RU2632436C2 - Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2632436C2
RU2632436C2 RU2015131109A RU2015131109A RU2632436C2 RU 2632436 C2 RU2632436 C2 RU 2632436C2 RU 2015131109 A RU2015131109 A RU 2015131109A RU 2015131109 A RU2015131109 A RU 2015131109A RU 2632436 C2 RU2632436 C2 RU 2632436C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
sorbitan
pharmacologically active
lipid
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2015131109A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015131109A (ru
Inventor
Санг Фил ЙООН
Ки Сеонг КО
Еун Дзеонг ПАРК
Сунг Дзоон ХОНГ
Со Хиун ПАРК
Мин Хио КИ
Original Assignee
Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. filed Critical Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Publication of RU2015131109A publication Critical patent/RU2015131109A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632436C2 publication Critical patent/RU2632436C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и раскрывает липидный преконцентрат с замедленным высвобождением анионного фармакологически активного вещества, а также фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения анионного фармакологически активного вещества, которая содержит липидный преконцентрат. Липидный преконцентрат характеризуется тем, что содержит: a) по меньшей мере один формирователь жидких кристаллов; b) по меньшей мере один фосфолипид; c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов и d) по меньшей мере одну соль двух- или многовалентного металла, где преконцентрат с замедленным высвобождением существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и образует жидкие кристаллы под воздействием водной текучей среды. Изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию с высоким уровнем безопасности и способностью к биодеградации. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 32 пр., 6 табл., 5 ил.

Description

Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к липидному преконцентрату анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащей его фармацевтической композиции.
Уровень техники
[2] Возникнув в качестве многообещающих дозированных форм для снижения либо побочных эффектов, обусловленных множеством доз фармакологически активных веществ, которые необходимы для того, чтобы поддерживать эффективную концентрацию в плазме вещества в кровотоке в течение конкретного периода времени, либо частоты введения, составы с замедленным высвобождением экстенсивно исследованы. Состав с замедленным высвобождением представляет систему доставки лекарственного средства (DDS), разработанную для высвобождения однократной дозы фармакологически активного вещества в эффективной концентрации в течение определенного периода времени.
[3] PLGA [поли(молочная-когликолевая кислота)] представляет используемые в настоящее время биоразлагаемые материалы, которые одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для использования при замедленном высвобождении. PLGA представляет собой сополимер определенного типа, в котором молочную кислоту или лактид и гликолевую кислоту или гликолид сополимеризуют в различных соотношениях и который описан в патенте США № 5480656, для обеспечения возможности замедленного высвобождения фармакологически активных веществ посредством разложения PLGA на молочную кислоту и гликолевую кислоту в течение конкретного периода времени in vivo. Однако кислые продукты разложения PLGA вызывают воспаление, снижая клеточный рост (K. Athanasiou, G. G. Niederauer and C. M. Agrawal, Biomaterials, 17, 93 (1996)). Для замедленного высвобождения следует инъецировать твердые частицы PLGA 10-100 микрометров в диаметре, которые содержат лекарственное средство. Инъекцию твердых частиц PLGA сопровождают боль или воспаление. Следовательно, существует необходимость в новом составе с замедленным высвобождением, который обеспечивает эффективную концентрацию в плазме фармакологически активного вещества в кровотоке в течение пролонгированного периода времени при лучшем соблюдении пациентом схемы лечения.
[4] Ранее авторы настоящего изобретения представили преконцентрат с замедленным высвобождением, который содержит: a) по меньшей мере один формирователь жидких кристаллов; b) по меньшей мере один фосфолипид; и c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов, который существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и превращается в жидкий кристалл под воздействием водной текучей среды.
[5] Обнаружено, что преконцентрат, представленный авторами настоящего изобретения, когда к нему применяли нейтральные или жирорастворимые фармакологически активные вещества, высвобождал фармакологически активные вещества при замедленном высвобождении, с поддержанием эффективной концентрации в плазме в течение длительного периода времени. Однако для анионных лекарственных средств или лекарственных средств с суммарным зарядом (-) преконцентрат демонстрирует высокую начальную скорость высвобождения и короткое время поддержания эффективной концентрации в плазме, по сравнению с нейтральными или жирорастворимыми лекарственными средствами.
[6] Следовательно, требуется способ замедленного высвобождения без начального всплеска, посредством которого анионные лекарственные средства можно поддерживать в эффективной концентрации in vivo в течение пролонгированного периода времени.
[7] В завершение настоящего изобретения, интенсивные и тщательные исследования состава с замедленным высвобождением авторами настоящего изобретения привели к обнаружению того, что липидный преконцентрат с замедленным высвобождением, который содержит a) по меньшей мере один формирователь жидких кристаллов, b) по меньшей мере один фосфолипид, c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов и d) по меньшей мере одну соль двух- или многовалентного металла, существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и формирует жидкие кристаллы в водном текучем веществе, с высокой безопасностью и биологической разрушаемостью in vivo, и что когда объединен с e) по меньшей мере одним анионным фармакологически активным веществом, преконцентрат может высвобождать активное вещество в эффективной концентрации в течение длительного периода времени.
[8] Далее дана ссылка на известный уровень техники, релевантный настоящему изобретению.
[9] В публикации международного патента № WO 2005/117830 описан пресостав, который содержит нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью из: по меньшей мере одного нейтрального диацильного липида и/или по меньшей мере одного токоферола, по меньшей мере одного фосфолипида и по меньшей мере одного биологически совместимого кислородсодержащего органического растворителя с низкой вязкостью. В публикации международного патента № WO 2006/075124 раскрыты пресоставы смеси с низкой вязкостью, содержащей по меньшей мере один диацилглицерин, по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один кислородсодержащий органический растворитель и по меньшей мере один аналог соматостатина. Все эти пресоставы высвобождают фармакологически активные вещества in vivo в течение двух недель или дольше, но обнаружено, что используемые органические растворители снижают активность некоторых лекарственных средств (H. Ljusberg-Wahre, F. S. Nielse, 298, 328-332 (2005); H. Sah, Y. Bahl, Journal of Controlled Release 106, 51-61(2005)). Другое отличие от настоящего изобретения состоит в том, что соли двух- или многовалентных металлов не являются неотъемлемыми компонентами.
[10] В патенте США № 7731947 раскрыта композиция, которая содержит состав частиц, содержащий интерферон, сахарозу, метионин и цитратный буфер, и суспендирующий наполнитель, который содержит растворитель, такой как бензилбензоат, где состав частиц диспергируют в суспендирующем наполнителе. В одном из примеров описано, что фосфатидилхолин растворяют вместе с витамином E (токоферол) в органическом растворителе и используют для того, чтобы диспергировать в нем состав частиц. Однако эта композиция отличается от прозрачного и фильтруемого состава раствора по настоящему изобретению тем, что композицию используют для того, чтобы диспергировать твердые частицы и не допускать формирования жидких кристаллов.
[11] В патенте США № 7871642 раскрыт способ получения дисперсий для доставки фармакологически активного вещества, который включает диспергирование гомогенной смеси фосфолипида, полиоксиэтиленового соэмульсификатора, триглицерида и этанола в воде, где полиоксиэтиленовый соэмульсификатор выбран из сложных полиэтоксилированных сорбитановых эфиров жирных кислот (полисорбат) и полиэтоксилированных производных витамина E. Однако сложные полиэтоксилированные сорбитановые эфиры жирных кислот и полиэтоксилированные производные витамина E, полученные посредством сопряжения гидрофильного полимера полиоксиэтилена со сложным сорбитановым эфиром жирной кислоты и витамина E, соответственно, достаточно отличаются по структуре от сложного сорбитанового эфира жирной кислоты и витамина E. Их обычно используют в качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ, используя свойство полиоксиэтилена, который отличается от компонента по настоящему изобретению.
[12] В патенте США № 5888533 раскрыта текучая композиция для формирования твердого биоразлагаемого импланта in situ внутри организма, который содержит неполимерный водонерастворимый биоразлагаемый материал; и биологически совместимый органический растворитель, который по меньшей мере частично делает растворимым материал и который можно смешивать или диспергировать в воде или текучих средах организма и который способен диффундировать или вымываться из композиции в текучую среду организма после размещения внутри организма, после чего неполимерный материал коагулирует или осаждается для формирования твердого импланта. В этой композиции стеролы, сложные холестериловые эфиры, жирные кислоты, глицериды жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные сорбитановые эфиры жирных кислот, жирные спирты, сложные эфиры жирных спиртов и жирных кислот, ангидриды жирных кислот, фосфолипиды, ланолин, ланолиновые спирты и их смеси описаны в качестве неполимерного материала, а этанол используют в качестве растворителя. Однако отличия от настоящего изобретения заключаются в том, что данная композиция не может формировать жидкие кристаллы и предназначена для формирования твердых имплантов посредством простой коагуляции или осаждения водонерастворимых материалов, и что необходимо использовать много органического растворителя.
[13] В публикации международного патента № WO 2010/139278 раскрыт способ получения эмульсии «масло-в-воде», нагруженной лекарственным средством, которая содержит фосфатидилхолин в качестве поверхностно-активного вещества и α-токоферолацетат в качестве антиоксиданта. Однако эта композиция не образует жидкие кристаллы в водном текучем веществе и, кроме того, отличается от настоящего изобретения в отношении использования фосфатидилхолина в качестве поверхностно-активного вещества, отвечающего за растворение в масляной фазе или диспергирование в водной фазе, и α-токоферолацетата в качестве антиоксиданта.
[14] В публикации корейского патента № 10-2011-0056042 раскрыта нацеленная на опухоль фармацевтическая композиция в нанодисперсии, которая содержит лекарственное средство против злокачественной опухоли в качестве фармакологически активного вещества, двух- или трехвалентный ион переходного металла или ион щелочноземельного металла, масло и гиалуроновую кислоту или ее соль. Кроме того, описано, что масло может представлять собой α-токоферол или его соль, тогда как поверхностно-активное вещество представляет собой сорбитан моноолеат. Поскольку композиция имеет конечную форму наночастиц, которые получают посредством преципитации нанодисперсии, она отличается от композиции по настоящему изобретению, которая формирует жидкие кристаллы. Кроме того, двух- или трехвалентные ионы переходных металлов или ионы щелочноземельных металлов способствуют связыванию гиалуроновой кислоты или ее соли на поверхности наночастиц.
[15] В публикации международного патента № WO 2005/048930 описана инъецируемая композиция, которая содержит поверхностно-активное вещество, растворитель и полезное средство, где при воздействии гидрофильной среды из поверхностно-активного вещества и растворителя формируют вязкий гель, а полезное средство диспергируют или растворяют в геле. В качестве поверхностно-активного вещества, которое формирует вязкий гель в гидрофильной среде, используют фосфолипиды или пегилированные фосфолипиды, тогда как этанол или токоферол служат в качестве гидрофобного растворителя. Таким образом, эта композиция, которая образует вязкий гель в гидрофильной среде, отличается от композиции по настоящему изобретению, которая становится жидкими кристаллами при воздействии водной текучей среды.
[16] В публикации международного патента № WO 2010/108934 раскрыта везикулярная система доставки лекарственного средства, которая содержит по меньшей мере один липидный бислой, окружающий по меньшей мере одну водную полость; по меньшей мере одну молекулу малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты (миРНК), содержащуюся внутри водной полости; и по меньшей мере одно гидрофобное вещество лекарственного средства, встроенное в липидный бислой, и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из холестерина, полиэтиленгликоля (PEG) и токоферола. Однако фосфатидилхолин и эксципиент токоферол не могут формировать жидкие кристаллы при воздействии водной текучей среды, что составляет отличие от настоящего изобретения.
[17] В публикации международного патента № WO 2005/049069 инъецируемая гелевая композиция пролонгированного действия содержит гелевый наполнитель, который содержит биоразлагаемый биологически совместимый полимер и растворитель, несмешиваемый с водой, и в ней используют эксципиент для того, чтобы модулировать профили высвобождения и стабилизировать полезное средство. Среди эксципиентов модификаторы pH, включая неорганические соли, органические соли и их комбинации, и антиоксидант, в том числе d-α-токоферолацетат и d1-α-токоферолацетат. Однако, биоразлагаемую биологически совместимую PLGA, которая является неотъемлемым веществом в композиции, не находят в данном изобретении. Другое отличие от настоящего изобретения основано на использовании соли металла в качестве модификатора pH и токоферол ацетата в качестве антиоксиданта.
[18] В публикации международного патента № WO 2005/110360 описана липидная композиция, которая содержит по меньшей мере одно биологически активное соединение, мембранный липид, содержащий фосфатидилхолин, с температурой фазового перехода жидких кристаллов ниже 40°C, по меньшей мере один смешиваемый с водой фармацевтически приемлемый органический растворитель, фармацевтически приемлемый жидкий носитель и другие добавки, подходящие для инъекцирования. Под воздействием водной среды эта композиция превращается в вязкую липидную матрицу в жидкокристаллическом состоянии, таким образом делая возможным постепенное высвобождение биологически активного соединения. Однако, веществом, которое играет важную роль в композиции, является мембранный липид, который отличается от формирователя жидких кристаллов по настоящему изобретению.
[19] В публикации международного патента № WO 2008/139804 представлены наночастицы, содержащие низкомолекулярное лекарственное средство, которые имеют отрицательно заряженную группу, которую получают посредством гидрофобизации низкомолекулярного лекарственного средства, имеющего отрицательно заряженную группу, с ионом металла, и реакции гидрофобизированного продукта с PLGA. Однако отличие от настоящего изобретения состоит в использовании избытка органического растворителя при получении PLGA наночастиц и ионов металла при гидрофобизации лекарственных средств. Кроме того, эта композиция имеет ограниченное применение только к низкомолекулярным отрицательно заряженным лекарственным средствам, и отсутствуют упоминания о характеристиках высвобождения лекарственного средства in vivo.
[20]
Описание изобретения
Техническая проблема
[21] Следовательно задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить липидный преконцентрат с замедленным высвобождением, основанный на фазовом переходе из липидной жидкой фазы в жидкие кристаллы, чтобы обеспечить возможность замедленного высвобождения анионных фармакологически активных веществ, с увеличением замедленного высвобождения посредством ионного взаимодействия между солями двух- или многовалентных металлов и анионными фармакологически активными веществами.
[22] Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить липидный преконцентрат с замедленным высвобождением, который сохраняет стабильность и биологическую разрушаемость, несмотря на присутствие солей двух- или многовалентных металлов.
[23]
Решение проблемы
[24] В соответствии с его аспектом, настоящее изобретение предусматривает липидный преконцентрат с замедленным высвобождением, который содержит: a) по меньшей мере один формирователь жидких кристаллов; b) по меньшей мере один фосфолипид; c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов и d) по меньшей мере одну соль двух- или многовалентного металла, который существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и формирует жидкие кристаллы под воздействием водной текучей среды.
[25] В соответствии с другим его аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит e) по меньшей мере одно анионное фармакологически активное вещество плюс липидный преконцентрат с замедленным высвобождением, в котором анионное фармакологически активное вещество демонстрирует улучшенное замедленное высвобождение как результат ионного взаимодействия с солью двух- или многовалентного металла липидного преконцентрата с замедленным высвобождением.
[26] Далее приведено подробное описание каждого компонента.
[27]
[28] a) Формирователь жидких кристаллов
[29] Формирователь жидких кристаллов, используемый в настоящем изобретении, отвечает за формирование неслоистых жидких кристаллов и может быть выбран из группы, состоящей из сложного сорбитанового эфира ненасыщенной жирной кислоты, моноацилглицерина, диацилглицерина и их комбинации.
[30] Для применения в качестве формирователя жидких кристаллов в настоящем изобретении, сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты предпочтительно имеет две или более –OH (гидроксильных) группы в полярной головке. Этот сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты может быть представлен следующей химической формулой 1. Соединение химической формулы 1 представляет собой сложный сорбитановый моноэфир, где R1=R2=OH, R3=R, и сложный сорбитановый диэфир, где R1=OH, R2=R3=R, R представляет собой алкиловую сложноэфирную группу с 4-30 атомов углерода с по меньшей мере одной ненасыщенной связью.
[31] [Химическая формула 1]
[32]
Figure 00000001
[33] В деталях, сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты по настоящему изобретению можно получать из китового жира и рыбьего жира, а также растительных масел и животных жиров и масел. Предпочтительные примеры растительных масел включают масло какао, масло бурачника, масло неполированного риса, масло зеленого чая, соевое масло, конопляное масло, сезамовое масло, масло косточек вишни, рапсовое масло, маковое масло, масло семян тыквы, масло виноградных косточек, масло абрикосовых ядрышек, кокосовое масло, масло камелии, масло энотеры, масло семян подсолнечника, масло канолы, масло кедрового ореха, масло грецкого ореха, масло лесного ореха, масло авокадо, миндальное масло, арахисовое масло, масло жожоба, пальмовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло семян сафлора и масло первоцвета. Предпочтительные примеры животных жиров и масел включают молочный жир, талловый говяжий жир, масло млекопитающего, масло рептилии и масло птицы. Предпочтительно его можно выбирать из сложного сорбитанового моноэфира, сложного сорбитанового сесквиэфира, сложного сорбитанового диэфира, который содержит жирную кислоту, полученную из китового жира и рыбьего жира, и их комбинации.
[34] Сложный сорбитановый моноэфир представляет собой соединение, в котором одну группу жирной кислоты присоединяют к сорбитану через сложноэфирную связь, и его можно выбирать из сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолинолеата, сорбитанмонопальмитолеата, сорбитанмономиристолеата и их комбинации.
[35] Сложный сорбитановый сесквиэфир представляет собой соединение, в котором в среднем 1,5 группы жирной кислоты присоединяют к сорбитану через сложноэфирную связь, и его можно выбирать из сорбитансесквиолеата, сорбитансесквилинолеата, сорбитансесквипальмитолеата, сорбитансесквимиристолеата и их комбинации.
[36] Сложный сорбитановый диэфир представляет собой соединение, в котором две группы жирной кислоты присоединяют к сорбитану через сложноэфирную связь, и его можно выбирать из сорбитандиолеата, сорбитандилинолеата, сорбитандипальмитолеата, сорбитандимиристолеата и их комбинации.
[37] Для использования в настоящем изобретении сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты предпочтительно выбирают из сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолинолеата, сорбитанмонопальмитолеата, сорбитанмономиристолеата, сорбитансесквиолеата и их комбинации.
[38] Моноацилгликоль, который можно использовать в качестве формирователя жидких кристаллов в настоящем изобретении, состоит из глицерина в качестве полярной головки и одной жирной кислоты в качестве хвоста, со связью между ними через сложноэфирную связь, тогда как диацил глицерин содержит глицерин в качестве полярной головки с одинаковыми или различными двумя хвостами из жирных кислот, прикрепленными к нему через сложноэфирные связи. Группы жирных кислот, которые прикреплены к моно- или диацил глицерину через сложноэфирные связи, используемые в настоящем изобретении, жирные кислоты могут содержать одинаковое или различное число углеродных атомов в диапазоне от 4 до 30, и независимо могут быть насыщенными или ненасыщенными. Жирную кислоту можно выбирать из группы, состоящей из пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, лауриновой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, церотовой кислоты, линоленовой кислоты, α-линоленовой кислоты (ALA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA), докозагексаеновой кислоты (DHA), линолевой кислоты (LA), γ-линолевой кислоты (GLA), дигомо-γ-линолевой кислоты (DGLA), арахидоновой кислоты (AA), олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, элаидиновой кислоты, эйкозановой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и их комбинации.
[39] В деталях, моноацилглицерин по настоящему изобретению можно выбирать из глицеринмонобутирата, глицеринмонобегената, глицеринмонокаприлата, глицеринмонолаурат, глицеринмонометакрилат, глицеринмонопальмитат, глицеринмоностеарата, глицеринмоноолеата, глицеринмонолинолеата, глицеринмоноарахидата, глицеринмоноарахидоната, глицеринмоноэруката и их комбинации. Предпочтительный пример моноацилглицерина представляет собой глицеринмоноолеат (GMO), представленный с помощью следующей химической формулы 2.
[40] [Химическая формула 2]
[41]
Figure 00000002
[42] Диацилглицерин по настоящему изобретению можно выбирать из глицериндибегената, гликольдилаурата, глицериндиметакрилата, глицериндипальмитата, глицериндистеарата, глицериндиолеата, глицериндилинолеата, глицериндиэруката, глицериндимиристата, глицериндирицинолеата, глицериндипальмитолеата и их комбинации. Предпочтительный пример диацилглицерина представляет собой глицериндиолеат (GDO, представлен следующей химической формулой 3.
[43] [Химическая формула 3]
[44]
Figure 00000003
[45]
[46] b) Фосфолипид
[47] Фосфолипиды необходимы для конструкции слоистых структур, таких как липосомы, в общепринятых способах, но не могут формировать неслоистую фазовую структуру, такую как жидкие кристаллы, самостоятельно. Однако фосфолипиды по настоящему изобретению участвуют в неслоистых фазовых структурах, формируемых с помощью формирователя жидких кристаллов, и вносят вклад в стабилизацию жидких кристаллов.
[48] Фосфолипид по настоящему изобретению получают из растений или животных, и он содержит насыщенную или ненасыщенную алкиловую сложноэфирную группу с 4-30 атомами углерода с полярной головкой. Фосфолипид можно выбирать из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидной кислоты, сфингомиелина и их комбинации в соответствии со структурой полярной головки. В фосфолипидах алкиловые сложноэфирные группы включают сложные эфиры насыщенных жирных кислот, такие как моно- и дипальмитоил, моно- и димиристоил, моно- и дилаурил и моно- и дистеарил, и цепи ненасыщенных жирных кислот, такие как моно- или дилинолеил, моно- и диолеил, моно- и дипальмитолеил и моно- и димиристолеил. Сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот могут совместно существовать в фосфолипидах.
[49]
[50] c) Отвердитель жидких кристаллов
[51] Отвердитель жидких кристаллов по настоящему изобретению сам по себе не может формировать ни неслоистую структуру, в отличие от формирователя жидких кристаллов, ни слоистую структуру, такую как липосома, в отличие от фосфолипидов. Однако отвердитель жидких кристаллов участвует в неслоистых фазовых структурах и вносит вклад в увеличение упорядоченного сосуществования масла и воды посредством увеличения кривизны неслоистых структур. В интересах этой функции, отвердитель жидких кристаллов предпочтительно должен иметь очень ограниченный полярный фрагмент и большой неполярный фрагмент внутри своей молекулярной структуры.
[52] Однако на практике, биологически совместимые молекулы, которые можно инъецировать в организм, можно выбирать в качестве отвердителя жидких кристаллов по настоящему изобретению только через прямые и повторные эксперименты. Как результат, отвердители жидких кристаллов, подходящие для композиции по настоящему изобретению, имеют молекулярные структуры, которые отличаются друг от друга и, таким образом, не могут быть объяснены в качестве одной молекулярной структуры. Общий структурный признак, наблюдаемый при идентификации всех отвердителей жидких кристаллов, подходящих для композиции по настоящему изобретению, состоит в том, что они не содержат ионизируемые группы, такие как карбоксильные и аминогруппы, и имеют гидрофобные фрагменты, содержащие большую триацильную группу с от 15 до 40 углеродных атомов или структуру углеродного кольца.
[53] Отвердитель жидких кристаллов по настоящему изобретению может не содержать ионизируемые группы, такие как карбоксильные и аминогруппы, и имеет самое большее одну гидроксильную и сложноэфирную группу в качестве слабой полярной головки, с гидрофобными фрагментами, содержащими большую триацильную группу с от 20 до 40 углеродных атомов или структуру углеродного кольца. Предпочтительный пример отвердителя жидких кристаллов по настоящему изобретению можно выбирать из, но не ограничиваясь этим, триглицерида, ретинилпальмитата, токоферолацетата, холестерина, бензилбензоата, убихинона и их комбинации. Предпочтительно, отвердитель жидких кристаллов можно выбирать из токоферолацетата, холестерина и их комбинации.
[54]
[55] d) Соль двух- или многовалентного металла
[56] В структуре липосом или мицелл, содержащих фосфолипиды, ионы металла с положительными зарядами связываются с отрицательно заряженными фосфатными группами фосфолипидов (Journal of Lipid Research 8 (1967) 227-233). Кроме того, присутствие солей металлов ослабляет отталкивающую силу между отрицательными зарядами фосфатных групп, что увеличивает компактность липосомной или мицеллярной структуры (Chemistry and Physics of Lipids 151 (2008) 1-9).
[57] Частично или полностью формируя ионные связи с анионными фармакологически активными веществами, а также фосфатными группами фосфолипидов в жидкокристаллической структуре, соли двух- или многовалентных металлов по настоящему изобретению препятствуют тому, что анионные фармакологически активные вещества быстро покидали жидкокристаллическую структуру. Благодаря этому ионному взаимодействию, ионы металла могут значительно снижать начальный всплеск и улучшать замедленное высвобождение анионного фармакологически активного вещества. Со ссылкой на фиг. 1, схематически представлено ионное взаимодействие между анионными фармакологически активными веществами и солями двух- или многовалентных металлов внутри жидкокристаллической структуры.
[58] В солях двух- или многовалентных металлов по настоящему изобретению, пример фармацевтически приемлемых металлов включает соли алюминия, кальция, железа, магния, олова, титана и цинка, причем предпочтительны цинк, алюминий или кальций.
[59] В деталях, соль двух- или многовалентного металла можно выбирать из, но не ограничиваясь этим, карбоната алюминия, хлорида алюминия, гидроксида алюминия, оксида алюминия, фосфата алюминия, сульфата алюминия, бромида кальция, карбоната кальция, хлорида кальция, гидроксида кальция, нитрата кальция, оксида кальция, фосфата кальция, силиката кальция, сульфата кальция, ацетата кальция, хлорида железа (III), метагидроксида железа (III), оксида железа (III), сульфата железа (III), карбоната магния, хлорида магния, гидроксида магния, нитрата магния, оксида магния, фосфата магния, силиката магния, сульфата магния, хлорида олова, фторида олова, гидроксида олова, оксида олова (II), сульфата олова (II), диоксида титана, карбоната цинка, хлорида цинка, гидроксида цинка, нитрата цинка, оксида цинка, фосфата цинка, сульфата цинка, ацетата цинка и их комбинации.
[60] Предпочтительный пример соли двух- или многовалентного металла можно выбирать из хлорида алюминия, гидроксида алюминия, фосфата алюминия, бромида кальция, хлорида кальция, гидроксида кальция, оксида кальция, карбоната цинка, хлорида цинка, гидроксида цинка, ацетата цинка и их комбинации.
[61]
[62] e) Анионное фармакологически активное вещество
[63] Термин «анионное фармакологически активное вещество», как используют в настоящем документе, относится к фармакологически активному веществу, заряженному отрицательно или имеющему (-) суммарный заряд.
[64] Анионное фармакологически активное вещество по настоящему изобретению может быть в виде по меньшей мере одного, выбранного из карбоновой кислоты, сульфиновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты, бороновой кислоты, бориновой кислоты, ароматического спирта, имида или галогенидных солей четвертичного аммония.
[65] Конкретные примеры анионного фармакологически активного вещества, которое можно использовать в настоящем изобретении, включают бортезомиб, метотрексат, олопатадин, тиотропий, ипратропий, гликопирроний, аклидиниум, умеклидиниум, троспиум, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, инкадроновую кислоту, памидроновую кислоту, ризедроновую кислоту, золедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, олпадроновую кислоту, неридроновую кислоту, диклофенак, левокабастин, индометацин, ибупрофен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, этодолак, сулиндак, толметин, салициловую кислоту, дифлунизал, оксапрозин, тиагабин, габапентин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, фусидовую кислоту, аминолевулиновую кислоту, аминокапроновую кислоту, йодид изопропамида, хлорид тригексэтила, цефалексин, аспирин, индопрофен, леводопу, метилдопу, зомепирак, цефамандол, алклофенак, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, лизиноприл, эналаприл, эналаприлат, каптоприл, рамиприл, фозиноприл, беназеприл, хинаприл, темокаприл, цилазаприл, валсартан, вальпроевую кислоту, кромоглициевую кислоту, траниласт, пантотеновую кислоту, метиазиновую кислоту, фентиазак, фенбуфен, пранопрофен, локсопрофен, дексибупрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, ацеклофенак, налидиксовую кислоту, азелаиновую кислоту, микофеноловую кислоту, лейковорин, этакриновую кислоту, транексамовую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, фолиевую кислоту, меклофенамовую кислоту, карбенициллин, ребамипид, цетиризин, фексофенадин, летостеин, пробенецид, гопантеновую кислоту, баклофен, фуросемид, пиретанид, метилдопу, правастатин, лиотиронин, левотироксин, минодроновую кислоту, P-аминосалициловую кислоту, глюконовую кислоту, биотин, лираглутид, эксенатид, таспоглутид, албиглутид, ликсисенатид, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, глюкагоноподобные пептиды, адренокортикотропный гормон, инсулин и инсулиноподобные факторы роста, паратиреоидный гормон и его фрагменты, дарбэпоэтин альфа, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, инфликсимаб, инсулин, глюкагон, глюкагоноподобные пептиды, тиреотропный гормон, тиреостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, кальцитонин, адренокортикотропный гормон (ACTH), фолликулостимулирующий гормон, хорионический гонадотропин, гонадотропин-рилизинг гормон, соматотропин, GRF, липрессин, лютеинизирующий гормон, интерлейкин, гормон роста, простагландин, тромбоцитарные факторы роста (PDGF), факторы роста кератиноцитов (KGF), факторы роста фибробластов (FGF), эпидермальные факторы роста (EGF), трансформирующий фактор роста α (TGF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эритропоэтин (EPO), инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II), фактор некроза опухоли α (TNF-α), фактор некроза опухоли β (TNF-β), колониестимулирующий фактор (CSF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбопоэтин (TPO), стромальные клеточные факторы (SDF), фактор роста плаценты (PIGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), глиальный нейротрофический фактор (GDNF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор(G-CSF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), фактор роста кости, морфогенетические белки кости (BMF), факторы свертывания крови, рилизинг-фактор гормонов поджелудочной железы, их аналоги и производные, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.
[66] Предпочтительно, анионное фармакологически активное вещество можно выбирать из группы, состоящей из бортезомиба, метотрексата, олопатадина, лираглутида, эксенатида, таспоглутида, албиглутида, ликсисенатида, интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, тиотропия, ипратропия, гликопиррониума, аклидиниума, умеклидиниума, троспиума, алендроновой кислоты, ибандроновой кислоты, инкадроновой кислоты, памидроновой кислоты, ризедроновой кислоты, золедроновой кислоты, этидроновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, олпадроновой кислоты, неридроновой кислоты, глюкагоноподобных пептидов, адренокортикотропного гормона, инсулина и инсулиноподобных факторов роста, паратиреоидного гормона и его фрагментов, дарбэпоэтина альфа, эпоэтина альфа, эпоэтина бета, эпоэтина дельта, диклофенака, левокабастина, индометацина, ибупрофена, флурбипрофена, фенопрофена, кетопрофена, напроксена, диклофенака, этодолака, сулиндака, толметина, салициловой кислоты, дифлунизала, оксапрозина, тиагабина, габапентина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, фусидовой кислоты, аминолевулиновой кислоты, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.
[67] Более предпочтительно, анионное фармакологически активное вещество можно выбирать из группы, состоящей из тиотропия, ипратропия, гликопиррониума, аклидиниума, умеклидиниума, троспиума, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.
[68] Следует принимать во внимание, что анионное фармакологически активное вещество, применимое к липидному преконцентрату с замедленным высвобождением по настоящему изобретению не ограничено приведенными выше примерами лекарственных средств. При условии, что оно заряжено отрицательно, любое фармакологически активное вещество можно использовать в настоящем изобретении.
[69] В отношении pH композиции по настоящему изобретению, не существует каких-либо конкретных ограничений, если он попадает в типичный физиологически приемлемый диапазон. При необходимости, можно использовать модификатор pH. Его можно выбирать из, но не ограничиваясь этим, соляной кислоты, серной кислоты, борной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, гидроксида натрия, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина.
[70] Как используют в настоящем документе, термин «водная текучая среда» предназначен для того, чтобы включать воду и текучие среды организма, такие как слизистый раствор, слезы, пот, слюна, желудочно-кишечная жидкость, внесосудистая жидкость, внеклеточная жидкость, интерстициальная жидкость и плазма. Под воздействием водной текучей среды композиция по настоящему изобретению подвергается переходу из липидной жидкой фазы в жидкокристаллическую фазу с полутвердыми свойствами. То есть, композиция по настоящему изобретению представляет собой преконцентрат, который существует в состоянии жидких липидов перед применением в организме человека и переходит в жидкокристаллическую фазу, обеспечивающую замедленное высвобождение внутри организма.
[71] Жидкие кристаллы, формируемые посредством композиции по настоящему изобретению, имеют неслоистую фазовую структуру, в которой масло и вода находятся в упорядоченной смеси и расположении без разграничения между внутренней и внешней фазами. Упорядоченное расположение масла и воды делает неслоистую фазову структуру мезофазной, что представляет собой промежуточное состояние вещества между жидким и твердым. Преконцентрат по настоящему изобретению отличается от стандартных композиций, которые образуют слоистые структуры, такие как мицеллы, эмульсии, микроэмульсии, липосомы и липидные бислои, которые широко используются при разработке фармацевтических составов. Такие слоистые структуры относятся к типу масло-в-воде (o/w) или вода-в-масле (w/o), в котором имеет место четкое разграничение между внутренней и внешней фазами, и, таким образом, они отличаются от жидких кристаллов по настоящему изобретению.
[72] Следовательно, термин «жидкая кристаллизация», как используют в настоящем документе, относится к формированию жидких кристаллов, имеющих неслоистую фазовую структуру из преконцентрата под воздействием водной текучей среды.
[73] В преконцентрате по настоящему изобретению массовое соотношение между компонентами a) и b) находится в диапазоне от 10:1 до 1:10 и предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:5. Массовое соотношение a)+b) к c) попадает в диапазон от 1000:1 до 1:1, и предпочтительно в диапазон от 50:1 до 2:1. Что касается массового соотношения a)+b)+c) к d), оно находится в диапазоне от 1000:1 до 10:1, и предпочтительно от 500:1 до 20:1. Учитывая эти диапазоны масс, компоненты эффективно гарантируют замедленное высвобождение, свойственное жидким кристаллам, и вызванное двух- или многовалентными ионами металла улучшение замедленного высвобождения.
[74] В целом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь массовое соотношение a)+b)+c)+d) к e) в диапазоне от 10000:1 до 1:1, который может варьировать в зависимости от типа фармакологически активного вещества, типа применяемого состава, желательных паттернов высвобождения и дозы фармакологически активного вещества, требуемой в медицинской области.
[75] Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно получать при комнатной температуре из a) по меньшей мере одного формирователя жидких кристаллов, b) по меньшей мере одного фосфолипида, c) по меньшей мере одного отвердителя жидких кристаллов и d) по меньшей мере одной соли двух- или многовалентного металла, и в случае необходимости, при нагреве или с использованием гомогенизатора. Гомогенизатор может представлять собой гомогенизатор высокого давления, ультразвуковой гомогенизатор, гомогенизатор с бисерной мельницей и т. д.
[76] Как описано выше, липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтическую композицию, которая существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и образует жидкие кристаллы в присутствие водной текучей среды. Поскольку его превращают в фармацевтическую композицию, которую можно применять в организме с использованием пути, выбранного из инъекции, нанесения покрытия, капания, повязки, перорального введения и распыления, преконцентрат по настоящему изобретению может быть предпочтительно составлен в различные лекарственные формы, включая инъекции, мази, гели, лосьоны, капсулы, таблетки, растворы, суспензии, спреи, средства для ингаляции, глазные капли, клейкие ленты и пластырь, а также адгезивы, чувствительные к давлению, и более предпочтительно в инъекции.
[77] В частности, когда выбирают инъекционный путь, преконцентрат по настоящему изобретению можно вводить посредством подкожной или внутримышечной инъекции в зависимости от свойств используемого фармакологически активного вещества.
[78] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно может быть в форме состава, выбранного из инъекций, мазей, гелей, лосьонов, капсул, таблеток, растворов, суспензий, спреев, средств для ингаляции, глазных капель, адгезивов и пластыря, а также чувствительных к давлению адгезивов, и более предпочтительно в форме инъекций.
[79] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать посредством добавления фармакологически активного вещества в преконцентрат по настоящему изобретению. При необходимости, нагревание или гомогенизатор можно использовать при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, но это не является ограничивающим фактором для настоящего изобретения.
[80] Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению относится к общеизвестной дозе используемого фармакологически активного вещества и может варьировать в зависимости от различных факторов, включая состояние, возраст и пол пациента. Ее можно вводить перорально или парентерально.
[81] В соответствии с дополнительным его аспектом, настоящее изобретение предусматривает способ поддержания фармацевтической эффективности через замедленное высвобождение фармакологически активного вещества путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, включая человека, и применение фармацевтической композиции для замедленного высвобождения фармакологически активного вещества.
[82]
Полезные эффекты изобретения
[83] Как описано прежде, липидный преконцентрат с замедленным высвобождением и фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением гарантируют превосходное замедленное высвобождение фармакологически активного вещества на основе ионного взаимодействия между солью двух- или многовалентного металла и анионным фармакологически активным веществом в образованных жидких кристаллах.
[84]
Краткое описание чертежей
[85] На фиг.1 представлен схематический вид, который иллюстрирует частичное или полное ионное взаимодействие между солями двух- или многовалентных металлов и анионными фармакологически активными веществами в липидном преконцентрате с замедленным высвобождением.
[86] На фиг.2 представлена биологическая разрушаемость липидных преконцентратов с замедленным высвобождением из примеров 1 и 3 in vivo, фармацевтических композиций из примеров 21 и 27 и липидных преконцентратов из сравнительных примеров 3 и 5.
[87] На фиг.3 представлены характеристики высвобождения лекарственного средства in vivo для фармакологически активного вещества (тиотропия бромид) в композициях из примера 21 и сравнительных примеров 21 и 29.
[88] На фиг.4 представлены характеристики высвобождения лекарственного средства in vivo для фармакологически активного вещества (бортезомиб) в композициях из примера 26 и сравнительного примера 22.
[89] На фиг.5 представлены характеристики фазового перехода для композиций из примера 4 и сравнительного примера 22 и 27 под воздействием водной текучей среды.
[90]
Способ изобретения
[91] Лучшего понимания настоящего изобретения можно достичь с помощью следующих примеров, которые приведены в качестве иллюстрации, но их не следует рассматривать в качестве ограничения настоящего изобретения.
[92] Добавки и эксципиенты, используемые в настоящем изобретении, отвечают требованиям Корейской фармакопеи и их приобретали в Aldrich, Lipoid, Croda и Seppic.
[93]
[94] [ПРИМЕРЫ 1-20] Получение липидных преконцентратов, содержащих соли двух- или многовалентных металлов
[95] В массовых соотношениях, приведенных ниже в таблице 1, формирователи жидких кристаллов, фосфолипиды, отвердители жидких кристаллов и соли двух- или многовалентных металлов смешивали, необязательно в растворителе.
[96] В примерах 1-20 вещества гомогенно перемешивали на водяной бане, которую поддерживали при 20-75°C с использованием гомогенизатора (PowerGen модель 125, Fisher) в течение 0,5-3 ч на 1000-3000 об/мин. Затем получаемые липидные растворы оставляли при комнатной температуре, чтобы они приходили в тепловое равновесие при 25°C перед загрузкой в одноразовые шприцы 1 см3. Липидные растворы впрыскивали в воду (2 г деионизированной воды), чтобы предоставлять преконцентраты, содержащие соли металлов по настоящему изобретению.
[97]
Таблица 1
[98]
(Единицы: мг) Пример
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Сорбитанмоноолеат 35 50 51 42 48
Сорбитансесквиолеат 35 50 51 42 48
Глицеринмоноолеат
Глицериндиолеат
Фосфатидилхолин 52 43 40,7 52 43 40,7
Фосфатидилэтаноламин 34 45 34 45
Триглицерид
Токоферолацетат 7 7 7 7 7 7
Бензилбензоат 10 10
Убихинон 0,3 0,3
Холестерин 5 5
Хлорид алюминия 1 1 1 1 1 1
Хлорид кальция 1 1 1 1 1 1
Ацетат цинка 1 1 1 1
Этанол 5 5 5 5 5 5
Образует в водной фазе Жидкие кристаллы
[99]
(Единицы: мг) Пример
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Сорбитанмоноолеат
Сорбитансесквиолеат
Глицеринмоноолеат 35 50 51 42 48
Глицериндиолеат 35 50 51 42 48
Фосфатидилхолин 52 43 40,7 52 43 40,7
Фосфатидилэтаноламин 34 45 34 45
Триглицерид
Токоферолацетат 7 7 7 7 7 7
Бензилбензоат 10 10
Убихинон 0,3 0,3
Холестерин 5 5
Хлорид алюминия 1 1 1 1 1 1
Хлорид кальция 1 1 1 1 1 1
Ацетат цинка 1 1 1 1
Этанол 5 5 5 5 5 5
Образует в водной фазе Жидкие кристаллы
[100]
[101] [ПРИМЕРЫ 21-32] Фармацевтические композиции с фармакологически активными веществами
[102] Формирователи жидких кристаллов, фосфолипиды, отвердители жидких кристаллов, соли двух- или многовалентных металлов и анионные фармакологически активные вещества смешивали, в массовых соотношениях, приведенных ниже в таблице 2, необязательно в растворителях.
[103] В примерах 21-32, вещества гомогенно перемешивали на водяной бане, которую поддерживали при 20-75°C, с использованием гомогенизатора (PowerGen модель 125, Fisher) в течение 0,5-3 ч на 1000-3000 об/мин. Получаемые липидные растворы оставляли при комнатной температуре для того, чтобы они приходили в тепловое равновесие при 25°C, после чего следовало добавление в них каждого из фармакологически активных веществ: тиотропия бромида, ипратропия бромида и бортезомиба. Затем вещества гомогенизировали в течение приблизительно 1-5 ч для того, чтобы предоставлять фармацевтические композиции в фазе раствора.
[104]
Таблица 2
[105]
(Единицы: мг) Пример
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Тиотропия бромид 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2 0,1/ 0,2
Ипратропий бромид 0,2/ 0,4 0,2/ 0,4 0,2/ 0,4
Бортезомиб 36 3
Сорбитанмоноолеат 46 43 45,6 45 44
Сорбитансесквиолеат 55 48,6 51
Глицеринмоноолеат 44 45,6
Глицериндиолеат 43 45
Фосфатидилхолин 41 45 45,7 41 45 45 44,8 46 41,8
Фосфатидилэтаноламин 43,7 40 42
Токоферолацетат 7 5 5 5 3
Бензилбензоат 5 5 5 5
Убихинон 0,3 0,3 0,2 0,2
Холестерин 7 7
Хлорид алюминия 1 1 1 1 1 1 1 1
Хлорид кальция 1 1 1 1
Ацетат цинка 1 1 1 1
Этанол 5 5 5 5 5 5 5 5
[106]
[107] [СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ 1-20] Получение преконцентратов, не содержащих соли двух- или многовалентных металлов
[108] В массовых соотношениях, приведенных ниже в таблице 3, формирователи жидких кристаллов, фосфолипиды и отвердители жидких кристаллов смешивали в растворителе.
[109] В сравнительных примерах 1-20 вещества смешивали на водяной бане, которую поддерживали при 20-75°C, с использованием гомогенизатора (PowerGen модель 125, Fisher) в течение приблизительно 0,5-3 ч на 1000-3000 об/мин. Затем получаемые липидные растворы оставляли при комнатной температуре для того, чтобы они приходили в тепловое равновесие при 25°C перед загрузкой в одноразовые шприцы 1 см3. Липидный растворы впрыскивали в воду (2 г деионизированной воды) для того, чтобы предоставлять преконцентраты в соответствии со сравнительными примерами 1-20.
[110]
Таблица 3
[111]
(Единицы: мг) Сравнительный пример 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Сорбитанмоноолеат 40 50 40 55 40
Сорбитансесквиолеат 35 50 45 45 40
Глицеринмоноолеат
Глицериндиолеат
Фосфатидилхолин 55 48 40 48 39,7 35 48 48
Фосфатидилэтаноламин 40 40
Триглицерид 4,7 25
Токоферолацетат 10 5 7 10 7 7
Бензилбензоат 7
Убихинон 0,3 0,3
Холестерин 15
Этанол 5 5 5 5
Образует в водной фазе Жидкие кристаллы
[112]
(Единицы: мг) Сравнительный пример
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Сорбитанмоноолеат
Сорбитансесквиолеат
Глицеринмоноолеат 40 50 40 55 40
Глицериндиолеат 35 50 45 45 40
Фосфатидилхолин 54,7 48 40 47,7 40 35 48 50
Фосфатидилэтаноламин 40 40
Триглицерид 5 25
Токоферол ацетат 10 5 7 10 7 5
Бензилбензоат 7
Убихинон 0,3 0,3
Холестерин 15
Этанол 5 5 5 5
Образует в водной фазе Жидкие кристаллы
[113]
[114] [СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ 21-26] Получение фармацевтических композиций, не содержащих соли двух- или многовалентных металлов
[115] Формирователи жидких кристаллов, фосфолипиды, отвердители жидких кристаллов и анионные фармакологически активные вещества смешивали в массовых соотношениях, приведенных ниже в таблице 4, необязательно в растворителе.
[116] В сравнительных примерах 21-26 вещества гомогенно перемешивали на водяной бане, которую поддерживали на 20-75°C, с использованием гомогенизатора (PowerGen модель 125, Fisher) в течение приблизительно 0,5-3 ч на 1000-3000 об/мин. Получаемые липидные растворы оставляли при комнатной температуре для того, чтобы они приходили в тепловое равновесие при 25°C, после чего следовало добавление в них каждого из фармакологически активных веществ: тиотропия бромида, ипратропия бромида и бортезомиба. Затем вещества гомогенизировали в течение приблизительно 1-5 ч, чтобы предоставлять фармацевтические композиции в фазе раствора.
[117]
Таблица 4
[118]
(Единицы: мг) Сравнительный пример
21 22 23 24 25 26
Тиотропия бромид 0,1/0,2 0,1/0,2
Ипратропия бромид 0,2/0,4 0,2/0,4
Бортезомиб 3 3
Сорбитанмоноолеат 46 45
Сорбитансесквиолеат 45,6
Глицеринмоноолеат 46 45,6
Глицериндиолеат 51
Фосфатидилхолин 42 42 46,8 46
Фосфатидилэтаноламин 46 36
Токоферол ацетат 5 5 5 5 5
Бензилбензоат 2
Убихинон 0,2
Холестерин 2 2
Этанол 5 5 1 5 1
[119]
[120] [СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ 27 И 28] Получение преконцентратов без формирователя жидких кристаллов
[121] Преконцентраты из сравнительных примеров 27 и 28 получали посредством гомогенного перемешивания полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, фосфатидилхолина и токоферолацетата на водяной бане, которую поддерживали при 20-75°C, с использованием гомогенизатора (PowerGen модель 125, Fisher) в течение приблизительно 0,5-3 ч на 1000-3000 об/мин. Здесь полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат имеет группу полиоксиэтилена, которой замещена группа -OH на полярной головке сорбитана, и отличается от сорбитанмоноолеата, используемого в настоящем изобретении. Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат в целом используют в качестве гидрофильного поверхностно-активного вещества.
[122]
Таблица 5
[123]
(Единицы: мг) Сравнительный пример
27 28
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 60 60
Токоферол - -
Токоферолацетат 10 5
Фосфатидилхолин 30 30
Этанол - 5
[124]
[125] [СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ 29 И 30] Составы анионных фармакологически активных веществ, которые не загружали в преконцентраты
[126] Для состава из сравнительного примера 29, 2,2 мкг тиотропия бромида добавляли в 1 мл физиологического раствора, после чего следовала гомогенизация при комнатной температуре.
[127] Состав из сравнительного примера 30 получали посредством растворения 5 мг бортезомиба в смеси 7 мл физиологического раствора и 300 мкл этанола при комнатной температуре.
[128]
[129] [ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1] Анализ безопасности in vitro
[130] Цитотоксический тест осуществляли с использованием Extraction Colony Assay, чтобы исследовать композиции по настоящему изобретению на безопасность in vitro.
[131] В 18 мл минимальной питательной среды Игла (EMEM) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки экстрагировали 2 г каждой из композиций из примеров 1, 5, 21 и 27 и сравнительных примеров 3 и 5. Клетки L929 (фибробласты мыши, American Type Culture Collection) высевали с плотностью 1×102 клеток/лунка в 6-луночные планшеты и стабилизировали в течение 24 ч при 37°C в 5% CO2 влажном инкубаторе. Экстракты разводили в EMEM (0, 5, 25, 50%) и затем помещали в количестве 2 мл/лунка в контакте со стабилизированными клетками L929.
[132] После инкубации в течение 7 суток при 37°C в 5% CO2 влажном инкубаторе, клетки фиксировали в 10% растворе формалина и окрашивали красителем Гимза для подсчета колоний. Результаты сведены ниже в таблице 6.
[133]
Таблица 6
[134]
Относительные скорости формирования колоний (%)*
Среда для экстрагирования (об./об.), %** Пр. 1 Пр. 5 Пр. 21 Пр. 27 Ср. пр. 3 Ср. пр. 5
0% Среда (контроль) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
5% Среда 97,7 95,5 95,2 93,4 90,6 91,2
25% Среда 63,4 71,8 67,1 72,8 73,5 77,3
50% Среда 11,1 18,3 12,2 13,7 12,5 14,5
[135] * Относительные скорости формирования колоний (%) = число колоний в тестовой среде/число колоний в 0% среде × 100(%)
[136] ** Среда для экстрагирования, % = среда для экстрагирования/(разбавленная среда + среда для экстрагирования)×100 (%)
[137] Как понятно из данных в таблице 6, группы сравнительных примеров 3 и 5 росли с нормальными скоростями в каждой из разбавленных сред (5%, 25% и 50%), при наблюдении сходства в скорости роста между группами примеров 1, 5, 21 и 27 и сравнительных примеров 3 и 5. Соответственно, липидный преконцентрат и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению демонстрировали свою высокую безопасность для организма.
[138]
[139] [ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2] Анализ биологической разлагаемости in vivo
[140] Композиции по настоящему изобретению оценивали в отношении биоразлагаемости in vivo следующим образом.
[141] Каждую из композиций примеров 1, 3, 21 и 27 подкожно инъецировали в дозе 300 мг в спину крыс SD и осуществляли мониторинг в течение заданного периода времени. Для сравнения, композиции из сравнительных примеров 3 и 5 тестировали аналогичным образом. Места инъекции фотографировали через один месяц после инъекции, и они представлены на фиг. 2.
[142] Через один месяц после инъекции, как можно видеть на фиг. 2, объемы жидкокристаллических гелей уменьшались приблизительно от 1/3 до 2/3 от начальных объемов в группах сравнительных примеров 3 и 5, что указывает на биологическое разрушение композиций.
[143] Аналогичным образом, через один месяц после инъекции крысы SD, которым вводили композиции из примеров 1, 3, 21 и 27, имели объемы отекшей ткани, уменьшенные до от 1/3 до 2/3 от начальных объемов. Соответственно, композиции по настоящему изобретению могут разрушаться in vivo, до степени, схожей с таковой в сравнительных примерах 3 и 5.
[144] Для сравнения, известно, что PLGA [поли(молочная-когликолевая кислота)], стандартная широко используемая матрица для замедленного высвобождения, остается не разрушенной в течение целых 2-3 месяцев.
[145] Таким образом, липидный преконцентрат, который содержит соль двух- или многовалентного металла по настоящему изобретению, проявлял биоразлагаемость, схожую с таковой у композиций, которые не содержат соли металлов, и преодолевает такой недостаток стандартных составов с замедленным высвобождением, что носители остаются в организме в течение длительного периода времени даже после завершения высвобождения лекарственного средства.
[146]
[147] [ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3] Тест на замедленное высвобождение тиотропия бромида in vivo
[148] Характеристики высвобождения лекарственных средств для тиотропия бромида из композиций по настоящему изобретению исследовали в следующем тесте in vivo.
[149] Используя одноразовый шприц, композицию из примера 21 подкожно инъецировали при дозе тиотропия бромида 0,4 мг/кг в спину 6 крысам SD (самцы) в возрасте 9 недель и со средней массой тела 300 г.
[150] Концентрации тиотропия в образцах плазмы, которые брали у крыс SD, анализировали с использованием LC-MS/MS (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) для того, чтобы построить PK профили (фармакокинетические профили). PK профили крыс SD представлены на фиг. 3.
[151] Для сравнения PK профилей композицию из сравнительного примера 29 инъецировали при дозе тиотропия бромида 0,01 мг/кг подкожно в спину, тогда как композицию из сравнительного примера 21, которая не содержала соль двух- или многовалентного металла, применяли при дозе тиотропия бромида 0,4 мг/кг в спину посредством подкожной инъекции. Количество композиции из сравнительного примера 29 составляло одну дозу в сутки, что в 30 раз ниже, чем доза состава с замедленным высвобождением.
[152] Как можно видеть на фиг. 3, композиция из примера 21 имела значительно более низкий начальный всплеск и демонстрировала более высокое замедленное высвобождение по сравнению с композицией из сравнительного примера 21, которая не содержала соли двух- или многовалентных металлов.
[153]
[154] [ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4] Тест на замедленное высвобождение бортезомиба in vivo
[155] Характеристики высвобождения лекарственных средств для бортезомиба из композиций по настоящему изобретению исследовали в следующем тесте in vivo. Используя одноразовый шприц, композицию из примера 26 подкожно инъецировали при дозе бортезомиба 0,6 мг/кг в спину 6 крысам SD (самцы) в возрасте 9 недель и со средней массой тела 300 г.
[156] Концентрации бортезомиба в образцах плазмы, которые брали у крыс SD, анализировали с использованием LC-MS/MS (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) для того, чтобы построить кривые PK профилей (фармакокинетические профили). PK профили крыс SD представлены на фиг.4. Для того, чтобы исследовать эффект солей двух- или многовалентных металлов, оказываемый на замедленное высвобождение, композицию из сравнительного примера 22, которая не содержала соли двух- или многовалентных металлов, инъецировали при дозе бортезомиба 0,6 мг/кг подкожно в спину.
[157] Как можно видеть на фиг. 4, композиция из примера 26 имела значительно более низкий начальный всплеск, по сравнению с композицией из сравнительного примера 22, которая не содержала соли двух- или многовалентных металлов, и поддерживала эффективные концентрации, что демонстрирует высокое замедленное высвобождение.
[158]
[159] [ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5] Формирование жидких кристаллов в водной текучей среде
[160] Композицию по настоящему изобретению оценивали по способности формировать жидкие кристаллы в водной текучей среде следующим образом.
[161] После загрузки в шприцы, композиции из примеров 4 и 22 и сравнительного примера 27 капали в 2 г PBS (pH 7,4), результаты представлены на фиг. 5.
[162] Наблюдали, что обе композиции из примеров 4 и 22 существуют в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды до инъекции, но формировали жидкие кристаллы после воздействия водной текучей среды. Композиция из сравнительного примера 27, основанная на сложном полиоксиэтиленсорбитановом эфире ненасыщенной жирной кислоты (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат), была в форме жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды, и не формировала жидкие кристаллы после впрыскивания в водную текучую среду, но образовывала дисперсию в водной текучей среде. Соответственно, композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может быстро переходить из жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды в жидкокристаллическую фазу под воздействием водной текучей среды, среды in vivo, так что ее можно применять в составе медицинских средств с замедленным высвобождением.
[163] В жидких кристаллах имеет место большое число взаимно непрерывных водных каналов наноразмеров (менее 20 нм), которые напоминают лист Мебиуса. Водные каналы окружены взаимно непрерывными липидными слоями. Таким образом, когда липидная композиция образует жидкие кристаллы в полутвердой фазе, фармакологически активное вещество может высвобождаться из жидкокристаллической структуры только после прохождения через множество водных каналов и липидных слоев, что усиливает эффект замедленного высвобождения фармакологически активного вещества.

Claims (13)

1. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением для замедленного высвобождения анионного фармакологически активного вещества, содержащий: а) по меньшей мере один сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из группы, состоящей из сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолинолеата, сорбитанмонопальмитолеата, сорбитанмономиристолеата, сорбитансесквиолеата, сорбитансесквилинолеата, сорбитансесквипальмитолеата, сорбитансесквимиристолеата, сорбитандиолеата, сорбитандилинолеата, сорбитандипальмитолеата, сорбитандимиристолеата и их комбинации; b) по меньшей мере один фосфолипид; с) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов, выбранный из группы, состоящей из триглицерида, ретинилпальмитата, токоферолацетата, холестерина, бензилбензоата, убихинона и их комбинации и d) по меньшей мере одну соль двух- или многовалентного металла, где массовое соотношение а) к b) находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, где массовое соотношение а)+b) к с) находится в диапазоне от 1000:1 до 1:1, где массовое соотношение а)+b)+с) к d) находится в диапазоне от 10000:1 до 10:1, где преконцентрат с замедленным высвобождением существует в виде липидной жидкой фазы в отсутствие водного текучего вещества и образует жидкие кристаллы под воздействием водной текучей среды.
2. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по п. 1, где сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты выбирают из группы, состоящей из сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолинолеата, сорбитанмонопальмитолеата, сорбитанмономиристолеата, сорбитансесквиолеата и их комбинации.
3. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по п. 1, где фосфолипид выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидной кислоты, сфингомиелина и их комбинации, имеющих насыщенные или ненасыщенные алкиловые сложноэфирные группы с 4-30 атомами углерода.
4. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по п. 1, где отвердитель жидких кристаллов выбирают из группы, состоящей из токоферолацетата, холестерина и их комбинации.
5. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по п. 1, где металл соли двух- или многовалентного металла выбирают из группы, состоящей из алюминия, кальция, железа, магния, олова, титана и цинка.
6. Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по п. 1, где металл соли двух- или многовалентного металла выбирают из группы, состоящей из алюминия, кальция и цинка.
7. Фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения анионного фармакологически активного вещества, которая содержит липидный преконцентрат с замедленным высвобождением по любому из пп. 1-6 и е) по меньшей мере одно анионное фармакологически активное вещество.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где анионное фармакологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из фармакологически активного вещества, которое имеет по меньшей мере одну структуру из карбоновой кислоты, сульфиновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты, бороновой кислоты, бориновой кислоты, ароматического спирта, имида или галогенидных солей четвертичного аммония, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где анионное фармакологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из бортезомиба, метотрексата, олопатадина, лираглутида, эксенатида, таспоглутида, албиглутида, ликсисенатида, интерферона альфа, интерферона бета, интерферона гамма, тиотропия, ипратропия, гликопиррония, аклидиния, умеклидиния, троспия, алендроновой кислоты, ибандроновой кислоты, инкадроновой кислоты, памидроновой кислоты, ризедроновой кислоты, золедроновой кислоты, этидроновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, олпадроновой кислоты, неридроновой кислоты, глюкагоноподобных пептидов, адренокортикотропного гормона, инсулина и инсулиноподобных факторов роста, паратиреоидного гормона и его фрагментов, дарбэпоэтина альфа, эпоэтина альфа, эпоэтина бета, эпоэтина дельта, диклофенака, левокабастина, индометацина, ибупрофена, флурбипрофена, фенопрофена, кетопрофена, напроксена, диклофенака, этодолака, сулиндака, толметина, салициловой кислоты, дифлунизала, оксапрозина, тиагабина, габапентина, ципрофлоксацина, левофлоксацина, фусидовой кислоты, аминолевулиновой кислоты, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.
10. Фармацевтическая композиция по п. 7, где анионное фармакологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из тиотропия, ипратропия, гликопиррония, аклидиния, умеклидиния, троспия, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция по п. 7, где массовое соотношение a)+b)+c)+d) к е) находится в диапазоне от 10000:1 до 2:1.
12. Фармацевтическая композиция по п. 7, которую составляют в лекарственную форму, выбранную из инъекции, мази, геля, лосьона, капсулы, таблетки, раствора, суспензии, спрея, средства для ингаляции, глазных капель, адгезива и пластыря, а также адгезива, чувствительного к давлению.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где дозированная форма представляет собой инъекцию.
RU2015131109A 2012-12-28 2013-12-27 Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция RU2632436C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120157582A KR101586790B1 (ko) 2012-12-28 2012-12-28 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR10-2012-0157582 2012-12-28
PCT/KR2013/012265 WO2014104788A1 (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of anionic pharmacologically active substances and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015131109A RU2015131109A (ru) 2017-02-03
RU2632436C2 true RU2632436C2 (ru) 2017-10-04

Family

ID=51021734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015131109A RU2632436C2 (ru) 2012-12-28 2013-12-27 Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20150290322A1 (ru)
EP (1) EP2938333A4 (ru)
JP (1) JP6166382B2 (ru)
KR (1) KR101586790B1 (ru)
CN (1) CN105188681A (ru)
AU (1) AU2013371098B2 (ru)
BR (1) BR112015015713A2 (ru)
CA (1) CA2888801C (ru)
MX (1) MX2015008402A (ru)
NZ (1) NZ710471A (ru)
PH (1) PH12015501554A1 (ru)
RU (1) RU2632436C2 (ru)
WO (1) WO2014104788A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
HUE033790T2 (en) 2013-01-31 2017-12-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp CETP inhibitor biaryl or heterocyclic biaryl substituted cyclohexene derivatives
KR101809908B1 (ko) 2014-07-21 2018-01-25 주식회사 종근당 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물
DK3512495T3 (da) * 2016-09-15 2022-12-05 Camurus Ab Formuleringer af prostacyklinanaloger
KR102186704B1 (ko) * 2019-02-18 2020-12-04 (주)아이엠디팜 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물
CA3141337A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting injectable formulations and use thereof
CN113018254A (zh) * 2021-04-13 2021-06-25 安徽中医药大学 一种用于治疗原发性痛经的布洛芬液晶凝胶经皮制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006108556A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Pari Pharma Gmbh Pharmaceutical aerosol composition
US20070080323A1 (en) * 2003-11-07 2007-04-12 Fedrik Joabsson Compositions of lipids and cationic peptieds
US20080085263A1 (en) * 2004-06-04 2008-04-10 Krister Thuresson Liquid Depot Formulations
WO2009024797A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Camurus Ab Glucagon formulations

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3706036A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Basf Ag Polyacetale, verfahren zu deren herstellung aus dialdehyden und polyolcarbonsaeuren und verwendung der polyacetale
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
EP0825852B1 (en) * 1995-04-18 2004-07-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposome drug-loading method and composition
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
TR199901008T1 (xx) * 1997-09-09 2000-02-21 Select Release, L.C. Kaplanm�� partik�ller, yap�m� ve kullan�m y�ntemleri.
TWI241915B (en) 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
WO2003032947A2 (en) * 2001-09-06 2003-04-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem A method for preparing liposome formulations with a predefined release profile
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
SE526127C2 (sv) 2003-11-14 2005-07-12 Nilar Int Ab En packning, ett bipolärt batteri och en metod för tillverkning av ett bipolärt batteri med en sådan packning
WO2005110360A2 (en) 2004-05-18 2005-11-24 Phares Pharmaceutical Research N.V. Compositions for injection
GB0412530D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Camurus Ab Formulation
JP5171262B2 (ja) 2005-01-14 2013-03-27 カムルス エービー ソマトスタチン類似体製剤
US9060935B2 (en) * 2005-01-21 2015-06-23 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions
US20080102128A1 (en) * 2006-07-28 2008-05-01 Flamel Technologies, Inc. Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them
US20100129456A1 (en) * 2007-05-14 2010-05-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group
AU2010227549B2 (en) 2009-03-25 2014-02-27 Novartis Ag Pharmaceutical composition containing a drug and siRNA
CN101904814A (zh) 2009-06-04 2010-12-08 上海恒瑞医药有限公司 制备载药乳剂的方法
KR20110056042A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 주식회사유한양행 종양세포 표적지향을 위한 나노 입자 및 이의 제조방법
KR101494594B1 (ko) * 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070080323A1 (en) * 2003-11-07 2007-04-12 Fedrik Joabsson Compositions of lipids and cationic peptieds
US20080085263A1 (en) * 2004-06-04 2008-04-10 Krister Thuresson Liquid Depot Formulations
US20120269772A1 (en) * 2004-06-04 2012-10-25 Camurus Ab Lipid depot formulations
WO2006108556A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Pari Pharma Gmbh Pharmaceutical aerosol composition
RU2007141868A (ru) * 2005-04-15 2009-05-20 Пари Фарма ГмбХ (DE) Фармацевтическая аэрозольная композиция
WO2009024797A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Camurus Ab Glucagon formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В.И. ЧУЕШОВ, Промышленная технология лекарств, том 1, Харьков, издательство НФАУ, 2002. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015008402A (es) 2016-02-16
WO2014104788A1 (en) 2014-07-03
KR20140086740A (ko) 2014-07-08
JP6166382B2 (ja) 2017-07-19
EP2938333A1 (en) 2015-11-04
RU2015131109A (ru) 2017-02-03
AU2013371098B2 (en) 2016-11-17
PH12015501554A1 (en) 2015-09-21
BR112015015713A2 (pt) 2017-07-11
AU2013371098A1 (en) 2015-08-13
US20150290322A1 (en) 2015-10-15
KR101586790B1 (ko) 2016-01-19
CN105188681A (zh) 2015-12-23
NZ710471A (en) 2016-04-29
EP2938333A4 (en) 2016-06-15
JP2016504352A (ja) 2016-02-12
CA2888801C (en) 2017-11-28
CA2888801A1 (en) 2014-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632436C2 (ru) Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция
CA2888711C (en) Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
JP5981997B2 (ja) 薬理学的活性物質の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬学的組成物
JP6078660B2 (ja) ＧｎＲＨ誘導体の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物
US20070077286A1 (en) Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle
US20220125888A1 (en) Sustained-release lipid preformulation and pharmaceutical composition for sustained-release injection in form of lipid solution containing same
WO2012113117A1 (zh) 一种含有蛋白质或多肽的口服制剂、其制备方法及用途
EP4173614A1 (en) Injectable composition comprising gnrh derivatives
KR20140043571A (ko) 무복계면 셀레코시브 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181228