KR20140086740A - 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 액상결정 형성제; b) 포스포리피드(phospholipid); c) 액상결정 강화제; 및 d) 2가 이상의 금속염을 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate)를 제공한다. 본 발명의 서방성 지질 초기제제는 2가 이상의 금속염과 음이온성 약리학적 활성물질의 이온결합을 통하여 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성을 강화할 수 있는 작용효과를 나타낸다.

Description

음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Sustained-release lipid pre-concentrate of anionic pharmacologically active substances and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 장기간 동안 투여해야 하는 약리학적 활성물질을 반복 투여하는 경우 생기는 부작용의 감소 또는 투여 횟수를 감소시키기 위한 방법으로 서방성 제제(sustained release formulation)에 대한 연구가 진행되고 있다. 서방성 제제는 약물전달시스템(drug delivery system, DDS)의 일환으로 단회 투여로 약리학적 활성물질이 제제로부터 서서히 방출되도록 하여 일정 시간 또는 일정 기간 이상 약리학적 활성물질의 유효농도범위를 유지할 수 있는 제제이다.
현재 사용되는 대표적인 서방성 소재는 합성고분자로서 미국 식품의약품안전청(FDA)의 승인을 받은 PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)]이다. PLGA는 다양한 비의 락트산(lactic acid) 또는 락타이드(lactide) 및 글리콜산(glycolic acid) 또는 글리콜라이드(glycolide)로 구성된 공중합체로서, 미국등록특허 제5,480,656호에는 PLGA가 생체 내에서 일정시간이 지나면 락트산과 글리콜산으로 분해되어 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출시킨다고 기재되어 있다. 그러나, PLGA의 분해산물인 산성물질은 염증반응을 일으키고 독성물을 생산하여 세포증식률을 감소시킨다고 보고되고 있으며(K. Athanasiou, G. G. Niederauer, and C. M. Agrawal, Biomaterials, 17, 93 (1996)), 서방을 위해서 10∼100 μm 크기의 PLGA 고체입자에 약물을 봉입하여 주사할 경우, 동통이나 염증이 수반되는 문제가 있다. 따라서, 약리학적 활성물질의 유효농도를 일정 기간 이상 제공하면서 환자 복약 순응도(compliance)를 높일 수 있는 새로운 서방성 제제 개발이 요구된다.
본 발명에서 발명자들은 a) 액상결정 형성제; b) 포스포리피드(phospholipid); 및 c) 액상결정 강화제를 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate)를 발명한 바 있다.
본 발명자들은 상기에 제시한 지질 초기제제에 중성 또는 지용성의 약리학적 활성물질을 적용하였을 경우 약물이 서방성으로 방출되어 장기간 동안 유효농도범위를 유지함을 확인하였다. 그러나, 음이온성 약물 또는 총 전하가 음전하인 약물의 경우 중성 또는 지용성의 약물과 비교하여 상대적으로 초기 방출률이 높아지고 유효농도 유지 기간이 짧아질 수 있다.
활성물질의 특성에 따라서 음이온성 약물의 생체 내 유효농도를 일정 기간 이상 제공하고 초기 방출률을 낮추어 서방성을 더욱 증진시키기 위한 방법의 도입이 요구된다.
이에 본 발명자들은 a) 액상결정 형성제, b) 포스포리피드(phospholipid), c) 액상결정 강화제 및 d) 2가 이상의 금속염을 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate)를 통하여 안전성 및 생분해성 문제를 해결하고, e) 음이온성 약리학적 활성물질의 서방을 제공할 수 있는 약제학적 조성물의 발명을 완성하였다.
이하 본 발명과 관련될 수 있는 선행기술을 검토하였다.
국제공개특허 WO 2005/117830호는 적어도 하나의 중성 디아실리피드 및/또는 토코페롤, 적어도 하나의 포스포리피드 그리고 적어도 하나의 생체에 적합하고 산소를 포함하는 저점도 유기용매를 포함하는 비액정 혼합물을 포함하는 초기제제를 개시하고 있으며, 국제공개특허 WO 2006/075124호에서는 적어도 하나의 디아실 글리세리드, 적어도 하나의 포스파티딜콜린, 적어도 하나의 산소함유 유기용매 그리고 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 포함하는 초기제제를 개시하고 있다. 이들 제제는 모두 약리학적 활성 물질을 in vivo 상에서 2주 이상 지속 방출하였으나, 이들 조성물의 핵심 구성성분에서 일부 약물의 활성 저하를 일으키는 유기용매를 사용하여야 한다는 점과 본 발명의 약리학적 활성물질의 서방성을 증진시키기 위한 2가 이상의 금속염이 핵심 구성성분이 아니라는 점에서 본 발명과 상이하다. (H. Ljusberg-Wahre, F. S. Nielse, 298, 328-332 (2005); H. Sah, Y. bahl, Journal of Controlled Release 106, 51-61(2005))
미국등록특허 제7,731,947호는 인터페론, 수크로즈, 메치오닌, 구연산 완충액으로 조성되는 고체 입자가 벤질벤조에이트 등의 유기용매에 분산된 조성물을 개시하고 있다. 또 일부 실시예에서 포스파티딜콜린을 비타민 E(토코페롤)와 함께 유기용매에 용해시켜 고체 입자의 분산액으로 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성은 액상결정이 형성되지 않을 뿐 아니라 이들을 고체입자 분산 용도로 사용한다는 점에서 상기 조성물은 본 발명과 상이하다.
미국등록특허 제7,871,642호는 인지질, 폴리옥시에틸렌을 가지는 계면활성제, 트리글리세리드, 에탄올 조성의 혼합물을 물에 분산시켜, 약리학적 활성 물질을 전달하는 분산체를 제조하는 방법을 개시하고 있으며 여기서 폴리옥시에틸렌을 가지는 계면활성제 중의 하나로서 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(폴리소르베이트, polysorbate)와 폴리옥시에틸렌 비타민 E 유도체가 사용될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터와 폴리옥시에틸렌 비타민 E 유도체는 솔비탄 지방산 에스터와 비타민 E 각각에 친수성 폴리머인 폴리옥시에틸렌이 결합된 물질로서, 원래의 솔비탄 지방산 에스터와 비타민 E와 구조가 완전히 상이하고 폴리옥시에틸렌의 특성을 이용한 친수성 계면활성제로 사용되는 물질이라는 점에서 본 발명의 구성성분과 상이하다.
미국등록특허 제5,888,533호는 임플란트를 형성하는 유체 조성물로서 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질과 이 물질을 최소한 부분적으로 녹이고 물이나 생체액과 혼화되거나 분산이 가능한 용매로 조성되며, 인체 적용시 이 용매가 생체액에 확산되면서 빠져나가 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질이 응집되거나 침전됨으로써 임플란트가 형성되는 조성물을 개시하고 있다. 여기서 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질로서 스테롤, 콜레스테릴 에스터, 지방산, 지방산 글리세리드, 자당 지방산 에스터, 솔비탄 지방산 에스터, 지방알코올, 지방알코올과 지방산의 에스터 결합물, 지방산의 탈수물, 인지질, 라놀린, 라놀린 알코올 등을 사용할 수 있다고 설명하고 용매로서 에탄올 등이 설명되고 있다. 그러나 상기 특허는 액상결정을 형성할 수 없을 뿐 아니라 단순한 응집이나 침전을 통해 임플란트를 제조하는 조성이라는 점과 많은 양의 유기용매를 필수적으로 사용해야 하는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2010/139278호는 포스포리피드로서 포스파티딜콜린을 가지는 계면활성제, α-토코페롤 아세테이트를 가지는 항산화제를 포함하는 약물-로드된 수중유 에멀젼의 제조 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성은 수성유체 상에서 액상결정이 형성되지 않을 뿐만 아니라 포스파티딜콜린을 오일상 내로 용해되거나 또는 물 상 내로 분산되는 것을 특징으로 하는 계면활성제로서 사용하였고, α-토코페롤 아세테이트를 항산화제로서 사용하였다는 점에서 상기 조성물은 본 발명과 상이하다.
국내공개특허 제10-2011-0056042호는 약리학적 활성물질로서 항암제, 2가 또는 3가의 전이금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온, 오일 및 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 나노-분산액 형태의 표적지향을 위한 약학 조성물을 개시하고 있으며, 상기 오일로서 α-토코페롤 및 그의 염, 계면활성제로서 솔비탄 모노올레이트가 사용될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 조성물은 나노-분산액을 건조하여 얻은 나노 입자 형태가 최종 조성물 형태인 점에서 액상결정을 형성하는 본 발명의 조성물과 상이하며, 상기 2가 또는 3가의 전이금속 이온 또는 알카리 토금속 이온은 나노 입자 표면에 히알루론산 또는 그의 염을 결합시키는 역할을 한다는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2005/048930호는 계면활성제, 용매 및 유익제를 포함하고 친수성 환경에 노출되는 경우 점성 겔을 형성하여 유익제를 지속적으로 전달하기 위한 주사가능한 조성물을 개시하고 있다. 여기서 친수성 환경에서 점성 겔을 형성하는 계면활성제로서 인지질 및 PEG화 된 인지질 등을 사용할 수 있고, 소수성 용매로서 에탄올 및 토코페롤 등을 사용할 수 있다고 설명하고 있다. 그러나, 상기 특허의 조성물은 친수성 환경에서 점성 겔을 형성한다는 점에서 액상결정이 형성되는 본 발명의 조성물과 상이하다.
국제공개특허 WO 2010/108934호는 수성 공동을 내포하는 하나 이상의 포스파티딜콜린인 중성 지질을 포함하는 지질 이중층 내에 함유된 하나 이상의 짧은 리보핵산(siRNA) 및 하나 이상의 지질 이중층에 매립된 하나 이상의 소수성 약물 물질을 포함하는 소낭 약물 전달 시스템을 개시하고 있으며, 추가의 제약상 허용되는 부형제로서 콜레스테롤, 폴레에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 또는 토코페롤에서 선택된 것을 사용할 수 있다고 설명하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성물 중 포스파티딜콜린과 부형제로서 사용한 토코페롤은 수성유체 상에서 액상결정을 형성할 수 없다는 점이 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2005/049069호는 생분해성(biodegradable), 생부식성(bioerodible) 중합체 및 수불혼화성 용매를 포함하는 겔 비히클에 방출 속도를 조절하고 유효 성분을 안정화시키기 위한 부형제를 제공하는 주사형 디포우 겔 조성물(injectable depot gel composition)을 개시하고 있다. 상기 조성물의 부형제에서 pH 조절제는 무기 염, 유기 염 및 이들의 배합물로 이루어진 것에서 선택할 수 있고, 항산화제는 d-α-토코페롤 아세테이트 및 dl-α-토코페롤 아세테이트 등에서 선택할 수 있다고 설명하고 있다. 그러나. 상기 조성물의 핵심성분인 생부식성, 생체적합성 중합체가 PLGA 등에서 선택할 수 있다는 점에서 본 발명과 상이하며, 금속염이 pH 조절제로서 사용되었다는 점 및 토코페롤 아세테이트가 항산화제로서 사용되었다는 점 또한 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2005/110360호는 적어도 하나 이상의 약리학적 활성물질, 하나 이상의 40 ℃ 이하에서 액상결정을 형성하며 인지질 포스파티딜콜린을 포함하는 막지질, 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 물-혼화성 유기용매, 약학적으로 허용 가능한 캐리어 유체(carrier liquid), 주사 적용 가능한 추가제를 포함하는 지질 조성물을 개시하고 있으며, 상기 조성물은 수성 환경에 노출될 경우 점성이 있는 지질체로 전환되어 액상결정을 형성하는 특성을 갖고, 약리학적 활성물질을 서방성으로 방출한다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 조성물의 핵심 성분이 본 발명의 액상결정 형성제와는 다른 막지질이라는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2008/139804호는 약물의 서방화를 위하여 음전하기를 갖는 저분자 약물을 금속 이온으로 소수화하고 이를 PLGA와 작용시킴으로써 얻어지는 음하전기를 갖는 저분자 약물 함유 나노 입자를 제조하는 방법을 개시하였다. 그러나 PLGA 나노입자 제조를 위하여 과량의 유기용매가 사용되고, 금속 이온을 약물 소수화 강화를 위한 목적으로 사용된 점에서 본 발명과 상이하다. 그리고 기술의 적용이 저분자의 음전하기 약물에 한정되어 있으며 생체 내 약물 거동에 대해서는 기재되어 있지 않다.
국제공개특허공보 WO 2005/117830호 국제공개특허공보 WO 2006/075124호 국제공개특허공보 WO 2010/139278호 국제공개특허공보 WO 2005/048390호 국제공개특허공보 WO 2010/108934호 국제공개특허공보 WO 2005/049069호 국제공개특허공보 WO 2005/110360호 국제공개특허공보 WO 2008/139804호 미국등록특허공보 제7,731,947호 미국등록특허공보 제7,871,642호 미국등록특허공보 제5,888,533호
본 발명의 목적은 서방성 지질 초기제제 내부에 2가 이상의 금속염을 적용하여 액상결정 내의 음이온성 약리학적 활성물질과 이온결합함으로써 음이온성 약물의 서방성을 강화시키는 서방성 지질 초기제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2가 이상의 금속염을 포함하더라도 안정성 및 생분해성이 저하되지 않는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate)를 제공하는데 있다.
본 발명은 a) 액상결정 형성제; b) 포스포리피드(phospholipid); c) 액상결정 강화제; 및 d) 2가 이상의 금속염을 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate)를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 서방성 지질 초기제제 및 e) 음이온성 약리학적 활성물질을 포함하며, 상기 서방성 초기제제의 2가 이상의 금속염이 상기 음이온성 약리학적 활성물질과 이온결합함으로써 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성이 강화되는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서는 각 구성성분에 대하여 자세히 살펴보기로 한다.
a) 액상결정 형성제
본 발명의 액상결정 형성제(liquid crystal former)는 비층상 구조인 액상결정을 형성시키는 물질로 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester), 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol), 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 액상결정 형성제인 솔비탄 불포화지방산 에스터는 극성헤드기에 -OH(hydroxy)가 2개 이상 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 솔비탄 불포화지방산 에스터는 [화학식 1]의 화합물을 의미하며, 이중에서 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 R1=R2=OH, R3=R, 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 R1=OH, R2=R3=R, 여기서 R은 탄소수가 4 내지 30이며 이중결합을 1개 이상 포함하는 알킬 에스터 그룹(alkyl ester group)을 의미한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
구체적으로 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터는 식물성 오일, 동물성 지방 및 오일 뿐만 아니라 고래 기름 및 어유로부터 수득될 수 있다. 바람직한 식물성 오일류의 예는 카카오 버터, 보리지 오일, 현미 오일, 녹차 오일, 대두 오일, 대마씨 오일, 세사미 오일, 체리씨드 오일, 평지씨 오일, 양귀비씨 오일, 호박씨 오일, 포도씨 오일, 살구씨 오일, 코코넛 오일, 동백 오일, 달맞이꽃 오일, 유채 오일, 해바라기 오일, 카놀라 오일, 잣 오일, 호도 오일, 헤이즐넛 오일, 아보카 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 호바바 오일, 야자 오일, 피마자 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일, 면실 오일, 홍화씨 오일, 서양지치 오일 및 앵초 오일 등이 있고, 바람직한 동물성 지방 및 오일류의 예는 유지방, 우지, 포유류 오일, 파충류 오일 및 조류 오일이 있고, 바람직하게는 고래 기름 및 어유로부터 수득될 수 있는 지방산에서 유래하는 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester), 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester), 솔비탄 디에스터(sorbitan diester) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 솔비탄에 1개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester)는 솔비탄에 평균 1.5개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 솔비탄에 2개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 솔비탄 불포화지방산 에스터는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 또 다른 액상결정 형성제인 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol)은 글리세린(glycerine)으로 구성되는 극성 헤드부분(polar head)에 지방산(fatty acid) 그룹 1개가 에스터(ester) 결합된 것이며, 디아실 글리세롤(diacyl glycerol)은 글리세린으로 구성되는 극성 헤드부분에 서로 같거나 다른 지방산 그룹 2개가 에스터 결합된 것이다.
본 발명의 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol) 및 디아실 글리세롤(diacyl glycerol)에 에스터 결합하는 지방산 그룹은 탄소수 4 내지 30으로 서로 같거나 상이한 탄소수를 가지며, 각각 독릭접으로 포화 또는 불포화 될 수 있다. 구체적으로 상기 지방산 그룹은 팔미트산(palmitic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 라우르산(lauric acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라곤산(pelargonic aicd), 카프릭산(capric acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic aicd), 베헨산(bebenic acid), 리그노세린산(lignoceric acid), 세로트산(cerotic acid), 리놀렌산(linolenic aicd), 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid, ALA), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid, DHA), 리놀레산(linoleic acid, LA), 감마-리놀레산(gamma-linoleic acid, GLA), 디호모 감마-리놀레산(dihomo gamma-linoleic acid, DGLA), 아라키돈산(arachidonic acid, AA), 올레산(oleic acid), 바크센산(Vaccenic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 에이코센산(eicosanoic acid) 에루스산(erucic acid) 네르본산(nervonic acid) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol)은 글리세롤모노 부티레이트(glycerol monobutyrate), 글리세롤 모노베헤네이트(glycerol monobehenate), 글리세롤 모노카프릴레이트(glycerol monocaprylate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노메타아크릴레이트(glycerol monomethacrylate), 글리세롤 모노팔미테이트(glycerol monopalmitate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate), 글리세롤 모노리놀레이트(glycerol monolinoleate), 글리세롤 모노아라키데이트(glycerol monoarchidate), 글리세롤 모노아라키도네이트(glycerol monoarchidonate), 글리세롤 모노에루케이트(glycerol monoerucate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
바람직하게는 하기 [화학식] 2의 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate, GMO)를 사용할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
또한, 본 발명의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol)은 글리세롤 디베헤네이트(glycerol dibehenate), 글리세롤 디라우레이트(glycol dilaurate), 글리세롤 디메타아크릴레이트(glycerol dimethacrylate), 글리세롤 디팔미테이트(glycerol dipalmitate), 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate), 글리세롤 디리놀레이트(glycerol dilinoleate), 글리세롤 디에루케이트(glycerol dierucate), 글리세롤 디미리스테이트(glycerol dimyristate), 글리세롤 디리시놀레이트(glycerol diricinoleate), 글리세롤 디팔미톨레이트(glycerol dipalmitoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 하기 [화학식 3]의 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate, GDO)를 사용할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003
b) 포스포리피드
본 발명의 포스포리피드(phospholipid)는 종래에 리포좀(liposome)과 같은 층상 구조(lamellar structure)의 제조에 필수적으로 사용되어 온 물질이나 독자적으로는 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정을 형성할 수 없다. 하지만 본 발명의 액상결정 형성제에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 액상결정을 안정화시키는 역할을 한다.
구체적으로 본 발명의 포스포리피드는 식물 또는 동물에서 유래된 형태이며, 포화 또는 불포화된 탄소 수 4개 내지 30개인 알킬 에스터 그룹을 가지며, 극성 헤드부분의 구조에 따라 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 포스파티딘산(phosphatidic acid) 및 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다. 포스포리피드에 결합되는 알킬 에스터 그룹(alkyl ester group)은 모노 및 디팔미토일(mono- and dipalmitoyl), 모노 및 디미리스토일(mono- and dimyristoyl), 모노 및 디라우릴(mono- and dilauryl), 모노 및 디스테아릴(mono- and distearyl) 등의 포화 지방산 에스터나 모노 및 디리놀레일(mono- and dilinoleyl), 모노 및 디올레일(mono- and dioleyl), 모노 및 디 팔미톨레일(mono- and dipalmitoleyl), 모노 및 디미리스톨레일(mono- and dimyristoleyl) 등의 불포화 지방산 에스터가 있으며, 포화 지방산 에스터와 불포화 지방산 에스터가 함께 존재하는 형태일 수 있다.
c) 액상결정 강화제
본 발명의 액상결정 강화제(liquid crystal hardener)는 독자적으로는 액상결정 형성제처럼 비층상 구조를 형성할 수 없을 뿐 아니라 포스포리피드처럼 리포좀과 같은 층상 구조를 형성할 수 없다. 그러나 본 발명의 액상결정 강화제는 액상결정 형성제에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 비층상 구조의 곡률(curvature, 뒤틀림)을 높여 유수(oil, water)의 규칙적인 혼재 정도를 더욱 높이는 결과를 가져온다. 또한 분자구조 내부에 극성이 매우 제한적으로 존재하고 동시에 비극성을 나타내는 부위의 부피가 클(bulky)수록 액상결정 강화제로서 유리하다.
하지만 본 발명의 액상결정 강화제는 이상과 달리 실제로는 매우 특이하게도 직접적이고 반복적인 실험을 통해서만 인체에 투여가능하고 생체에 적합한 물질이 선택될 수 있었으며 그 결과, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제는 각각이 상이한 분자구조를 가지고 있어 한가지의 구조로 설명할 수 없었다. 다만, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제를 밝혀낸 후 이들 구조의 특성을 관찰해 본 결과, 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 전체 탄소수가 15개 내지 40개의 부피가 큰(bulky) 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 액상결정 강화제는 바람직하게는 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 약한 극성 부분으로서 수산화기 및 에스터 구조를 최대 1개 가지며 상대적으로 소수성 부분은 전체 탄소수가 20개 내지 40개의 부피가 큰 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질이다. 구체적으로 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
d) 2가 이상의 금속염
양전하를 가지는 금속이온은 인지질을 포함하는 리포좀 또는 수상 분산체 등의 구조에서 인지질의 포스페이트(phosphate)기의 음전하와 결합하는 것으로 보고되어 있다(Journal of Lipid Research 8 (1967) 227-233). 또한, 금속염의 존재는 구조 내의 포스페이트기의 음전하들 사이의 반발력을 감소시킬 수 있어서 구조의 더욱 견고성을 높인다(Chemistry and Physics of Lipids 151 (2008) 1-9).
본 발명에서 사용하는 2가 이상의 금속염은 액상결정 내부의 포스포리피드의 포스페이트기와 음이온성 약리학적 활성물질과 전체 또는 부분적으로 이온결합이 가능하여 액상결정 내에서 음이온성 활성물질이 빠르게 방출되는 현상을 막을 수 있다. 이로 인하여 초기방출(initial burst)을 낮추고 서방성을 더욱 강화시킬 수 있다. [도 1]은 액상결정 내부에서 음이온성 약리학적 활성물질과 2가 이상의 금속염 간의 상호작용을 도식화하였다.
본 발명의 2가 이상의 금속염에서 약학적으로 허용되는 금속은 알루미늄(aluminum), 칼슘(calcium), 철(iron), 마그네슘(magnesium), 주석(tin), 티타늄(titanium) 및 아연(zinc)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아연, 알루미늄 또는 칼슘에서 선택될 수 있다.
구체적으로 2가 이상의 금속염은 탄산알루미늄(aluminum carbonate), 염화알루미늄(aluminum chloride), 수산화알루미늄(aluminum hydroxide), 산화알루미늄(aluminum oxide), 인산알루미늄(aluminum phosphate), 황산알루미늄(aluminum sulfate), 브롬화칼슘(calcium bromide), 탄산칼슘(calcium carbonate), 염화칼슘(calcium chloride), 수산화칼슘(calcium hydroxide), 질산칼슘(calcium nitrate), 산화칼슘(calcium oxide), 인산칼슘(calcium phosphate), 규산칼슘(calcium silicate), 황산칼슘(calcium sulfate), 아세트산칼슘(calcium acetate), 염화철(ferric chloride), 수산화철(ferric hydroxide), 산화철(ferric oxide), 황산철(ferric sulfate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 염화마그네슘(magnesium chloride), 수산화마그네슘(magnesium hydroxide), 질산마그네슘(magnesium nitrate), 산화마그네슘(magnesium oxide), 인산마그네슘(magnesium phosphate), 규산마그네슘(magnesium silicate), 황산마그네슘(magnesium sulfate), 염화주석(stannous chloride), 불화주석(stannous fluoride), 수산화주석(stannous hydroxide), 산화주석(stannous oxide), 황산주석(stannous sulfate), 이산화티타늄(titanium dioxide), 탄산아연(zinc carbonate), 염화아연(zinc chloride), 수산화아연(zinc hydroxide), 규산아연(zinc nitrate), 산화아연(zinc oxide), 인산아연(zinc phosphate), 인산아연(zinc sulfate), 아세트산아연(zinc acetate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 염화알루미늄(aluminum chloride), 수산화알루미늄(aluminum hydroxide), 인산알루미늄(aluminum phosphate), 브롬화칼슘(calcium bromide), 염화칼슘(calcium chloride), 수산화칼슘(calcium hydroxide), 산화칼슘(calcium oxide), 탄산아연(zinc carbonate), 염화아연(zinc chloride), 수산화아연(zinc hydroxide), 아세트산아연(zinc acetate) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
e) 음이온성 약리학적 활성물질
본 발명의 음이온성 약리학적 활성물질은 음전하를 띠거나 총 전하(net charge)가 음전하인 약리학적 활성물질을 말한다.
본 발명의 음이온성 약리학적 활성물질은 적어도 하나 이상의 카르복실산(carboxylic acid), 설핀산(sulfinic acid), 설폰산(sulfonic acid), 포스폰산(phosphonic acid), 인산(phosphoric acid), 보론산(boronic acid), 보린산(borinic acid), 방향족 알콜(aromatic alcohol), 이미드(imide) 또는 4차 암모늄의 할로겐염(quaternary ammonium halide salts) 구조를 포함하는 약리학적 활성물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로 상기 음이온성 약리학적 활성물질은 보르테조밉(bortezomib), 메토트렉세이트(methotrexate), 올로파타딘(olopatadine), 티오프로피움(tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 글리코피로늄(glycopyrronium), 아크리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium), 트로스피움(trospium), 알렌드로닉산(alendronic acid), 이반드로닉산(ibandronic acid), 인카드로닉산(incadronic acid), 파미드로닉산(pamidronic acid), 리세드로닉산(risedronic acid), 졸레드로닉산(zoledronic acid), 에티드로닉산(etidronic acid), 클로드로닉산(clodronic acid), 틸루드로닉산(tiludronic acid), 올파드로닉산(olpadronic acid), 네리드로닉산(neridronic acid), 디클로페낙(diclofenac), 레보카바스틴(levocabastine), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofene), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxene), 디클로페낙(diclofenac), 에토달락(etodolac), 설린다크(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 살리실산(salicylic acid), 디플루니살(difiunisal), 옥사프록신(oxaprozin), 티아가빈(tiagabine), 가바펜틴(gabapentin), 시프로플로사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 푸시딕산(fusidic acid), 아미놀레불리닉산(aminolevulinic acid), 아미노카프로산(aminocaproic acid), 이소프로아미드 요오다이드(isopropamide iodide), 트리디헥스에틸 클로라이드(trihexethyl chloride), 세팔렉신(cephalexin), 아스피린(aspirin), 인도프로펜(indoprofen), 레보도파(levodopa), 메틸도파(methyldopa), 조메피락(zomepirac), 세파만돌(cefamandole), 알클로페낙(alclofenac), 메페나믹산(mefenamic acid), 플루페나믹산(flufenamic acid), 리지놀프릴(lisinopril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 캡토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril), 포시노프릴(fosinopril), 베나제프릴(benazepril), 퀴나프릴(quinapril), 테모카프릴(temocapril), 실라자프릴(cilazapril), 발사르탄(valsartan), 발프로산(valproic acid), 크로모글릭산(cromoglicic acid), 트라닐라스트(tranilast), 판토텐산(pantothenic acid), 메티아지닉산(metiazinic acid), 펜티아작(fentiazac), 펜부펜(fenbufen), 프라노프로펜(pranoprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 아세클로페낙(aceclofenac), 날리딕스산(nalidixic acid), 아젤라인산(azelaic acid), 미코페놀린산(mycophenolic acid), 로이코보린(leucovorin), 에타크린산(ethacrynic acid), 트라넥사민산(tranexamic acid), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 폴산(folic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 카르베니실린(carbenicillin), 레바미피드(rebamipide), 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 레토스테인(letosteine), 프로베네시드(probenecid), 호판텐산(hopantenic acid), 바클로펜(baclofen), 푸로세미드(furosemide), 피레타니드(piretanide), 메칠도파(methyldopa), 프라바스타틴(pravastatin), 리오치로닌(liothyronine), 레보치록신(levothyroxine), 미노드론산(minodronic acid), 파라아미노살리실산(P-aminosalicylic acid), 글루쿠론산(gluconic acid), 비오틴(biotin), 리라글루타이드(liraglutide), 엑세나타이드(exenatide), 타스포글루타이드(taspoglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide), 인터페론알파(interferon alpha), 인터페론베타(interferon beta), 인터페론감마(interferon gamma), 글루카곤 유사 펩티드(glucagon-like peptids), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자(insulin and insulin-like growth factors), 파라티로이드 호르몬 및 이의 단편(parathyroid hormone and its fragments), 다르베포에린 알파(darbepoetin alpha), 에포에틴 알파(epoetin alpha), 에포에틴 베타(epoetin beta), 에포에틴 델타(epoetin delta), 인플릭시맵(infliximab), 인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), 글루카곤 유사 펩티드(glucagon-like peptids), 갑상선 호르몬(thyrotropin hormone), 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 칼시토닌(calcitonin), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH), 여포자극 호르몬(follicle stimulating hormone), 융모막생식샘자극호르몬(chorionic gonadotropin), 생식샘자극호르몬 분비촉진 호르몬(gonadotropin releasing hormone), 소마토트로핀(somatropin), GRF, 리프레신(lypressin), 황체형성호르몬(luteinizing hormone), 인터루킨(interleukin), 성장호르몬(growth hormone), 프로스타글란딘(prostaglandin), 혈소판 유도 성장 인자(platelet-derived growth factors, PDGF), 피부성장인자(keratinocyte growth factors, KGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factors, FGF), 표피성장인자(epidermal growth factors, EGF), 형질 전환 성장 인자-α(transforming growth factors, TGF-α), 형질 전환 성장 인자-β(transforming growth factors, TGF-β), 에리트로포이에인(erithropoietin, EPO), 인슐린 유사 성장 인자-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ, IGF-Ⅰ), 인슐린 유사 성장 인자-Ⅱ(insuin-like growth factor-Ⅱ, IGF-Ⅱ), 종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α), 종양 괴사 인자-β(tumor necrosis factor-α, TNF-β), 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor, CSF), 혈관 세포 성장 인자(vascular cell growth factor, VEGF), 트롬보포이에틴(trombopoietin, TPO), 기질 세포 유도 인자(stromal cell-derived factors, SDF), 태반 성장 인자(placenta growth factor, PIGF), 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor, HGF), 과립 백혈구 마크로파지 콜로니 자극 인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), 신경교-유래 향신경성 인자(glial-derived neurotropin factor, GDNF), 과립 백혈구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), 섬모 향신경성인자(ciliary neurotropic factor, CNTF), 골 성장 인자(bone growth factor), 골 형성 단백질(bone morphogeneic proteins, BMF), 응고 인자(coaqulation factors), 사람 췌장 호르몬 분비촉진 인자(human pancreas hormone releasing factor), 이들의 유사체와 유도체 또는 약제학적 염 및 이들의 혼합물에서 1종 이상 선택될 수 있다.
바람직하게는 보르테조밉(bortezomib), 메토트렉세이트(methotrexate), 올로파타딘(olopatadine), 리라글루타이드(liraglutide), 엑세나타이드(exenatide), 타스포글루타이드(taspoglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide), 인터페론알파(interferon alpha), 인터페론베타(interferon beta), 인터페론감마(interferon gamma), 티오프로피움(tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 글리코피로늄(glycopyrronium), 아크리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium), 트로스피움(trospium), 알렌드로닉산(alendronic acid), 이반드로닉산(ibandronic acid), 인카드로닉산(incadronic acid), 파미드로닉산(pamidronic acid), 리세드로닉산(risedronic acid), 졸레드로닉산(zoledronic acid), 에티드로닉산(etidronic acid), 클로드로닉산(clodronic acid), 틸루드로닉산(tiludronic acid), 올파드로닉산(olpadronic acid), 네리드로닉산(neridronic acid), 글루카곤 유사 펩티드(glucagon-like peptids), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자(insulin and insulin-like growth factors), 파라티로이드 호르몬 및 이의 단편(parathyroid hormone and its fragments), 다르베포에린 알파(darbepoetin alpha), 에포에틴 알파(epoetin alpha), 에포에틴 베타(epoetin beta), 에포에틴 델타(epoetin delta), 디클로페낙(diclofenac), 레보카바스틴(levocabastine), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofene), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxene), 디클로페낙(diclofenac), 에토달락(etodolac), 설린다크(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 살리실산(salicylic acid), 디플루니살(difiunisal), 옥사프록신(oxaprozin), 티아가빈(tiagabine), 가바펜틴(gabapentin), 시프로플로사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 푸시딕산(fusidic acid), 아미놀레불리닉산(aminolevulinic acid) 또는 이들의 약제학적 염 및 이들의 혼합물에서 1종 이상 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게는 티오프로피움(tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 글리코피로늄(glycopyrronium), 아크리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium), 트로스피움(trospium) 또는 이들의 약제학적 염 및 이들의 혼합물에서 1종 이상 선택될 수 있다.
그러나 본 발명의 초기제제에 적용될 수 있는 음이온성 약리학적 활성물질은 상기 약물에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 pH에 관해서는 통상 생리학적으로 허용되는 범위이면 특별히 제한되지 않으며, 필요시 pH 조절제를 첨가할 수 있다. pH 조절제로는 염산(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid), 붕산(boric acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine) 및 트리에탄올아민(triethanolamine)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에서, '수성유체'는 물을 포함하여 생체점막액, 눈물, 땀, 침, 위장관액, 혈관외액, 세포외액, 간질액(interstitial fluid) 또는 혈장과 같은 체액을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 수성유체에 노출되었을 때 액상으로부터 전환되어 반고형의 외관을 나타내는 액상결정을 형성하는 특징을 가진다. 이와 같이 본 발명의 조성물은 생체 적용 전에는 지질 액상이지만 실제 생체 적용시 서방성을 나타내는 액상결정으로 전환되는 초기제제(pre-concentrate)이다.
본 발명에서, '액상결정'은 매우 제한된 조건에서 유수(oil, water)가 규칙적으로 혼재되고 배열되어 내상과 외상이 구분될 수 없는 상태인 비층상 구조를 가지며, 액체상(liquid phase)과 고체상(solid phase)의 중간상(mesophase)의 성질을 가진다. 종래 약제학적 제형의 설계에 널리 사용되어 온 미셀(micelle), 에멀젼(emulsion), 마이크로에멀젼(microemulsion), 리포좀(liposome) 및 이중지질막(lipid bilayer) 등은 모두 유중수(o/w, oil in water) 또는 수중유(w/o, water in oil)의 형태로 내층(inner phase)과 외층(out phase)이 구분됨으로써 형성되는 층상 구조의 특징을 공통적으로 가지며, 이는 본 발명의 액상결정과는 구조가 상이하다.
따라서 본 발명의 '액상결정'을 나타내는 액상결정화 현상은 상기와 같은 초기제제로부터 수성유체에 노출됨으로써 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정(liquid cystal)이 형성되는 현상을 의미한다.
본 발명의 조성에서 목적하는 액상결정에 적합한 a) 및 b)의 중량비는 10:1 내지 1:10이며, 바람직하게는 5:1 내지 1:5이다. a) + b) 및 c)의 중량비는 1000:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 50:1 내지 2:1이다. a) + b) + c) 및 d)의 중량비는 1000:1 내지 10:1이며, 바람직하게는 500:1 내지 20:1이다. 상기의 범위 내에서, 본 발명에서 목적하는 액상결정에 의한 서방성 효과 및 2가 이상의 금속염의 서방성 강화 효과를 보다 더 잘 발현할 수 있다.
또한 본 발명의 조성에서 목적하는 약제학적 조성물에 적합한 a) + b) + c) + d) 및 e)의 중량비는 일반적으로 10000:1 내지 1:1이나, 약리학적 활성물질의 종류, 적용되는 제제의 종류, 희망하는 서방 패턴 및 의료업계에서 그 약리학적 활성물질에 대해 요하는 함량에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 초기제제는 a) 액상결정 형성제 중에서 선택된 1종 이상, b) 포스포리피드 중에서 선택된 1종 이상, c) 액상결정 강화제 중에서 선택된 1종 이상, d) 2가 이상의 금속염 1종 이상을 첨가하여 실온에서 제조될 수 있으며, 필요시 열을 가하거나 호모게나이저를 이용하여 제조할 수 있다. 이 때, 호모게나이저는 고압호모게나이저, 초음파호모게나이저, 파쇄호모게나이저 등에서 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 초기제제는 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이고, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하며, 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성이 강화되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 초기제제는 주사, 도포, 적하, 패드, 경구, 분무 등에서 선택되는 방법으로 인체에 적용됨을 특징으로 하며, 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 중에서 선택된 제형인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 주사제이다.
특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사 및 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하며, 투여 형태는 각각의 약리학적 활성물질의 특성에 의해서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 중에서 선택된 제형인 것이 바람직하며, 주사제가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 초기제제에 약리학적 활성 물질을 실온에서 첨가하여 제조될 수 있으며 필요시 열을 가하거나 호모게나이저를 이용하여 제조될 수 있으나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 사용된 약리학적 활성물질의 공지된 투여량과 동일하며, 환자의 증상 정도, 연령, 성별 등에 따라 달라질 수 있으며, 약리학적 활성물질 및 약제의 특성에 따라 경구 및 비경구 투여가 가능하다.
본 발명은 약제학적 조성물을 인간을 포함한 포유류에게 투여시 약리학적 활성물질을 서방성으로 방출시키고 이의 약리효과를 지속시키는 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 서방성 지질 초기제제 및 약리학적 조성물은 액상결정 내부에서 음이온성 약리학적 활성물질과 2가 이상의 금속염이 전체 또는 부분적으로 이온결합함으로써 우수한 서방성 효과를 나타낸다.
[도 1] 서방성 지질 초기제제 내의 2가 이상의 금속염이 음이온성 약리학적 활성물질과 부분 또는 전체 이온 결합하는 모식도를 나타낸 것이다.
[도 2] 본 발명에 따른 서방성 지질 초기제제 실시예 1 과 3, 약제학적 조성물 실시예 21 과 27 및 지질 초기제제 비교예 3 과 5의 in vivo에서의 생분해성을 나타낸다.
[도 3] 본 발명에 따른 약제학적 조성물 실시예 21, 비교예 21 및 비교예 29의 약리학적 활성물질(티오트로피움 브로마이드)의 in vivo 방출 거동을 나타낸다.
[도 4] 본 발명에 따른 약제학적 조성물 실시예 26 및 비교예 22의 약리학적 활성물질(보르테조밉)의 in vivo 방출 거동을 나타낸다.
[도 5] 본 발명에 따른 지질 초기제제 실시예 4, 약제학적 조성물 실시예 22 및 비교예 27의 수성유체 상에서의 상변화 거동을 나타낸다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 첨가제는 약전규격의 부형제 및 Aldrich, Lipoid, Croda 및 SEPPIC사로부터 구입한 시약으로 사용하였다.
[ 실시예 1 내지 20] 본 발명의 2가 이상의 금속염을 포함한 지질 초기제제 제조
다음 [표 1]과 같은 중량으로 액상결정 형성제, 포스포리피드, 액상결정 강화제, 2가 이상의 금속염 및 적용 용매를 첨가하였다.
실시예 1 내지 20은 20~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGenmodel125, Fisher) 1,000~3,000 rpm의 조건하에서 약 0.5~3 시간 동안 혼합하여 균질화하였다. 이후 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 25 ℃ 열평형 상태로 만든 후 1cc 1회용 주사기에 충진 한 후 수상(2 g의 3차 증류수)에 주입하여, 실시예 1 내지 20의 지질 용액인 본 발명의 금속염 함유 서방성 초기제제를 제조하였다.
[표 1]
Figure pat00004
[ 실시예 21 내지 32] 약리학적 활성물질을 함유한 본 발명의 약제학적 조성물
다음 [표 2]와 같은 중량으로 액상결정 형성제, 포스포리피드, 액상결정 강화제, 2가 이상의 금속염 및 음이온성 약리학적 활성물질을 적용용매에 첨가하였다.
실시예 21 내지 32는 20~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGenmodel125, Fisher) 1,000~3,000 rpm의 조건하에서 약 0.5~3 시간 동안 혼합하여 균질화하였다. 그리고 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 25 ℃ 열평형 상태로 만든 후 여기에 약리학적 활성물질로서 티오트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 보르테조밉을 각각 첨가하고 약 1~5 시간동안 균질화하여 용액상인 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00005
[ 비교예 1 내지 20] 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 지질 초기제제 제조
다음 [표 3]과 같은 중량으로 액상결정 형성제, 포스포리피드, 액상결정 강화제 및 적용용매를 첨가하였다.
비교예 1 내지 20은 20~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGen model125. Fisher)로 1,000~3,000 rpm 조건하에서 약 0.5~3 시간동안 혼합하여 균질화하였다. 이후 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 25 ℃ 열평형 상태로 만든 후 1cc 1회용 주사기에 충진 한 후 수상(2 g의 3차 증류수)에 주입하여, 비교예 1 내지 20의 지질 초기제제를 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00006
[ 비교예 21 내지 26] 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 약제학적 조성물 제조
다음 [표 4]와 같은 중량으로 액상결정 형성제, 포스포리피드, 액상결정 강화제, 및 음이온성 약리학적 활성물질을 적용용매에 첨가하였다.
비교예 21 내지 26은 20~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGenmodel125, Fisher) 1,000~3,000 rpm의 조건하에서 약 0.5~3 시간동안 혼합하여 균질화하였다. 그리고 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 25 ℃ 열평형 상태로 만든 후 여기에 약리학적 활성물질로서 티오트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 보르테조밉을 각각 첨가하고 약 1~5시간 균질화하여 용액상인 약제학적 조성물을 제조하였다.
[표 4]
Figure pat00007
[ 비교예 27 및 28] 액상결정 형성제가 포함되지 않은 지질 초기제제 제조
비교예 27 및 28의 제제는 [표 5]와 같은 중량으로 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노올레이트, 포스파티딜콜린 및 토코페롤아세테이트를 첨가하고 20~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGenmodel125, Fisher) 1,000~3,000 rpm의 조건하에서 약 0.5~3 시간동안 혼합하여 균질화하여 제조하였다. 여기서 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노올레이트는 솔비탄 극성 헤드기의 -OH기가 폴리옥시에틸렌으로 치환된 것으로, 본 발명의 액상결정 형성제 중 하나인 솔비탄모노올레이트와 다른 물질이며, 폴리옥시에틸렌의 특성을 이용하여 친수성 계면활성제로 사용되는 물질이다.
[표 5]
Figure pat00008
[ 비교예 29 및 30] 지질 초기제제에 적용하지 않은 음이온성 약리학적 활성물질의 제조
비교예 29의 제제는 2.2 ㎍의 티오트로피움 브로마이드를 1 mL의 생리 식염수에 첨가하고 실온에서 용해시켜 제조하였다.
비교예 30의 제제는 5 ㎎의 보르테조밉을 7 mL의 생리 식염수와 300 ㎕의 에탄올에 첨가하고 실온에서 용해시켜 제조하였다.
[ 실험예 1] in vitro 안전성( safety ) 효과 확인
다음과 같은 Extraction Colony Assay 세포독성실험을 통하여 in vitro 상에서의 본 발명의 조성물의 안전성 효과를 확인하였다.
실시예 1, 실시예 5, 실시예 21, 실시예 27, 비교예 3 및 비교예 5의 조성물 각각 2 g을 10 % Fetal bovine serum이 함유된 EMEM (Eagle's minimum essential medium)배지 18 ml에서 추출하였다. L929세포(Mouse fibroblast, American Type Culture) 1x102 개를 6 well에 24 시간 37 ℃, 5 % 이산화탄소 습윤 인큐베이터에서 안정화시킨 후, 상기 추출배지를 EMEM 배지로 희석하여(0, 5, 25, 50 %) 2 ml씩 안정화시킨 L929세포에 도포하였다.
이 후, 이를 7 일간 37 ℃, 5 % 이산화탄소 습윤 인큐베이터에서 배양한 후 10 % formalin solution으로 고정시키고, Giemsa stain solution으로 세포 염색을 실행하여 colony 수를 측정하였으며, 그 결과는 [표 6]과 같다.
[표 6]
Figure pat00009
* Relative colony formation rates(%) = 시험 배지의 colony수/0 % 배지의 colony수 X 100(%)
** 추출배지 % = 추출배지/(희색배지+ 추출배지) X 100(%)
[표 6]의 결과를 통하여 추출된 배지의 희석비율을 5 %, 25 %, 50 %의 비율로 높여가며 배양된 colony formation rates를 관찰할 때, 비교예 3 및 비교예 5의 투여군은 정상적인 세포 성장률을 보였으며, 실시예 1, 실시예 5, 실시예 21, 실시예 27의 투여군 또한 비교예 3, 비교예 5의 투여군과 유사한 세포 성장률을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 지질 초기제제 및 약제학적 조성물이 매우 우수한 안전성을 가짐이 확인되었다.
[ 실험예 2] in vivo 에서의 생분해성 효과 확인
다음과 같은 실험을 통하여 본 발명의 조성물의 생분해성 효과를 확인하였다.
300 mg의 실시예 1, 실시예 3, 실시예 21 및 실시예 27의 조성물을 주사기에 충진하여 SD 랫트의 등에 피하주사한 후 일정 시간 동안 관찰하였다. 생분해성 효과의 비교를 위하여 비교예 3 내지 5를 동일한 방법으로 시행하였으며, 피하주사 1달 후의 사진 결과는 [도 2]과 같다.
[도 2]의 결과와 같이, 비교예 3 및 비교예 5의 투여군은 투여 초기에 비하여 1달 후, 처음크기의 약 1/3 내지 2/3 가량이 남아있어 생분해된 것으로 육안 관찰되었다.
또한, 실시예 1, 실시예 3, 실시예 21, 실시예27의 투여군도 투여 초기에 비하여 1달 후, 처음크기의 1/3 내지 2/3 가량이 남아있어 비교예 3, 비교예 5의 조성물과 유사하게 우수한 생분해성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
참고로, 기존에 주로 사용되는 서방성 제제인 PLGA [poly(lactic-co-glycolic acid)]는 2~3개월이 경과하여도 생분해되지 않고 존재하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 2가 이상의 금속염을 포함하는 지질 초기제제는 2가 이상의 금속염을 포함하지 않는 지질 초기제제와 유사한 생분해성을 가진다고 판단할 수 있으며, 이는 기존 서방형 제제들이 갖는 약물 방출이 종료된 이후에도 전달체가 체내에 장기간 잔존하는 단점을 피할 수 있다는 이점이 있다.
[ 실험예 3] in vivo 에서의 티오트로피움 브로마이드 서방성 효과 확인
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 티오트로피움 브로마이드의 방출 거동을 확인하였다.
실시예 21의 약리학적 활성물질이 티오트로피움 브로마이드인 조성물을 0.4 mg/kg의 투여중량으로 일회용 주사기를 이용하여 평균 300 g의 9 주령 SD 랫트(수컷) 6 마리의 등 피하로 주사하였다.
SD 랫트의 혈장 샘플에서 티오트로피움의 농도를 LC-MS/MS(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry)사용하여 분석하였으며 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)은 [도 3]과 같다.
일반 주사제의 PK 프로파일 비교를 위한 비교예 29를 티오트로피움 브로마이드의 투여용량이 0.01 mg/kg이 되도록 등 피하로 주사하였고, 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 서방성 지질 초기제제인 비교예 21을 티오트로피움 브로마이드의 투여용량이 0.4 mg/kg가 되도록 등 피하주사하였다. 비교예 29는 1일 1회 제형으로 가정하고 서방성 제제 투여량보다 30배 낮은 용량으로 투여하였다.
그 결과 [도 3]과 같이 실시예 21의 조성물은 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 서방성 지질 초기제제인 비교예 21의 조성물에 비하여 초기 방출률이 매우 낮고 우수한 서방 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
[ 실험예 4] in vivo 에서의 보르테조밉 서방성 효과 확인
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 보르테조밉(bortezomib)의 방출 거동을 확인하였다. 실시예 26의 약리학적 활성성분이 보르테조밉(bortezomib)인 조성물을 투여중량이 0.6 mg/kg이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등 피하로 주사하였다.
SD 랫트의 혈장 샘플에서 보르테조밉(bortezomib)의 농도를 LC-MS/MS(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry)를 사용하여 분석하였으며 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)은 [도 4]와 같다. 2가 이상의 금속염의 서방성 증진 효과를 확인하기 위하여 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 서방성 지질 초기제제인 비교예 22를 보르테조밉의 투여중량이 0.6 mg/kg이 되도록 등 피하주사하였다.
그 결과 [도 4]와 같이 실시예 26의 조성물은 2가 이상의 금속염이 포함되지 않은 서방성 지질 초기제제인 비교예 22의 조성물에 비하여 조성물에 비하여 초기 방출률이 매우 낮고 유효 혈중 농도가 일정한 우수한 서방 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
[ 실험예 5] 수성유체 상에서의 액상결정( liquid crystal ) 확인
다음과 같은 실험을 통하여 본 발명의 조성물이 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)이 형성됨을 확인하였다.
액상의 실시예 4, 실시예 22 및 비교예 27의 조성물을 주사기에 충진하여, 2 g의 PBS (pH 7.4)에 주사하였으며 그 결과는 [도 5]와 같았다.
본 발명의 액상결정 형성제를 조성물로 하는 실시예 4와 실시예 22는 주사 전 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며 주사 후 수성유체 상에서 액상결정을 형성하였고, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 불포화지방산 에스터(폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트)를 조성물로 하는 비교예 27은 주사 전 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 주사 후 수성유체 상에서 액상결정이 전혀 형성되지 못하고 분산되었다. 따라서 본 발명의 서방성 조성물은 수성유체가 없는 상태에서는 액상 형태이며 수성유체 상인 체내에서는 우수한 서방성 효과를 나타낼 수 있는 액상결정을 신속하게 형성하므로, 서방성 의약품 제제에 활용이 가능하다.
이러한 액상결정의 내부에는 뫼비우스의 띠와 같이 불연속적이고 나노크기(20 nm 이하) 직경의 무수히 많은 수통로(water channel)가 존재하며 이들 수통로들은 지질층으로 둘러싸인 형태를 취하고 있다. 따라서 특정 지질 조성물이 액상결정을 형성하여 반고형의 성상을 가지게 되면, 약물이 이 내부로부터 방출되기 위해서는 무수히 많은 수층과 지질층을 통과하여야하기 때문에 뛰어난 서방효과를 나타내게 된다.

Claims (28)

  1. a) 액상결정 형성제(liquid crystal former);
    b) 포스포리피드(phospholipid);
    c) 액상결정 강화제(liquid crystal hardner); 및
    d) 2가 이상의 금속염;
    을 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  2. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 형성제는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester), 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol), 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  3. 제2항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  4. 제2항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate), 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  5. 제2항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  6. 제2항에 있어서, 상기 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol)은 글리세린(glycerine)으로 구성되는 극성 헤드기(polar head group)에 지방산(fatty acid) 그룹 1개가 에스터 결합(ester bong)된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  7. 제2항에 있어서, 상기 디아실 글리세롤(diacyl glycerol)은 글리세린(glycerine)으로 구성되는 극성 헤드기(polar head group)에 서로 같거나 다른 지방산(fatty acid) 그룹 2개가 에스터 결합된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  8. 제2항에 있어서, 상기 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol) 및 디아실 글리세롤(diacyl glycerol)에 에스터(ester) 결합하는 지방산(fatty acid) 그룹은 탄소수 4 내지 30으로 팔미트산(palmitic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 라우르산(lauric acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라곤산(pelargonic aicd), 카프릭산(capric acid), 미리스트산(myristic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic aicd), 베헨산(bebenic acid), 리그노세린산(lignoceric acid), 세로트산(cerotic acid), 리놀렌산(linolenic aicd), 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid, ALA), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid, DHA), 리놀레산(linoleic acid, LA), 감마-리놀레산(gamma-linoleic acid, GLA), 디호모 감마-리놀레산(dihomo gamma-linoleic acid, DGLA), 아라키돈산(arachidonic acid, AA), 올레산(oleic acid), 바크센산(Vaccenic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 에이코센산(eicosanoic acid) 에루스산(erucic acid), 네르본산(nervonic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  9. 제2항에 있어서, 상기 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol)은 글리세롤 모노부티레이트(glycerol monobutyrate), 글리세롤 모노베헤네이트(glycerol monobehenate), 글리세롤 모노카프릴레이트(glycerol monocaprylate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노메타아크릴레이트(glycerol monomethacrylate), 글리세롤 모노팔미테이트(glycerol monopalmitate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate), 글리세롤 모노리놀레이트(glycerol monolinoleate), 글리세롤 모노아라키데이트(glycerol monoarchidate), 글리세롤 모노아라키도네이트(glycerol monoarchidonate), 글리세롤 모노에루케이트(glycerol monoerucate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  10. 제2항에 있어서, 상기 모노아실 글리세롤(monoacyl glycerol)은 글리세롤 모노올레이트(glycerol monooleate, GMO)인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  11. 제2항에 있어서, 상기 디아실글리세롤(diacyl glycerol)은 글리세롤 디베헤네이트(glycerol dibehenate), 글리세롤 디라우레이트(glycol dilaurate), 글리세롤 디메타아크릴레이트(glycerol dimethacrylate), 글리세롤 디팔미테이트(glycerol dipalmitate), 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate), 글리세롤 디리놀레이트(glycerol dilinoleate), 글리세롤 디에루케이트(glycerol dierucate), 글리세롤 디미리스테이트(glycerol dimyristate), 글리세롤 디리시놀레이트(glycerol diricinoleate), 글리세롤 디팔미톨레이트(glycerol dipalmitoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  12. 제2항에 있어서, 상기 디아실글리세롤(diacyl glycerol)은 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate, GDO)인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  13. 제1항에 있어서, 상기 포스포리피드(phospholipid)는 포화 또는 불포화된 탄소수가 4 내지 30인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딘산(phosphatidic acid),스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  14. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제는 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  15. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제는 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  16. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  17. 제1항에 있어서, 상기 2가 이상의 금속염의 금속은 알루미늄(aluminum), 칼슘(calcium), 철(iron), 마그네슘(magnesium), 주석(tin), 티타늄(titanium) 및 아연(zinc)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  18. 제1항에 있어서, 상기 2가 이상의 금속염은 알루미늄(aluminum), 칼슘(calcium) 및 아연(zinc)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  19. 제1항에 있어서, a) 및 b)의 중량비가 10:1 내지 1:10인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  20. 제1항에 있어서, a) + b) 및 c)의 중량비가 1000:1 내지 1:1인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  21. 제1항에 있어서, a) + b) + c) 및 d)의 중량비가 10000:1 내지 10:1인 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate).
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항의 서방성 지질 초기제제(pre-concentrate); 및
    e) 음이온성 약리학적 활성물질을 포함하며,
    상기 서방성 초기제제의 2가 이상의 금속염이 상기 음이온성 약리학적 활성물질과 이온결합함으로써 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성이 강화되는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 음이온성 약리학적 활성물질은 적어도 하나 이상의 카르복실산(carboxylic acid), 설핀산(sulfinic acid), 설폰산(sulfonic acid), 포스폰산(phosphonic acid), 인산(phosphoric acid), 보론산(boronic acid), 보린산(borinic acid), 방향족 알콜(aromatic alcohol), 이미드(imide) 또는 4차 암모늄의 할로겐염(quaternary ammonium halide salts) 구조를 포함하는 약리학적 활성물질, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 음이온성 약리학적 활성물질은 보르테조밉(bortezomib), 메토트렉세이트(methotrexate), 올로파타딘(olopatadine), 리라글루타이드(liraglutide), 엑세나타이드(exenatide), 타스포글루타이드(taspoglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide), 인터페론알파(interferon alpha), 인터페론베타(interferon beta), 인터페론감마(interferon gamma), 티오프로피움(tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 글리코피로늄(glycopyrronium), 아크리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium), 트로스피움(trospium), 알렌드로닉산(alendronic acid), 이반드로닉산(ibandronic acid), 인카드로닉산(incadronic acid), 파미드로닉산(pamidronic acid), 리세드로닉산(risedronic acid), 졸레드로닉산(zoledronic acid), 에티드로닉산(etidronic acid), 클로드로닉산(clodronic acid), 틸루드로닉산(tiludronic acid), 올파드로닉산(olpadronic acid), 네리드로닉산(neridronic acid), 글루카곤 유사 펩티드(glucagon-like peptids), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자(insulin and insulin-like growth factors), 파라티로이드 호르몬 및 이의 단편(parathyroid hormone and its fragments), 다르베포에린 알파(darbepoetin alpha), 에포에틴 알파(epoetin alpha), 에포에틴 베타(epoetin beta), 에포에틴 델타(epoetin delta), 디클로페낙(diclofenac), 레보카바스틴(levocabastine), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofene), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxene), 디클로페낙(diclofenac), 에토달락(etodolac), 설린다크(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 살리실산(salicylic acid), 디플루니살(difiunisal), 옥사프록신(oxaprozin), 티아가빈(tiagabine), 가바펜틴(gabapentin), 시프로플로사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 푸시딕산(fusidic acid), 아미놀레불리닉산(aminolevulinic acid), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 상기 음이온성 약리학적 활성물질은 티오프로피움 (tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 글리코피로늄(glycopyrronium), 아크리디늄(aclidinium), 우메클리디늄(umeclidinium), 트로스피움(trospium), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, a) + b) + c) + d) 및 e)의 중량비가 10000:1 내지 2:1인 약제학적 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 중에서 선택된 제형인 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제형은 주사제인 약제학적 조성물.
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