CN115461084A - 安全性高的非层状液晶形成性组合物 - Google Patents
安全性高的非层状液晶形成性组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115461084A CN115461084A CN202180011394.9A CN202180011394A CN115461084A CN 115461084 A CN115461084 A CN 115461084A CN 202180011394 A CN202180011394 A CN 202180011394A CN 115461084 A CN115461084 A CN 115461084A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mono
- enoyl
- liquid crystal
- sorbitan
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种安全性高的非层状液晶形成性组合物。本发明涉及以下组合物：一种非层状液晶形成性组合物，其含有由下述通式(I)表示的两亲化合物和磷脂，磷脂使得所述非层状液晶形成性组合物的生物相容性提高；式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2，R表示具有1个以上羟基的亲水基。
Description
技术领域
本发明涉及安全性高的非层状液晶形成性组合物。
背景技术
脂质体等溶致液晶作为仿生性药物递送系统(DDS)载体，自DDS概念的提倡时期起就有很多有用性的报告。近年来，对于作为溶致液晶的一种的非层状液晶(NLLC)，有报告称，与现有的DDS载体相比，其具有药物含有率高、易于制备等优点。
各种液晶形成化合物用于化妆品领域、药物领域等各种用途。近年来，人们开发出了能够形成在低温(低于6℃)下也表现出高稳定性的立方液晶的具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物(专利文献1)。人们也开发出了稳定形成非层状液晶、且能够用作注射剂的基底剂的低粘度的具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物(专利文献2)。专利文献3报告了能够形成非层状液晶的具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物可以用作防粘连剂。
另一方面，用于食品添加剂和皮肤、毛发化妆品的液晶形成化合物(自组织脂质/SOL)即甘油单油酸酯(GMO)和植烷三醇(PHY)，虽然在人的体外施用和口服摄取方面被认为是安全的，但在体内使用方面被指出了细胞毒性、溶血性等与安全性相关的严重问题(例如，非专利文献1和非专利文献2)。
但是，能够在保持含有液晶形成化合物的药物制剂的有效性的同时提高体内应用时的安全性的通用技术，目前尚未建立。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布第2006/043705号
专利文献2：国际公布第2011/078383号
专利文献3：国际公布第2014/178256号
非专利文献
非专利文献1：Hinton T.M.,et al.,Toxicology Research,Vol.3,(2014)p.11-22
非专利文献2：Wibroe P.P.,et al.,Nanomedicine:Nanotechnology,Biologyand Medicine,Vol.11(2015)p.1909-1914
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供一种安全性高的非层状液晶形成性组合物。本发明的课题还在于提供一种使用新型两亲化合物的非层状液晶形成性组合物。
用于解决问题的技术方案
为了解决上述课题，本发明人进行了潜心研究，结果发现，通过向具有特定的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物添加磷脂，可以制作出具有允许体内应用的高安全性、生物相容性提高的非层状液晶形成性组合物。本发明人还成功地合成出了能够用于制备非层状液晶形成性组合物、具有类异戊二烯型脂肪链的新型两亲化合物。如此，本发明人完成了本发明。
即，本发明包含如下内容。
[1]一种非层状液晶形成性组合物，其含有由下述通式(I)表示的两亲化合物和磷脂，磷脂使得所述非层状液晶形成性组合物的生物相容性提高，
[化1]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2，
表示单键或双键，R表示具有1个以上羟基的亲水基。
[2]根据上述[1]所述的组合物，其中，所述两亲化合物由下述通式(III)或(IV)表示：
[化2]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2。
[3]根据上述[1]或[2]所述的组合物，其中，所述通式中，n＝2，以及m＝2。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的组合物，其中，所述两亲化合物与磷脂的重量比为80:20～20:80，或70:30～30:70。
[5]根据上述[4]所述的组合物，其中，所述两亲化合物与磷脂的重量比为50:50～30:70，或45:55～30:70。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的组合物，其中，磷脂为磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中，磷脂选自于由以下物质组成的组：大豆磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱，以及二油酰基磷脂酰乙醇胺。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，所述通式(I)中的R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇。
[9]根据上述[1]或[2]所述的组合物，其中，所述两亲化合物选自于由以下化合物组成的组：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，所述生物相容性的提高是通过与不含磷脂的对照组合物相比毒性降低或消失来体现的。
[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的组合物，其含有油和有机溶剂中的至少一种。
[12]根据上述[1]～[11]中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是还含有水性介质的非层状液晶组合物。
[13]根据上述[12]所述的组合物，其中，所述组合物是还含有表面活性剂的非层状液晶乳剂组合物。
[14]根据上述[1]～[11]中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是不含水性介质、且在水性介质存在下能够形成非层状液晶的液晶前体组合物。
[15]一种药物制剂，其含有上述[1]～[14]中任一项所述的组合物。
[16]根据上述[15]所述的药物制剂，其用于防止生物组织的粘连。
[17]根据上述[15]所述的药物制剂，其中，所述组合物还含有药物，所述药物制剂是缓释性制剂。
[18]根据上述[17]所述的药物制剂，其中，药物是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂。
[19]根据上述[18]所述的药物制剂，其中，GnRH激动剂是亮丙立德或其盐。
[20]根据上述[15]～[19]中任一项所述的药物制剂，其为喷雾剂、气溶胶剂、注射剂，或长效药剂。
[21]一种由下述通式(I’)表示的两亲化合物或其盐：
[化3]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2，
表示单键或双键，R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇。
[22]根据上述[21]所述的化合物或其盐，其中，所示通式(I’)中，n＝2。
[23]根据上述[21]或[22]所述的化合物或其盐，其中，所述两亲化合物选自于由以下化合物组成的组：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
本说明书包含了作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2020-011237号和2020-211758号的公开内容。
发明效果
本发明能够提供一种安全性高的非层状液晶形成性组合物。本发明还能够提供一种使用新型两亲化合物的非层状液晶形成性组合物。
附图简述
图1是表示因施用试剂而产生的脓肿的外观的照片。图1A～C：1号制剂的前体制剂。图1D：71号制剂的前体制剂。A是沿切开缝合创口产生的脓肿，B是从内部取出的一部分脓肿，C是取出脓肿(一部分)后的脓肿产生部位，D是沿切开缝合创口产生的脓肿。箭头是指脓肿(一部分)。
图2表示来自各前体制剂的醋酸亮丙立德释放率。作为磷脂，121号前体制剂含有DMPC，122号前体制剂含有DOPC，123号前体制剂含有DOPE，124号前体制剂含有DOPG-Na。125号水溶液既不含C17甘油酯，也不含磷脂。
图3是表示使用含有DMPC(图3A)或DOPC(图3B)作为磷脂的前体制剂进行皮下埋植试验的结果的照片。
图4表示来自各前体制剂的FD-4释放率。数值表示平均值±S.D.(n＝3)。
图5表示来自各前体制剂的醋酸亮丙立德释放率。数值表示平均值±S.D.(n＝3)。
图6是表示使用含有类异戊二烯型脂质和磷脂的乳剂或前体制剂进行皮下埋植试验的结果的照片。
图7是表示使用含有类异戊二烯型脂质和磷脂的前体制剂进行皮下埋植试验的结果的照片。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
本发明涉及含有具有特定的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的组合物，尤其是非层状液晶形成性组合物。在一种实施方式中，本发明涉及含有具有特定的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物和磷脂的非层状液晶形成性组合物。根据本发明的非层状液晶形成性组合物特别优选为通过磷脂提高生物相容性的非层状液晶形成性组合物。这种非层状液晶形成性组合物的安全性高，因此允许在生物体内应用。
本发明中，可以将由下述通式(I)表示的、具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物(类异戊二烯型脂质)，与磷脂相结合，用于制造非层状液晶形成性组合物。本发明提供含有由通式(I)表示的两亲化合物和磷脂的组合物，尤其是非层状液晶形成性组合物。
[化4]
在一种实施方式中，在通式(I)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2(n＝1或2)，m表示1或2(m＝1或2)。n和m的组合可以是n＝1、m＝1；n＝1、m＝2；n＝2、m＝1；或者n＝2、m＝2的任一种；优选为n＝2、m＝1，以及n＝2、m＝2的组合，更优选为n＝2、m＝2的组合。在一种实施方式中，在通式(I)中，X和Y一起表示氧原子，并且n＝2、m＝2，或者n＝2、m＝1。
在另一种实施方式中，在通式(I)以及后述的通式(II)～(IV)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示0～2的整数，m表示1或2。
另外，关于本发明，表示两亲化合物的化学式中的
表示单键或双键。
通式(I)中的R表示具有1个或2个以上(例如，2个、3个、4个，或5个)羟基的亲水基。通式(I)中的R也可以是从多元醇中除去1个羟基(OH)后的残基。通式(I)中的R也可以具有醚键和/或环状结构。通式(I)中的R例如可以举出但不限于从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、甘油三酯、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、双季戊四醇、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)。另外，异戊二醇也可以称为3-甲基-1,3-丁二醇。通式(I)中的R更优选为从以下中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如，丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇等丁二醇，或异戊二醇等)。在一种实施方式中，通式(I)中的R例如可以是从没有醚键的二醇中除去1个羟基(OH)后的、具有1个羟基的亲水基，这种由通式(I)表示的两亲化合物不是自组织脂质(SOL)。
另外，关于本发明，表示两亲化合物的化学式中的
意味着该两亲化合物是几何异构体的E异构体(顺式异构体)或Z异构体(反式异构体)或它们的混合物。
作为由通式(I)表示的两亲化合物的示例，可举出由下述通式(II)表示的两亲化合物。
[化5]
在通式(II)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2(n＝1或2)，m表示1或2(m＝1或2)。n和m的组合可以是n＝1、m＝1；n＝1、m＝2；n＝2、m＝1；或者n＝2、m＝2的任一种；优选为n＝2、m＝1，以及n＝2、m＝2的组合，更优选为n＝2、m＝2的组合。在一种实施方式中，在通式(II)中，X和Y一起表示氧原子，并且n＝2、m＝2，或者n＝2、m＝1。
通式(II)中的R表示具有1个或2个以上羟基的亲水基。通式(II)中的R可以与通式(I)中的R相同。通式(II)中的R例如可以举出但不限于从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、甘油三酯、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、双季戊四醇、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)。通式(II)中的R更优选为从以下中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如，丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇等丁二醇，或异戊二醇等)。在一种实施方式中，通式(II)中的R例如可以是从没有醚键的二醇中除去1个羟基(OH)后的、具有1个羟基的亲水基。
作为由通式(I)表示的两亲化合物的另一示例，可举出由下述通式(III)表示的两亲化合物。
[化6]
在通式(III)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2(n＝1或2)，m表示1或2(m＝1或2)。n和m的组合可以是n＝1、m＝1；n＝1、m＝2；n＝2、m＝1；或者n＝2、m＝2的任一种；优选为n＝2、m＝1，以及n＝2、m＝2的组合，更优选为n＝2、m＝2的组合。在一种实施方式中，在通式(III)中，X和Y一起表示氧原子，并且n＝2、m＝2，或者n＝2、m＝1。
通式(III)中的R表示具有1个或2个以上羟基的亲水基。通式(III)中的R可以与通式(I)中的R相同。通式(III)中的R例如可以举出但不限于从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、甘油三酯、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、双季戊四醇、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)。通式(III)中的R更优选为从以下中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如，丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇等丁二醇，或异戊二醇等)。在一种实施方式中，通式(II)中的R例如可以是从没有醚键的二醇中除去1个羟基(OH)后的、具有1个羟基的亲水基。
作为由通式(I)表示的两亲化合物的再一示例，可举出由下述通式(IV)表示的两亲化合物。
[化7]
在通式(IV)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2(n＝1或2)，m表示1或2(m＝1或2)。n和m的组合可以是n＝1、m＝1；n＝1、m＝2；n＝2、m＝1；或者n＝2、m＝2的任一种；优选为n＝2、m＝1，以及n＝2、m＝2的组合，更优选为n＝2、m＝2的组合。在一种实施方式中，在通式(IV)中，X和Y一起表示氧原子，并且n＝2、m＝2，或者n＝2、m＝1。
通式(IV)中的R表示具有1个或2个以上羟基的亲水基。通式(IV)中的R可以与通式(I)中的R相同。通式(IV)中的R例如可以举出但不限于从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、甘油酸、甘油三酯、木糖、山梨糖醇、抗坏血酸、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、双季戊四醇、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)。通式(IV)中的R更优选为从以下中除去1个羟基(OH)后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如，丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇等丁二醇，或异戊二醇等)。在一种实施方式中，通式(IV)中的R例如可以是从没有醚键的二醇中除去1个羟基(OH)后的、具有1个羟基的亲水基。
作为本发明中使用的由通式(I)表示的两亲化合物的优选示例，可举出但不限于以下化合物：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
作为由通式(I)表示的两亲化合物的另一示例，也可举出但不限于以下化合物：
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)异山梨醇；
单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)丙二醇；以及，
单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)丙二醇。
在优选实施方式中，本发明中使用的由通式(I)表示的两亲化合物可以是其自身显现低粘度的化合物。具体而言，关于由通式(I)表示的两亲化合物自身所具有的粘度，在25℃下的测定值优选为15.0Pa·s以下，更优选为11.0Pa·s以下，进一步优选为6.0Pa·s以下。该粘度例如可以使用粘度及粘弹性测定装置(Gemini II，马尔文仪器有限公司)在25℃温度进行测定。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有一种或两种以上由通式(I)表示的、具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物。当根据本发明的非层状液晶形成性组合物含有多种具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物时，这些两亲化合物的重量比没有特别限制。但是，在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的2-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇和5-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为50:50～70:30或55:45～65:35，例如60:40的比例。在一种实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。在一种实施方式中，非层状液晶形成性组合物所含有的单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)异山梨醇的重量比，可以为50:50～99:1的比例；优选为60:40～90:10、70:30～90:10或80:20～90:10，例如8:2或85:15的比例。
本发明也提供由通式(I)表示的两亲化合物的范围所包含的、由下述通式(I’)表示的新发现的两亲化合物。由通式(I’)表示的两亲化合物，也能够与磷脂相结合，优选用于制造非层状液晶形成性组合物。
[化8]
在一种实施方式中，在通式(I’)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，优选表示n＝2，m表示1或2。
在通式(I’)中，n和m的组合可以是n＝1、m＝1；n＝1、m＝2；n＝2、m＝1；或者n＝2、m＝2的任一种。在一种实施方式中，在通式(I’)中，X和Y一起表示氧原子，并且n＝2、m＝2，或者n＝2、m＝1。
在另一种实施方式中，在通式(I’)中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示0～2的整数，m表示1或2，
由通式(I’)表示的两亲化合物是由上述通式(II)、(III)或(IV)表示的化合物，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示0～2的整数(优选为n＝1或2)，m表示1或2，R可以表示从以下中除去1个羟基后的亲水基：脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如丙二醇等)。
作为由通式(I’)表示的两亲化合物的优选示例，可举出但不限于以下化合物：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物含有由通式(I)表示的两亲化合物。由通式(I)表示的两亲化合物包含由通式(I’)表示的两亲化合物。根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以以盐的形式含有由通式(I)或(I’)表示的上述两亲化合物。根据本发明的由通式(I)或通式(I’)表示的两亲化合物的盐可以是任意盐，例如可举出但不限于钠、钾、钙、镁等碱金属或碱土金属等的盐。根据本发明的由通式(I)或通式(I’)表示的两亲化合物的盐，可以是药学上可接受的盐。以盐的形式含有根据本发明的由通式(I)或通式(I’)表示的两亲化合物的根据本发明的非层状液晶形成性组合物，也包含在含有本发明中的由通式(I)或通式(I’)表示的两亲化合物的非层状液晶形成性组合物的范围中。
本发明中的由通式(I)表示的两亲化合物，可以和磷脂组合使用。当通式(I)的两亲化合物有毒性时，磷脂能够降低两亲化合物的毒性，提高非层状液晶形成性组合物的生物相容性，提高在生物体内应用该组合物时的安全性。即，根据本发明的含有由通式(I)表示的两亲化合物和磷脂的非层状液晶形成性组合物，优选为与不含磷脂的对照组合物相比，通过磷脂提高生物相容性的非层状液晶形成性组合物。在本发明中，“生物相容性”是指在生物体内应用时不易或不会产生生物体内的有害反应(副作用)的性质。根据本发明的含有由通式(I)表示的两亲化合物和磷脂的非层状液晶形成性组合物中的磷脂使生物相容性提高，可以通过与不含磷脂的对照组合物进行对比时该组合物在体内应用时毒性的降低或消失来确认。关于本发明，“不含磷脂的对照组合物”意为除了不含磷脂以外，具有相同组成的非层状液晶形成性组合物。作为与本发明相关的“毒性”，可举出但不限于以下毒性：肝毒性等全身毒性；产生脓肿等发生异物反应和出血、变色等组织障碍的局部毒性等。肝毒性例如可以通过选自以下症状的表示肝脏障碍的至少一种症状的产生来确认：产生腹水、肝脏肥大、肝脏周边粘连(尤其是非损伤和非炎症部位的粘连)、肝脏变白等。在一种实施方式中，在以小鼠和大鼠等啮齿类动物为代表的小型实验动物中，与不含磷脂的对照组合物相比，本发明的非层状液晶形成性组合物中的毒性的降低或消失，使得在体内应用该非层状液晶形成性组合物之后的死亡率减少。根据本发明的含有由通式(I)表示的两亲化合物和磷脂的非层状液晶形成性组合物，允许体内应用(优选为腹腔内施用、肌肉内施用、皮下施用等非口服施用)。本发明中，“允许体内应用”意为在向生物体内施用时(典型地，在体内进行腹腔内施用、肌肉内施用、皮下施用等非口服施用时)不产生毒性，或者只产生药学上可接受的程度的低水平毒性。但是，根据本发明的非层状液晶形成性组合物并不限于体内应用的目的。
作为本发明使用的磷脂，例如可举出但不限于：选自于由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸和鞘磷脂，以及它们的盐组成的组的一种或两种以上的磷脂，或含有其的磷脂制剂或组分等。作为磷脂酰胆碱的示例，可举出但不限于：二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、大豆磷脂酰胆碱(SPC，也叫作大豆磷脂)，以及蛋黄磷脂酰胆碱(EPC，也叫作蛋黄卵磷脂)等。作为磷脂酰乙醇胺的示例，可举出但不限于：二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)等。作为磷脂酰甘油的示例，可举出但不限于：二油酰基磷脂酰甘油；作为磷脂酰甘油的盐的示例，可举出但不限于：二油酰基磷脂酰甘油钠(DOPG-Na)。本发明使用的磷脂既可以是合成物，也可以是天然物质。在一种实施方式中，本发明使用的磷脂可以是磷脂酰胆碱，例如可以是大豆磷脂酰胆碱或蛋黄磷脂酰胆碱。在另一种实施方式中，本发明使用的磷脂可以是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺，或磷脂酰甘油，或者它们的盐。在一种实施方式中，本发明使用的磷脂可以选自于由以下物质组成的组：大豆磷脂酰胆碱(SPC)和蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)。根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有一种或两种以上的磷脂。
在提高两亲化合物的生物相容性并提高非层状液晶形成性组合物的安全性的目的中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的由通式(I)表示的类异戊二烯型两亲化合物和磷脂的重量比优选为该两亲化合物:磷脂＝90:10～10:90，例如可以是该两亲化合物:磷脂＝80:20～20:80、80:20～30:70、70:30～10:90、70:30～20:80、70:30～30:70、60:40～10:90、60:40～20:80、60:40～30:70、60:40～40:60、45:55～10:90、45:55～20:80、45:55～30:70、45:55～35:65、45:55～55:45、50:50～20:80、50:50～30:70、40:60～10:90、40:60～20:80、40:60～30:70、35:65～20:80或35:65～25:75，但不限于上述重量比。
在一种实施方式中，在含有由通式(I)表示的两亲化合物[式中，n＝2以及m＝2，R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)]和磷脂的非层状液晶形成性组合物中，重量比优选为该两亲化合物:磷脂＝90:10～10:90，例如可以是该两亲化合物:磷脂＝80:20～20:80、80:20～30:70、70:30～10:90、70:30～20:80、70:30～30:70、60:40～10:90、60:40～20:80、60:40～30:70、60:40～40:60、45:55～10:90、45:55～20:80、45:55～30:70、45:55～35:65、45:55～55:45、50:50～20:80、50:50～30:70、40:60～10:90、40:60～20:80、40:60～30:70、35:65～20:80或35:65～25:75。
在一种实施方式中，在含有由通式(I)表示的两亲化合物[式中，n＝1以及m＝2，R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)]和磷脂的非层状液晶形成性组合物中，重量比优选为该两亲化合物:磷脂＝90:10～10:90，例如可以是该两亲化合物:磷脂＝80:20～20:80、80:20～30:70、70:30～10:90、70:30～20:80、70:30～30:70、60:40～10:90、60:40～20:80、60:40～30:70、60:40～40:60、45:55～10:90、45:55～20:80、45:55～30:70、45:55～35:65、45:55～55:45、50:50～20:80、50:50～30:70、40:60～10:90、40:60～20:80、40:60～30:70、35:65～20:80或35:65～25:75。
在一种实施方式中，在含有由通式(I)表示的两亲化合物[式中，n＝2以及m＝1，R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)]和磷脂的非层状液晶形成性组合物中，重量比优选为该两亲化合物:磷脂＝90:10～10:90，例如可以是该两亲化合物:磷脂＝80:20～20:80、80:20～30:70、70:30～10:90、70:30～20:80、70:30～30:70、60:40～10:90、60:40～20:80、60:40～30:70、60:40～40:60、45:55～10:90、45:55～20:80、45:55～30:70、45:55～35:65、45:55～55:45、50:50～20:80、50:50～30:70、40:60～10:90、40:60～20:80、40:60～30:70、35:65～20:80或35:65～25:75。
在一种实施方式中，在含有由通式(I)表示的两亲化合物[式中，n＝0～2的整数，m＝1或2，R表示从以下中除去1个羟基后的亲水基：脱水山梨糖醇、异山梨醇，或二醇(例如可举出但不限于：丙二醇、乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇等丁二醇，以及异戊二醇)]和磷脂的非层状液晶形成性组合物中，重量比优选为该两亲化合物:磷脂＝90:10～10:90，例如可以是该两亲化合物:磷脂＝80:20～20:80、80:20～30:70、70:30～10:90、70:30～20:80、70:30～30:70、60:40～10:90、60:40～20:80、60:40～30:70、60:40～40:60、45:55～10:90、45:55～20:80、45:55～30:70、45:55～35:65、45:55～55:45、50:50～20:80、50:50～30:70、40:60～10:90、40:60～20:80、40:60～30:70、35:65～20:80或35:65～25:75。
另外，关于上述两亲化合物和磷脂的重量比，在使用多种由通式(I)表示的类异戊二烯型两亲化合物时，使用多种类异戊二烯型两亲化合物的合计量(重量)计算得到；在使用多种磷脂时，使用多种磷脂的合计量(重量)计算得到。需要说明的是，在本说明书中，术语“重量”和“质量”可互换使用。
在替代实施方式中，根据本发明的非层状液晶形成性组合物，根据用途、剂型、组成等，只要具有足够高的生物相容性(即安全性)，也可以不含磷脂。因此，本发明也涉及含有由通式(I)表示的两亲化合物的组合物，尤其是非层状液晶形成性组合物。这种非层状液晶形成性组合物，例如在含有药物的情况下，也可以用作缓释性制剂。
本发明中，“非层状液晶形成性组合物”意为形成了非层状液晶结构的组合物(非层状液晶组合物)，或者，虽然其自身未形成非层状液晶结构，但具有在水的存在下(即通过与水性介质接触)会形成非层状液晶结构的能力的组合物(液晶前体组合物)。
当根据本发明的非层状液晶形成性组合物是液晶前体组合物时，其不含水性介质，或者不含足以形成非层状液晶结构的量的水性介质。当根据本发明的非层状液晶形成性组合物是非层状液晶组合物时，其含有水性介质，优选含有足以形成非层状液晶结构的量的水性介质。水性介质没有特别限制，可以是灭菌水、纯化水、蒸馏水、离子交换水、超纯水、注射用水、生理盐水、磷酸缓冲液等。根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以是液晶乳剂(更具体为非层状液晶乳剂组合物)。作为液晶乳剂的根据本发明的非层状液晶形成性组合物优选还含有表面活性剂。另外，非层状液晶乳剂组合物也称作分散剂。上述含有两亲化合物和磷脂的根据本发明的非层状液晶乳剂组合物也表现出高安全性。
作为根据本发明的非层状液晶形成性组合物中使用的表面活性剂的示例，可举出：P80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20E.O.)]。作为表面活性剂的另一示例，可举出：以亲水性环氧乙烷和疏水性环氧丙烷的嵌段共聚物(聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油为代表的非离子型表面活性剂。作为非离子型表面活性剂，优选为分子量1000以上(更优选为5000以上)的非离子型表面活性剂。作为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，可举出：聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇等。这些环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物以Pluronic(R)、Poloxamer(R)、Unilube(R)、普罗帕酮(R)等各种名称在市场上有售。作为非离子型表面活性剂的特别优选示例，可举出：聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(别名：Pluronic(R)F127、Unilube 70DP-950B、Poloxamer(R)407)等。需要说明的是，在本发明中，本发明使用的由通式(I)和(I’)表示的两亲化合物不包括在表面活性剂的范围内。根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有一种或两种以上的这样的表面活性剂。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有油和有机溶剂中的至少一种。
作为根据本发明的非层状液晶形成性组合物中使用的油的示例，可举出但不限于：芝麻油、大豆油、玉米油、椰子油、红花油、紫苏油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油等植物油；蛋黄油、鱼油、羊毛脂等动物油；中链甘油三酯(MCT)、甘油三酯、液体石蜡等矿物油；角鲨烯、角鲨烷等烃油；肉豆蔻酸异丙酯(IPM)等酯油；胆固醇；生育酚；醋酸生育酚；二油酸甘油酯(GDO)；胶凝烃；四氢法尼基乙酸甲酯；六氢香叶基香叶基乙酸甲酯等。油优选为药学上可接受的油。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物所含有的由通式(I)表示的类异戊二烯型两亲化合物、磷脂和油的合计量可以为以下量，但不限于以下量：在液晶前体组合物的情况下，为组合物整体量的30％以上，典型为60％～100％，优选为65％～95％，例如75％～95％、75％～93％或80％～95％左右；在液晶乳剂组合物的情况下，因用途等而异，为组合物整体量的0.01％～40％，优选为1％～30％左右，例如20％～30％、20％～23％或25％～30％左右。
需要说明的是，本说明书中非层状液晶形成性组合物中的成分的相关比例(％)意为重量％，可以用单位w/w％表示。
作为根据本发明的非层状液晶形成性组合物中使用的有机溶剂的示例，可举出但不限于：乙醇、丙二醇、异丙醇等醇类；二乙醚、聚乙二醇等醚类；二甲基亚砜(DMSO)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；二甲基乙酰胺(DMA)等。有机溶剂优选为药学上可接受的有机溶剂。根据本发明的非层状液晶形成性组合物中，可以单独使用质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂，或者也可以组合使用质子性有机溶剂和非质子性有机溶剂。作为质子性有机溶剂，可举出：乙醇、丙二醇等醇类；聚乙二醇等。作为非质子性有机溶剂，可举出：二乙醚等醚类；二甲基亚砜(DMSO)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；二甲基乙酰胺(DMA)等。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有水溶性高分子。作为水溶性高分子，可举出但不限于：羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯、卡拉胶、壳聚糖、软骨素硫酸盐、黄原胶、透明质酸盐(透明质酸钠等)、海藻酸盐(海藻酸钠等)、明胶、葡聚糖等。作为羟丙基纤维素(HPC)，例如可举出日本曹达株式会社(日本)市售的以下5种等级的HPC：HPC-SSL(分子量40,000左右，粘度2～2.9mPa·s)、HPC-SL(分子量100,000左右，粘度3～5.9mPa·s)、HPC-L(分子量140,000左右，粘度6～10mPa·s)、HPC-M(分子量620,000左右，粘度150～400mPa·s)，以及HPC-H(分子量910,000左右，粘度1000～4000mPa·s)。在一种实施方式中，羟丙基纤维素的分子量可以为1000,000以下，或800,000以下，例如10,000～700,000或10,000～80,000。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以含有抗氧化剂。作为抗氧化剂，可举出但不限于：抗坏血酸、亚硫酸钠等。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物可以含有水，或者可以在水的存在下形成凝胶。“形成凝胶”意为形成非层状液晶(液晶凝胶)。非层状液晶可以将药物等物质保持在内部，进行缓释。本发明也涉及含有根据本发明的非层状液晶形成性组合物的凝胶(凝胶状组合物)。
非层状液晶为不是层状液晶的液晶结构体，具体而言，例如可以是立方液晶、反六角液晶(HII)、反胶束立方相(Fd3m)，或海绵相(L3)。非层状液晶可以包含两种以上的非层状液晶相。
立方液晶可以是属于晶体空间群Ia3d的立方液晶(以下称“Ia3d立方液晶”)、属于晶体空间群Pn3m的立方液晶(以下称“Pn3m立方液晶”),或者属于晶体空间群Im3m的立方液晶(以下称“Im3m立方液晶”)。
液晶结构的分析可以通过常规方法进行，例如可以通过使用以下方法的小角度X射线散射(SAXS)测定进行分析。
当测定样本为乳剂时，例如可以将样本放入钠玻璃制或石英制等的X射线毛细管后，将毛细管用氧气烧嘴封住，用于SAXS测定。SAXS测定可以使用市售仪器进行，例如可以使用NANO Viewer纳米级X射线结构评价装置(Rigaku公司制造)进行测定。
进行完SAXS测定后，确认各个液晶结构中是否显示出特有的以下散射峰比(峰间隔)，由此可以确认是否形成了根据本发明的非层状液晶形成性组合物，或者在水的存在下形成的液晶结构。
Pn3m立方液晶的比：
√2:√3:√4:√6:√8:√9:√10:，，，，
Ia3d立方液晶的比:
√3:√4:√7:√8:√10:√11:，，，，
Im3m立方液晶的比:
√2:√4:√6:√8:√10:√12:√14:，，，，
Fd3m立方液晶的比:
√3:√8:√11:√12:√16:√19:√24:√27:，，，，
反六角液晶特有的比:
1:√3:2:，，，，
另外，可以按照本领域技术人员公知的方法，根据SAXS的强度分布数据计算出峰值，再求出这些值的倒数的比，便能够容易地确定空间群和晶格常数。
另一方面，在海绵相(L3相)的SAXS测定中，观测宽散射峰。
以位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]为起点，对测定样本所具有的峰的散射矢量值进行分析，由此不仅能够得出液晶相的种类，还能够求出其面间距和晶格常数。根据该分析结果，改变非层状液晶形成性组合物的组成，由此能够使液晶相和单位晶格的大小发生变化，从而能够控制含有非层状液晶形成性组合物和药物的组合物和制剂(例如，前体制剂、乳剂)对药物的缓释性(缓释速度)。例如，根据由通式(I)表示的两亲化合物、磷脂和其他成分，以及它们的比例(重量比)来改变液晶相和单位晶格的大小，由此可以得到与它们相应的缓释速度。当具有相似的R和相同的碳链长度(n和m的数值相同)，或者相近的碳链长度(仅m的数值相同)和相同的R的由通式(I)表示的两亲化合物，与相同的磷脂相结合，以相对于磷脂同样程度的重量比在非层状液晶形成性组合物中使用时，会显示出相同或相似的液晶相，体现出相同的缓释特性(缓释速度等)。一般来说，缓释速度按照反胶束立方相(Fd3m)、反六角液晶(HII)、立方液晶的顺序(由低)加快。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物，可以用作用于体内应用的医疗基材。根据本发明的非层状液晶形成性组合物，由于具有防止生物组织粘连的作用，因此可以用于防止生物组织粘连。所以，根据本发明的非层状液晶形成性组合物可以用于防止生物组织粘连。根据本发明的非层状液晶形成性组合物可以作为生物组织粘连防止剂在生物体内应用(施用)。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物，通过在有可能发生粘连的生物组织中应用，可以防止生物组织粘连。本发明中，“防粘连效果”是指防止有粘连可能性的组织与其他组织或器官发生粘连从而陷入剥离困难的状态，将粘连完全抑制或抑制在低水平的效果。因此，根据本发明的非层状液晶形成性组合物可以用于防止生物组织粘连的用途。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物的防粘连效果可以通过以下方式实现：非层状液晶形成性组合物所含有的上述两亲化合物在应用对象的组织表面形成非层状液晶，从而形成包膜。形成的包膜可以阻止组织与其他组织或器官的接触，从而减轻粘连。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物的防粘连效果例如可以通过以下方式进行确认：在开腹的动物模型的组织切开部应用非层状液晶形成性组合物，关腹后，观察进展。具体而言，将大鼠的腹部正中切开(例如约30mm)进行开腹，再将左右上腹壁侧腹膜切开约20mm，完全止血后，(例如使用5-0丝线)将腹膜切开部连续缝合关闭。之后，对左右任意一边的腹膜切开部，应用非层状液晶形成性组合物样本，以覆盖切开缝合部。当非层状液晶形成性组合物是液晶前体组合物时，为了引导液晶的形成，还可以通过喷雾等形式，对样本应用部位添加水性介质(注射用水等)。对于另一边的腹膜切开部，不做任何应用。接着，将腹壁进行双层关腹。在该手术的一定时期后(例如7天后)进行开腹，评价是否在切开缝合部观察到粘连即可。
非层状液晶形成性组合物的应用按照与其剂型相应的方法实施即可。优选地，该评价中非层状液晶形成性组合物的应用量遵循上述两亲化合物换算量，典型为5～50mg的量。
粘连评价例如可以通过给出与以下粘连强度相关的评分来进行。
·0级无粘连
·1级轻微拉拽可以剥离的粘连(不伴有组织损伤)
·2级强力拉拽可以剥离的粘连(不伴有组织损伤)
·3级强力拉拽剥离造成组织损伤的粘连
在应用非层状液晶形成性组合物样本的切开部，如果评分低于同一动物个体的非应用切开部，则可以判断为确认到防粘连效果。
另外，例如，将各切开部的粘连范围率，作为粘连长度相对于约20mm的切开缝合部的比例(％)计算得出，据此，应用非层状液晶形成性组合物样本的切开部相对于非应用切开部的粘连范围的比例(样本应用侧的粘连范围率/非应用侧的粘连范围率×100)可以判定为：40％以下为A；41％～60％为B+；61％～80％为B-；81％以上为C。这种情况下，作为防粘连效果，优选A或B+的判定。
本发明中，“防止粘连”可以通过以下方式进行判断：通过应用(处理)非层状液晶形成性组合物，与无处理的对照组相比，应用部位的粘连频率和/或程度有所降低。
需要说明的是，在专利文献3等中已经证实，很多由通式(I)表示的两亲化合物可以起到防粘连效果。
本发明也提供防止生物组织粘连的方法，包括在生物组织中应用根据本发明的非层状液晶形成性组合物。更具体而言，本发明也提供防止患处组织粘连的方法，包括：在患者的患处，具体为有粘连可能性的部位，具体为设想发生组织修复的部位(例如体内的炎症部位或损伤部位)，应用有效量的根据本发明的非层状液晶形成性组合物。作为上述有粘连可能性的部位的具体示例，可举出：体内的外源性或内源性的炎症部位、手术中的切开部位等创伤部位、手术中触碰等人为处理造成组织表面损伤的部位等。本发明中，“损伤部位”是指手术、外伤、疾病等造成损伤的组织或器官的部分。作为应用粘连防止剂的组织或器官的示例，可举出但不限于：腹膜、小肠、大肠、直肠、胃、十二指肠、盲肠、肝脏、子宫、输卵管、淋巴管、心脏、心包、肺、脑、卵巢、肌腱等。作为典型示例，根据本发明的非层状液晶形成性组合物在手术时应用于切开部、切开部周围或具有切开部的整个器官。根据本发明的非层状液晶形成性组合物也可以应用在与创伤部位和炎症部位等接触的体内部位。
对损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处的应用，使用与剂型相应的方法即可。例如，可以使用气体喷射式气溶胶容器，对损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处喷洒粘连防止剂。另外，如果是泵压式喷雾剂，则可以例如使用通用的手动式等非气体喷射式喷雾容器，对损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处喷洒非层状液晶形成性组合物。在内窥镜手术或腹腔镜手术的情况下，也可以使用内窥镜手术或腹腔镜手术时使用的喷嘴等，对损伤部位(例如创伤部位)等患处喷洒非层状液晶形成性组合物。本发明中，“喷洒”是指施加压力，将目的物质以液滴状、雾状、微粒状或泡沫状等喷出(喷雾和/或喷射)。如果非层状液晶形成性组合物是涂布剂，则可以取适量组合物涂布到损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处。如果非层状液晶形成性组合物是注射剂，则可以向损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处注入非层状液晶形成性组合物。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物优选以能够充分覆盖损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处的量应用在损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处。优选地，在一种实施方式中，如果应用对象是人，则根据本发明的非层状液晶形成性组合物的具体应用量为10mg～100g或50mg～50g(更优选为0.1g～10g)。
当根据本发明的非层状液晶形成性组合物含有足够量的水性介质时(例如为液晶乳剂时)，非层状液晶形成性组合物可以在被应用的组织表面形成非层状液晶。当根据本发明的非层状液晶形成性组合物不含足够量的水性介质时(例如为液晶前体组合物时)，虽然可以通过体内的水分形成非层状液晶，但为了促进包膜的形成，除了非层状液晶形成性组合物以外，还优选在损伤部位(例如创伤部位)和炎症部位等患处应用水性介质。水性介质例如可以是灭菌水、纯化水、蒸馏水、离子交换水、超纯水、注射用水等水，也可以是生理上可接受的水溶液。作为生理上可接受的水溶液，例如可举出：生理盐水；氯化钠水溶液、氯化钙水溶液、氯化镁水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、乙酸钠水溶液等电解质水溶液；磷酸缓冲液和Tris盐酸缓冲液等缓冲溶液；含有葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、透明质酸等糖分子的水溶液；含有聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性高分子的水溶液等。作为生理上可接受的水溶液的优选示例，可举出含有透明质酸或其盐(透明质酸钠等)的透明质酸水溶液。
在应用作为液晶前体组合物的非层状液晶形成性组合物之后，优选在非层状液晶形成性组合物上应用水性介质，但不限于此。水性介质可以通过与非层状液晶形成性组合物相同的应用方法，例如喷雾、涂布或注射等进行应用。在如此将水性介质应用在组织或器官之后，优选静置规定时间(例如1～30分钟，优选5～10分钟，但不限于此)，以促进包膜的形成。
使用本发明的非层状液晶形成性组合物的粘连防止方法的实施对象(患者)，典型地为人、家畜、宠物、实验动物等哺乳动物。特别优选为因外科手术、外伤、疾病等导致组织(器官)受到损伤或预计会受到损伤的对象。外科手术除了包括开腹手术以外，也包括内窥镜手术和腹腔镜手术等。
本发明的非层状液晶形成性组合物的毒性明显降低或消失，因此根据本发明的粘连防止方法对接受处理的患者具有高安全性。
根据本发明的非层状液晶形成性组合物除了含有由通式(I)表示的两亲化合物，以及根据需要再含有磷脂等上述成分以外，还可以含有药物。本发明中，药物是指对生物施用的任意物质(有效成分)，用于通过让非层状液晶形成性组合物含有该药物，以在非层状液晶结构中保持并缓释(控制释放)。但是，药物并不是由通式(I)表示的两亲化合物本身。药物既可以是有机化合物，也可以是无机化合物。药物既可以是水溶性药物，也可以是脂溶性(亲油性、水不溶性或水难溶性)药物。药物可以是生理活性物质。药物例如可以是蛋白质、肽、氨基酸、核酸等，但不限于此。药物例如可以是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，但不限于此。促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，例如可以是亮丙立德或其盐，但不限于此。亮丙立德的盐可以是药学上可接受的任意盐，例如可举出但不限于以醋酸盐(即醋酸亮丙立德)为代表的羧酸盐。另外，醋酸亮丙立德有时也以亮丙瑞林醋酸盐等别名称呼。这种非层状液晶形成性组合物可以用于药物的缓释。
本发明还提供含有根据本发明的非层状液晶形成性组合物的药物制剂。根据本发明的药物制剂优选含有如下非层状液晶形成性组合物：所述非层状液晶形成性组合物含有由通式(I)表示的两亲化合物和磷脂，磷脂使得所述非层状液晶形成性组合物的生物相容性提高。在一种实施方式中，根据本发明的药物制剂含有非层状液晶形成性组合物，所述非层状液晶形成性组合物含有由通式(I)表示的两亲化合物、磷脂和药物。本发明中的“药物制剂”可以是药物组合物。本发明中的药物制剂或药物组合物只要能够维持非层状液晶形成能力，则还可以含有药学上可接受的添加剂(例如，载体、赋形剂、润滑剂、崩解剂、湿润剂、缓冲剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、增香剂、喷射剂等)等其他物质。
根据本发明的药物制剂可以是制成任意剂型的制剂，例如可以是喷雾剂、气溶胶剂、注射剂或长效药剂等。
根据本发明的药物制剂可以用于防止生物组织粘连。根据本发明的药物制剂可以是还含有上述药物的长效药剂等缓释性制剂。
本发明还提供在活体(体内)或活细胞或活组织内缓释递送药物的方法，该方法包括：将根据本发明的含有药物的药物制剂，或者含有药物的根据本发明的非层状液晶形成性组合物应用在对象(患者)等活体，例如体内(尤其是体内的生物组织)或体表，或者应用在活细胞或活组织。当使用作为液晶前体组合物的非层状液晶形成性组合物或含有该组合物的药物制剂时，在该应用之后，可以在非层状液晶形成性组合物或药物制剂上应用水性介质，但不限于此，也可以利用活体中的水分形成液晶。其中，对活体(体内或体表)或活细胞或活组织的应用，优选通过非口服施用(例如静脉内、动脉内、腹腔内、肌肉内、皮下或皮内等)进行。通过本发明的方法，能够以高安全性在体内或活细胞或活组织内缓释递送药物。
[实施例]
下面使用实施例对本发明进行更具体的说明。但是，本发明的技术范围并不限于这些实施例。
[实施例1]两亲化合物的合成(1)
(1)单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化9]
在室温，将14.1g(50.0mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酸甲酯和10.9g(60.0mmol)的90重量％脱水山梨糖醇水溶液(脱水山梨糖醇M-90，三光化学工业株式会社，含有90％固体成分和10％水分，固体成分中的含量：脱水山梨糖醇79％～84％、异山梨醇15％～18％)加入到反应容器中之后，在120℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.27g(5.0mmol)甲醇钠和0.01g次磷酸钠一水合物后，在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.27g(5.0mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1小时。冷却至60℃后，一边搅拌一边添加50mL乙酸乙酯和50mL的0.5M盐酸。向得到的反应液中加入150mL乙酸乙酯，进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为浅褐色透明液体的含有标题化合物的组分8.96g(收率43％)。得到的组分以大约8：2的比例(重量比)含有单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)异山梨醇(通过在离子模式EI+中的GC-MS测定得出TIC的面积值，根据该面积值计算得出)。得到的组分还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物(通过GC-MS测定和TLC分析进行推测)。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，9H)，0.9-1.7(m，15H)，1.8-2.0(m，2H)，2.2-2.5(m，4H)，3.5-4.9(m，6.1H)，5.04(m，1H)，5.0-5.2(m，0.6H)
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇也称作C17脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇组分(C17脱水山梨糖醇酯组分)。
(2)单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化10]
在氮气气氛下，向4.14g(10.0mmol)的单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入0.48g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌2天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的含有标题化合物的组分4.02g(收率97％)。得到的组分以大约8：2的比例(重量比)含有单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)异山梨醇(通过在离子模式EI+中的GC-MS测定得出TIC的面积值，根据该面积值计算得出)。得到的组分还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物(通过GC-MS测定和TLC分析进行推测)。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，12H)，0.9-1.7(m，19H)，2.2-2.4(m，2H)，3.5-4.9(m，6.4H)，5.0-5.2(m，0.6H)
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇也称作饱和C17脱水山梨糖醇酯。
(3)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化11]
在室温，将70.5g(200mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯和54.7g(300mmol)的90重量％脱水山梨糖醇水溶液(脱水山梨糖醇M-90，三光化学工业株式会社，含有90％固体成分和10％水分，固体成分中的含量：脱水山梨糖醇79％～84％、异山梨醇15％～18％)加入到反应容器中之后，在120℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入2.2g(40mmol)甲醇钠和0.04g次磷酸钠一水合物后，在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入1.1g(20mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，再加入1.1g(20mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1.5小时。冷却至60℃后，一边搅拌一边添加200mL乙酸乙酯和200mL的0.5M盐酸。向得到的反应液中加入600mL乙酸乙酯，进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为浅褐色透明液体的含有标题化合物的组分36.1g(收率37％)。得到的组分以大约8：2的比例(重量比)含有单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇(通过在离子模式EI+中的GC-MS测定得出TIC的面积值，根据该面积值计算得出)。得到的组分还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物(通过GC-MS测定和TLC分析进行推测)。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，12H)，0.9-1.8(m，22H)，1.85-2.0(m，2H)，2.0-2.5(m，4H)，3.5-4.9(m，6.4H)，5.04(m，1H)，5.0-5.2(m，0.6H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇也称作C22脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇组分(C22脱水山梨糖醇酯组分)。
另外，对13.00g所述C22脱水山梨糖醇酯组分进行硅胶柱纯化(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)，从C22脱水山梨糖醇酯组分中除去来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物等低极性成分和单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇，由此作为微黄色透明液体得到6.78g纯化组分。其纯度为单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇99％以上(通过在离子模式EI+中的GC-MS测定得出TIC的面积值，根据该面积值计算得出)。另外，几乎不含来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物等低极性成分(通过GC-MS测定和TLC分析进行推测)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，12H)，0.9-1.7(m，22H)，1.9-2.0(m，2H)，2.2-2.5(m，4H)，2.93(brs，OH)，3.6-4.5(m，7.5H)，5.06(brd，J＝5.0Hz，1H)，4.9-5.2(m，0.5H)
将如上得到的纯化组分称作高纯度单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇，或高纯度C22脱水山梨糖醇酯。
(4)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化12]
在氮气气氛下，向5.82g(12.0mmol)的所述C22脱水山梨糖醇酯组分的乙酸乙酯(17.4mL)溶液中加入0.70g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌2天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的含有标题化合物的组分5.69g(收率97％)。得到的组分以大约8:2的比例(重量比)含有单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇和单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇(通过在离子模式EI+中的GC-MS测定得出TIC的面积值，根据该面积值计算得出)。得到的组分还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物(通过GC-MS测定和TLC分析进行推测)。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，15H)，0.9-1.7(m，26H)，2.2-2.4(m，2H)，3.5-4.9(m，6.4H)，5.0-5.2(m，0.6H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇也称作饱和C22脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇组分(饱和C22脱水山梨糖醇酯组分)。
(5)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇的合成
[化13]
在室温，将35.3g(100mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯和29.2g(200mmol)的异山梨醇(三光化学工业株式会社，纯度98.0％以上，水分1.0％以下)加入到反应容器中。在8kPa搅拌的同时升温至120℃后，用氮气解除减压，加入1.1g(20mmol)甲醇钠和0.02g次磷酸钠一水合物。在氮气气氛下，升温至180℃后，减压至8kPa并搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.54g(10mmol)甲醇钠后，再在180℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，再加入0.54g(10mmol)甲醇钠后，再在180℃、8kPa搅拌1小时。冷却至60℃后，一边搅拌一边添加100mL乙酸乙酯和100mL的0.5M盐酸。向得到的反应液中加入300mL乙酸乙酯，进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为浅褐色透明液体的标题化合物17.9g(收率38％)。
还通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷混合液)进行纯化，由此将本化合物按照60:40的比例(重量比)分离成2-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇和5-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇。关于得到的两种化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
<2-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇>
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，12H)，0.9-1.7(m，22H)，1.85-2.0(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.56(d，J＝7.2Hz，OH)，3.55(dd，J＝6.0，9.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.0，9.5Hz，1H)，3.99(m，2H)，4.29(m，1H)，4.44(d，J＝4.3Hz，1H)，4.60(t，J＝4.9Hz，1H)，5.04(m，1H)，5.21(s，1H)
<5-O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇>
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，12H)，0.9-1.7(m，22H)，1.83(brs，OH)，1.85-2.0(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.2-2.4(m，4H)，3.74(ddd，J＝2.1.5.2，9.8Hz，1H)，3.82-3.93(m，3H)，4.31(s，1H)，4.38(d，J＝4.6Hz，1H)，4.83(t，J＝5.0Hz，1H)，5.07(m，1H)，5.13(m，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇也称作C22异山梨醇酯。
(6)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇的合成
[化14]
在氮气气氛下，向4.66g(10.0mmol)的单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇的乙酸乙酯(14mL)溶液中加入0.56g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌2天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的标题化合物4.65g(收率99％)。
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇也称作饱和C22异山梨醇酯。
(7)单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油的合成
[化15]
向0.65g(7.1mmol)甘油和0.59g(4.3mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)溶液中，在80℃缓慢滴入1.0g(3.5mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酸甲酯(四氢法尼基乙酸甲酯)。在100℃搅拌18小时后，向反应液中加入1M盐酸，用醚萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为无色透明液体的标题化合物。关于得到的化合物，1H-NMR测定和粘度测定的进行结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.90(m，9H)，1.00-1.70(m，15H)，1.97(td，J＝7.8，17.0Hz，2H)，2.13(t，J＝6.1Hz，1H，OH)，2.25-2.45(m，4H)，2.55(d，J＝5.2Hz，1H，OH)，3.50-4.00(m，3H)，4.10-4.25(m，2H)，5.08(t，J＝6.7Hz，1H)
粘度：0.48Pa·s(剪切速度92 1/s)
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油也称作C17甘油酯。
(8)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油的合成
[化16]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向23.5g(255mmol)甘油和0.55g(4.0mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(48mL)溶液中，在80℃缓慢滴入28.2g(80.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，200mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～30:70)纯化，由此得到作为微黄色透明液体的标题化合物13.3g(收率40％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，1.00-1.70(m，22H)，1.85-2.15(m，2H)，2.15-2.55(m，4H)，3.53-3.78(m，3H)，3.80-4.00(m，1H)，4.10-4.25(m，2H)，5.08(dd，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油也称作C22甘油酯。
(9)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油的合成
[化17]
在氮气气氛下，向20.6g(50.0mmol)的单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油的乙酸乙酯(62mL)溶液中加入2.5g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌42小时。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的标题化合物20.2g(收率98％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.7-0.9(m，15H)，0.95-1.75(m，26H)，2.13(t，J＝6.0Hz，OH)，2.34(t，J＝7.7Hz，2H)，2.56(d，J＝5.1Hz，OH)，3.55-3.75(m，2H)，3.94(m，1H)，4.15(dd，J＝6.0，11.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝4.7，11.7Hz，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油也称作饱和C22甘油酯。
(10)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油的合成
[化18]
在氮气气氛下，向58.1g(200mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-1,6,10,14-四烯-3-醇(香叶基芳樟醇)、19mL(0.15mol)原乙酸三甲酯的溶液中，在135℃持续8小时滴入53mL(0.42mol)原乙酸三甲酯和5.0mL(40mmol)正己酸溶液。在相同温度搅拌6小时后，再滴入5.3mL(42mmol)原乙酸三甲酯和0.5mL(4mmol)正己酸的溶液，再在相同温度搅拌2小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(3:1，300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水(2次)、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁进行干燥。在过滤后进行浓缩，由此得到作为粗产物液体的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酸甲酯(香叶基香叶基乙酸甲酯)67.24g。该粗产物直接用于接下来的反应。
在200～250mmHg的减压下，向7.4g(80mmol)甘油和5.5g(40mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中，在85℃缓慢滴入13.9g(40.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酸甲酯(香叶基香叶基乙酸甲酯)，在相同温度搅拌6小时。其间，将反应产生的甲醇蒸馏除去。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，200mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～0:100)纯化，由此得到作为透明液体的标题化合物5.44g(收率33％)。关于得到的化合物，1H-NMR测定和粘度测定的进行结果如下所示。
1H-NMR图谱(270MHz，CDCl3，TMS)δ：1.55-1.72(m，15H)，1.9-2.2(m，13H)，2.27-2.45(m，4H)，2.53(brs，1H，OH)，3.59(dd，J＝5.4，11.4Hz，1H)，3.68(dd，J＝3，11.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.15(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，4.21(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，5.05-5.15(m，4H)
粘度：0.37Pa·s(剪切速度92 1/s)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油也称作香叶基香叶基乙酸甘油酯。
(11)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇的合成
[化19]
在氮气气氛下，向10g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸、20ml二氯甲烷中加入1滴吡啶，在室温滴入5.2g亚硫酰氯。滴加结束后，回流1小时，在减压下进行浓缩，得到10.5g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸氯化物。
将2.56g赤藓糖醇、2.21g吡啶、70ml干燥DMF混合并加热溶解。冷却至室温，滴加将上述得到的5g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸氯化物溶解在10ml二氯甲烷中的溶液，滴加后在室温搅拌1小时。向得到的反应液中加入100ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠进行干燥。过滤、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化，由此得到2.83g透明半固状的标题化合物。经HPLC分析表明，标题化合物含有91.6％的1-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇和8.4％的2-O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇。另外，关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(270MHz、CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，15H)，1.0-1.7(m，26H)，2.11(br.s，1H)，2.33(t，J＝7.9Hz，2H)，2.66(br.s，1H)，2.75(br.s，1H)，3.6-3.9(m，4H)，4.29-4.36(m，2H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇也称作饱和C22赤藓糖醇酯。
(12)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇的合成
[化20]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向157g(1.15mol)季戊四醇和1.58g(1.15mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(700mL)溶液中，在78～83℃缓慢滴入250g(0.71mol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯。在相同温度搅拌10小时后，在75℃加入甲酸，将pH值调整为4。将得到的溶液减压浓缩后，用甲基叔丁基醚(1.5L)稀释，将产生的不溶物过滤掉。得到的滤液用10％碳酸氢钠水洗涤2次后，用活性炭(8g)处理并脱色。将过滤后浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯混合液)纯化，由此得到标题化合物。
对于得到的化合物，进行1H-NMR测定、利用红外分光光度法的红外吸收(IR)光谱测定，以及粘度测定。测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，1.00-1.70(m，22H)，1.90-2.05(m，2H)，2.25-2.45(m，4H)，3.64(s，6H)，4.24(s，2H)，5.07(brs，1H)
IR光谱(NaCl薄膜法)：3387，2926，2866，1739，1461，1378，1267，1139，1051
粘度：1.7Pa·s
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇也称作C22季戊四醇酯。
(13)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇的合成
[化21]
将3.81g季戊四醇、2.21g吡啶、120mL干燥DMF混合并加热溶解。冷却至室温，滴加将单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇(11)的合成步骤中得到的5g的5,9,13,17-四甲基十八烷酸氯化物溶解在5mL二氯甲烷中的溶液，滴加后在室温搅拌1小时。向得到的反应液中加入100mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠进行干燥。过滤、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化，由此得到2.50g具有以下物理性质的单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇。经过HPLC分析，本品的纯度为99.5％以上。另外，NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(270MHz，CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，15H)，1.0-1.7(m，26H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，3.06(brs，3H)，3.63(s，6H)，4.17(s，2H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇也称作饱和C22季戊四醇酯。
(14)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油的合成
[化22]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向259g(1.56mol)双甘油和1.58g(1.15mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(700mL)溶液中，在78～83℃缓慢滴入199g(0.564mol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯。在相同温度搅拌10小时后，在75℃加入甲酸，将pH值调整为4。将得到的溶液减压浓缩后，用甲基叔丁基醚(1.5L)稀释，将产生的不溶物过滤掉。得到的滤液用10％碳酸氢钠水洗涤2次后，用活性炭(8g)处理并脱色。过滤后浓缩得到的残渣用乙醇溶解，并用纤维素粉末过滤。将浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯混合液)纯化，由此得到作为透明粘性液体的标题化合物。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.90(m，12H)，1.00-1.70(m，22H)，1.97(ddd，J＝6.9，7.8，17.4Hz，2H)，2.20-2.45(m，4H)，3.50-4.10(m，8H)，4.10-4.25(m，2H)，5.08(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油也称作C22双甘油酯。
(15)单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)甘油的合成
[化23]
向0.57g(6.2mmol)甘油和0.85g(6.2mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，在80℃缓慢滴入1.0g(3.1mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酸甲酯。在100℃搅拌12小时后，向反应液中加入1M盐酸，用醚萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为无色粘性物质的标题化合物459mg(收率35％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，1.00-1.80(m，19H)，1.90-2.20(m，5H)，3.50-4.00(m，3H)，4.10-4.30(m，2H)，5.71(brs，1H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)甘油也称作C20甘油酯，或植酸甘油酯。
(16)单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)甘油的合成
[化24]
在氮气气氛下，向2.52g(6.10mmol)的C20甘油酯的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入0.26g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌1天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的标题化合物2.50g(收率99％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，12H)，0.9-1.0(m，3H)，1.0-2.0(m，22H)，2.1-2.4(m，2H)，3.4-4.0(m，3H)，4.05-4.25(m，2H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)甘油也称作饱和C20甘油酯，或植烷酸甘油酯。
[实施例2]前体制剂的制备、凝胶形成试验，以及液晶结构的分析(1)
按照后文表1所示的混合比，将作为自组织脂质(以下也称作SOL，表中使用简称SOL)的在实施例1中合成的具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物(类异戊二烯型脂质)、作为磷脂(SPC)的大豆磷脂酰胆碱(LIPOID S100，Lipoid公司；在下文和表中也使用简称SPC)、油以及醇混合。需要说明的是，自组织脂质(SOL)是单独与水混合时能够形成凝胶的脂质。另外，表中的“EtOH”是乙醇，“PG”是丙二醇(表1～5、8～12亦同)。部分制剂中，还加入了作为表面活性剂的P80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20E.O.)，NIKKOL TO-10MV，日光化学株式会社]、作为水溶性高分子的HPC(羟丙基纤维素，HPC-SSL，日本曹达株式会社)。在40℃以下的水浴中将得到的混合物溶解，由此制备了表1所示的1号～61号的前体制剂。
另外，作为磷脂，使用EPC(磷脂酰胆碱，来自蛋黄，163-21181，富士胶片和光纯药工业株式会社)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，COATSOME MC-4040，日油株式会社)，或DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱，COATSOME MC-6060，日油株式会社)代替SPC，按照表2所示的混合比，与上述同样地制备了62号～64号的前体制剂。
另外，使用在实施例1中合成的具有碳原子数为17的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物，或具有直链形油酸作为脂肪链的甘油单油酸酯(Rikemar XO-100，日油株式会社)，来代替具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物；或者，不使用具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物，按照表3所示的混合比，与上述同样地制备了65号～75号的前体制剂。
对于如此得到的1号～75号的前体制剂，进行了凝胶形成试验。向小瓶中过量的水性介质[对于1号～61号以及64号～75号为0.5～2mL左右的注射用水；对于62号、63号为0.5～2mL左右的pH值7.4的磷酸缓冲生理盐水(PBS)]加入各前体制剂的一部分(100～300mg左右)，在室温(25℃)利用药匙和/或涡旋混合器进行混合操作。结果，在1号～75号的所有前体制剂中，得到了在过量的水性介质中分离出的、外观上为无色透明～白色浑浊的凝胶状组合物。
从1号～70号的前体制剂中得到的凝胶状组合物直接填入针孔狭缝中，使用小角度X射线散射(SAXS)装置(株式会社理学生产，Nano-Viewer)进行小角度X射线散射衍射测定，分析非层状液晶结构。
将得到的液晶相以及位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]示于表1～3。需要说明的是，HII意为反六角液晶，Pn3m意为属于晶体空间群Pn3m的反立方液晶，Im3m意为属于晶体空间群Im3m的反立方液晶，Fd3m意为属于晶体空间群Fd3m的反立方液晶。凝胶状组合物中，既有在同一液晶相中具有两种大小(散射矢量值q1)的凝胶组合物，也有具有不同的两种液晶相的凝胶组合物。
如表1、2所示，当使用了实施例1合成的SOL即具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物时，无论该两亲化合物、磷脂以及油是什么种类，在SOL:磷脂比(重量比)为100:0～至少30:70的宽范围比例，含SOL的前体制剂都能够形成非层状液晶。另外，在SOL+磷脂(SOL和磷脂的合计量):油比(重量比)为100:0～至少20:80的宽范围比例，含SOL的前体制剂能够形成非层状液晶。此外，作为添加剂，即使加入一定量的P80和HPC，含SOL的前体制剂也良好地形成了液晶凝胶。显然，该两亲化合物、磷脂以及油的各种混合，会显现出晶体空间群属于Pn3m、Im3m或Fd3m的反立方液晶和反六角液晶等多种液晶结构，晶格常数引起的q1值可以取范围非常广的数值。
需要说明的是，当使用SPC作为磷脂、芝麻油(甘油三酯)作为油时，在没有SOL而磷脂:油比＝85:15或75:25(重量比)没有形成液晶凝胶(在表中未记载)，因此在这些比例使用芝麻油(甘油三酯)时，如果要混合磷脂以形成液晶凝胶，需要加入SOL或具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物(类异戊二烯型脂质)。
[表1]
*使用的油记载在重量比的后面。
[表2]
*使用的磷脂记载在重量比的后面。
[表3]
*使用的油记载在重量比的后面。
[实施例3]乳剂(分散剂)的制备以及液晶结构的分析(1)
按照后文表4所示的混合比，将作为自组织脂质(表中使用简称SOL)的在实施例1中合成的具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、作为磷脂的大豆磷脂酰胆碱(LIPOID S100、Lipoid公司；在表中使用简称SPC)、油以及醇混合，得到了油性溶液。另一方面，将作为表面活性剂的Pluronic F127(Unilube(R)70DP-950B，日油株式会社)和注射用水(大冢蒸馏水)混合，得到Pluronic水溶液。在部分制剂中，将作为表面活性剂的P80加入到上述油性溶液中，或者将作为抗氧化剂的抗坏血酸和亚硫酸钠加入到Pluronic水溶液中。将如此制备的油性溶液和Pluronic水溶液分别在30℃以下的水浴中完全溶解后，在室温混合在一起，用药匙或搅拌棒进行搅拌，得到悬浮液。再将该悬浮液用高压均质机(StarBurst minimo，SUGINO MACHINE公司生产)分散，由此制备了含有微粒的白色乳剂(76号～105号制剂)。这些乳剂分别以7～30g的量制备。
另外，使用在实施例1中合成的具有碳原子数为17或20的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、具有直链形油酸作为脂肪链的脱水山梨糖醇单油酸酯(NIKKOL SO-10V，日光化学株式会社)，或纯化脱水山梨糖醇单油酸酯(通过硅胶柱纯化从NIKKOL SO-10V中除去油酸、脱水山梨糖醇二油酸酯等低极性成分之后的物质)，来代替具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物；或者，不使用SOL，按照表5所示的混合比，与上述同样地制备了106号～116号的乳剂。
对于如此得到的76号～116号制剂的乳剂，使用NANO Viewer纳米级X射线结构评价装置(Rigaku公司制造)，通过小角度X射线散射(SAXS)进行了结构分析。将各乳剂在大气压下导入到毛细管中，在减压状态的装置内进行了测定(样品本身在大气压下)。在根据76号、77号、81号～86号、88号、89号、92号～103号、105号～109号，以及115号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到至少2条散射峰。峰比显示出了反六角液晶特有的比1:√3:2，因此表示这些乳剂是反六角液晶的微粒分散到水相中的液晶乳剂(己糖体)。其中，在根据77号、83号～86号、88号、89号、92号、103号，以及105号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，同时观测到反六角液晶特有的散射峰和宽散射峰，由此认为这些乳剂是含有海绵相(L3相)的液晶乳剂。其中，在根据79号、87号、90号、91号、104号，以及110号～114号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到宽散射峰，由此认为这些乳剂是海绵相(L3相)的微粒分散到水相中的液晶乳剂。在根据78号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到至少3条散射峰，峰比显示出了属于晶体空间群Im3m的立方液晶特有的比√2:√4:√6，因此表示这些乳剂是属于晶体空间群Im3m的立方液晶的微粒分散到水相中的液晶乳剂。另外，在根据80号和116号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到至少6条散射峰，峰比显示出了属于晶体空间群Fd3m的立方液晶特有的比√3:√8:√11:√12:√16:√19，因此表示这些乳剂是属于晶体空间群Fd3m的立方液晶的微粒分散到水相中的液晶乳剂。
当使用作为SOL的在实施例1中合成的具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物时，能够与根据实施例2所示的前体制剂得到的液晶凝胶和流动物质同样地，在表4所示的宽范围SOL:磷脂比，以及SOL+磷脂:油比中，制备具有非层状液晶的液晶乳剂。另外，即使加入一定量的P80和抗氧化剂作为添加剂，也能够良好地制备液晶乳剂。
[表4]
*使用的油记载在重量比的后面。
[表5]
*使用的油记载在重量比的后面。
[实施例4]体内的安全性评价(1)
对于实施例2制备的1号～6号、8号～10号、12号～16号、19号、21号～24号、27号、31号、34号、38号、50号、52号～54号、57号、59号、61号、65号～67号、69号和71号制剂的前体制剂，以及实施例3制备的76号～85号、88号、89号、91号～93号、102号、103号、106号、108号和109号制剂的乳剂，如下所述，通过腹腔内施用对体内的安全性进行了评价。评价使用了8～10周龄的雌性Wistar大鼠。
需要说明的是，前体制剂在体内施用后会形成非层状液晶，从而变成块体的凝胶状态。因此，当引起异物反应时，能够以可直接目视水平的大小，观察到异物反应的相关现象(具有白脓的脓肿等)。需要说明的是，本发明产生的脓肿是非感染性的无菌异物反应引起白细胞等存积所形成的囊状组织。另一方面，乳剂是含有非层状液晶微粒的溶液状态，因此能够遍及整个腹腔内。所以，当诱发组织障碍时，可以观察整个腹腔内的组织障碍。另外，由于乳剂是微粒，因此其穿过腹膜等而吸收转移到血液中的吸收转移性要快于块体的凝胶状态，容易明显观察全身毒性(主要是肝毒性)。
(1)前体制剂的安全性评价
首先，对大鼠使用戊巴比妥实施全身麻醉，采取仰卧位，在腹部正中切开大约30mm，进行开腹。在上腹壁侧腹膜切开大约20mm，彻底止血。使用5-0丝线将腹膜切开部连续缝合6针，进行关闭。沿切开缝合部滴加并展开大约23mg前体制剂(使用设为30μL刻度的移液器)。对样本应用部位，使用手动式简易喷雾瓶(Spray Vial No.2，Maruemu公司生产)喷雾注射用水(大冢蒸馏水)之后(喷5下，约180mg)，立即将腹壁双层缝合关闭，结束手术。
手术7天后，再次实施全身麻醉，进行开腹。观察腹腔内状况，以对应用的前体制剂的安全性进行评价。
与碳原子数、是类异戊二烯型脂肪链还是直链形脂肪链无关，在不含磷脂或磷脂含量少的1号、2号、9号、13号、14号、22号、52号、53号、65号、66号和71号制剂的前体制剂中，确认到了以包围形成的凝胶的形式而产生的脓肿。该脓肿是与感染无关的白细胞浸润，是由于针对施用的前体制剂的异物反应而产生的白色脓包。表示产生的脓肿的照片示例示于图1(图1A～C：应用1号制剂的前体制剂；图1D：应用71号制剂的前体制剂)。图1A～D中的箭头是指脓肿。
另一方面，含有一定量以上的磷脂的3号～6号、8号、10号、12号、15号、16号、19号、21号、23号、24号、27号、31号、34号、38号、50号、54号、57号、59号、61号、67号和69号的前体制剂中，未确认到包含脓肿在内的任何与副作用相关的腹腔内状况。
含有C17甘油酯而不含磷脂的65号的前体制剂中，不仅观察到上述脓肿，还观察到肝脏略微肥大，以及肝脏与大网膜粘连。
上述结果表明，在实施例2制备的前体制剂中，无论是否含有油、表面活性剂以及水溶性高分子，只要含有一定量以上的磷脂，就不会产生异物反应或异物反应引起的副作用。尤其是在使用C22脱水山梨糖醇酯或饱和C22脱水山梨糖醇酯时，在SOL:磷脂比中至少含有30％磷脂的制剂完全没有产生包括异物反应的副作用。
如此可以确认，在实施例1合成的具有碳原子数为17和22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物中加入磷脂，可以提高其前体制剂的安全性。另外，使用了具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的制剂，即使其使用量更高一些，也不易产生副作用。
(2)乳剂的安全性评价
首先，对大鼠使用戊巴比妥实施全身麻醉，采取仰卧位，使用具有26G针的注射器(TERUMO注射器1mL)向腹腔内施用实施例3制备的一定量的乳剂。另外，如果乳剂粘性高，难以通过26G针，则使用无针注射器(TERUMO注射器1mL)，从腹部正中切开的大约1cm的开腹部位向腹腔内施用一定量的乳剂。施用后，将腹壁双层缝合关闭，结束手术。
手术7天后，再次实施全身麻醉，进行开腹。观察腹腔内状况，以对应用的乳剂的安全性进行评价。
结果，含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、且不含磷脂或磷脂含量少的76号、78号、80号和81号制剂的乳剂中，观察到了与副作用相关的结果。例如，含有C22甘油酯且不含磷脂的76号制剂的乳剂中，在施用量为360μL时，3例中有1例观察到少量腹水；在施用量为720μL时，3例中有1例在3天后死亡，其余2例观察到肝脏的轻微肥大。另外，含有C22季戊四醇酯或C22脱水山梨糖醇酯作为具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的双亲性脂质、且不含磷脂或磷脂含量少的78号、80号和81号制剂的乳剂中，观察到了与使用C22甘油酯的76号的乳剂相同程度的轻微肝肥大和/或肝脏周围的粘连。
含有具有碳原子数为20的类异戊二烯型脂肪链的C20甘油酯或饱和C20甘油酯、且不含磷脂的108号和109号制剂的乳剂中，也观察到了与副作用相关的结果。例如，含有C20甘油酯且不含磷脂的108号制剂的乳剂中，在施用量为220μL时，3例中有3例在1天后死亡。含有饱和C20甘油酯且不含磷脂的109号制剂的乳剂中，在施用量为220μL时，3例中有1例在3天后死亡，其余2例观察到腹水、肝脏肥大、肝脏周围粘连、肝脏表面变白等多种与副作用相关的结果。这表明，即使混入磷脂，使用C20甘油酯或饱和C20甘油酯的乳剂的安全性也明显较低。另一方面，含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、且含有一定量以上的磷脂的77号、79号、82号～85号、88号、89号、91号～93号、102号和103号制剂的乳剂中，至少在720μL的施用量也未在整个腹腔内观察到与副作用相关的结果。例如，82号和102号制剂的乳剂中的SOL:磷脂比为70:30。需要说明的是，720μL乳剂所含有的脂质(SOL和磷脂)和油的合计重量，在77号、82号～85号、93号和103号制剂中为0.18g；在88号、89号、91号和92号制剂中为0.15g；在79号和102号制剂中为0.14g，换算为对人的施用量，则分别相当于60g、50g、48g(假设大鼠体重150g，人体重50kg时)。
含有具有碳原子数为17的类异戊二烯型脂肪链的C17甘油酯、且不含磷脂的106号制剂的乳剂中，从72μL施用量开始观察到了与副作用相关的结果，在220μL施用量，3例中有3例观察到肝肥大和肝脏周围粘连，其中1例观察到少量腹水；在720μL施用量，3例中有3例在1天后死亡。由此可见，使用C17甘油酯的乳剂在不含磷脂时，与使用具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的乳剂相比，对肝脏的副作用更强。
上述结果表明，在实施例3制备的乳剂中，无论是否含有油、表面活性剂以及抗氧化剂，只要含有一定量以上的磷脂，安全性就会提高。这一趋势在使用具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的乳剂中尤为明显，即使施用量高也极为安全。使用具有碳原子数为20的类异戊二烯型脂肪链的双亲性脂质的乳剂，与使用具有碳原子数为17或22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的乳剂相比，在体内应用时的安全性方面没有优势。
另外，不含磷脂、且加入了选自于由本实施例例举的油、表面活性剂、抗氧化剂和水溶性高分子(HPC)组成的组的添加剂的制剂，与未加入这些添加剂的制剂相比，安全性没有改善。
有报告(例如非专利文献2)称，当使用甘油单油酸酯作为SOL时，如果加入作为具有负电荷的表面活性剂而公知的柠檬酸脂肪酸甘油酯[例如Danisco A/S公司(丹麦)生产的Grindsted(R)Citrem LR10、BC-FS SG等在市场有售]，则安全性会提高。但是，对将含有C17甘油酯的106号制剂的C17甘油酯替换为C17甘油酯:柠檬酸脂肪酸甘油酯比为80:20、60:40或40:60的混合物的乳剂实施安全性评价后，均观察到了与106号制剂的乳剂同等的副作用的相关结果。另外，在对C17甘油酯:柠檬酸脂肪酸甘油酯比为60:40的前体制剂评价安全性时，也观察到了与不含磷脂的65号的前体制剂相同的副作用的相关结果。因此表明，添加柠檬酸脂肪酸甘油酯不会改善本申请发明涉及的使用具有类异戊二烯型脂肪链的双亲性脂质的制剂的安全性。
以上结果表明，与剂型(例如前体制剂、乳剂)无关，含有一定量以上的磷脂、且含有具有类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的制剂的安全性高。特别是含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的制剂，虽然在不含磷脂时产生副作用的风险高，但经过证明，只要含有一定量以上的磷脂，则安全性极高，即使施用量高也能够在体内安全使用。
[实施例5]乳剂的粒径及其安全性评价(1)
对于实施例3制备的含有磷脂的77号、79号、81号～105号、107号和110号～116号制剂的乳剂，使用Zetasizer Nano-ZS(马尔文仪器有限公司生产)，通过动态光散射法测定粒径分布。测定样本通过以下方式制备：将刚制备后(在室温2天以内)或在室温经过一定期间后的各乳剂用蒸馏水稀释200倍。表6示出了根据各测定样本得到的平均粒径(nm)(Z-Average)、在室温经过一定期间的乳剂从制备日开始的经过期间，以及其平均粒径的变化量(nm)(经过一定期间后的乳剂的平均粒径-刚制备后的乳剂的平均粒径)。
关于在室温随时间变化的稳定性，使用实施例1合成的具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物的83号、84号、86号～88号、92号、94号、95号和98号～100号制剂的乳剂，经过长时间之后，其平均粒径几乎没有变化。另外，这些乳剂的外观也几乎没有变化。
与此相对，使用具有直链形油酸作为脂肪链的脱水山梨糖醇单油酸酯(NIKKOLSO-10V)或纯化脱水山梨糖醇单油酸酯的110号～114号的乳剂，其平均粒径大幅上升。另外，这些乳剂的外观白色变浓，显然有些样本正在产生絮凝块。如此，含有脱水山梨糖醇单油酸酯的制剂，无论脱水山梨糖醇单油酸酯的纯度是多少，均不稳定。
因此，含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物和磷脂的乳剂，与使用具有直链形油酸作为脂肪链的两亲化合物和磷脂的乳剂相比，随时间变化的稳定性显然格外优异。
[表6]
[实施例6]喷雾性能的确认
将1～5mL在实施例3中制备的、含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物和磷脂的77号、79号、81号～84号、87号～90号、92号～99号和101号～105号制剂的各乳剂，分别填充到手动式简易喷雾瓶(Spray Vial No.2，Maruemu公司生产)中，由此制作泵压式喷雾剂。
上述任一制剂的乳剂均可以雾状或棒状喷洒，与试验面拉开大约2cm的距离喷洒一次，乳剂附着的范围均为大致圆形。
[实施例7]防粘连效果的相关有效性评价
使用10周龄的雌性Wistar大鼠，对31号和72号～75号的前体制剂，以及83号～97号、99号～101号、104号、105号、115号和116号的乳剂的防粘连效果进行了评价。
首先，对大鼠使用戊巴比妥实施全身麻醉，采取仰卧位，在腹部正中切开大约30mm，进行开腹。在左右的上腹壁侧腹膜切开大约20mm，彻底止血。使用5-0丝线将左右的腹膜切开部连续缝合6针，进行关闭。
接着，对腹膜右侧的切开缝合部，滴加并展开大约23mg(使用设为30μL刻度的移液器)前体制剂，或者滴加并展开大约72mg乳剂，将缝合部覆盖(样本应用侧)。使用前体制剂时，为了引导液晶的形成，再对样本应用部位使用手动式简易喷雾瓶(Spray Vial No.2，Maruemu公司生产)喷雾了注射用水(大冢蒸馏水)(喷5下，约180mg)。对腹膜左侧的切开缝合部不做任何应用(非应用侧/对照组)。对腹膜右侧的切开缝合部应用样本，立即将腹壁双层缝合关闭(关腹)，结束手术。
手术7天后，再次实施全身麻醉，进行开腹。按照下述粘连强度评分和粘连范围率的定义，对样本应用侧和非应用侧的切开缝合部的粘连进行了评价。需要说明的是，在本评价中，上述全部制剂中未观察到副作用的相关结果。
粘连强度：
·0级无粘连
·1级轻微拉拽可以剥离的粘连(不伴有组织损伤)
·2级强力拉拽可以剥离的粘连(不伴有组织损伤)
·3级强力拉拽剥离造成组织损伤的粘连
粘连范围率：
粘连长度相对于大约20mm的切开缝合部的比例(％)
判定：
应用样本的切开部相对于非应用切开部的粘连范围的比例(样本应用侧的粘连范围率/非应用侧的粘连范围率×100)为：40％以下为A；41％～60％为B+；61％～80％为B-；81％以上为C。
防粘连效果的评价结果示于表7。
同时含有脱水山梨糖醇酯和磷脂作为SOL的31号的前体制剂和83号～97号、99～101号、104号以及105号的乳剂，与非应用侧相比，均在样品应用侧显现出了高粘连防止(降低)效果。另一方面，不含SOL的72号～75号的前体制剂和115号、116号的乳剂的粘连防止(降低)效果低。
因此，同时含有SOL和磷脂的前体制剂和乳剂，在腹腔内没有在外观上可以确认到的副作用，显然具有粘连防止(降低)效果。
[表7]
另外，使用新西兰白兔(雌性，手术时13周龄)代替Wistar大鼠，对含有SOL和磷脂的上述非层状液晶制剂的防粘连效果进行了评价试验。在麻醉状态下将兔的腹部切开后，将右侧腹壁上的大约4×5cm的腹膜和右侧腹内斜肌切除(侧壁切除部位)，再使用纱布擦拭盲肠的6节膨出，在白炽灯下干燥约60分钟(盲肠擦拭部位)，制作盲肠和腹膜粘连模型。试验组在侧壁切除部位和盲肠擦拭部位各应用800μL非层状液晶制剂，进行关腹。作为对照，生理盐水组在侧壁切除部位和盲肠擦拭部位各应用5mL生理盐水后，进行关腹。实验期间中每天1次(手术日为手术前和手术后)观察各个兔的一般状态，并在手术日和解剖日测量体重。术后7天对兔实施安乐死，开腹并用肉眼观察制剂应用部位和腹腔内器官，并对制剂应用部位的粘连进行评价。与使用大鼠时同样地显现出防粘连效果，例如，88号制剂等与对照的生理盐水组相比，显现出更高的防粘连效果。施用任意制剂时，也未确认到各动物个体的体重推移有明显异常，未确认到全身毒性。另外，制剂应用部位和腹腔内器官(肝脏、脾脏等)也未观察到异常结果(炎症、肥大、器官粘连等)，也未确认到腹水和胸水的聚积。
[实施例8]醋酸亮丙立德的体外释放试验(1)
与实施例2同样地按照后文表8所示的混合比，将自组织脂质(表中使用简称SOL)即实施例1中合成的具有碳原子数为17的类异戊二烯型脂肪链的C17甘油酯、表面活性剂P80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20E.O.)]和乙醇混合后，在60℃搅拌5分钟。对得到的溶液，加入DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，COATSOME MC-4040，日油株式会社)、DOPC(二油酰磷脂酰胆碱，COATSOME MC-8181，日油株式会社)、DOPE(二油酰基磷脂酰乙醇胺，COATSOME ME-8181，日油株式会社)或DOPG-Na(二油酰基磷脂酰甘油钠，COATSOME MG-8181LS，日油株式会社)作为磷脂，在60℃搅拌1小时，由此制备了117号～120号的前体制剂。
在大量剩余的pH值7.4的PBS中加入117号～120号的前体制剂，均得到了凝胶状组合物。对各凝胶状组合物与实施例2同样地进行小角度X射线散射衍射测定，由此确认到所有凝胶状组合物都具有非层状液晶结构。将得到的液晶相以及位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]示于表8。
[表8]
*使用的磷脂记载在重量比的后面。
接着，如下制备含有醋酸亮丙立德的121号～124号前体制剂(分别从117号～120号制备)。首先，在透析管(Pur-A-LyzerTM MINI 12000，西格玛奥德里奇)加入3.75mg醋酸亮丙立德(L0249，东京化成工业株式会社)，用5mg二甲基亚砜溶解后，加入91.25mg的117号～120号的前体制剂。将得到的各混合物用Pellet Pestle搅拌2分钟，由此得到了100mg含有醋酸亮丙立德的121号～124号前体制剂。另外，作为比较对照组，在透析管中加入3.75mg醋酸亮丙立德，用96.25mg的pH值7.4的PBS溶解，由此得到了100mg含有醋酸亮丙立德的125号水溶液。
对于含有醋酸亮丙立德的121号～124号前体制剂(100mg)和125号水溶液(100mg)，进行了体外释放试验。对于一个装入了20mL含有0.02％的P80的pH值7.4的PBS溶液的小瓶(大小25mL)，放入一个上部连接有浮动架的透析管，以使放入内部的前体制剂充分浸入PBS溶液中，在室温(25℃)静置。接着，在7天里，从试验开始时起，在0、1、3、6、12、24、48、72、120、168小时后从小瓶中的PBS溶液中各采集500μL。需要说明的是，对于加入到上述PBS溶液中的121号～124号前体制剂，均通过目视观察到了其变为凝胶状组合物。
关于从所述PBS溶液中采集到的样品中的醋酸亮丙立德的定量，使用预先描绘的校准曲线，通过LC/MS/MS分析来实施。分析条件如下。
·分析层析柱：Shodex ODP2HP-2B 2.0mmI.D×50mm(昭和电工株式会社)
·流动相：水(含有0.1％甲酸)/乙腈＝70:30
·流速：0.1mL；层析柱温度：40℃；注入量：10μL
·前体离子：605.3m/z；产物离子：249.0m/z
图2示出了来自含有醋酸亮丙立德的121号～124号前体制剂和125号水溶液的体外释放数据。图2中，横轴表示时间[天数]，纵轴表示各时刻的醋酸亮丙立德向PBS溶液中释放的量相对于试验开始时的前体制剂所含有的醋酸亮丙立德量的释放率[％](n＝3～6的平均值)。125号水溶液中，1或2天内所有醋酸亮丙立德快速释放，而121号～124号前体制剂中，均未出现初期突释，表明醋酸亮丙立德缓释。其中，122号前体制剂的缓释速度略快，124号前体制剂的缓释速度略慢等等，这表明，通过改变磷脂的种类，可以控制醋酸亮丙立德的缓释速度。该结果表明，以121号～124号前体制剂为代表的本发明的制剂可以用作长效药剂。
[实施例9]皮下埋植试验(1)
使用三种混合麻醉(盐酸美托咪定+咪达唑仑+酒石酸布托啡诺)对7～8周龄的雄性Wistar大鼠实施全身麻醉，将背部剃毛后，使用具有23G针的注射器(TERUMO注射器1mL)，对背部皮下各施用100μL与实施例8同样制备的前体117号和118号制剂(含有C17甘油酯和作为磷脂的DMPC或DOPC)。
施用2天后，再次实施全身麻醉，取出包含皮下的制剂施用部位的皮肤。简单清除皮下脂肪后，肉眼观察制剂施用部位。
图3示出了观察到的制剂施用部位的照片(图3A：117号前体制剂；图3B：118号前体制剂)。制剂施用部位中，施用的制剂均未变色，并作为凝胶状组合物而存在。另外，所有施用了制剂的大鼠在制剂施用部位的周围组织中，未观察到制剂导致的炎症所引起的结果，也未观察到出血、包囊形成、变色等异常结果。
[实施例10]两亲化合物的合成(2)
(1)单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇的合成
[化25]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向24.3g(317mmol)丙二醇和0.30g(2.2mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，在85℃缓慢滴入28.2g(100mmol)的5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌5小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，160mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为浅黄色透明液体的标题化合物26.1g(收率80％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.75-0.90(m，9H)，0.95-1.70(m，18H)，1.97(td，J＝7.6，18Hz，2H)，2.07(brs，OH)，2.25-2.42(m，4H)，3.55-3.70(m，0.7H)，3.85-4.15(m，1.95H)，4.98(m，0.35H)，5.08(t，J＝6.2Hz，1H)
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇也称作C17丙二醇酯。
(2)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇的合成
[化26]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向20.6g(271mmol)丙二醇和0.211g(1.53mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，在85℃缓慢滴入30.0g(85.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，120mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为浅黄色透明液体的标题化合物21.6g(收率63％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，0.95-1.70(m，25H)，1.96(td，J＝7.5，18Hz，2H)，2.1(brs，OH)，2.25-2.42(m，4H)，3.55-3.70(m，0.7H)，3.85-4.15(m，1.95H)，4.98(m，0.35H)，5.08(t，J＝6.8Hz，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇也称作C22丙二醇酯。
(3)单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇的合成
[化27]
在氮气气氛下，向3.96g(10.0mmol)的单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入0.48g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌48小时。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的标题化合物3.94g(收率99％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.75-0.9(m，15H)，0.95-1.7(m，29H)，2.28(brs，OH)，2.30(m，2H)，3.54-3.67(m，0.62H)，3.88-4.1(m，2.07H)，4.97(m，0.31H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇也称作饱和C22丙二醇酯。
[实施例11]前体制剂的制备、凝胶形成试验，以及液晶结构的分析(2)
按照下文的表9所示的混合比，将实施例1或10中合成的类异戊二烯型脂质即两亲化合物、作为磷脂的SPC、DMPC、DPPC、DOPC、DOPE、DOPG-Na(都是与实施例2或8中使用的物质相同的产品)或EPC(纯化蛋黄卵磷脂，PL-100M，丘比株式会社)、油，以及根据情况再加入醇，进行混合。在40℃以下的水浴中将得到的混合物溶解，由此制备了表9所示的126号～152号的前体制剂。使用的类异戊二烯型脂质中，C17丙二醇酯和C22丙二醇酯是粘性低的液体，即使不混合醇，也可以制备前体制剂(例如147号制剂)。
需要说明的是，C17丙二醇酯、C22丙二醇酯和饱和C22丙二醇酯由于单独与水混合不会形成凝胶，因此不是自组织脂质(SOL)，而是类异戊二烯型脂质。
对于126号～152号的前体制剂，进行了凝胶形成试验。向小瓶中过量的注射用水(0.5～2mL左右)加入各前体制剂的一部分(100～300mg左右)，在室温(25℃)利用药匙和/或涡旋混合器进行混合操作。结果，在126号～152号的所有前体制剂中，得到了在过量的注射用水(水性介质)中分离出的、外观上为无色透明～白色浑浊的凝胶状组合物。
关于从126号～152号的前体制剂得到的凝胶状组合物，利用与实施例2相同的方法，通过小角度X射线散射衍射进行非层状液晶结构分析，确定了液晶相以及位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]。如表9所示，不仅是自组织脂质(SOL)的类异戊二烯型脂质，在使用非SOL的类异戊二烯型脂质时，含有类异戊二烯型脂质和磷脂的组合的前体制剂也可以在存在水的情况下形成非层状液晶。
需要说明的是，当使用具有直链形硬脂酸作为脂肪链的药物添加剂丙二醇单硬脂酸酯(NIKKOL PMS-1CV，日光化学株式会社)代替上述类异戊二烯型脂质，来制备与上述相同的前体制剂时，在丙二醇单硬脂酸酯:磷脂比(重量比)为100:0～0:100的整个范围内没有形成液晶凝胶。
[表9]
*使用的磷脂记载在重量比的后面。
[实施例12]乳剂(分散剂)的制备以及液晶结构的分析(2)
按照下文的表10所示的混合比，使用实施例1、10中分别合成的C17甘油酯和C22丙二醇酯，利用与实施例3相同的方法，制备了含有微粒的白色乳剂153号和154号(各8g)。
对于153号和154号制剂的乳剂，利用与实施例3相同的方法，利用小角度X射线散射(SAXS)进行结构分析。其中，在根据153号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到宽散射峰，由此认为该乳剂是海绵相(L3相)的微粒分散到水相中的液晶乳剂。在根据154号制剂的乳剂得到的散射强度分布中，观测到至少3条散射峰(位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1为1.08nm-1)。该峰比显示出了反六角液晶特有的比1:√3:2，因此表示该乳剂是反六角液晶的微粒分散到水相中的液晶乳剂(己糖体)。
[表10]
*使用的油记载在重量比的后面。
[实施例13]体内的安全性评价(2)
对于实施例11制备的127号、128号、130号、131号、134号、136号、137号、139号、143号、145号、146号和152号制剂的前体制剂，以及实施例12制备的153号和154号制剂的乳剂，利用与实施例4相同的方法，通过腹腔内施用对体内的安全性进行了评价。
(1)前体制剂的安全性评价结果
在磷脂含量少的127号和139号制剂的前体制剂中，确认到了以包围形成的凝胶的形式而产生的脓肿。另一方面，磷脂含量更多的128号、130号、131号、134号、136号、137号、143号、145号、146号和152号制剂的前体制剂中，未确认到包含作为异物反应的脓肿在内的任何与副作用相关的腹腔内状况。
产生脓肿的127号制剂的前体制剂的成分,相当于将实施例4中未产生脓肿的15号制剂所含的磷脂的62.5％量替换成油的成分[类异戊二烯型脂质(表1中的SOL):磷脂:油＝60:15:25]；另外，具有与实施例4中产生脓肿的14号制剂相同的类异戊二烯型脂质(表1中的SOL):磷脂比＝80:20。因此，该结果再次表明，在确保体内安全性时，相对于类异戊二烯型脂质，需要的不是油，而是一定量以上的磷脂。
在需要比皮下埋植(实施例9)更高安全性的腹腔内施用中，无论磷脂是什么种类，均未发生异物反应和其他副作用。尤其是在将55号制剂的SPC替换成其他各种磷脂(EPC、DMPC、DOPC或DOPE)的131号、134号、136号和137号制剂的安全性评价中均没有副作用，这一结果很关键。
另外还表明，作为通式(I)的R是具有1个羟基的亲水基的类异戊二烯型脂质，不仅在使用R来自异山梨醇的类异戊二烯型脂质的情况，而且在使用来自丙二醇的类异戊二烯型脂质的情况下，只要与一定量以上的磷脂相结合，就不会产生异物反应和其他副作用(参照143号、145号、146号和152号制剂)。
关于R来自丙二醇酯的类异戊二烯型脂质，与来自甘油酯的脂质相同，碳原子数更多的碳原子数为22的类异戊二烯型脂质比碳原子数为17的类异戊二烯型脂质更不易产生副作用(139号制剂与145号制剂相比)。
(2)乳剂的安全性评价结果
使用C17甘油酯，并且将类异戊二烯型脂质:磷脂比中的磷脂比例多达60％的153号制剂的乳剂，以43μL的施用量对大鼠进行施用，结果在整个腹腔内未观察到与副作用相关的结果。需要说明的是，假设大鼠体重150g，人体重50kg，单位体重施用量相等，则43μL施用量中所含的类异戊二烯型脂质、磷脂和油的合计重量换算成对人的施用量为3.6g。其中，关于153号制剂，在更多的施用量360μL(同30g)出现了轻微肝肥大，在施用量720μL(同60g)肝肥大的程度升高。因此表明，含有具有碳原子数为17的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、且含有一定量以上的磷脂的乳剂，与含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、且含有一定量以上的磷脂的乳剂相比，在腹腔内可以安全施用的施用量要少。
使用C22丙二醇酯的154号制剂的乳剂中，与实施例4所示的其他含有具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的两亲化合物、且含有一定量以上的磷脂的乳剂(例如，77号、79号、82号～85号、88号、89号、91号～93号、102号和103号制剂)相同，在720μL的施用量(上述换算成人施用量的值为60g)，也未在整个腹腔内观察到与副作用相关的结果。
[实施例14]FD-4的体外释放试验
与实施例2同样地按照后文表11所示的混合比，将实施例1中合成的具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的C22甘油酯、表面活性剂P80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20E.O.)]和乙醇混合后，在60℃搅拌5分钟。对得到的溶液，作为磷脂加入DMPC、DPPC或DOPC(均是与实施例2或8中使用的物质相同的产品)，在60℃搅拌1小时，由此制备了155号～158号的前体制剂。
在大大过量的pH值7.4的PBS中加入155号～158号的前体制剂，均得到了凝胶状组合物。对各凝胶状组合物与实施例2同样地进行小角度X射线散射衍射测定，由此确认到所有凝胶状组合物都具有非层状液晶结构。将得到的液晶相以及位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]示于表11。
[表11]
*使用的磷脂记载在重量比的后面。
接着，对155号～158号的前体制剂，分别添加FD-4(异硫氰酸荧光素-葡聚糖，平均分子量4,000，西格玛奥德里奇，产品编号46944)，以使制剂变为15.6mg/mL，用PelletPestle搅拌3分钟，由此得到了含有FD-4的159号～162号前体制剂。另外，作为比较对照组，只对C22甘油酯加入和溶解FD-4以使制剂变为15.6mg/mL，得到了含有FD-4而不含磷脂的C22甘油酯的前体163号制剂。
对于含有FD-4的159号～163号前体制剂，进行了体外释放试验。在预先用PBS水化的透析管(Pur-A-LyzerTM MINI 12000，西格玛奥德里奇)中加入100μL制剂。对于一个装入了20mL含有0.01％的叠氮化钠的pH值7.4的PBS溶液的小瓶(大小25mL)，放入一个上部连接有浮动架的透析管，以使放入内部的前体制剂充分浸入PBS溶液中，在室温(25℃)静置。接着，自试验开始之后起至48小时后，随时间经过从小瓶中的PBS溶液中每次采集500μL(每次采集，加入同等量的PBS)。需要说明的是，对于加入到上述PBS溶液中的159号～163号前体制剂，均通过目视观察到了其变为凝胶状组合物。
从所述PBS溶液中采集的样品中的FD-4的定量使用荧光分光光度计(RF-5300PC，株式会社岛津制作所，日本)实施(激发波长：490nm；荧光波长：515nm)。
图4示出了来自含有FD-4的159号～163号前体制剂的体外释放图表。图4中，横轴表示时间[小时]，纵轴表示各时刻的FD-4向PBS溶液中释放的量相对于试验开始时的前体制剂所含有的FD-4量的释放率[％](n＝3的平均值)。试验开始48小时后的FD-4的释放率，159号制剂为1％，160号为35％，161号为24％，162号为39％，163号为1％。
含有FD-4的前体制剂都没有在初期突释，而是缓慢开始释放FD-4。不含磷脂的前体163号制剂和磷脂含量少的159号制剂的释放速度慢，而磷脂含量多的前体160号～162号制剂的释放速度更快。
这些结果表明，在具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链作为类异戊二烯型脂质的C22甘油酯中加入了各种磷脂的前体制剂中，可以根据磷脂的种类和含量来控制药物的释放。
[实施例15]醋酸亮丙立德的体外释放试验(2)
与实施例2相同，按照后文的表12所示的混合比，使用作为类异戊二烯型脂质的具有碳原子数为17的类异戊二烯型脂肪链的C17甘油酯、具有碳原子数为22的类异戊二烯型脂肪链的C22丙二醇酯[通式(I)中的R具有1个羟基]、C22甘油酯[通式(I)中的R具有2个羟基]、C22脱水山梨糖醇酯组分[通式(I)中的R具有3个羟基]，或饱和C22脱水山梨糖醇酯组分[通式(I)中的R具有3个羟基]，作为磷脂的大豆磷脂酰胆碱(LIPOID S100，Lipoid公司；表中使用简称SPC)、表面活性剂P80[聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20E.O.)]，以及乙醇，由此制备了164号～169号前体制剂。
在大大过量的pH值7.4的PBS中加入164号～169号前体制剂，均得到了凝胶状组合物。对各凝胶状组合物与实施例2同样地进行小角度X射线散射衍射测定，由此确认到所有凝胶状组合物都具有非层状液晶结构。将得到的液晶相以及位于最小角度侧的峰的散射矢量值q1[nm-1]示于表12。
[表12]
接着，利用与实施例8相同的方法，在醋酸亮丙立德的二甲基亚砜溶液中分别加入164号～169号的前体制剂，由此制备含有醋酸亮丙立德的170号～175号前体制剂(100mg)，经7天进行了醋酸亮丙立德的体外释放试验。需要说明的是，对于加入到PBS溶液中的170号～175号前体制剂，均通过目视观察到了其变为凝胶状组合物。
图5示出了来自含有醋酸亮丙立德的170号～175号前体制剂的体外释放数据。图5中，横轴表示时间[天数]，纵轴表示各时刻的醋酸亮丙立德向PBS溶液中释放的量相对于试验开始时的前体制剂所含有的醋酸亮丙立德量的释放率[％](n＝3的平均值)。试验开始后7天的醋酸亮丙立德的释放率，170号为62％，171号为7％，172号为64％，173号为45％，174号为69％，175号为16％。
含有醋酸亮丙立德的前体制剂都没有在初期突释，而是缓慢开始释放醋酸亮丙立德。除了类异戊二烯型脂质以外成分相同的170号～174号前体制剂中，含有疏水性最高的C22丙二醇酯的171号前体制剂的释放速度慢，而分别含有具有相近HLB值的C17甘油酯、C22甘油酯、C22脱水山梨糖醇酯组分、饱和C22脱水山梨糖醇酯组分的170号和172号～174号前体制剂的释放速度快。另外，171号制剂对应的165号制剂通过添加PBS形成反六角液晶；170号和174号制剂对应的164号和168号制剂通过添加PBS形成Pn3m立方液晶；172号和173号制剂对应的166号和167号制剂通过添加PBS形成Pn3m立方液晶和反六角液晶。特别是含有具有饱和脂肪链的饱和C22脱水山梨糖醇酯组分的174号前体制剂的释放速度最快。另外，含有饱和C22脱水山梨糖醇酯组分的175号前体制剂的释放速度，比磷脂比高的174号前体制剂慢。175号制剂对应的169号制剂通过添加PBS形成反六角液晶。
这些结果表明，在由通式(I)表示的类异戊二烯型脂质中加入了磷脂的前体制剂中，可以根据类异戊二烯型脂质的种类和磷脂的含量来控制药物的释放。
[实施例16]皮下埋植试验(2)
对7周龄雄性Sprague-Dawley(SD)系大鼠[Crl：CD(SD)、SPF]，使用安装了22G注射针的注射器，向肩胛骨间的皮下施用实施例3中制备的87号制剂的乳剂72μL，以及实施例2、11中制备的35号、129号、145号、146号、3号、126号、23号、24号、54号、56号制剂所组成的10种中的任一种前体制剂100μL(每种制剂n＝3)。
施用7天后，在七氟醚(迈兰制药)吸入麻醉下将大鼠放血实施安乐死后，取出包含皮下的制剂施用部位的皮肤。简单清除皮下脂肪后，肉眼观察制剂施用部位。
图6和图7表示观察到的制剂施用部位的照片(图6A：87号乳剂；图6B：35号前体制剂；图6C：129号前体制剂；图6D：145号前体制剂；
图6E：146号前体制剂；图6F：3号前体制剂；图7A：126号前体制剂；
图7B：23号前体制剂；图7C：24号前体制剂；图7D：54号前体制剂；图7E：56号前体制剂)。
在所有施用了制剂的大鼠的制剂施用部位的周围组织中，未观察到制剂导致的炎症所引起的结果，也未观察到出血、变色等异常结果。
在87号制剂的乳剂的施用部位，未残留制剂。在上述10种前体制剂中使用C22丙二醇酯、C22脱水山梨糖醇酯组分或饱和C22脱水山梨糖醇酯组分的35号前体制剂、145号前体制剂、146号前体制剂、23号前体制剂、24号前体制剂、54号前体制剂、56号前体制剂的施用部位，存在与制剂施用量相同或少于制剂施用量的体积的凝胶状组合物，其存在状态与在凝胶形成试验时观察到的凝胶状组合物相同。另一方面，在使用C17甘油酯、C22甘油酯的129号前体制剂、3号前体制剂、126号前体制剂的施用部位，则存在体积比上述凝胶组合物更大的凝胶状组合物，显示出了生物成分对组合物的浸润。
以上结果表明，含有以C17甘油酯、C22丙二醇酯、C22甘油酯、C22脱水山梨糖醇酯组分和饱和C22脱水山梨糖醇酯组分为代表的类异戊二烯型脂质，以及以SPC为代表的磷脂的制剂(例如，前体制剂、乳剂)，与通过腹腔内施用的安全性评价(实施例4、13)相同，皮下施用时同样可以安全使用。
[实施例17]两亲化合物的合成(3)
(1)单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化28]
在室温，将6.49g(20mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酸甲酯和5.47g(30.0mmol)的90重量％脱水山梨糖醇水溶液(脱水山梨糖醇M-90，三光化学工业株式会社，含有90％固体成分和10％水分，固体成分中的含量：脱水山梨糖醇79％～84％、异山梨醇15％～18％)加入到反应容器中之后，在120℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.22g(4.0mmol)甲醇钠和4mg次磷酸钠一水合物后，在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.11g(2.0mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，再加入0.11g(2.0mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1.5小时。冷却至60℃后，一边搅拌一边添加20mL乙酸乙酯和20mL的0.5M盐酸。向得到的反应液中加入60mL乙酸乙酯，进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为浅褐色透明液体的含有标题化合物的组分3.83g(收率42％)。得到的组分以大约8:2的比例(重量比)含有单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)异山梨醇，还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，1.00-1.80(m，19H)，1.90-2.20(m，5H)，3.6-4.9(m，6.4H)，5.1-5.3(m，0.6H)，5.71(brs，1H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇也称作C20脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)脱水山梨糖醇组分(C20脱水山梨糖醇酯组分)。
(2)单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化29]
在氮气气氛下，向2.50g(5.48mmol)的所述C20脱水山梨糖醇酯组分的乙酸乙酯(7.5mL)溶液中加入0.30g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌1天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯)纯化，由此得到作为无色透明液体的含有标题化合物的组分2.49g(收率99％)。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，12H)，0.9-1.0(m，3H)，1.0-2.0(m，22H)，2.1-2.4(m，2H)，3.5-4.9(m，6.4H)，5.0-5.2(m，0.6H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)脱水山梨糖醇也称作饱和C20脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)脱水山梨糖醇组分(饱和C20脱水山梨糖醇酯组分)。
(3)单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)丙二醇的合成
[化30]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向7.5g(99mmol)丙二醇和60mg(0.44mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(22mL)溶液中，在85℃缓慢滴入10.0g(30.8mmol)的3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，50mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为粘性低的浅黄色透明液体的标题化合物8.18g(收率72％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，1.00-1.80(m，22H)，1.90-2.20(m，6H)，3.6-3.70(m，0.72H)，3.85-4.2(m，1.93H)，5.0(m，0.36H)，5.71(brs，1H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)丙二醇也称作C20丙二醇酯。
(4)单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)丙二醇的合成
[化31]
在氮气气氛下，向3.00g(8.14mmol)的单O-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯酰基)丙二醇的乙酸乙酯(9mL)溶液中加入0.36g的5％钯碳。将体系内的氮气替换成氢气后，在常压氢气气氛下，在室温搅拌1天。将体系内的氢气替换成氮气后，过滤掉5％钯碳。滤液用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，由此得到作为粘性低的无色透明液体的标题化合物2.96g(收率98％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.8-0.9(m，12H)，0.9-1.0(m，3H)，1.0-2.0(m，25H)，2.1-2.4(m，2H)，3.55-3.70(m，0.72H)，3.85-4.15(m，1.93H)，4.98(m，0.36H)
单O-(3,7,11,15-四甲基十六烷酰基)丙二醇也称作饱和C20丙二醇酯。
(5)单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇的合成
[化32]
在室温，将3.39g(10mmol)的4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酸甲酯和2.74g(15.0mmol)的90重量％脱水山梨糖醇水溶液(脱水山梨糖醇M-90，三光化学工业株式会社，含有90％固体成分和10％水分，固体成分中的含量：脱水山梨糖醇79％～84％、异山梨醇15％～18％)加入到反应容器中之后，在120℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入0.11g(2.0mmol)甲醇钠和4mg次磷酸钠一水合物后，在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，加入54mg(1.0mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1小时。用氮气解除减压，再加入54mg(1.0mmol)甲醇钠后，再在160℃、8kPa搅拌1.5小时。冷却至60℃后，一边搅拌一边添加10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M盐酸。向得到的反应液中加入50mL乙酸乙酯，进行萃取。依次用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤萃取液，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，由此得到作为浅褐色透明液体的含有标题化合物的组分1.79g(收率38％)。得到的组分以大约8:2的比例(重量比)含有单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇和单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇，还含有少量来自脱水山梨糖醇的二酯衍生物。关于得到的组分，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.90(m，12H)，1.00-1.60(m，19H)，1.64和1.72(s，3H)，2.00(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(d，J＝7.2Hz，2H)，3.5-4.9(m，6.4H)，5.0-5.2(m，0.6H)，5.30(t，J＝7.2Hz，1H)
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇也称作C21脱水山梨糖醇酯。
将得到的组分在后述的实施例中用作单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇组分(C21脱水山梨糖醇酯组分)。
(6)单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇的合成
[化33]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向2.4g(32mmol)丙二醇和19mg(0.14mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，在85℃缓慢滴入3.39g(10mmol)的4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，30mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为粘性低的浅黄色透明液体的标题化合物2.91g(收率76％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.90(m，12H)，1.00-1.60(m，22H)，1.62和1.74(s，3H)，2.02(t，J＝7.1Hz，2H)，3.10(d，J＝7.0Hz，2H)，3.55-3.70(m，0.72H)，3.85-4.15(m，1.92H)，4.98(m，0.36H)，5.31(t，J＝7.0Hz，1H)
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇也称作C21丙二醇酯。
(7)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇的合成
[化34]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向2.0g(32mmol)乙二醇和19mg(0.14mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，在85℃缓慢滴入3.53g(10.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，30mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为粘性低的浅黄色透明液体的标题化合物2.85g(收率74％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，0.95-1.70(m，22H)，1.96(td，J＝7.5，18Hz，2H)，2.25-2.4(m，4H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，5.08(m，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇也称作C22乙二醇酯。
(8)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇的合成
[化35]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向2.9g(32mmol)的1,3-丁二醇和19mg(0.14mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，在85℃缓慢滴入3.53g(10.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，30mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为粘性低的浅黄色透明液体的标题化合物3.02g(收率73％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，0.95-1.80(m，25H)，1.96(td，J＝7.6，18.6Hz，2H)，2.25-2.35(m，4H)，3.5-3.7(m，0.5H)，3.86(m，0.75H)，4.12(m，0.75H)，4.35(ddd，J＝5.4，8.3，13.7Hz，0.75H)，5.08(m，1.25H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇也称作C22丁二醇酯。
(9)单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇的合成
[化36]
在60～70mmHg的减压和氮气流下，向3.3g(32mmol)的3-甲基-1,3-丁二醇和19mg(0.14mmol)碳酸钾的干燥N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，在85℃缓慢滴入3.53g(10.0mmol)的5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酸甲酯，在相同温度搅拌3小时。将得到的反应溶液用乙酸乙酯/己烷混合溶剂(1:1，30mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水(2次)洗涤后，用硫酸镁进行干燥。将通过过滤后浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，由此得到作为粘性低的浅黄色透明液体的标题化合物2.94g(收率69％)。关于得到的化合物，1H-NMR的测定结果如下所示。
1H-NMR图谱(300MHz，CDCl3，TMS)δ：0.80-0.95(m，12H)，0.95-1.70(m，28H)，1.84(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(td，J＝7.7，18.3Hz，2H)，2.25-2.35(m，4H)，4.25(t，J＝6.9Hz，2H)，5.08(m，1H)
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇也称作C22异戊二醇酯。
[实施例18]前体制剂的制备、凝胶形成试验，以及液晶结构的分析(3)
按照后文表13所示的混合比，将作为类异戊二烯型脂质的实施例17中合成的两亲化合物、作为磷脂的SPC(LIPOID S100，Lipoid公司)，以及醇混合。在40℃以下的水浴中将得到的混合物溶解，由此制备了表13所示的176号～184号前体制剂。
需要说明的是，C20丙二醇酯、饱和C20丙二醇酯、C21丙二醇酯、C22乙二醇酯、C22丁二醇酯和C22异戊二醇酯由于单独与水混合不会形成凝胶，因此不是自组织脂质(SOL)。
对于176号～184号前体制剂，进行了凝胶形成试验。向小瓶中过量的注射用水(0.5～2mL左右)加入各前体制剂的一部分(100～300mg左右)，在室温(25℃)利用药匙和/或涡旋混合器进行混合操作。结果，在176号～184号所有前体制剂中，得到了在过量的注射用水(水性介质)中分离出的、外观上为无色透明～白色浑浊的凝胶状组合物。
从182号～184号前体制剂得到的凝胶状组合物，会与146号和147号制剂同样地显现出HII的液晶相。
[表13]
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过直接引用而并入本说明书。
Claims (23)
1.一种非层状液晶形成性组合物，其含有由下述通式(I)表示的两亲化合物和磷脂，磷脂使得所述非层状液晶形成性组合物的生物相容性提高，
[化1]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2，
表示单键或双键，R表示具有1个以上羟基的亲水基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述两亲化合物由下述通式(III)或(IV)表示：
[化2]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述通式中，n＝2，以及m＝2。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述两亲化合物与磷脂的重量比为80:20～20:80，或70:30～30:70。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述两亲化合物与磷脂的重量比为50:50～30:70，或45:55～30:70。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，磷脂为磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，磷脂选自于由以下物质组成的组：大豆磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱，以及二油酰基磷脂酰乙醇胺。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述通式(I)中的R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：甘油、赤藓糖醇、季戊四醇、双甘油、脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇。
9.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述两亲化合物选自于由以下化合物组成的组：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4,8,12,16-四烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)赤藓糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)季戊四醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)双甘油；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)甘油；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述生物相容性的提高是通过与不含磷脂的对照组合物相比毒性降低或消失来体现的。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其含有油和有机溶剂中的至少一种。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是还含有水性介质的非层状液晶组合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物是还含有表面活性剂的非层状液晶乳剂组合物。
14.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是不含水性介质、且在水性介质存在下能够形成非层状液晶的液晶前体组合物。
15.一种药物制剂，其含有权利要求1～14中任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，其用于防止生物组织的粘连。
17.根据权利要求15所述的药物制剂，其中，所述组合物还含有药物，所述药物制剂是缓释性制剂。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中，药物是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中，GnRH激动剂是亮丙立德或其盐。
20.根据权利要求15～19中任一项所述的药物制剂，其为喷雾剂、气溶胶剂、注射剂，或长效药剂。
21.一种由下述通式(I’)表示的两亲化合物或其盐：
[化3]
式中，X和Y分别表示氢原子或一起表示氧原子，n表示1或2，m表示1或2，
表示单键或双键，R表示从选自于由以下组成的组中的任一个中除去1个羟基后的亲水基：脱水山梨糖醇、异山梨醇，以及二醇。
22.根据权利要求21所述的化合物或其盐，其中，所示通式(I’)中，n＝2。
23.根据权利要求21或22所述的化合物或其盐，其中，所述两亲化合物选自于由以下化合物组成的组：
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四烷酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)异山梨醇；
单O-(5,9,13-三甲基十四碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八烷酰基)丙二醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)脱水山梨糖醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)异山梨醇；
单O-(4,8,12,16-四甲基十七碳-3-烯酰基)丙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)乙二醇；
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)1,3-丁二醇；以及，
单O-(5,9,13,17-四甲基十八碳-4-烯酰基)3-甲基-1,3-丁二醇。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020011237 | 2020-01-27 | ||
| JP2020-011237 | 2020-01-27 | ||
| JP2020211758 | 2020-12-21 | ||
| JP2020-211758 | 2020-12-21 | ||
| PCT/JP2021/002917 WO2021153635A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-01-27 | 安全性の高い非ラメラ液晶形成性組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115461084A true CN115461084A (zh) | 2022-12-09 |
Family
ID=77079915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180011394.9A Pending CN115461084A (zh) | 2020-01-27 | 2021-01-27 | 安全性高的非层状液晶形成性组合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230105725A1 (zh) |
| EP (1) | EP4098281A4 (zh) |
| JP (1) | JPWO2021153635A1 (zh) |
| CN (1) | CN115461084A (zh) |
| WO (1) | WO2021153635A1 (zh) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5312814A (en) * | 1992-12-09 | 1994-05-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors |
| JP3808412B2 (ja) * | 2002-07-26 | 2006-08-09 | 花王株式会社 | 養毛料 |
| WO2006043705A1 (ja) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | National Institute Of Advanced Industrial Scienceand Technology | Ｉｉ型キュービック液晶組成物 |
| MX2011003023A (es) * | 2008-09-22 | 2011-04-12 | Procter & Gamble | Polialdehidos, polialcoholes y surfactantes poliramificados especificos y productos de consumo a base de estos. |
| CN102762528B (zh) | 2009-12-25 | 2015-07-08 | 法纳克斯株式会社 | 低粘度液晶化合物 |
| BR112015013651B1 (pt) * | 2012-12-27 | 2020-03-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Análogo de farnesol, lenço, artigo absorvente, e, método de formação de um análogo de farnesol |
| CN105358190A (zh) | 2013-05-01 | 2016-02-24 | 法纳克斯株式会社 | 防粘剂 |
| US10814351B2 (en) | 2013-08-12 | 2020-10-27 | The Boeing Company | High-viscosity sealant application system |
| JP2019099478A (ja) * | 2017-11-30 | 2019-06-24 | 株式会社ファルネックス | 非ラメラ液晶再構成能を有する粉末微粒子製剤 |
| JP2021522331A (ja) * | 2018-04-26 | 2021-08-30 | ナノメッド ホールディングス プロプライエタリー リミテッド | ジェムシタビン両親媒性プロドラッグ |
-
2021
- 2021-01-27 CN CN202180011394.9A patent/CN115461084A/zh active Pending
- 2021-01-27 US US17/795,805 patent/US20230105725A1/en active Pending
- 2021-01-27 JP JP2021574083A patent/JPWO2021153635A1/ja active Pending
- 2021-01-27 WO PCT/JP2021/002917 patent/WO2021153635A1/ja unknown
- 2021-01-27 EP EP21748225.6A patent/EP4098281A4/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230105725A1 (en) | 2023-04-06 |
| EP4098281A4 (en) | 2024-03-20 |
| WO2021153635A1 (ja) | 2021-08-05 |
| JPWO2021153635A1 (zh) | 2021-08-05 |
| EP4098281A1 (en) | 2022-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2632433C2 (ru) | Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением фармакологически активного вещества и фармацевтическая композиция, содержащая его | |
| KR101492361B1 (ko) | 바람직하게 ｓａｉｂ와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물 | |
| BRPI0111016B1 (pt) | Microemulsion water in stable oil, biologically compatible, well tolerated and use of the same | |
| RU2632436C2 (ru) | Липидный преконцентрат анионных фармакологически активных веществ с замедленным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| EP2992910A1 (en) | Adhesion preventing agent | |
| RU2535029C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир дгк, для парентерального введения | |
| KR100654102B1 (ko) | 유용성 생리활성성분이 함입된 안정도가 우수한 산성도민감성 고분자-리포좀 나노복합체의 제조 및 이를 함유하는화장품 조성물 | |
| JP4540287B2 (ja) | ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質の製造方法 | |
| KR20130103719A (ko) | 질환 치료제 | |
| CN115461084A (zh) | 安全性高的非层状液晶形成性组合物 | |
| CN115804771A (zh) | 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法 | |
| US11992483B2 (en) | Emulsions for local anesthetics | |
| WO2023008498A1 (ja) | 非ラメラ液晶形成性組成物及びその用途 | |
| ES2269200T3 (es) | Formulacion de liposomas de dimaleato de 6,9-bis-((2-aminoetil)-amino)benzo(g)isoquinolin-5,10-diona. | |
| CA3180468A1 (en) | Injectable composition comprising gnrh analogue | |
| Balakrishnan et al. | Revolutionizing transdermal drug delivery: unveiling the potential of cubosomes and ethosomes | |
| AU2012201226A1 (en) | Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB | |
| US20230414595A1 (en) | Emulsions for local anesthetics | |
| JPWO2020050423A1 (ja) | 非ラメラ液晶形成脂質を含む外用剤 | |
| ES2356920T3 (es) | Composiciones lipídicas ternarias no laminares. | |
| JP2019069909A (ja) | ポリグリセリン含有リポソーム製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |