mg，分为三个剂量组：30mg、60mg及140mg；植物提取巴马汀盐酸盐，成人每日服用量60-120mg，分为三个剂量组：30mg、60mg及140mg；头孢氨苄胶囊，成人每日服用量1000mg。

1.2动物：清洁级ICR小鼠80只，雌雄各半。

2.方法与结果

2.1分组：小鼠随机分为8组，每组10只，模型对照组(等容积生理盐水)，阿司匹林组，化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中、低3个剂量组。

2.2方法：阿司匹林组及模型对照组分别连续口服给药阿司匹林及生理盐水，巴马汀组连续口服给药共7天，每日一次；末次给药后1小时后分别在小鼠右耳两面涂以二甲苯0.05ml/只，以左耳作对照，15分钟后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位切下，以电子天平称重，用左右耳重量差为肿胀度，计算各组肿胀度，采用t检验比较给药组与对照组差异情况。

2.3结果：化学合成及植物提取高、中、低剂量组均可抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，与模型对照组相比有显著意义(P＜0.01)，见表5。

表5对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

与模型对照组相比：^**P＜0.01。

(五)化学合成巴马汀盐酸盐对小鼠免疫功能的影响

结果：化学合成及植物提取高、中剂量组均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，与对照组比较差异有显著性(P＜0.01)，化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐，见表6。

表6对小鼠血清溶菌酶含量的影响

与对照组相比：^*P＜0.05。

(六)化学合成巴马汀盐酸盐的一次性注射动物不良反应观察

1.实验目的

为了验证化学合成高纯度的巴马汀(盐酸巴马汀含量大于99.0％)与植物提取巴马汀的安全性，进行了如下实验：

参照文献制定发放如下：采用Beagle犬一次静脉滴注巴马汀盐酸盐注射液，观察其对试验动物所产生的不良反应和死亡情况，考察合成与提取的安全性差别。

2.实验方法与结果

2.1分组：选择6只健康6月龄Beagle犬，分为合成组、植提组，每组3只，分为1、2及3号。

2.2剂量：1号动物25.0mg/kg体重，2号动物50.0mg/kg体重，3号动物100.0mg/kg体重。

2.3方法：于给药前后分别检查心电图，心率和血压，观察动物出现的不良反应症状及体征，死亡动物解剖，检查主要脏器是否产生药物引起的急性病变。

2.4结果：植提组：给药后1号动物出现血压下降及心电图异常，2、3号动物除血压下降外，还出现心电图异常、心肌缺血、呕吐、死亡。病解可见胃粘膜大面积点状出血。合成组：给药后1、2号动物生理指标未见异常，3号动物除血压下降外，有轻度呕吐现象，未见心电图异常、心肌缺血、死亡。

结论：通过以上的药效研究，证实化学合成巴马汀具有比植物提取巴马汀好的药理效果，可以作为植物提取巴马汀的替代原料应用。

通过以上Beagle犬静脉一次性毒性观察，合成巴马汀盐酸盐比植物提取的巴马汀盐酸盐安全，合成的比提取的安全高的原因，是因为合成的纯度明显高于植物提取的纯度，去除了有害杂质，特别是小檗碱经过静脉带来的安全隐患。

二、制剂制备

为了满足临床的需要，经过以上研究的化学合成巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)，制成系列临床制剂，1.制成血液直接给药的制剂，如注射剂(注射液、注射用冻干粉针、注射用输液等)；2.制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、滴丸等常规或缓控释制剂；3.制成外用制剂，如气雾剂、涂膜剂、凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等系列制剂；4.还可以借助以后更新的技术制成更先进的剂型供临床使用。

以上制剂的制备方法，可以是常规的，也可以是根据不断发展的科学技术产生的新方法。

三、化学合成巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)原料药的制备及精制

本发明中巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)制备及精制方法可以是本发明第一次使用的方法，也可以是依据已公开的制备、精制方法，进行更深入研究得到的创新方法。

巴马汀的分子式如下：

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸等无机酸或有机酸)

(一)巴马汀原料制备方法

1.乙二醛络合物的制备：

(结构式中的R₁为铜，铁，镁，铅，纳等金属离子)

该反应是乙二醛适当在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸铜，硫酸铁，硫酸镁，氯化铜，氯化铁，氯化镁，氯化钠，硫酸钠中进行。

乙二醛通过在升高温度60℃～90℃下，适当反应，即得乙二醛络合物：

2.巴马汀络合物的制备：将“1.”得到的乙二醛络合物，在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸铜，硫酸铁，硫酸镁，氯化铜，氯化铁，氯化镁，氯化钠，硫酸钠中，加入N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸盐(或盐酸盐等无机盐)，通过升温到85℃～120℃适当进行反应，即得巴马汀络合物：

(结构式中的R₂为铜，铁，镁，铅，纳等金属离子)

3.巴马汀的制备：将“2.”得到的巴马汀络合物，适当在水，碳酸钠，氢氧化钠中进行，巴马汀络合物通过调PH值在7.5～9.5之间，并升温到85℃～120℃，过滤，收集滤液，降温结晶，过滤，即得巴马汀：

巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，分子式：C₂₁H₂₁NO₄或C₂₁H₂₁NO₄·3H₂O。

其中，N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸盐(或盐酸盐等无机盐)等原料可以购买，或者制备。

(二)巴马汀盐的制备

将“(一)3.”得到的巴马汀，适当在水，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸中进行，通过升高温度溶解后，调PH值小于5，冷却结晶，过滤，即得巴马汀盐，巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色。

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸等无机酸或有机酸)

(三)巴马汀盐的精制

将“(二)”得到的巴马汀盐，适当在水，乙醇，甲醇，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸中进行，通过升高温度溶解后，调PH值小于5，冷却结晶，过滤，即得精制巴马汀盐，巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，纯度≥99％。

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸等无机酸或有机酸)

四、医学应用

得到的合成巴马汀原料或相应制剂，在医学领域，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它需要抗菌消炎、抗感染的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。

具体实施方式

下面将通过实施例子对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容的进一步限定，也不是本发明唯一的路线，可以是常规的、已知，也可以是本发明第一次使用的方法。相关人员应认识到，对本发明内容技术特征所做的等同替换，或者相应的改进等，仍属于本发明的保护范围。

现重点对盐酸巴马汀原料制备、精制及制剂实施进一步说明。

实施例1.乙二醛络合物的制备

物料配比：冰醋酸900kg∶硫酸铜135kg∶氯化钠100kg∶乙二醛30kg∶N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸盐(或盐酸盐等无机盐)100kg

称取冰醋酸900kg、氯化铜135kg及乙二醛30kg，搅拌混合于反应釜中，加热升温，温度控制在70℃，充分搅拌45min后，即得醛铜络合物。

实施例2.巴马汀络合物的制备

取冰醋酸900kg、氯化铜135kg、实施例1.的醛铜络合物及N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺盐酸盐100kg，搅拌混合于反应釜中，加热升温，温度控制在95℃，充分搅拌4h后，降温，去除溶剂，即得巴马汀络合物。

实施例3.巴马汀的制备

取实施例2.的巴马汀络合物，加入1000kg水，搅拌混合，升温到90℃，加入碳酸钠饱和溶液，调PH值至8.0，趁热过滤，收集滤液，滤液冷却，析晶，晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，降温，过滤，即得90kg巴马汀(分子式：C₂₁H₂₁NO₄或C₂₁H₂₁NO₄·3H₂O)。

实施例4.盐酸巴马汀的制备

取实施例3.的巴马汀，加入1000kg水，搅拌混合，升温溶解后，加入盐酸，调PH值至3，冷却结晶，晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，过滤，即得盐酸巴马汀(分子式：C₂₁H₂₁NO₄·HCl或C₂₁H₂₁NO₄·HCl·3H₂O)。

实施例5.盐酸巴马汀的精制

取实施例4.的盐酸巴马汀，加入50％的乙醇溶液800kg，搅拌均匀，升温溶解后，加入盐酸，调PH值小于5，趁热精密过滤，收集滤液，降温析晶，过滤，即得精制的盐酸巴马汀，其中盐酸巴马汀纯度≥99％，晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色为金黄色或深黄色，重量分别为72kg，得率为93.6％。

实施例6.盐酸巴马汀注射用冻干粉的制备

称取甘露醇20g(或苯甲醇等辅料)，加注射用水1000ml，加热搅拌使充分溶解，趁热加入盐酸巴马汀10g，加热搅拌使充分溶解，调PH值5.0～7.5，加入部分活性炭，搅拌，趁热过滤除活性炭及除菌，定量后，灌装西林瓶10ml/瓶，置于冻干机中，在零下35℃以下，照冻干曲线进行冻干，即得盐酸巴马汀注射用冻干粉。

实施例7.盐酸巴马汀硬胶囊的制备

取100g盐酸巴马汀，加适量辅料，如淀粉、糊精、微晶纤维、纤维素类、聚维酮等，充分混匀，制粒或制微丸，烘干，上硬胶囊机，灌装，即得1000粒硬胶囊成品，其中胶囊壳可以用普通的胶囊壳，也可以采用肠溶的胶囊壳，另外还可以制成速释或缓释胶囊。

实施例8.盐酸巴马汀软胶囊的制备

6.1取100g盐酸巴马汀，加适量植物油(大豆油、色拉油、玉米油等)或聚乙二醇等辅料，充分混匀，即得，备用；6.2软胶囊囊皮制备：取甘油，水加入棕氧化铁或其它辅料，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过50～100目滤布，保温，即得软胶囊胶皮溶液，即得，备用；6.3压制成型：启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》一部相关附录项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产。压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；6.4干燥：将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；6.5去油、整粒、成品：将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的溶剂，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得1000粒软胶囊成品，其中胶囊壳可以用普通的胶囊壳，也可以采用肠溶的胶囊壳。

实施例9.盐酸巴马汀片剂的制备

取100g盐酸巴马汀，加适量辅料，如淀粉、糊精、微晶纤维、纤维素类、聚维酮、硬脂酸镁等，充分混匀，制颗粒，烘干，上压片机，压片，即得1000粒片成品，其中可以压成素片，也可以压成包衣的包衣片，可以用常规薄膜衣或肠溶薄膜衣，另外片剂也可以制成缓释片、分散片、泡腾片等先进的剂型。

实施例8.盐酸巴马汀滴丸的制备

以PED4000或PEG6000为基质，用液体石蜡为冷凝液，基质和100g盐酸巴马汀混合，配比为(3～8)∶1，药料温度为60～90℃的条件下滴制滴丸。制备方法：将PED4000或PEG6000于85℃熔化后，按照比例加入上述已提取好干浸膏粉，充分搅拌混匀，快速搅匀后倒入到滴丸机中，调节控制面板使药液温度保持在60℃～90℃，通过口内径/外径为1.8～2.2mm/2.0～2.4mm的滴头，滴头距冷凝液面3～9cm，以20～60滴.min^-1的速度滴至10～15℃的液体石蜡冷凝液中，成丸后用吸干滴丸表面的液体石蜡，整丸、送检、包装，即得滴丸。

实施例10.盐酸巴马汀外用气雾剂的制备

用于制造气雾剂的制备材料：1.基本方组分：盐酸巴马汀100g；2.辅料：甘油、纤维素(如乙基纤维素)、吐温(如吐温-80)、月桂氮卓酮、乙醇(90％～99％)、喷雾器。制备方法：称取纤维素，与上述提取物充分溶解，混匀，再加入吐温、乙醇至定量，混合均匀，即得配制好的药液，将上述药液灌装于喷雾器中，灌装丁烷或氟利昂等喷雾剂，即得气雾剂成品，根据需求制成不同规格，如25ml/罐、50ml/罐、100ml/罐、150ml/罐等。

实施例11.盐酸巴马汀涂膜剂的制备

用于制造涂膜剂的制备材料：1.基本方组分：盐酸巴马汀100g；2.辅料：聚乙烯醇、纤维素(如羧甲基纤维素钠)、甘油、月桂氮卓酮。制备方法：取聚乙烯醇20～60g和羧甲基纤维素钠5～30g，分别用少量水浸泡膨胀，然后加热使全溶，混合作为基质。取基本方组分5～30g，或用适量乙醇稀释，搅拌下，接入基质中，充分混匀，冷却，依次加入甘油、月桂氮卓酮，充分混匀，制成1000g，分装，即得涂膜剂。

另外基本方组分还可以做成凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等单一成分或复方制剂。

Claims (5)

1.本发明涉及的是通过化学合成的方法制成的巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)的用途、制剂、原料制备及原料精制，本发明中合成巴马汀为淡黄色至深黄色的针状晶体或颗粒状晶体，在医药领域，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它需要抗菌消炎、抗感染的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。

本发明的研究成果-药理毒理研究证实，合成巴马汀可以替代植物提取巴马汀入药，对于所有合成得到的巴马汀及制剂等，均拥有独享和保护性，别人依据或变相依据在本专利成果基础上，或受本专利启发得到的成果，均受本专利保护。

巴马汀的分子式如下：

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸等无机酸或有机酸)

2.权利要求1所述的巴马汀替代性药理、毒理研究，其特征在于：

(1).化学合成巴马汀盐酸盐对流感病毒感染小鼠死亡率的影响

实验结果证实：化学合成巴马汀盐酸盐各剂量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐，与病毒模型组比较差异有高度显著性(P＜0.01)，同时，剂量组之间存在一定的量效关系。

(2).化学合成巴马汀盐酸盐对仙台病毒感染小鼠死亡保护率的影响

实验结果证实：化学合成巴马汀盐酸盐各剂量均能降低仙台病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐，与病毒模型组比较差异有高度显著性(P＜0.01)，同时，剂量组之间存在一定的量效关系。

(3).化学合成巴马汀盐酸盐抑菌作用

实验结果证实：

对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响：结果表明化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性(P＜0.01)，其中化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐。

对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响：结果表明化学合成及植物提取巴马汀盐酸盐高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性(P＜0.01)，其中化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐。

(4).化学合成巴马汀盐酸盐抗炎作用

实验结果证实：化学合成及植物提取高、中、低剂量组均可抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，与模型对照组相比有显著意义(P＜0.01)，其中化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐。

(5).化学合成巴马汀对小鼠免疫功能的影响

实验结果证实：化学合成及植物提取高、中剂量组均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，与对照组比较差异有显著性(P＜0.01)，化学合成巴马汀盐酸盐药效好于植物提取的巴马汀盐酸盐。

(6).化学合成巴马汀盐酸盐的一次性注射动物不良反应观察

实验结果证实：合成巴马汀盐酸盐比植物提取的巴马汀盐酸盐安全，合成的比提取的安全高的原因，是因为合成的纯度明显高于植物提取的纯度，去除了有害杂质。

以上研究，证实化学合成方法得到的巴马汀，可以替代植物提取的巴马汀，并能取得比植物提取巴马汀更好的疗效及安全性。

3.如权利要求2所述的合成巴马汀的制剂，其制剂特征在于：

为了满足临床的需要，经过以上研究的化学合成巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)，制成系列临床制剂，①制成血液直接给药的制剂，如注射剂(注射液、注射用冻干粉针、注射用输液等)；②制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、滴丸等常规或缓控释制剂；③制成外用制剂，如气雾剂、涂膜剂、凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等系列制剂；④还可以借助以后更新的技术制成更先进的剂型供临床使用。

以上制剂的制备方法，可以是常规的，也可以是根据不断发展的科学技术产生的新方法。

(1).盐酸巴马汀注射用冻干粉的制备

称取甘露醇20g(或苯甲醇等辅料)，加注射用水1000ml，加热搅拌使充分溶解，趁热加入盐酸巴马汀10g，加热搅拌使充分溶解，调PH值5.0～7.5，加入部分活性炭，搅拌，趁热过滤除活性炭及除菌，定量后，灌装西林瓶10ml/瓶，置于冻干机中，在零下35℃以下，照冻干曲线进行冻干，即得盐酸巴马汀注射用冻干粉。

(2).盐酸巴马汀硬胶囊的制备

取100g盐酸巴马汀，加适量辅料，如淀粉、糊精、微晶纤维、纤维素类、聚维酮等，充分混匀，制粒或制微丸，烘干，上硬胶囊机，灌装，即得1000粒硬胶囊成品，其中胶囊壳可以用普通的胶囊壳，也可以采用肠溶的胶囊壳，另外还可以制成速释或缓释胶囊。

(3).盐酸巴马汀软胶囊的制备

3.1取100g盐酸巴马汀，加适量植物油(大豆油、色拉油、玉米油等)或聚乙二醇等辅料，充分混匀，即得，备用；3.2软胶囊囊皮制备：取甘油，水加入棕氧化铁或其它辅料，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过50～100目滤布，保温，即得软胶囊胶皮溶液，即得，备用；3.3压制成型：启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》一部相关附录项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产。压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；3.4干燥：将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；3.5去油、整粒、成品：将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的溶剂，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得1000粒软胶囊成品，其中胶囊壳可以用普通的胶囊壳，也可以采用肠溶的胶囊壳。

(4).盐酸巴马汀片剂的制备

取100g盐酸巴马汀，加适量辅料，如淀粉、糊精、微晶纤维、纤维素类、聚维酮、硬脂酸镁等，充分混匀，制颗粒，烘干，上压片机，压片，即得1000粒片成品，其中可以压成素片，也可以压成包衣的包衣片，可以用常规薄膜衣或肠溶薄膜衣，另外片剂也可以制成缓释片、分散片、泡腾片等先进的剂型。

(5).盐酸巴马汀滴丸的制备

以PED4000或PEG6000为基质，用液体石蜡为冷凝液，基质和100g盐酸巴马汀混合，配比为(3～8)∶1，药料温度为60～90℃的条件下滴制滴丸。制备方法：将PED4000或PEG6000于85℃熔化后，按照比例加入上述已提取好干浸膏粉，充分搅拌混匀，快速搅匀后倒入到滴丸机中，调节控制面板使药液温度保持在60℃～90℃，通过口内径/外径为1.8～2.2mm/2.0～2.4mm的滴头，滴头距冷凝液面3～9cm，以20～60滴.min-1的速度滴至10～15℃的液体石蜡冷凝液中，成丸后用吸干滴丸表面的液体石蜡，整丸、送检、包装，即得滴丸。

(6).盐酸巴马汀外用气雾剂的制备

用于制造气雾剂的制备材料：1.基本方组分：盐酸巴马汀100g；2.辅料：甘油、纤维素(如乙基纤维素)、吐温(如吐温-80)、月桂氮卓酮、乙醇(90％～99％)、喷雾器。制备方法：称取纤维素，与上述提取物充分溶解，混匀，再加入吐温、乙醇至定量，混合均匀，即得配制好的药液，将上述药液灌装于喷雾器中，灌装丁烷或氟利昂等喷雾剂，即得气雾剂成品，根据需求制成不同规格，如25ml/罐、50ml/罐、100ml/罐、150ml/罐等。

(7).盐酸巴马汀涂膜剂的制备

用于制造涂膜剂的制备材料：1.基本方组分：盐酸巴马汀100g；2.辅料：聚乙烯醇、纤维素(如羧甲基纤维素钠)、甘油、月桂氮卓酮。制备方法：取聚乙烯醇20～60g和羧甲基纤维素钠5～30g，分别用少量水浸泡膨胀，然后加热使全溶，混合作为基质。取基本方组分5～30g，或用适量乙醇稀释，搅拌下，接入基质中，充分混匀，冷却，依次加入甘油、月桂氮卓酮，充分混匀，制成1000g，分装，即得涂膜剂。

另外基本方组分还可以做成凝胶剂、膜剂、栓剂、洗剂等单一成分或复方制剂。

4.如权利要求3所述的合成巴马汀制剂的原料制备、精制，其应用特征在于：

(一)巴马汀原料制备方法

(1).乙二醛络合物的制备：

(结构式中的R₁为铜，铁，镁，铅，纳等金属离子)

该反应是乙二醛适当在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸铜，硫酸铁，硫酸镁，氯化铜，氯化铁，氯化镁，氯化钠，硫酸钠中进行。

乙二醛通过在升高温度60℃～90℃下，适当反应，即得乙二醛络合物：

(2).巴马汀络合物的制备：取步骤(1).得到的乙二醛络合物，在冰醋酸，醋酐，甲酸，乙酸，丙酸，盐酸，硝酸，磷酸，硫酸铜，硫酸铁，硫酸镁，氯化铜，氯化铁，氯化镁，氯化钠，硫酸钠中，加入N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸盐(或盐酸盐等无机盐)，通过升温到85℃～120℃适当进行反应，即得巴马汀络合物：

(结构式中的R₂为铜，铁，镁，铅，纳等金属离子)

(3).巴马汀的制备：取(2).得到的巴马汀络合物，适当在水，碳酸钠，氢氧化钠中进行，巴马汀络合物通过调PH值在7.5～9.5之间，并升温到85℃～120℃，过滤，收集滤液，降温结晶，过滤，即得巴马汀：

巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，分子式：C₂₁H₂₁NO₄或C₂₁H₂₁NO₄·3H₂O。

其中，N-(2，3-二甲氧基-N-苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺硫酸盐(或盐酸盐等无机盐)等原料可以购买，或者制备。

(二)巴马汀盐的制备

取步骤(一)(3).得到的巴马汀，适当在水，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸中进行，通过升高温度溶解后，调PH值小于5，冷却结晶，过滤，即得巴马汀盐，巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色。

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸等无机酸或有机酸)

(三)巴马汀盐的精制

取步骤(二)得到的巴马汀盐，适当在水，乙醇，甲醇，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸中进行，通过升高温度溶解后，调PH值小于5，冷却结晶，过滤，即得精制巴马汀盐，巴马汀晶型呈针状晶体或颗粒状晶体，颜色呈淡黄色至深黄色，纯度≥99％。

(结构式中的R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，草酸，没食子酸，酒石酸等无机酸或有机酸)

5.权利要求2、3、4所述巴马汀的医学应用，其特征在于：

在医学领域，作为抗炎、抗菌、抗病毒药物，应用于临床各个科室，尤其是呼吸科、妇科、消化科、皮肤科、外科、肿瘤科及内科其它需要抗菌消炎、抗感染的领域；作为代谢医学领域应用于如糖尿病、高血压、高血脂等；还能作为增强免疫力方面的药物。