CN103405383B - 一种克林霉素磷酸酯凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克林霉素磷酸酯凝胶剂及其制备方法，该制剂含有活性成分克林霉素磷酸酯和辅料，所述的辅料包括羟丙基纤维素和卵磷脂。本发明将克林霉素磷酸酯制备成磷脂复合物，则可利用卵磷脂对药物的保护，避免克林霉素磷酸酯的水解，药物稳定性好，易于透皮吸收；凝胶不分层，易于涂布。

Description

一种克林霉素磷酸酯凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物外用制剂，尤其涉及一种克林霉素磷酸酯凝胶剂及其制备方法。

背景技术

痤疮发病率较高，据有关资料报道，12-25岁的人群中有近80%的人患痤疮。治疗痤疮的外用药物包括维A酸类药物以及抗生素类药物，例如林可霉素、克林霉素、过氧化苯甲酰等。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌活性增强4～8倍，不良反应低。

克林霉素于1966年由Magerlerin等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素的衍生物，在体外没有抗菌活性，但具有脂溶性，较克林霉素易于透皮吸收，进入体内迅速水解为克林霉素而显示抗菌活性，其作用机理是通过抑制细菌蛋白质早期合成，从而抑制了痤疮棒状杆菌，并消除了炎症。

WO2006089070公开了一种含有克林霉素磷酸酯和维甲酸的复方凝胶的制备方法，将含有卡波姆、丙二醇和水的混合物作为第一相，将含有维A酸、聚乙二醇单十二醚、尼泊金甲酯等的混合物作为第二相，将含有克林霉素磷酸酯和枸橼酸、氨基丁三醇的水溶液作为第三相，将第二相加入到第一相中得到混合物，再将第三相加入混合物中，至于真空中搅拌，冷却。

EP0479518公开了一种治疗痤疮的复方维甲酸凝胶剂和制备方法，该方法是将克林霉素磷酸酯溶于水、丙二醇和一定量甲醇中，然后卡波姆撒入，使之溶胀完全，制得水性胶体。将维甲酸和没食子酸丙酯溶于剩余的甲醇中，加入乙二胺，溶解后制得醇溶液。将醇溶液缓慢加入到水性胶体中，制得凝胶。

CN102335115A公开了一种克林霉素磷酸酯温度敏感型与pH敏感型原位凝胶，该制剂在非生理状态在为溶液,生理状态相转变为凝胶。其中克林霉素磷酸酯温度敏感型凝胶最终是通过采用泊洛沙姆(Poloxamer)407(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)的适当配比制成的。pH敏感原位凝胶是通过采用卡波姆980和泊洛沙姆F127适当配比制成的。该制剂在非生理条件时的粘度<1100mpa.s,在生理条件pH4.5时的粘度>2500mpa.s。该制剂延长了克林霉素磷酸酯在阴道的滞留时间,提高了生物利用度与疗效。

CN102335121A公开一种克林霉素磷酸酯温度敏感型与pH敏感型原位凝胶，该制剂在非生理状态为溶液，生理状态相转变为凝胶。其中克林霉素磷酸酯温度敏感型凝胶最终是通过采用泊洛沙姆(Poloxamer)407(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)的适当配比制成的。该制剂延长了克林霉素磷酸酯在阴道的滞留时间，提高了生物利用度与疗效。

CN102335113A公开了一种克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶及其制备方法，该制剂包括如下重量百分比的组分：克林霉素磷酸酯1％-5％，泊洛沙姆(188)5％-15％，泊洛沙姆(407)8％-20％，羧甲纤维素钠0.5％-2％，卡波姆(980)0.05％-2％，添加剂0.02％-5％，剩余为水。该发明所述的克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶在阴道内滞留时间长，药效持续释放，能长时间起效。

CN101292991A公开了一种含有克林霉素的复方凝胶剂,包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维A酸和纤维素类衍生物凝胶基质，该发明克服了卡波姆凝胶基质对克林霉素测定的干扰，有利于产品的检测和质量控制。

由于克林霉素磷酸酯为磷酸酯结构，因此对热稳定性差，易水解，水解后的药物透皮吸收性能降低，影响到药物疗效。通过大量检索发现，现有技术中均未提及如何避免克林霉素磷酸酯水解的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人第一个目的在于通过大量试验进行处方研究，提供一种稳定性好、易于透皮吸收的克林霉素磷酸酯凝胶剂。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究并不懈思考，最终获得了如下技术方案：

一种克林霉素磷酸酯凝胶剂，含有活性成分克林霉素磷酸酯和辅料，所述的辅料包括羟丙基纤维素和卵磷脂。

优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中克林霉素磷酸酯与卵磷脂的重量比为1:5-20。

进一步优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中克林霉素磷酸酯与卵磷脂的重量比为1:8-15。

优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中克林霉素磷酸酯的质量百分含量为0.5%-2%。

优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中羟丙基纤维素的质量百分含量为20%-60%。

进一步优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中羟丙基纤维素的质量百分含量为30%-50%。

在本发明所优选的实施例中，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中所述的辅料由羟丙基纤维素、卵磷脂、抑菌剂和水组成。

再进一步优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其中所述的抑菌剂选自如下的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠。

本发明的第二个目的在于提供一种上述克林霉素磷酸酯凝胶剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

（1）将克林霉素磷酸酯、卵磷脂和羟丙基纤维素溶解在乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入到溶有抑菌剂的水中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

优选地，上述的克林霉素磷酸酯凝胶剂的制备方法，其中所述的抑菌剂选自如下的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠。

与现有技术相比，本发明涉及的克林霉素磷酸酯凝胶剂及其制备工艺具有如下优点和显著的进步：

（1）药物稳定性好，易于透皮吸收。本发明将克林霉素磷酸酯制备成磷脂复合物，则可利用卵磷脂对药物的保护，避免克林霉素磷酸酯的水解，提高其稳定性，同时卵磷脂作为促渗剂，还可促进药物的渗透。

（2）凝胶不分层，易于涂布。本发明在制备克林霉素磷酸酯复合物的同时加入羟丙基纤维素，由于羟丙基纤维素具有良好的水溶性，因此制备的磷脂复合物在水中较易分散；另外，羟丙基纤维素水溶液具有较好的粘度，易于涂布。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1克林霉素磷酸酯凝胶剂处方及制备工艺

制备工艺：

（1）称取处方量的克林霉素磷酸酯、卵磷脂、羟丙基纤维素溶解在50ml乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入对羟基苯甲酸甲酯的水溶液中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

实施例2克林霉素磷酸酯凝胶剂处方及制备工艺

制备工艺：

（1）称取处方量的克林霉素磷酸酯、卵磷脂、羟丙基纤维素溶解在60ml乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入苯甲酸钠的水溶液中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

实施例3克林霉素磷酸酯凝胶剂处方及制备工艺

制备工艺：

（1）称取处方量的克林霉素磷酸酯、卵磷脂、羟丙基纤维素溶解在50ml乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入苯甲酸钠的水溶液中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

对比实施例1克林霉素磷酸酯温敏阴道用凝胶的制备

制备工艺：

取克林霉素磷酸酯，用蒸馏水溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加蒸馏水至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。该制剂相转变温度为35±2℃。

对比实施例2克林霉素磷酸酯凝胶剂处方及制备工艺

制备工艺：

（1）称取处方量的克林霉素磷酸酯、卵磷脂溶解在50ml乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入苯甲酸钠的水溶液中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

对比实施例3克林霉素磷酸酯凝胶剂处方及制备工艺

制备工艺：

（1）称取处方量的克林霉素磷酸酯、卵磷脂、聚维酮溶解在50ml乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

（2）将制备的卵磷脂复合物加入到苯甲酸钠的水溶液中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

实施例4加速实验前后克林霉素磷酸酯凝胶含量测定

色谱柱：Lichrosorb RP18 200×4mm不锈钢柱。流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈(78.5：21.5)，配制方法如下：称取无水磷酸二氢钾13.6g溶于水1000ml中，用80%磷酸调节pH为2.5；取该缓冲液785ml，加乙腈215ml，混匀即得。

内标溶液的配制：精密称取对羟基苯乙酮37.5mg，置于500ml量瓶中，用流动相溶解并定容，得0.0075%(w/v)的内标溶液。检测波长：210nm；流速：1.0ml/min。

表1加速实验前后克林霉素磷酸酯凝胶含量测定

从表1的实验结果可知，本发明实施例制备的克林霉素磷酸酯凝胶经加速6个月后，含量基本不变，凝胶剂均匀，不分层；对比实施例1不加卵磷脂，药物降解快，含量下降明显；对比实施例2不加羟丙基纤维素，在水中难以混悬成凝胶剂；对比实施例3采用聚维酮代替羟丙基纤维素，制备的凝胶极为粘稠，难以涂布，可能是因聚维酮的粘度较大所致。

Claims (6)

1.一种克林霉素磷酸酯凝胶剂，含有活性成分克林霉素磷酸酯和辅料，其特征在于：所述的辅料由羟丙基纤维素、卵磷脂、抑菌剂和水组成，克林霉素磷酸酯与卵磷脂的重量比为1:5-20，克林霉素磷酸酯的质量百分含量为0.5％-2％，羟丙基纤维素的质量百分含量为20％-60％。

2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其特征在于：克林霉素磷酸酯与卵磷脂的重量比为1:8-15。

3.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其特征在于：羟丙基纤维素的质量百分含量为30％-50％。

4.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂，其特征在于：所述的抑菌剂选自如下的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠。

5.一种根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将克林霉素磷酸酯、卵磷脂和羟丙基纤维素溶解在乙醇中，干燥除去乙醇，得卵磷脂复合物；

(2)将制备的卵磷脂复合物加入到溶有抑菌剂的水中，震荡使分散，得克林霉素磷酸酯凝胶剂。

6.根据权利要求5所述的克林霉素磷酸酯凝胶剂的制备方法，其特征在于：所述的抑菌剂选自如下的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠。