KR20060123384A - 약물을 함유하는 나노 입자 및 그 제조 방법, 그리고 당해나노 입자로 이루어지는 비경구 투여용 제제 - Google Patents
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Abstract
지금까지 충분히 달성되지 않았던 지용성 약물, 수용성 약물의 경피 또는 경점막에 의한 생체내 흡수를 가능하게 하는 효과를 갖고, 고흡수성의 지용성·수용성 약물을 함유하는 외용제, 주사제를 제공하는 것이고, 주사제는 특별히 서방이나 타겟 효과를 목적으로 한다. 상세하게는 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (2 차 나노 입자), 및 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 2 차 나노 입자로 하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (3 차 나노 입자), 그리고 그들의 나노 입자의 제조 방법, 또한 그들의 나노 입자를 함유하는 경피 또는 점막 적용형 외용제 및 주사용제이다.
Description
본 발명은, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 나노 입자에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물의 나노 입자 및 그 제조 방법, 그리고 당해 나노 입자로 이루어지는 피부 및 점막 적용, 그리고 주사용 비경구 투여용 제제에 관한 것이다.
약물을 경피·경점막 투여하는 목적은, 경구 투여제의 결함인, 예를 들어, (1) 소화관으로부터의 약물의 흡수가 나쁘고, 흡수가 고르지 못하여, 간에서 불활성화되고, (2) 급격한 약물의 흡수로 인해 부작용이 발현하고, 특히 위장관이나 간에 있어서의 부작용이 강하게 나타나는, (3) 약물의 서방 효과를 얻을 수 없는 것, 등을 개선하기 위함이다.
약물의 피부 및 점막 적용에 관해서는, 이미 많은 기술이 실용화되어 있다.
그 문제점들로서, 국소 작용을 목적으로 한 것으로는 피부·점막으로의 흡수·분포가 불충분한 것, 피하·점막하 조직으로의 침투가 충분하지 않은 것등을 들 수 있고, 또한 전신으로의 흡수를 목적으로 하여 사용되는 경우에는, 전신으로의 흡수가 충분하지 않은 약물이 많은 것이다.
또한, 약물의 전신 투여를 목적으로 한 외용제에 있어서는, 표피 또는 점막에서 부작용이 일어나는 것, 피부·점막의 대사 효소에서 불활성화되어 부작용이 있는 물질로 변환되는 것 등이 있고, 이 경우에는, 약물이 표피 및 점막에서 반응, 대사를 받지 않고, 피부 조직을 통과할 필요가 있다. 예를 들어, 테스토스테론의 경피 투여제는 널리 사용되고 있지만, 테스토스테론은, 피부에 존재하는 2,5-디하이드록실라아제에 의해 탈모, 전립선암을 일으키는 활성 대사물에 많이 대사되는 것이 알려져 있다.
최근, 경구 투여에서는 불활성화되기 때문에, 부득이 주사 투여를 필요로 하고 있는 생리 활성 단백질, 펩티드에 대해서, 경피·경점막 투여가 시도되고 있지만, 흡수율의 개선을 확보하는데까지는 이르지 못한 것이 현재 상황이다.
생리 활성 단백질의 하나로서, 비교적 저분자이고, 또한 화학적으로 안정적인 인슐린을 사용하여 피부, 점막 경유의 투여법에 대해서 여러 연구가 실시되고 있지만, 그 흡수율은, 확실한 데이터에서는 수 퍼센트 정도에 지나지 않고, 피부 경유의 투여에서는 거의 흡수되지 않는다고 되어 있다 (비특허 문헌 1) .
또한, 생물 활성 물질을 칼슘 함유 수난용성 무기물 입자에 봉입한 제제 (특허 문헌 1), 생리 활성 단백질 또는 펩티드와 아연 이온의 침전물에 의한 수불용성 서방성 조성물 (특허 문헌 2) 등이 제안되어 있다. 그러나, 이들 제제는, 약물의 흡수성, 또는 국소 자극 등의 점에서 충분한 것이라고는 하기 어렵고, 아직 실 용화된 것은 없다. 또한, 본 발명이 목적으로 하는 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 나노 입자를 사용하여 피부, 점막 경유에 의해 생체 내로 흡수시키고자 하는 기술에 대해서는, 지금까지 알려져 있지 않다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 WO 02/096396호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2003-081865호
비특허 문헌 1 : DRUG DELIVERY SYSTEM 현재의 DDS 약물 송달 시스템 (의약 저널) 325 ∼ 331 페이지, 1999 년
비특허 문헌 2 : 임상 약리 (Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther.) : 26 (1), p.127 ∼ 128 (1995)
비특허 문헌 3 : Yakugaku Zasshi : 121 (12), p.929 ∼ 948 (2001)
비특허 문헌 4 : J.Controlled Release : 79, p.81 ∼ 91 (2002)
상기에서 설명한 바와 같이, 경구 투여에 의해 흡수성이 나쁘고, 또는 불활성화하는, 부작용이 발현하는 등의 결함을 갖는 약물을, 피부, 점막 투여에 적용할 수 있고, 또한 약물의 흡수성이 우수하고, 충분한 활성을 발휘하여, 부작용을 최소한으로 하는 약제의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서 본 발명은, 경구 투여에 의해서 약효를 발휘할 수 없거나, 또는 흡수성, 부작용 등에서 결점을 갖는 약물, 및 주사제, 피부 외용제로서 사용되고 있지만, 흡수성, 부작용 등의 면에서 개선을 요하는 약물에 대해서, 피부 및 점막 경유의 투여 방법에 의해 국소도 포함하여 생체 내로의 흡수성이 우수하고, 높은 생체 이용률을 발휘할 수 있는 기술을 제공하는 것을 과제로 한다.
이러한 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 나노 테크놀로지를 응용하고, 적혈구보다도 훨씬 작은 특수한 나노 입자를 이용하여, 그것에 약물을 함유시키는 것을 성공하고, 이렇게 하여 얻어진 나노 입자를, 피부 및 점막 경유에 의한 투여를 실시한 경우, 나노 입자에 함유된 약물의 생체 내로의 높은 흡수성이 얻어져, 생체 이용률이 우수한 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명자들은, 먼저, 생리 활성 단백질 또는 펩티드의 나노 입자를 발명하여, 특허 출원을 실시하고 있다 (일본 특허출원 2003-312031호) . 본 발명자들은, 또한 지용성 약물 및 단백질, 펩티드 이외의 수용성 약물에 대해서, 나노 입자의 조제에 성공하여, 본 발명을 완성시킴에 이르렀다.
과제를 해결하기 위한 수단
따라서, 본 발명은, 전신 투여 및 국소 투여를 목적으로 한 피부 또는 점막 투여에 의해 뛰어난 흡수성, 생체 이용률을 갖는 지용성 약물 또는 수용성 약물을 함유하는 나노 입자를 제공한다. 또한, 본 발명의 나노 입자는, 주사용제로서도 유리하게 사용할 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명은,
(1) 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염에 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자,
(2) 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 2 차 나노 입자로 하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자,
(3) 1 차 나노 입자가, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물 및 계면활성제를 작용시킴으로써 제작되는 것으로 이루어지는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(4) 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물이, 탄소수 6 ∼ 24 의 지방산 또는 그 염인 상기 (3) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(5) 탄소수 6 ∼ 24 의 지방산이, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 불포화지방산 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 포화 지방산에서 선택되는 것인 상기 (4) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(6) 2 가 또는 3 가의 금속염이, 칼슘염, 아연염, 철염 또는 구리염인 상기(1) 또는 (2) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(7) 1 가 내지 3 가의 염기성염이, 탄산수소염, 인산수소염, 탄산염, 인산염, 옥살산염, 유산염 및 요산염에서 선택시키는 것인 상기 (2) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(8) 수용성 약물의 지용성화가, 수용성 약물과 2 가 또는 3 가의 금속 이온의 접촉, 수용성 약물과 산성 또는 염기성 다당체의 접촉, 수용성 약물을 용해한 용액의 pH 조정 또는 이온 강도의 변화 중 어느 하나의 수단에 의해 실시되는 상기(1) 또는 (2) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(9) 수용성 약물과 접촉시키는 2 가 또는 3 가의 금속 이온이, 아연 이온, 칼슘 이온, 철 이온 및 구리 이온에서 선택되는 것인 상기 (8) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(10) 계면활성제가, 글리세린, 레시틴, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트(Tween80), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(Tween20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트(Tween60), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트(Tween40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트(Tween85), 폴리옥시에틸렌(8)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 상기 (3) 또는 (9) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(11) 지용성 약물 또는 수용성 약물이, 분자량이 1000 이하로 생리 활성을 갖고, 또한 사람에게 투여할 수 있는 화학 물질인 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(12) 지용성 약물이, 물에 대하여 녹기 어려운 ∼ 거의 녹지 않는 범위의 용해성으로서, 또한 유기 용매에 녹는 약물인 상기 (11) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(13) 지용성 약물이, 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 칼슘 길항약, 강압약(降壓藥), 프로스타글란딘계 약 및 지용성 비타민에서 선택되는 것인 상기 (11) 또는 (12) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(14) 지용성 약물이, 에난트산 테스토스테론, 프로피온산테스토스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 발레르산에스트라디올, 벤조산에스트라디올, 아세트산덱사메타존, 베타메타존, 디프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 아세트산프레드니졸론, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀, 염산이리노테칸, 시스플라틴, 메소트렉세이트, 카르모푸르, 테가푸르, 독소루비신, 클라리스로마이신, 아즈트레오남, 세프니딜, 날리딕스산, 오플록사신, 노르플록사신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 클로로프로마진, 다이아제팜, 니페디핀, 염산니카르디핀, 베실산아무로디핀, 칸데사르탄실렉세틸, 아시클로비르, 비다라빈, 에파비렌즈, 알프로스타딜, 디노프로스톤, 유비데카레논, 비타민 A (레티놀), 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K 에서 선택되는 것인 상기 (11) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(15) 수용성 약물이, 2 가 또는 3 가의 금속 이온과 결합하여 지용성화 되는 약물인 상기 (11) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(16) 수용성 약물이, 수용성 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 강압약, 프로스타글란딘계 약 및 비타민에서 선택되는 것인 상기 (11) 또는 (15) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(17) 수용성 약물이, 인산베타메사존, 인산덱사메타존, 인산히드로코르티존, 인산프레드니졸론, 숙신산프레드니졸론, 숙신산히드로코르티존, 반코마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 숙신산클로람페니콜, 라타목세프, 세프피롬, 카루모남, 인산클린다마이신 및 아바카비르에서 선택되는 것인 상기 (11), (15) 또는 (16) 중 어느 하나에 기재의 약물 함유 나노 입자,
(18) 지용성 약물이, 에난트산 테스토스테론, 시클로스포린, 발레르산베타메타존, 유비데카레논, 비타민 A (레티놀) 이고, 수용성 약물이 인산베타메사존인 상기(11) 에 기재된 약물 함유 나노 입자,
(19) 입자의 지름이 1 ∼ 150㎚ 인 상기(1) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 약물 함유 나노 입자,
를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은,
(20) 상기 (1) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 약물 함유 나노 입자를 함유하는 피부 또는 점막 적용형 외용제,
(21) 외용제가, 연고제, 겔제, 설하정(舌下錠), 구강정제, 액제, 구강·하기도용 분무제, 흡인제, 현탁제, 하이드로겔제, 로션제, 팝제 및 첩부제에서 선택되는 상기(20) 에 기재된 외용제,
(22) 상기 (1) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 약물 함유 나노 입자를 함유하는 주사용제,
(23) 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 갖는 중장괘 유기 화합물 및 계면활성제를 유기 용매 또는 함수 유기 용매에 용해하고, 이 용액을 물에 분산시킴으로써 1 차 나노 입자를 조제하여, 당해 1 차 나노 입자 함유 용액에 2 또는 3 가의 금속염을 작용시키는 것을 특징으로 하는 약물 함유 나노 입자의 제조 방법,
(24) 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 가진 중장쇄 유기 화합물 및 계면활성제를 유기 용매 또는 함수 유기 용매에 용해하고, 이 용액을 물에 분산시킴으로써 1 차 나노 입자를 조제하여, 당해 1 차 나노 입자 함유 용액에 2 또는 3 가의 금속염을 작용시킴으로써 2 차 나노 입자를 조제하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시키는 것을 특징으로 하는 약물 함유 나노 입자의 제조 방법,
(25) 유기 용매가, 아세톤, 에탄올, 프로판올 및 부탄올에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 제조 방법,
(26) 수용성 약물의 지용성화가, 수용성 약물과 2 가 또는 3 가의 금속 이온을 접촉시킴으로써 이루어지는 상기 (23) 또는 (24) 에 기재된 제조 방법,
을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명이 제공하는 나노 입자는, 거기에 함유되는 지용성 약물 및 수용성 약물을, 피부 또는 점막 경유에 의해 생체 내로 흡수시키는 것이며, 또한, 주사 투여에 의해서도 우수한 서방성, 타게팅을 나타내는 것이다. 따라서, 지금까지 충분히 달성되지 않았던 지용성 약물, 수용성 약물의 경피 또는 경점막에 의한 생체내 흡수를 가능하게 하는 획기적인 효과를 갖고, 고흡수성, 서방성의 지용성·수용성 약물을 함유하는 외용제, 주사제가 제공된다. 또한, 본 발명의 나노 입자를 경피 투여하면, 표피로부터 심부까지 침투하고, 진피, 피하 조직에 고농도로 분포하며, 따라서 피부에 가까운 관절, 건초(sheath of tendon), 근육 등의 질환에 매우 유용하다. 점막하 조직에 대해서도 동일한 것을 볼 수 있고, 나아가 여러 가지의 질환에 응용할 수 있다. 또한, 물리 화학적으로 불안정한 약물을 본 발명의 나노 입자로 함으로써, 매우 안정화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 나노 입자는, 의약품, 의약부 외품, 화장품으로서 사용할 수 있다.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
본 발명은, 상기한 바와 같이, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (2 차 나노 입자), 및 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 2 차 나노 입자로 하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (3 차 나노 입자), 그리고 그들의 나노 입자의 제조 방법, 또한 그들의 나노 입자를 함유하는 피부 또는 점막 적용형 외용제 및 주사용제이다.
본 발명의 나노 입자는, 그 직경은 1 ∼ 200㎚ 정도이고, 바람직하게는 5 ∼ 150㎚ 정도이다. 이러한 입자 직경은, 함유시키는 약물과 중장쇄 유기 화합물의 배합 비율, 계면활성제의 첨가량, 1 가 내지 3 가의 염기성염의 첨가량, 사용하는 용매량, 교반 강도 등에 의해서 조정할 수 있고, 직경 5 ∼ 500㎚ 정도의 입자를 조제할 수 있다. 또한, 계면활성제의 양이 많아질 수록 입경은 커지지만, 지나치게 적어도 입자 간의 응집이나 큰 입자가 형성된다. 입자 직경의 측정은, 광산란법 또는 전자 현미경하에서 측정할 수 있다.
본 발명이 제공하는 나노 입자에 함유되는 지용성 약물로서는, 물에 대하여 녹기 어려운 ∼ 거의 녹지 않는 범위의 용해성이고, 또한 유기 용매에 녹는 약물이면 어떤 것이어도 되고, 예를 들어 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 칼슘 길항약, 강압약, 프로스타글란딘계 약 및 지용성 비타민에서 선택되는 것이다. 또한 구체적으로는 에난트산 테스토스테론, 프로피온산테스토스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 발레르산에스트라디올, 벤조산에스트라디올, 아세트산덱사메타존, 베타메타존, 디프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 아세트산프레드니졸론, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀, 염산이리노테칸, 시스플라틴, 메소트렉세이트, 카르모푸르, 테가푸르, 독소루비신, 클라리스로마이신, 아즈트레오남, 세프니딜, 날리딕스산, 오플록사신, 노르플록사신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 클로로프로마진, 다이아제팜, 니페디핀, 염산니카르디핀, 베실산아무로디핀, 칸데사르탄실렉세틸, 아시클로비르, 비다라빈, 에파비렌즈, 알프로스타딜, 디노프로스톤, 유비데카레논, 비타민 A (레티놀), 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 약물이 염, 에스테르, 입체 이성체, 광학 이성체, 용매화물 등을 갖는 경우에는 그것들 모두를 포함한다.
본 발명이 제공하는 나노 입자에 함유되는 수용성 약물로서는, 2 가 또는 3 가의 금속 이온과 결합하여 지용성화되는 약물이면 어느 것이라도 되고, 예를 들어 수용성 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 칼슘 길항약, 강압약, 프로스타글란딘계 약 및 지용성 비타민에서 선택되는 것이며, 분자 내에 인산기, 카르복실기 또는 황산기를 갖는 약물이 특히 바람직하다. 또한 구체적으로는 인산베타메사존, 인산덱사메타존, 인산프레드니졸론, 숙신산프레드니졸론, 숙신산히드로코르티존, 반코마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 숙신산클로람페니콜, 라타목세프, 세프피롬, 카루모남, 인산클린다마이신 및 아바카비르 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 약물이 염, 에스테르, 입체 이성체, 광학 이성체, 용매화물 등을 갖는 경우에는 그것들 모두를 포함한다.
본 발명의 1 차 나노 입자를 제조하는 경우에 있어서, 지용성 약물 또는 수용성 약물의 경우에는 지용성화할 필요가 있다. 수용성 약물을 지용성화하는 수단으로서 가장 바람직한 것은, 수용성 약물과 침전물을 형성하는 2 가 또는 3 가의 금속 이온을 사용하는 것이다. 그와 같은 2 가 또는 3 가의 금속 이온으로는, 아세트산아연, 염화아연, 황산아연 등의 아연염에 의한 아연 이온 ; 탄산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘 등의 칼슘염에 의한 칼슘 이온 ; 염화철, 황화철 등의 철염에 의한 철 이온 ; 염화구리, 황산구리 등의 구리염에 의한 구리 이온 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아연 이온을 바람직하게 사용할 수 있다.
이 경우의 수용성 약물과 2 가 또는 3 가의 금속 이온의 배합비는 특별히 한정되지 않고, 양물질이 결합함으로써 침전물을 생성하는데 충분한 비율이면 된다. 예를 들어, 아연 이온의 경우, 수용성 약물과 아연염을 중량비로 10 : 1 ∼ 1 : 10 정도로 하는 것이 좋다. 그 밖의 지용성화 방법으로서, 콘드로이틴황산나트륨, 히알루론산, 키토산 등의 산성 또는 염기성 다당체와 접촉시키는 것, 또는 수용성 약물을 용해한 용액의 pH 조절, 이온 강도의 변화 등에 의해 실시할 수도 있다. 또, 지용성 약물은 그대로 사용할 수 있다.
본 발명의 1 차 나노 입자를 제조하기 위해서는, 카르복실기, 인산기, 황산기 등의 음이온 잔기를 갖는 유기 화합물이 필요하고, 그것들을 갖고 있으면 어떤 것이라도 되지만, 그 중에서도 카르복실기를 갖는 중장쇄 유기 화합물이 바람직하다. 그와 같은 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물로서는 탄소수 6 ∼ 24 의 불포화 또는 포화 지방산 또는 그 염이 바람직하고, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 불포화 지방산 ; 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 포화 지방산을 들 수 있고, 올레산, 미리스트산이 특히 바람직하다. 이들 중장쇄 유기 화합물은 분말인 경우에는 그대로 첨가할 수 있지만, 물, 유기 용매 또는 함수 유기 용매에 용해하여 사용하는 것이 바람직하다. 그와 같은 유기 용매로서는, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올을 사용할 수 있고, 그 중에서도 아세톤, 에탄올이 바람직하다. 또, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물과 중장쇄 유기 화합물의 배합중량비는, 1 : 30 ∼ 1 : 0.03 정도로 하는 것이 바람직하다.
이 1 차 나노 입자를 제조하는 단계에서, 미세한 입자를 함유하는 양호한 균일 상태를 얻기 위해서, 교반기, 초음파 발진기를 사용하고, 또한, 프렌치 프레셔, 만톤-고리 등을 사용하여, 압력을 강화함으로써 미세한 나노 입자로서의 1 차 나노 입자가 조제된다.
본 발명의 1 차 나노 입자를 제조함에 있어서는, 생성된 나노 입자의 응집을 막기 위해서, 적량의 계면활성제를 첨가하는 것이 바람직하고, 그 배합량은 나노 입자가 응집하지 않는 정도로 적절히 선택할 수 있고, 중장쇄 유기 화합물에 대하여 몰비로 0.3 ∼ 0.01 정도 사용하는 것이 좋다. 그와 같은 계면활성제로서는, 글리세린, 레시틴, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트(Tween80), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(Tween20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트(Tween60), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트(Tween40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트(Tween85), 폴리옥시에틸렌(8)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 지방산-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 등의 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. 이들 계면활성제는 1 종 또는 2 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 그중에서도, 글리세린, 레시틴, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트(Tween80), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(Tween20), 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체가 바람직하고, 이 경우의 지방산으로는, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 불포화 지방산 ; 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 포화 지방산을 들 수 있다.
또한 식물유를 첨가할 수도 있다. 이 경우에 사용되는 식물유로서는, 대두유, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 각종 샐러드유 등의 식물유를 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 나노 입자는, 상기에서 설명한 것에 의해 얻어지는 1 차 나노 입자를 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 얻어지는 2 차 나노 입자, 및 이 2 차 나노 입자를 1 가 내지 3 가의 염기성염과 작용시킴으로써 얻어지는 3 차 나노 입자로 이루어진다.
사용되는 2 가 또는 3 가의 금속염으로는, 염화칼슘, 아세트산칼슘, 황산칼슘 등의 칼슘염 ; 아세트산아연, 염화아연, 황산아연 등의 아연염 ; 염화철, 황화철 등의 철염; 또는 염화구리, 황화구리 등의 구리염이고, 그 중에서도 칼슘염, 특히 염화칼슘이 바람직하다. 금속염의 배합량은 일률적으로 한정할 수 없지만, 유효 성분이 되는 약물에 대하여 중량비로 5 ∼ 0.01 정도가 바람직하다.
또한, 3 차 나노 입자를 얻기 위한 1 가 내지 3 가의 염기성염으로는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소염; 인산수소나트륨, 인산수소칼륨 등의 인산수소염; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 탄산염; 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘 등의 인산염 ; 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 옥살산칼슘 등의 옥살산염 ; 락트산나트륨, 락트산칼륨, 락트산칼슘 등의 유산염, 요산나트륨, 요산칼륨, 요산칼슘 등의 요산염 등이고, 그 중에서도 지용성 약물의 경우에는 탄산수소염, 탄산염이 바람직하고, 지용성화된 수용성 약물의 경우에는 탄산염 특히 탄산나트륨이 바람직하다. 염기성염의 배합량은 일률적으로 한정할 수 없지만, 상기 2 가 또는 3 가의 금속염에 대하여 몰비로 1.0 ∼ 0.05 정도인 것이 바람직하다.
이하에, 본 발명이 제공하는 나노 입자의 제조 방법에 대해서 설명한다.
먼저, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물과, 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물과 계면활성제를 유기 용매 또는 함수 유기 용매에 용해하고, 이 용액을 다량의 물에 분산시켜, 이 용액을 1 ∼ 30 분 정도 교반함으로써 1 차 나노 입자가 조제된다. 이렇게 하여 조제된 1 차 나노 입자를 함유하는 용액에, 2 가 또는 3 가의 금속염을 첨가하고, 1 ∼ 30 분간 교반하여 2 차 나노 입자를 조제한다. 이어서, 이렇게 하여 얻어진 2 차 나노 입자의 용액에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 첨가하고, 1 분 ∼ 24 시간 교반함으로써 3 차 나노 입자를 얻을 수 있다. 또, 수용성 약물을 지용성화하는 방법은, 수용성 약물을 산성, 염기성 또는 중성인 물에 용해하고, 그 용액에 2 가 또는 3 가의 금속 이온을 첨가함으로써 얻어진다.
이렇게 하여 제조된 본 발명의 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 2 차 나노 입자 및 3 차 나노 입자의 용액을, 동결 건조, 감압 건조, 분무 건조 등을 함으로써 용매를 제거하고, 제제용 조성물로 하여, 적절히 제제 기제, 첨가제 등을 사용함으로써, 원하는 비경구 투여용 제제인 피부·점막 적용형 외용제 또는 주사용제를 조제할 수 있다.
본 발명은, 또한, 그와 같은 피부·점막 적용형 외용제 또는 주사용제를 제공하는 것이다. 그와 같은 외용제로서는, 전신 및 국소 투여·치료를 목적으로하여 국소에 대한 도포, 첩부, 적하, 분무 등의 형태로 투여할 수 있는 것이고, 구체적으로는, 연고제, 겔제, 설하정, 구강정제, 액제, 구강·하기도용 분무제, 흡인제, 현탁제, 하이드로겔제, 로션제, 팝제, 첩부제 등을 들 수 있다. 액제로서는 점비제, 점안제로서 바람직하다. 또한, 피부 또는 점막에 대한 도포, 하기도에 대한 분무 등이 유효한 투여 형태이다. 주사용제로서는, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 각각의 약물의 특성에 의해서 선택된다.
이들의 외용제, 주사제의 조제에 사용되는 기제, 그 밖의 첨가제 성분으로는, 제제학적으로 외용제, 주사제의 조제에 사용되고 있는 기제, 성분을 들 수 있다. 구체적으로는, 바셀린, 플라스티베이스, 파라핀, 유동 파라핀, 경질 유동 파라핀, 사라시 밀납, 규소유 등의 유지성 기제 ; 물, 주사용수, 에탄올, 메틸에틸케톤, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 참기름 등의 용제 ; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등의 비이온성 계면활성제 ; 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC), 잔탄검, 트라간트검, 아라비아검, 젤라틴, 알부민 등의 증점제 ; 디부틸히드록시톨루엔 등의 안정화제 ; 글리세린, 1, 3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 우레아, 자당, 에리스리톨, 소르비톨 등의 보습제 ; 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산부틸, 데히드로아세트산나트륨, p-크레졸 등의 방부제이고, 제형에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 점비제의 경우, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 경비 흡수 촉진제를 배합하면 바람직하다. 또한, 하이드로겔제로 하기 위해서는, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC), 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 겔화제를 사용한다.
예를 들어, 본 발명의 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하는 연고제의 경우에는, 기제 등의 성분으로서 바셀린을 사용하여, 현탁 안정화하기 위해서 0.05 ∼ 0.5% 의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC) 을 함께 사용하는 것이 좋다.
본 발명을, 이하의 실시예, 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 : 2 차 나노 입자의 조제 - 계면활성제의 영향
10㎎ 의 올레산나트륨을 물 0.1㎖ 에 첨가하여, 버스형 초음파 발생기로 미셀로 하여 완전히 용해하였다. 그 후, 소정량의 Tween80 및 에탄올에 용해한 에난트산 테스토스테론 1㎎ 또는 시클로스포린A 1㎎ 을 혼합하고, 10 분간 초음파 발생기를 사용하여 균일하게 하였다. 이어서, 소정량의 염화칼슘 수용액을 첨가하여 30 분간 교반함으로써 에난트산 테스토스테론 또는 시클로스포린A 를 함유하는 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 약물이 함유된 용액을 10,000rpm/10분간 원심하여, 그 상청 중의 에난트산 테스토스테론 및 시클로스포린A 의 함유량을 HPLC 에 의해서 정량하였다. 결과를 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
칼슘 및 Tween 량 (중량비) 이 에난트산 테스토스테론(TE) 함유 입자 형성에 미치는 영향
| [Ca/올레산Na] | Tween80/올레산Na (중량비) | ||||
| 0 | 0.2 | 0.5 | 1.0 | ||
| 상청 중의 TE량(%) | 1 | 1.6 | 85 | 92 | 91 |
| 3 | 0.5 | 90 | 93 | 93 | |
| 5 | 1.2 | 94 | 95 | 88 | |
칼슘 및 Tween 량 (중량비) 이 시클로스포린A (CYA) 함유 입자 형성에 미치는 영향
| [Ca/올레산Na] | Tween80/올레산Na (중량비) | ||||
| 0 | 0.2 | 0.5 | 1.0 | ||
| 상청 중의 CYA 량(%) | 1 | 1.1 | 49 | 84 | 65 |
| 3 | 0.8 | 81 | 87 | 94 | |
| 5 | 0.8 | 58 | 65 | 86 | |
표 1 및 표 2 에 나타낸 결과로부터, Tween80 을 혼합하지 않는 경우에는, 큰 입자나 응집체가 형성되어, 약물이 침전해 버렸지만, 2㎎ 이상의 Tween80 을 혼합함으로써, 약물을 함유한 작은 입자가 형성되어 있는 것이 판명되었다. 또한, 칼슘량의 변화에 의해서는 약물의 함유량은 영향받지 않았다.
실시예
2 : 2 차 나노 입자의 조제
10㎎ 의 올레산나트륨을 물 0.1mL 에 첨가하여, 버스형 초음파 발생기에 의해 미셀로 하여 완전히 용해하였다. 그 후, 소정량의 Tween80 및 에탄올에 용해한 발레르산베타메사존 1㎎ 을 혼합하여, 10 분간 초음파 조사하였다. 이어서, 1M 염화칼슘수용액 33μL 를 첨가하고, 30 분간 교반함으로써 발레르산베타메사존을 함유하는 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 약물함유 용액을 10,000rpm/10분간 원심하고, 그 상청 중의 발레르산베타메사존의 함유량을 HPLC 에 의해서 정량하였다. 결과를 표 3 에 나타내었다.
발레르산베타메사존 (BV) 의 입자화
| Tween80/올레산Na (중량비) | |||||
| 0 | 2.0 | 4.0 | 6.0 | 8.0 | |
| 상청 중의 BV량(%) | 14 | 89 | 90 | 91 | 89 |
실시예
3 : 계면활성제와 입경의 관계
10㎎ 의 올레산나트륨에, 소정량의 지질-PEG (포스파티딜에탄올아민-PEG (MW : 2000), 닛폰 유지 제조) 또는 Tween80 을 혼합하고, 초음파 발생기를 사용하여 균일하게 하고나서, 1M 염화칼슘수용액 33μL 를 첨가하여 그 입경을 측정하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.
계면활성제량이 계면활성제/올레산 입자의 입경에 미치는 영향
| 계면활성제 | 게면활성제/올레산Na (중량비) | ||||||||
| 0 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.6 | 0.8 | 1.0 | ||
| 입경(nm) | 지질-PEG | 응집 | 160 | 123 | 133 | 151 | 163 | 196 | 209 |
| Tween 80 | 응집 | ND | 99 | ND | 107 | 126 | ND | 161 | |
ND : 측정 안함
표 4 에 나타낸 결과로부터, 계면활성제의 양이 많아질수록 입경이 커지지만, 지나치게 적더라도 응집이나 큰 입자가 형성되어, 최소 입경을 형성하는 혼합비가 존재하는 것이 판명되었다.
실시예
4 : 3 차 나노 입자의 조제 - 금속염/
염기성 염의
종류의 영향
10㎎ 의 올레산나트륨을 물 0.1㎖ 에 첨가하여, 버스형 초음파 발생기로 미셀로 하여 완전히 용해하였다. 그 후, 6㎎ 의 Tween80 및 에탄올에 용해한 시클로스포린A 1㎎ 을 혼합하고, 10 분간 초음파 발생기를 사용하여 균일하게 하였다. 이어서, 1M 염화칼슘 또는 1M 염화아연을 올레산나트륨에 대하여 등몰량이 되도록 첨가하여, 30 분간 교반함으로써 시클로스포린A 를 함유하는 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이어서, 이 2 차 나노 입자를 함유하는 용액에 금속염과 등몰량의 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 인산수소나트륨을 첨가하여, 1 시간 교반함으로써 약물을 함유하는 3 차 나노 입자를 조제하였다. 그 후, 10,000rpm/10분간 원심하고, 그 상청 중의 시클로스포린A 의 함유량을 HPLC 에 의해 정량하였다. 결과를 표 5 에 나타내었다.
각종 금속염 및 염기성염에 의한 3 차 나노 입자 형성
| 금속염 | 염기성염 | ||||
| 없음 | NaHCO3 | Na2CO3 | Na2HPO4 | ||
| - | 1M, 33㎕ | 1M, 33㎕ | 1M, 33㎕ | ||
| 상청 중의 CYA량(%) | CaCl2(1M, 33㎕) | 97 | 93 | 88 | 62 |
| ZnCl2(1M, 33㎕) | 46 | 48 | 47 | 76 | |
올레산 Na : 10㎎, Tween80 : 6㎎, 시클로스포린A (CYA) : 1㎎
표 5 에 나타낸 결과로부터도 판명되듯이, 염화아연을 첨가한 경우에 비하여 염화칼슘을 첨가하는 쪽이, 작고 안정적인 시클로스포린A 함유 나노 입자를 조제할 수 있는 것이 판명되었다. 또한, 염화아연을 첨가한 경우에는, 염기성염으로서 인산염 쪽이 탄산염에 비하여 작고 안정적인 시클로스포린A 함유 나노 입자를 조제할 수 있고, 반대로, 염화칼슘을 첨가한 경우에는, 염기성염으로서 탄산염 쪽이 인산염에 비하여 작고 안정적인 시클로스포린A 함유 나노 입자를 조제할 수 있는 것이 판명되었다.
실시예
5 : 3 차 나노 입자의 조제 - 염기성염의 영향
10㎎ 의 올레산나트륨을 물 0.1㎖ 에 첨가하여, 버스형 초음파 발생기로 미셀로 하여 완전히 용해하였다. 그 후, 5㎎ 의 Tween80 및 에탄올에 용해한 에난트산 테스토스테론 1㎎ 또는 시클로스포린A 1㎎ 을 혼합하여, 10 분간 초음파 발생기를 사용하여 균일하게 하였다. 이어서, 염화칼슘을 올레산나트륨에 대하여 3 배 몰비가 되도록 첨가하여, 30 분간 교반함으로써 에난트산 테스토스테론 또는 시클로스포린A 를 함유하는 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이어서, 이 2 차 나노 입자를 함유하는 용액에 소정량의 탄산수소나트륨을 첨가하여, 1 시간 교반함으로써 약물을 함유하는 3 차 나노 입자를 조제하였다. 그 후, 10,000rpm/10분간 원심하고, 그 상청 중의 에난트산 테스토스테론 및 시클로스포린A 의 함유량을 HPLC 에 의해 정량하였다. 결과를 표 6 및 표 7 에 나타내었다.
탄산수소나트륨량의 입자 형성에 대한 영향 (에난트산 테스토스테론, TE)
| [NaHCO3 ]/[Ca] | |||||||||||
| 0 | 0.03 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.5 | 0.75 | 1.0 | 2.0 | 3.0 | 5.0 | |
| 상청 중의 TE(%) | 92 | 88 | 89 | 86 | 83 | 82 | 80 | 73 | 63 | 56 | 46 |
탄산수소나트륨량의 입자형성에 대한 영향 (시클로스포린A, CYA)
| [NaHCO3 ]/[Ca] | |||||||||||
| 0 | 0.03 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.5 | 0.75 | 1.0 | 2.0 | 3.0 | 5.0 | |
| 상청 중의 CYA(%) | 64 | 71 | 73 | 55 | 48 | 67 | 55 | 46 | 49 | 61 | 34 |
표 6 및 표 7 에 나타낸 결과로부터, 칼슘에 대한 탄산수소나트륨의 양을 증가시킬수록 상청 중의 약물의 양은 감소하였다. 이것은, 과잉 존재하는 탄산과 칼슘이 반응하여, 탄산칼슘이 형성되고, 그 침전물과 조제된 나노 입자가 공침하였기 때문이라고 생각된다.
실시예
6 : 3 차 나노 입자의 조제
실시예 5 에 있어서 약물을 에난트산 테스토스테론으로 하고, 탄산수소나트륨 대신에 인산수소 2 나트륨 (염화칼슘에 대하여 0.5 배 몰량) 을 사용한 것 이외에는 실시예 5 와 동일한 조작을 실시함으로써, 인산칼슘에 의해 피복된 에난트산 테스토스테론을 함유하는 3 차 나노 입자를 조제하였다.
실시예
7 : 3 차 나노 입자의 조제 - 계면활성제의 영향 - 안정성
10㎎ 의 올레산나트륨을 물 0.1mL 에 첨가하여, 버스형 초음파 발생기로 미셀로 하여 완전히 용해하였다. 그 후, 계면활성제인 Tween80, 폴리옥시에틸렌콜레스테릴에테르 (CS-20, 닛폰 에멀전 제조) 또는 PEG-올레산 (닛폰 유지 제조) 의 소정량 및 에탄올에 용해한 시클로스포린A 1㎎ 을 혼합하고, 10 분간 초음파 발생기를 사용하여 균일하게 하였다. 이어서, 1M 염화칼슘 수용액 33μL, 및 1M 탄산수소나트륨 수용액 16.5μL 를 순차 교반하면서 첨가하고, 그 후 1 시간 교반함으로써, 시클로스포린A 를 함유하는 3 차 나노 입자를 조제하였다. 그 후, 1 0,000rpm/10분간 원심하고, 그 상청 중의 입자 현탁액을 물, 생리 식염수, 인산 완충 생리 식염 (PBS), 소태아 혈청 (FBS) 중에 1 : 9 의 체적비로 첨가하고, 550㎚ 에서의 흡수치를 측정함으로써, 각 액 중에 있어서의 안정성을 평가하였다. 결과를 표 8 에 나타내었다.
각 용액 중에서의 나노 입자의 분산 안정성 (3 시간 후의 550㎚ 에서의 탁도 변화)
| Tween80/올레산 Na (중량비) | |||||
| 0.2 | 0.4 | 0.6 | 1.0 | ||
| 3시간 후의 흡수치(탁도변화) ΔAbs 550nm(0-3hr) | H2O | 0.09 | 0.02 | 0.15 | 0.00 |
| 생리 식염수 | 0.02 | 0.00 | 0.06 | 0.00 | |
| PBS | 0.01 | 0.03 | 0.04 | 0.00 | |
| FBS | 0.01 | 0.03 | 0.00 | 0.13 | |
| CS-20 올레산/ Na (중량비) | |||||
| 0.2 | 0.4 | 0.6 | 1.0 | ||
| 3시간 후의 흡수치(탁도변화) ΔAbs 550nm(0-3hr) | H2O | 0.04 | 0.59 | 0.91 | 0.67 |
| 생리 식염수 | 0.02 | 0.08 | 0.13 | 0.04 | |
| PBS | 0.02 | 0.04 | 0.06 | 0.03 | |
| FBS | 0.03 | 0.07 | 0.26 | 0.41 | |
| PEG-올레산/올레산 Na (중량비) | |||||
| 0.2 | 0.4 | 0.6 | 1.0 | ||
| 3시간 후의 흡수치(탁도변화) ΔAbs 550nm(0-3hr) | H2O | 0.41 | 0.40 | 0.40 | 0.72 |
| 생리 식염수 | 0.22 | 0.17 | 0.13 | 0.40 | |
| PBS | 0.06 | 0.20 | 0.16 | 0.26 | |
| FBS | 0.02 | 0.03 | 0.23 | 0.49 | |
표 8 에 나타낸 결과로부터, CS-20 및 PEG-올레산에 있어서도 Tween80 과 동일하게 나노 입자를 조제할 수 있지만, Tween80 을 사용하여 조제된 나노 입자가 각 액 중에서 가장 안정적이었다.
또한, 본 실시예의 각 조제단계에 있어서의 입자의 입경을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 9 에 나타내었다. 그것에 의하면, 2 차 나노 입자, 3 차 나노 입자 모두 수 백㎚ 의 입자가 얻어지는 것이 판명되었다.
나노 입자 직경의 변화
| 올레산 Na+Tween80 | Tween80+CaCl2 | Tween80+CaCl2+ NaHCO3 | |
| 입자경(nm) | ND | 80 | 90 |
ND : 측정하지 않음
실시예
8 : 3 차 나노 입자의 조제 - 마우스
경피
흡수 시험
10㎎ 올레산나트륨, 시클로스포린A 1㎎, Tween80 4㎎, 1M 염화칼슘 수용액 33μL 및 1M 탄산수소나트륨수용액 16.5μL 를 사용하여, 실시예 5 와 동일한 조작을 실시하여 시클로스포린A 함유의 3 차 나노 입자를 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 나노 입자를 함유하는 용액을 3,500rpm 에서 원심함으로써 탄산칼슘 침전을 제거하고, 상청을 Centriprep (YM-50, 아미콘 제조) 로 농축하여, 시클로스포린A 를 함유하는 3 차 나노 입자를 얻었다.
이 입자 중의 시클로스포린A 량을 HPLC 에 의해 정량하고, 7 주령 암컷 ddy 마우스의 탈모된 등의 피부에 시클로스포린A 량으로서 2㎎/마리가 되도록 입자 현탁액 (25% 글리세린 수용액) 을 도포하였다. 또한, 동량 입자의 물 현탁액 (글리세린 없음) 을 피하 주사 투여하였다. 대조예로서, 동량의 시클로스포린A (25% 글리세린/50% 에탄올 수용액) 를 도포하고, 투여 후 1, 3, 24 시간 후에 전체 채혈을 실시하여, FPIA 법에 의해 혈장 중에 포함되는 시클로스포린A 를 정량하였다. 결과를 표 10 에 나타내었다.
마우스 피부에 시클로스포린A (CYA) 봉입 입자를 도포한 후의 혈중 CYA 농도의 추이
| 혈중 CYA 농도(ng/ml) | |||
| 1시간후 | 3시간후 | 24시간후 | |
| 경피투여(CYA봉입입경) | 479 | 2520 | 1160 |
| 피하투여(CYA봉입입경) | 2725 | 3240 | 2450 |
| 경피투여(대조: CYA만) | 88 | 1745 | 457 |
표 10 에 나타낸 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 나노 입자를 도포한 경우에는, 시클로스포린A 만을 도포한 경우에 비하여, 높은 혈중 농도를 나타냄과 동시에 서방성을 나타내고, 입자화함으로써 시클로스포린A 가 경피 흡수되기 쉽게 되어 있다. 또한, 본 발명의 나노 입자를 피하 주사 투여한 경우라도, 24 시간후에도 높은 혈중 농도가 유지되어 있어, 흡수성, 서방성이 우수하였다.
실시예
9 : 3 차 나노 입자의 조제 - 계면활성제, 지방산, 용매 사용량의 영향
소정량의 아세톤 중에, 에난트산 테스토스테론 10㎎, 소정량의 미리스트산 및 Tween80 을 용해하고, 그 용액을 수중에 첨가, 교반함으로써 에난트산 테스토스테론함유의 1 차 입자를 얻었다. 이 입자 현탁액 중에 1M 염화칼슘 수용액 (미리스트산에 대하여 등몰량) 을 첨가하여 30 분 교반하여 2 차 입자를 조제하였다. 이어서, 이 용액 중에 1M 탄산수소나트륨 (칼슘에 대하여 0.2 배 몰량) 을 첨가하여 1 ∼ 12 시간 교반하였다. Tween80 량, 미리스트산량, 아세톤량을 적절히 바꾸면서 조제하여 얻은 3 차 나노 입자 함유 용액을 10,000rpm 으로 10 분간 원심하고, 상청 중에 함유되는 입자의 입경, 에난트산 테스토스테론의 양을 측정하였다. 결과를 표 11 ∼ 13 에 나타내었다.
Tween 량이 입자 형성에 미치는 영향
| Tween80/ TE(중량비) | |||||
| 0 | 0.2 | 0.4 | 0.6 | 1.0 | |
| 상청 중의 TE량(%) | 2 | 73 | 96 | 92 | 103 |
| 입경(nm) | 응집 | 273 | 231 | 209 | 229 |
에난트산 테스토스테론 (TE) : 10㎎, 미리스트산 : 0.5㎎, 아세톤 : 360μL 미리스트산량이 입자 형성에 미치는 영향
| 미리스트산/TE (중량비) | |||||
| 0 | 0.05 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | |
| 상청 중의 TE량(%) | 42 | 72 | 79 | 64 | 50 |
| 입경(nm) | 응집 | 231 | 265 | 279 | 268 |
에난트산 테스토스테론(TE) : 10㎎, Tween80 : 0.5㎎, 아세톤 : 3270μL 아세톤량이 입자 형성에 미치는 영향
| 아세트산 (㎕) | ||||
| 125 | 250 | 500 | 1000 | |
| 상청 중의 TE량(%) | 72 | 85 | 82 | 82 |
| 입경(nm) | 응집 | 170 | 130 | 130 |
에난트산 테스토스테론(TE) : 5㎎, 미리스트산 : 0.5㎎, Tween80 : 2㎎
표 11 ∼ 13 에 나타낸 결과로부터, Tween80 과 약물의 혼합비, 미리스트산과 약물의 혼합비 및 아세톤의 사용량이, 입자의 형성 (입경, 에난트산 테스토스테론의 함유량) 에 크게 영향을 미치는 것이 판명되었다. 또한, Tween80 의 양이 많을수록 에난트산 테스토스테론의 함유량이 증가하고, 미리스트산의 양이 많을 수록 에난트산 테스토스테론의 함유량이 감소하며, 아세톤의 사용량이 많을수록 입경이 작아진다는 것이 판명되었다.
실시예
10 : 수용성 약물 (
인산베타메카존
) 의 3 차 나노 입자의 조제
인산베타메사존 10㎎ 을 용해한 500μL 의 물 중에, 0.5M 아세트산아연 수용액 1000μL 를 첨가하였다. 12,000rpm/5분간 원심하고, 상청을 제거한 후, 침전에 물을 첨가하여 원심함으로써 침전을 세정하였다. 이 침전과 1㎎ 의 미리스트산 및 Tween80 을 아세톤 1000μL 중에 용해 (또는 현탁) 하여, 물 중에 첨가 교반함으로써, 1 차 나노 입자를 얻었다. 이 입자 현탁액 중에 1M 염화칼슘 수용액 (미리스트산에 대하여 등몰량) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 1M 탄산수소나트륨 (칼슘에 대하여 0.2 배 몰량) 을 첨가하고 1 시간 ∼ 12 시간 교반하여, 인산베타메사존를 함유하는 3 차 나노 입자를 조제하였다. Tween80 의 양을 바꿔 조제하여, 5,000rpm 에서 5 분간 원심한 후, 상청 입자의 입경, 및 인산베타메사존(BP) 잔량을 HPLC 에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 14 에 나타내었다.
Tween 량이 입자 형성에 미치는 영향
| Tween80/BP(중량비) | |||||
| 0 | 0.2 | 0.4 | 0.6 | 1.0 | |
| 상청 중의 BP량(%) | 20 | 77 | 83 | 78 | 88 |
| 입경(nm) | ND | 315 | 293 | 225 | 165 |
인산베타메사존 (BP) : 10㎎, 미리스트산 : 1㎎, 아세톤 : 1000μL
ND : 측정하지 않음
표 14 에 나타낸 결과로부터, Tween80 을 혼합하지 않고 조제한 경우에는, 응집괴가 형성되고 상청 중에 BP 는 거의 검출되지 않았다. Tween80 량을 혼합시킴으로써 분산 안정성이 높은 입자가 조제되고, 그 양을 많게 할수록 작은 입자를 조제할 수 있는 것을 알았다.
실시예
11 : 레티놀 (비타민 A) 입자의 조제
레티놀 (비타민 A) 6㎎ 을 용해한 에탄올 또는 아세톤 용액 10μL 과 대두유 100㎎ 을 혼합하고, 글리세린 22㎎, 레시틴 10㎎, 올레산나트륨 10㎎ 및 올레산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 12㎎ 의 물 현탁액 중에 첨가하여, 총량으로 10mL 가 되도록 하였다. 이 혼합액을 초음파 발생기 또는 프렌치 프레셔를 사용하여 균일화하여, 레티놀 함유의 1 차 나노 입자를 조제하였다. 이어서, 올레산나트륨에 대하여 등몰 량의 염화칼슘 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반함으로써 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이어서, 염화칼슘에 대하여 0.2 ∼ 1 배 몰량의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 3 시간 내지 하룻밤 교반하여, 3 차 나노 입자를 얻었다. 최종적으로 레티놀의 농도는, 0.3 ∼ 0.5% 정도였다.
실시예
12 : 레티놀 (비타민 A) 입자의 조제
물 100중량부에 올레산나트륨 0.5중량부를 첨가하여, 올레산나트륨이 완전히 용해될 때까지 스터러로 교반하였다. 한편, 별도로 에탄올 5.0중량부와 레티놀 50C (BASF 사 제조 : 49% 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(Tween20) ; 47% 레티놀 ; 3% 부틸히드록시톨루엔 ; 1% 부틸히드록시아니솔의 혼합원료) 5.0중량부를 혼합·용해시켜 두고, 앞서의 용액에 첨가하고, 혼합액을 10 분간 스터러로 교반하여, 일시에 나노 입자를 작성하였다. 이어서, 1M 염화칼슘수용액을 0.25중량부 첨가하여, 실온에서 10 분간 스터러로 교반함으로써 2 차 나노 입자를 조제하였다. 이어서, 1M 의 탄산수소나트륨 수용액을 0.05중량부 첨가하고, 하룻밤 교반하여, 3 차 나노 입자를 얻었다. 상기에서 얻은 나노 입자의 입경은 약 100㎚ 이었다.
실시예
13 :
유비데카레논
입자의 조제
대두유 1g 에, 50㎎/mL 의 유비데카레논-아세톤 용액 200μL 를 첨가하여 교반, 용해시켰다. 이 용액에 25㎎/mL 의 레시틴 수용액 4mL 를 첨가하여 교반하였다. 또한 100㎎/mL 의 올레산나트륨 1mL, 60㎎/mL 의 Oleyl-O-PEG (SUNBRIGHT OE-020 ; 닛폰 유지사 제조) 2mL, 50% 글리세린 수용액 440μL, 정제수를 첨가하여 전량을 10mL 로 하였다. 교반 후, 초음파 발생기 (UD-201 ; 토미 정공사 제조) 를 사용하여 유화 처리하여 입자액을 조제하였다. 그 후, 1M 염화칼슘 수용액 330μL 를 첨가하여 45 분간 회전 혼화하고, 또한 1M 탄산수소나트륨 수용액 330μL 를 첨가하여 45 분간 회전 혼화하였다. 그 후, 원심 분리에 의해 과잉된 금속염 및 분리 유지층을 제거하고, 유비데카레논의 3 차 나노 입자를 얻었다.
이 입자의 입자 직경을 입경 애널라이저 FRAR-1000 (오오츠카 전자사 제조) 을 사용하여 측정한 바, 평균 입자 직경은 276.6㎚ 이었다.
또한, 유화 처리를 프렌치 프레스 세포 파쇄기 (OMFA078A ; Thermo IEC) 에 의해 실시하여도 마찬가지로 나노 입자를 조제할 수 있었다.
이렇게 해서 얻어진 유비데카레논의 3 차 나노 입자를 50℃, 5 일간, 비차광에서 방치한 바, 입자의 외관, 입경 모두 변화를 보이지 않았다.
실시예 14 : 연고제/하이드로겔제의 제조
실시예 5 에서 얻어진 3 차 나노 입자 (에난트산 테스토스테론 봉입), 백색 바셀린, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 파라옥시벤조산메틸을 적절히 사용하여, 전량이 균질하게 될 때까지 혼화하여, 연고제 및 하이드로겔제로 하였다.
실시예
15 :
겔제
처방 : 하이드로겔제로서 100중량부 중
폴리비닐피롤리돈 (콜리돈 90F) 0.2중량부
에데트산 2 나트륨 0.1중량부
폴리비닐알코올 (PVA) 1.5중량부
벤잘코늄클로라이드 0.01중량부
실시예 12 에서 얻어진 3 차 나노 입자 0.1중량부
탈이온수 잔부
상기 배합 성분에 의해 겔제를 얻었다.
실시예
16 : 외용
첩부제
(수성 팝제)
처방 :
실시에 5 에서 얻어진 3 차 나노 입자 0.1중량부
(에난트산 테스토스테론 봉입)
폴리아크릴산 2.0중량부
폴리아크릴산나트륨 5.0중량부
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 2.0중량부
젤라틴 2.0중량부
폴리비닐알코올 0.5중량부
글리세린 25.0중량부
카올린 1.0중량부
수산화알루미늄 0.6중량부
타르타르산 0.4중량부
EDTA-2-나트륨 0.1중량부
정제수 잔부
상기 배합 성분을 베이스로 하여, 통상적인 방법에 의해 외용제 (수성 팝제) 를 얻었다.
실시예
17 : 주사제
실시예 5 에서 얻어진 3 차 나노 입자 (시클로스포린A 봉입) 를 주사용 증류수에 용해하여, 등장화제를 함유시키고, 추가로 pH 를 6.9 로 조정한 후, 바이알 충전하고, 고온 고압 멸균을 실시하여, 주사제를 얻었다.
이상과 같이, 본 발명은, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를 2 가 또는 3 가의 금속염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (2 차 나노 입자), 및 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 2 차 나노 입자로 하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자 (3 차 나노 입자), 그리고 그들의 나노 입자의 제조 방법, 그리고 그들의 나노 입자를 함유하는 피부 또는 점막 적용형 외용 제 및 주사용제이다. 본 발명의 나노 입자는, 지금까지 충분히 달성되지 않았던 지용성 약물, 수용성 약물의 경피 또는 경점막에 의한 생체내 흡수를 가능하게 하는 획기적인 효과를 갖고, 고흡수성, 서방성, 안정성이 있는 지용성·수용성 약물을 함유하는 외용제, 주사제이다.
Claims (26)
- 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자.
- 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물을 함유하는 1 차 나노 입자를, 2 가 또는 3 가의 금속염과 작용시킴으로써 2 차 나노 입자로 하고, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내지 3 가의 염기성염을 작용시킴으로써 이루어지는 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,1 차 나노 입자가, 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물 및 계면활성제를 작용시킴으로써 조제되는 것으로 이루어지는 약물 함유 나노 입자.
- 제 3 항에 있어서,음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물이, 탄소수 6 ∼ 24 의 지방산 또는 그 염인 약물 함유 나노 입자.
- 제 4 항에 있어서,탄소수 6 ∼ 24 의 지방산이, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 불포화 지방산 ; 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등의 포화 지방산에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,2 가 또는 3 가의 금속염이, 칼슘염, 아연염, 철염 또는 구리염인 약물 함유 나노 입자.
- 제 2 항에 있어서,1 가 내지 3 가의 염기성염이, 탄산수소염, 인산수소염, 탄산염, 인산염, 옥살산염, 유산염 및 요산염에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,수용성 약물의 지용성화가, 수용성 약물과 2 가 또는 3 가의 금속 이온의 접촉, 수용성 약물과 산성 또는 염기성 다당체의 접촉, 수용성 약물을 용해한 용액의 pH 의 조정 또는 이온 강도의 변화 중 어느 하나의 수단에 의해 실시되는 약물 함유 나노 입자.
- 제 8 항에 있어서,수용성 약물과 접촉시키는 2 가 또는 3 가의 금속 이온이, 아연 이온, 칼슘 이온, 철 이온 및 구리 이온에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 3 항에 있어서,계면활성제가, 글리세린, 레시틴, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트(Tween80), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(Tween20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트(Tween60), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트(Tween40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트(Tween85), 폴리옥시에틸렌(8)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,지용성 약물 또는 수용성 약물이, 분자량이 1000 이하로서 생리 활성을 갖고, 또한 인간에게 투여할 수 있는 화학 물질인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항에 있어서,지용성 약물이, 물에 대하여 녹기 어려운 ∼ 거의 녹지 않는 범위의 용해성으로서, 또한 유기 용매에 녹는 약물인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,지용성 약물이, 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 칼슘 길항약, 강압약, 프로스타글란딘계 약 및 지용성 비타민에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,지용성 약물이, 에난트산 테스토스테론, 프로피온산테스토스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 발레르산에스트라디올, 벤조산에스트라디올, 아세트산덱사메타존, 베타메타존, 디프로피온산베타메타존, 발레르산베타메타존, 아세트산프레드니졸론, 시클로스포린, 타크롤리무스, 파클리탁셀, 염산이리노테칸, 시스플라틴, 메소트렉세이트, 카르모푸르, 테가푸르, 독소루비신, 클라리스로마이신, 아즈트레오남, 세프니딜, 날리딕스산, 오플록사신, 노르플록사신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 클로로프로마진, 다이아제팜, 니페디핀, 염산니카르디핀, 베실산아무로디핀, 칸데사르탄실렉세틸, 아시클로비르, 비다라빈, 에파비렌즈, 알프로스타딜, 디노프로스톤, 유비데카레논, 비타민 A (레티놀), 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K 에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항에 있어서,수용성 약물이, 2 가 또는 3 가의 금속 이온과 결합하여 지용성화 되는 약물인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항 또는 제 15 항에 있어서,수용성 약물이, 스테로이드 호르몬, 면역 억제·조절약, 항암약, 항생 물질, 화학 요법약, 항바이러스약, 비스테로이드성 항염증약, 항정신병약, 강압약, 프로스타글란딘계 약 및 비타민에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,수용성 약물이, 인산베타메사존, 인산덱사메타존, 인산프레드니졸론, 숙신산프레드니졸론, 숙신산히드로코르티존, 반코마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 숙신산클로람페니콜, 라타목세프, 세프피롬, 카루모남, 인산클린다마이신 및 아바카비르에서 선택되는 것인 약물 함유 나노 입자.
- 제 11 항에 있어서,지용성 약물이, 에난트산 테스토스테론, 시클로스포린, 발레르산베타메타존, 유비데카레논, 비타민 A (레티놀) 이고, 수용성 약물이 인산베타메사존인 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,입자의 직경이 1 ∼ 200㎚ 인 약물 함유 나노 입자.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 약물 함유 나노 입자를 함유하는 피부 또는 점막 적용형 외용제.
- 제 20 항에 있어서,외용제가 연고제, 겔제, 설하정, 구강정제, 액제, 구강·하기도용 분무제, 흡인제, 현탁제, 하이드로겔제, 로션제, 팝제 및 첩부제에서 선택되는 외용제.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 약물 함유 나노 입자를 함유하는 주사용제.
- 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 가진 중장쇄 유기 화합물 및 계면활성제를 유기 용매 또는 함수 유기 용매에 용해하고, 이 용액을 물에 분산시킴으로써 1 차 나노 입자를 조제하여, 당해 1 차 나노 입자 함유 용액에 2 또는 3 가의 금속염을 작용시키는 것을 특징으로 하는 약물 함유 나노 입자의 제조 방법.
- 지용성 약물 또는 지용성화된 수용성 약물, 음이온 잔기를 갖는 중장쇄 유기 화합물 및 계면활성제를 유기 용매 또는 용해하고, 이 용액을 물에 분산시킴으로써 1 차 나노 입자를 조제하여, 당해 1 차 나노 입자 함유 용액에 2 또는 3 가의 금속염을 작용시킴으로써 2 차 나노 입자를 조제하여, 당해 2 차 나노 입자에 1 가 내 지 3 가의 염기성염을 작용시키는 것을 특징으로 하는 약물 함유 나노 입자의 제조 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,유기 용매가, 아세톤, 에탄올, 프로판올 및 부탄올에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제조 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,수용성 약물의 지용성화가, 수용성 약물과 2 가 또는 3 가의 금속 이온과 접촉시킴으로써 실시되는 제조 방법.
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