WO2005025542A1 - 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤 - Google Patents

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encapsulated
fine particles
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Yutaka Mizushima
Tsutomu Ishihara
Emi Shimada
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Ltt Bio-Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • Lipid-soluble drug-encapsulated microparticles Method for producing the same, and preparation containing the same
  • the present invention relates to fine particles in which a fat-soluble drug is encapsulated in porous inorganic fine particles. More specifically, the present invention relates to a microparticle in which a lipophilic drug is encapsulated in biodegradable porous hydroxyapatite, which is a biodegradable porous inorganic microparticle, a method for producing the microparticle, and a preparation containing the microparticle.
  • Conventional power Drugs administered to living organisms can be classified into water-soluble drugs and fat-soluble drugs.
  • a fat-soluble drug in addition to oral administration, parenteral administration, particularly injection administration is performed.
  • parenteral administration particularly injection administration is performed.
  • a fat-soluble drug is orally administered, there are problems in that the absorbability varies depending on the poorly absorbed drug in the body, and that the drug is degraded in the liver and the drug effect is inactivated.
  • injection administration solves these problems to some extent.
  • Injectable preparations using distilled water for injection are not possible because of fat-soluble drugs, and micelles using oil-based solvents or surfactants are usually not available.
  • Subcutaneous or intramuscular injections are given in the form of preparations.
  • intravenous injection which is dissolved in an organic solvent and diluted with a large amount of an aqueous solution, has been used.
  • fat-soluble drugs which cannot be used as injectable preparations.
  • Patent Document 1 fine particles in which a protein, a low-molecular compound or a gene is encapsulated in calcium-containing poorly water-soluble inorganic fine particles (Patent Document 1) are known, and are used here.
  • the drug is a water-soluble drug, and a technique for encapsulating a fat-soluble drug in porous inorganic fine particles is not specifically known.
  • Patent Document 2 a nasal absorption composition in which a drug is dispersed and attached to a calcium compound
  • Non-patent Document 1 a nasal absorbent in which calcitonin is adsorbed on the surface of calcium-containing fine particles
  • Patent Document l WO 02,096396
  • Patent Document 2 JP-A-8-027031
  • Non-Patent Document 1 Clinical Pharmacology (Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther.,) 26 (l), p.127-128
  • biodegradable porous inorganic fine particle containing calcium, particularly biodegradable has conducted intensive studies to develop a technology for administering a fat-soluble drug, and have further developed the above-described technology to provide a biodegradable porous inorganic fine particle containing calcium, particularly biodegradable.
  • porous hydroxyapatite Since biodegradable hydroxyapatite is biodegradable in vivo, it can be an extremely good drug-transporting carrier.However, biodegradable hydroxyapatite itself has been injected by injection and the drug encapsulated therein has been produced. The idea of trying to absorb it in the body was an unknown power.
  • the present inventors focused on the porosity of biodegradable hydroxyapatite, made such hydroxyapatite fine particles, and encapsulated the fat-soluble drug in biodegradable porous hydroxyapatite fine particles.
  • the obtained fine particles encapsulate a fat-soluble drug of the same weight or greater than its own weight, and by oral administration or injection administration, the porous fine particles become a carrier and become in vivo.
  • the present inventors newly discovered that the fat-soluble drug encapsulated in the microparticles was released on the spot, and exhibited good bioabsorbability, and completed the present invention.
  • the present invention uses biodegradable porous inorganic fine particles, particularly biodegradable porous hydroxyapatite, as a carrier, and is particularly advantageous by parenteral administration such as injection administration or oral administration.
  • An object of the present invention is to provide fine particles encapsulating a fat-soluble drug capable of obtaining bioabsorbability, a method for producing the same, and a preparation containing the same.
  • Another object of the present invention is to provide biodegradable porous hydroxyapatite microparticles as a carrier which can be injected into a living body by encapsulating a fat-soluble drug.
  • the present invention for solving the powerful problem, specifically,
  • fat-soluble drug-encapsulated fine particles wherein the fat-soluble drug is encapsulated in biodegradable porous hydroxyapatite fine particles having an average particle diameter of 120 m;
  • the biodegradable porous hydroxyapatite has an average particle size of 118 ⁇ m and is injectable and administrable.
  • the biodegradable porous hydroxyapatite has an average particle size of 120 ⁇ m and can be administered topically or orally. Fine particles;
  • the steroid hormone is selected from testosterone enanthate, testosterone propionate, testosterone, estradiol, estradiol valerate, estradiol benzoate, dexamethasone acetate, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate and prednisolone acetate (The lipophilic drug-encapsulated fine particles according to 6);
  • Fat-soluble synthetic drugs are diazepam, ketoprofen, chlorpromazine, difedipin, cardipine hydrochloride, amlodipine besylate, candesartan cilexetil, acyclovir, cisplatin, methatrexate, carmofur, tegafur, doxorubicin, clarithromycin, fazreomyl, fazreomyl Naliditasic acid, ofloxacin and norfloxacin force
  • lipid-soluble drug-encapsulated microparticles described in (1) above or (9) can be effectively synthesized. Orally or parenterally for administration;
  • Biodegradable microporous hydroxyapatite microparticles as a carrier encapsulating a fat-soluble drug and injectable into a living body;
  • a fat-soluble drug is dissolved in an organic solvent or a water-containing organic solvent, and biodegradable porous hydroxyapatite fine particles having an average particle size of 120 m are added to the solution, and the solution is not encapsulated.
  • a method for producing fat-soluble drug-encapsulated fine particles comprising removing the drug and then distilling off the solvent by freeze-drying, spray-drying or vacuum knitting;
  • the organic solvent is one or more selected from acetone, methanol, ethanol, propanol, butyl alcohol, ethyl ether and ethyl ethyl acetate (17) The method for producing the lipophilic drug-encapsulated fine particles according to the above description; and
  • the biodegradable fine particles encapsulating a fat-soluble drug provided by the present invention are, for example, fine particles encapsulating a fat-soluble drug such as testosterone enanthate and cyclosporin in a biodegradable porous nodoxapatite. It has a very small particle size! Therefore, subcutaneous injection, intravenous injection, and intramuscular injection are possible with a thin needle having a 25-27 gauge.
  • the fat-soluble drug when injected, is released from the biodegradable porous hydroxyapatite, which is a carrier, and exhibits good in vivo absorption. It has the advantage that it can be formulated into an injectable preparation without using a solvent or an oily solvent.
  • Biodegradable porous hydroxyapatite as a carrier is also excellent in safety because it is biodegraded after administration.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the blood concentration of cyclosporin during subcutaneous injection administration and intravenous injection administration of cyclosporin-containing hydroxyapatite fine particles.
  • Example 7 In the figure, ⁇ and ⁇ show the results of each mouse injected subcutaneously, and ⁇ and ⁇ show the results of each mouse injected intravenously.
  • FIG. 2 is a diagram showing the effect of sintering temperature on the biodegradability of hydroxyapatite.
  • Example 8 In the figure, ⁇ indicates the results of hydroxyapatite obtained by freeze-drying, ⁇ indicates the results of hydroxyapatite obtained by firing at 180 ° C, and ⁇ indicates the results of firing at 400 ° C. The results of the nodoxyapatite obtained in this manner are shown.
  • the present invention is characterized in that a fat-soluble drug is encapsulated in biodegradable porous hydroxyapatite fine particles having an average particle diameter of about 20 m. These are encapsulated fine particles. Hydroxyapatite encapsulating a strong fat-soluble drug is biodegradable, and in particular, hydroxyapatite calcined at 100 to 800 ° C. can best achieve the object of the present invention. In addition, calcium phosphate of 10-50% (weight ratio) is added to hydroxyapatite and calcined, and when the fine particles encapsulating the fat-soluble drug of the present invention are administered to the body, the amount of hydroxyapatite used as a carrier is reduced. Accelerating biodegradation is also a feature of the present invention.
  • Hydroxyapatite has been used as various medical materials because it has biocompatibility as a so-called bone component.
  • the hydroxyapatite used in the present invention is finely pulverized until its biodegradability is secured and it can be injected and administered as fine particles. Therefore, it is extremely specific as a biodegradable hydroxyapatite having a fine particle size that can be administered by injection.
  • the hydroxyapatite used in the present invention is porous as well as being fine particles, and is capable of encapsulating a fat-soluble drug in the porosity.
  • it has a feature that lg or more of a lipid-soluble drug can be encapsulated in hydroxyapatite lg.
  • hydroxyapatite is biodegradable, it is also biodegraded during and after release of the fat-soluble drug encapsulated as a carrier, and enhances bioabsorbability.
  • the fat-soluble drug-encapsulated microparticles of the present invention in which a liposoluble drug is encapsulated in microparticles utilizing the porous nature of kapoor biodegradable hydroxyapatite, are not only administered by injection but also by oral administration. It is also possible to absorb the fat-soluble drug encapsulated in apatite in vivo. Whether the particles are injectable microparticles or orally administrable microparticles can be determined by selecting their particle size. Therefore, selection of the particle size is also one of the features of the present invention.
  • the particle diameter of hydrated xiabatite is 18 / ⁇ , preferably about 15 / zm, and is suitable for subcutaneous injection and intramuscular injection.
  • hydroxyapatite having substantially the same particle size is used.
  • the particle size of hydroxyapatite is preferably about 120 / zm.
  • the particle size of sheapatite is appropriately selected.
  • the particle size of the hydroxyapatite fine particles can be adjusted by the strength of the spray drying method, the method of centrifugation, and the like.
  • the fat-soluble drug encapsulated in the biodegradable hydroxyapatite described above is in the range of “insoluble in water and hardly soluble in water”, and is soluble in an organic solvent or a water-containing organic solvent. Any fat-soluble drug can be used.
  • steroid hormones such as testosterone enanthate, testosterone propionate, testosterone, estradiol, estradiol valerate, estradiol benzoate, dexamethasone acetate, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, prednisolone acetate; vitamins Fat-soluble vitamins such as A, vitamin D, vitamin E and vitamin K; drugs derived from fat-soluble organisms such as cyclosporine, tacrolimus, notaritaxel, irinotecan hydrochloride; diazepam, ketoprofen, chlorpromazine, difedipin, dicardipine hydrochloride, besylate Amlodipine, candesartan cilexetil, acyclovir, cisplatin, methatrexate, carmofur, tegafur, doxorubicin, clarithromycin, Zutoreonamu, Sef - Jill, Narijitasu acid,
  • microparticles of the present invention in which the fat-soluble drug is encapsulated in biodegradable porous hydroxyapatite can be prepared, for example, as follows. That is, the fat-soluble drug to be encapsulated is dissolved in an organic solvent or a water-containing organic solvent, and fine particles of biodegradable hydroxyapatite are added to the solution, shaken for 5 to 30 minutes, centrifuged, and the unencapsulated drug is removed. After removal, the solvent is distilled off by one of freeze drying, spray drying, and concentration under reduced pressure.
  • any solvent can be used as long as it can completely dissolve the fat-soluble drug.
  • any solvent can be used as long as it can completely dissolve the fat-soluble drug.
  • acetone, methanol, ethanol, ethanol, and ethanol It is preferable to use one or more of organic solvents that can be mixed with water, such as butinoleanorecone, etinolenorecone, ethinoleacetate, and the like, and it is preferable to use a solvent that can be removed by lyophilization. .
  • the used amount may be an amount sufficient to dissolve the fat-soluble drug.
  • simple removal of organic solvent or water-containing organic solvent is easy. Freeze-drying is preferred.
  • a dispersant is used to suppress aggregation of the drug-encapsulated fine particles and outflow of the fat-soluble drug such as porous force. It is preferable to do so.
  • a dispersant include a polymer dispersant represented by sodium carboxymethylcellulose (CMC), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (such as Tween 80), polyvinyl alcohol, polyethylene glycol (PEG )), And high molecular compounds are used, but CMC is preferred.
  • the fat-soluble drug-encapsulated microparticles provided by the present invention can be administered in vivo by oral administration or parenteral administration. By using it as an injection for parenteral administration, especially for subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, etc., it is useful for improving the problem of the existing fat-soluble drug injection.
  • an injection preparation is often prepared using an oily solvent.
  • an injection of testosterone enanthate is a viscous injection preparation due to the use of sesame oil, and is painful for patients because it is injected intramuscularly with a thick needle of 22 gage or more.
  • the fine particles of the present invention when used, the fine particles must have a uniform particle diameter of 118 ⁇ m or 120 ⁇ m, and the solvent used as an injection should be non-viscous. Because it can be used, it can be injected subcutaneously or intravenously with a 25-27 gage needle, releasing pain to the patient.
  • a major feature of the injection using the microparticles provided by the present invention is that an oily solvent, an oily base, a lactating agent, etc., for injections which have been conventionally used as an injection preparation of a conventional fat-soluble drug.
  • a dispersing agent preferably CMC
  • CMC a dispersing agent
  • a suspension injection solution preferably a dispersing agent, preferably CMC, which does not require the use of CMC, allows administration as a suspension injection solution.
  • tablets, capsules, granules, fine granules, powders, enteric tablets, enteric capsules, enteric granules, etc. Can be given.
  • enteric-coated preparations such as enteric-coated tablets, capsules, and granules
  • enteric-coated preparations are preferably used as enteric-coated preparations, because hydroxy and adroxyapatite used as a carrier are easily soluble in acid.
  • it takes the form.
  • various excipients, additives, film coating bases, stabilizing agents, binders, disintegrating agents, preservatives, etc., which are commonly used in pharmacology are appropriately selected and formulated. be able to.
  • testosterone enanthate solution 500 mg testosterone enanthate dissolved in 200 ⁇ L acetone
  • 50 mg of porous hydroxyapatite microparticles having an average diameter of 5 ⁇ m calcined at 400 ° C. 100 ⁇ L was added to the mixture, and the mixture was stirred by vortex, and then centrifuged at 3,500 rpm for 5 minutes to remove the supernatant.
  • the obtained precipitate was suctioned under reduced pressure, and acetone was completely distilled off, whereby fine particles of hydroxy and adroxyapatite enclosing the testosterone enanthate of the present invention were obtained.
  • testosterone enanthate-encapsulated hydrous hydroxyapatite particles were shaken in 2 mL of acetone at 37 ° C for 1 hour, and centrifuged at 3,500 rpm Z for 5 minutes to obtain The amount of testosterone enanthate in Qing was quantified by HPLC. As a result, 7 mg of testosterone enanthate was encapsulated per 50 mg of hydroxyapatite fine particles.
  • the amount of the fat-soluble drug encapsulated is substantially the same as the weight of the hydroxyapatite, indicating that a large amount of the fat-soluble drug is encapsulated by utilizing the porosity of the hydroxyapatite. Met.
  • Example 2 About 100 mg of testosterone enanthate-encapsulated hydrous hydroxyapatite microparticles prepared in Example 1 was added to 5 mL of Tween80 (0.001-0.1%), CMC (0.03-0.3%), 0.1% The suspension was suspended in an aqueous solution of polyvinyl alcohol or 0.1% pull-mouth nick F68, allowed to stand for 10 minutes, and then centrifuged at 3,500 rpm for 5 minutes. The obtained supernatant was diluted 100-fold in PBS containing esterase (Esterase (Sigma, 50 units) / mL), incubated at 37 ° C for 1 hour, and then ELISA (Cayman Chemical Company) ⁇ Thus, testosterone contained in the supernatant was quantified.
  • Esterase Esterase (Sigma, 50 units) / mL
  • the testosterone-encapsulated hydroxyapatite encapsulated in the suspension of the present invention contains fine particles, and the release amount of testosterone is large and sustained release.
  • a suspension of testosterone enanthate-encapsulated nordoxyapatite microparticles prepared in Example 1 suspended in 0.3% CMC (testosterone enanthate: 1.9 mgZ) was administered to 8-week-old female ddy mice. It was injected intravenously through the tail vein. Immediately after administration, 1, 24 and 48 hours after administration, blood was collected from the orbit, and testosterone contained in plasma was quantified by ELISA (OXFORD BIOMEDICAL RESEARCH). Table 3 shows the results.
  • a solution of cyclosporine in acetone (a solution of 16 mg of cyclosporin in 200 ⁇ L of acetone) or an ethanol solution (57 mg of cyclosporin in 200 ⁇ L of acetone) was added to 10 mg of porous hydroxyapatite microparticles having an average diameter of 5 ⁇ m calcined at 400 ° C. (a solution dissolved in ⁇ L of ethanol) was added. After vortexing, these were centrifuged at 3500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was removed. The resulting precipitate was suctioned under reduced pressure, and acetone and ethanol were distilled off to obtain cyclosporin-encapsulated hydroxyapatite fine particles.
  • hydroxyapatite microparticles encapsulated in each cyclosporine obtained above are shaken in 900 ⁇ L ethanol at 37 ° C for 1 hour, centrifuged at 3500 rpm Z for 5 minutes, and the amount of cyclosporin in the supernatant is determined by HPLC. Quantified by
  • cyclosporine per mg of hydroxyapatite microparticles, cyclosporine was encapsulated in an acetone solution of 2.5 mg, and cyclosporine in an ethanol solution of 7.3 mg.
  • microparticles of cyclosporine-encapsulated hydroperoxyapatite obtained in Example 5 above were tested in the same manner as in the dispersibility test examined in Example 2, and this example was performed by adding a surfactant. This helped to increase the dispersion stability of the cyclosporine-encapsulated hydroxyapatite microparticles obtained in step (1).
  • the suspension could be administered by injection using a 25-27 gauge needle.
  • suspension of the present invention can be injected intravenously and subcutaneously, and by utilizing the porosity of hydroxyapatite, cyclosporine encapsulated in the pores is gradually released. As a result, it was considered that the drug exhibited sustained release.
  • Example 8 Effect of calcination temperature on biodegradability of hydroxyapatite
  • Each of the obtained solutions was subcutaneously administered to two 13-week-old male Wister rats at two sites on the back in an amount of 500 L. Hydroxyapatite particles obtained by freeze-drying were also examined. The back was incised for 3 weeks, the remaining amount of hydroxyapatite fine particles was photographed, and the remaining amount was measured. The results are shown in FIG. As can be seen from the results shown in the figure, all the particles were biodegraded and disappeared in a few weeks, but hydroxyapatite fired at 400 ° C was more difficult to disappear.
  • 0.25 g of the fine particles of the present invention was suspended in 10 mL of 0.5 mg ZmL of physiological saline to obtain an injection.
  • the pH of this injection was 4.5-7.2, and the osmotic pressure ratio was about 1.
  • Example 10 Formulation Example 2 (Enteric coated tablet)
  • a 250 mg tablet containing 25 mg of cyclosporine was obtained according to a conventional method, and coated with an enteric coating agent (Eudragit (registered trademark) R) to obtain an enteric tablet.
  • an enteric coating agent Eudragit (registered trademark) R
  • Example 11 Formulation Example 3: Enteric coated granule
  • granules were obtained according to a conventional method, and the obtained granules were coated with an enteric coating agent (Eudragit (registered trademark) RS) to obtain enteric granules.
  • enteric coating agent Eudragit (registered trademark) RS
  • Example 12 Formulation Example 4: Enteric coated capsule
  • Example 11 The granules before enteric coating obtained in Example 11 were filled in enteric capsules to obtain enteric capsules.
  • the present invention provides biodegradable porous inorganic fine particles, particularly biodegradable Uses porous hydroxyapatite as a carrier and orally administers fat-soluble drugs or provides parenteral administration, such as injection, to provide microparticles containing fat-soluble drugs that can obtain good bioabsorbability. Is what you do.
  • the liposoluble drug When injected, the liposoluble drug is released from the biodegradable hydroxyapatite, which is a carrier, and exhibits good bioabsorption.
  • the absorption is sustained release.
  • it has the advantage that it can be formulated into an injectable preparation without using an organic solvent or an oily solvent.

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Abstract

　生分解性の多孔性無機微粒子、特に生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトをキャリヤとして使用し、特に注射投与等の非経口投与、あるいは経口投与により、良好に生体内吸収性を得ることができる脂溶性薬物を封入した微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤を提供する。 　脂溶性薬物を、平均粒径が１～２０μｍを有する生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子に封入させてなることを特徴とする脂溶性薬物封入微粒子であり、これをヒドロキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などの分散剤で分散することにより、静脈内、皮下、筋肉内投与が可能な注射剤とすることができ、その生体内吸収性は優れたものである。

Description

明 細 書
脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤 技術分野
[0001] 本発明は、脂溶性薬物を多孔性無機微粒子に封入した微粒子に関する。さらに詳 しくは、脂溶性薬物を、生分解性の多孔性無機微粒子である生分解性の多孔性ハイ ドロキシアパタイトに封入した微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤に関す る。
背景技術
[0002] 従来力 生体に投与されている薬物は、水溶性薬物と脂溶性薬物に分類すること 力 Sできる。脂溶性薬物の投与方法として経口投与の他に、非経口投与、特に注射投 与が行われている。脂溶性薬物を経口投与した場合には、生体内吸収性が悪ぐ薬 物によっては吸収性にばらつきがあり、また肝臓で分解し、薬効が失活するなどの問 題がある。
[0003] 一方、注射投与はこれらの問題をある程度解決するものである力 脂溶性薬物のた めに注射用蒸留水による注射製剤は不可能であり、通常油性溶剤または界面活性 剤を用いたミセル剤の形態で皮下注射あるいは筋肉内注射が行われて ヽる。またま れに有機溶媒に溶解して多量の水性液剤で希釈する静脈注射が用いられて 、るが 、これらの投与方法でも注射製剤として不可能な脂溶性薬物がある。
[0004] また、注射製剤による投与は、投与部位における疼痛以外に刺激性が散見され、 また副作用が強くでること、生物学的利用率 (バイオアベイラビリティ一）の低下 'ばら つきが多いこと、患者に苦痛を与えることなどの問題点があった。したがって、経口投 与において吸収を促進するとともに、生体内吸収性にばらつきのない脂溶性薬物の 投与技術の開発、あるいは、注射投与にあたって油性溶剤、界面活性剤あるいは有 機溶剤などを使用しないで投与でき、副作用の発現がない脂溶性薬物を含有する 注射製剤技術の開発が、医療現場で望まれている。
[0005] ところで最近、カルシウム含有の水難溶性無機物微粒子にタンパク質、低分子化合 物または遺伝子を封入した微粒子 (特許文献 1)が知られているが、ここで使用される 薬物は水溶性薬物であり、脂溶性薬物を多孔性無機微粒子に封入させる技術は具 体的に知られていない。また、薬物をカルシウム化合物に分散、付着させた経鼻吸 収用組成物（特許文献 2)、あるいはカルシウム含有の微粒子の表面にカルシトニン を吸着させた経鼻吸収剤 (非特許文献 1)などが知られて!/ヽる。
[0006] 特許文献 l :WO 02,096396号公報
特許文献 2 :特開平 8 - 027031号公報
非特許文献 1 :臨床薬理 (Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther.,) 26(l), p.127-128
[0007] 本発明者等は、脂溶性薬物の投与技術を開発するべく鋭意検討を行!、、上述の技 術をさらに発展させ、カルシウム含有の生分解性の多孔性無機微粒子、特に生分解 性の多孔性ハイドロキシアパタイトに着目した。生分解性のハイドロキシアパタイトは 生体内において生分解されることから、極めて良好な薬物輸送キヤリャとなり得るもの であるが、これまで生分解性ハイドロキシアパタイト自体を注射投与させ、そこに封入 した薬物を生体内吸収させようとする考え方は、知られていな力つた。
[0008] そこで、本発明者等は、生分解性ハイドロキシアパタイトの多孔質性に着目し、かか るハイドロキシアパタイトを微粒子とし、脂溶性薬物を生分解性の多孔性ハイドロキシ アパタイトの微粒子に封入した場合に、得られた微粒子は、自重量と同程度またはそ れ以上の脂溶性薬物を封入しており、経口投与あるいは注射投与することにより、当 該多孔性の微粒子がキヤリャとなって生体内に移行し、その場で微粒子中に封入さ れた脂溶性薬物を放出し、良好な生体内吸収性を示すことを新規に見出し、本発明 を完成させるに至った。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] したがって本発明は、生分解性の多孔性無機微粒子、特に生分解性の多孔性ハイ ドロキシアパタイトをキヤリャとして使用し、特に注射投与等の非経口投与、あるいは 経口投与により、良好に生体内吸収性を得ることができる脂溶性薬物を封入した微 粒子、その製造法およびそれを含有する製剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、脂溶性薬物を封入し、生体内へ注射投与し得るキヤリャとしての、 生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子を提供することを課題とする。 課題を解決するための手段
力かる課題を解決するための本発明は、具体的には、
(1)脂溶性薬物を、平均粒径が 1一 20 mを有する生分解性の多孔性ハイドロキシ アパタイトの微粒子に封入させてなることを特徴とする脂溶性薬物封入微粒子；
(2)生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽイド ロキシアパタイトである（1)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
(3)生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトが、ハイドロキシアパタイトにリン酸カル シゥムを加えて焼成して得たハイドロキシアパタイトである（2)に記載の脂溶性薬物 封入微粒子；
(4)生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 8 μ mであって、注射 投与可能な（ 1)な!ヽし (3)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
(5)生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 20 μ mであって、局 所投与または経口投与可能な（ 1)な!、し (3)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
(6)脂溶性薬物がステロイドホルモン、脂溶性ビタミン、脂溶性生物由来薬物および 脂溶性合成薬物から選ばれるものである上記（ 1)な 、し (5)に記載の脂溶性薬物封 入微粒子；
(7)ステロイドホルモンがェナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テス トステロン、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、 酢酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸べタメタゾンおよび酢酸プ レドニゾロン力 選ばれるものである（6)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
(8)脂溶性生物由来薬物がシクロスポリン、タクロリムス、ノ タリタキセルおよび塩酸ィ リノテカンカゝら選ばれるものである（6)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
(9)脂溶性合成薬物がジァゼパム、ケトプロフェン、クロルプロマジン、二フエジピン、 塩酸-カルジピン、ベシル酸アムロジピン、カンデサルタンシレキセチル、ァシクロビ ル、シスプラチン、メサトレキセート、カルモフール、テガフール、ドキソルビシン、クラ リスロマイシン、ァズトレオナム、セフニジル、ナリジタス酸、オフロキサシンおよびノル フロキサシン力 選ばれるものである（6)に記載の脂溶性薬物封入微粒子；
( 10)前記（ 1)な ヽし (9)の ヽずれかに記載された脂溶性薬物封入微粒子を有効成 分として含有することを特徴とする経口的または非経口的投与用製剤；
(11)経口的投与用製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、腸溶性錠 剤、腸溶性カプセル剤または腸溶性顆粒剤である（10)に記載の製剤；
(12)非経口的投与用製剤が皮下注射剤、静脈注射剤または筋肉注射剤の!/ヽずれ かである（10)に記載の製剤；
(13)脂溶性薬物を封入し、生体内へ注射投与し得るキヤリャとしての生分解性の多 孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子；
(14)生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽィ ドロキシアパタイトである（13)に記載の微粒子；
(15)生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 8 μ mである（13) に記載の微粒子；
(16)自重量と同程度またはそれ以上の脂溶性薬物を封入し得る上記（13)ないし（1 5)に記載の微粒子；
(17)脂溶性薬物を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解し、当該溶液に平均粒径 が 1一 20 mを有する生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの微粒子をカ卩え、非 封入の薬物を除去したのち、溶媒を凍結乾燥、噴霧乾燥または減圧濃編こよって留 去することからなる脂溶性薬物封入微粒子の製造方法；
(18)生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽィ ドロキシアパタイトである（17)に記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法；
(19)生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトが、ハイドロキシアパタイトにリン酸力 ルシゥムを加えて焼成して得たハイドロキシアパタイトである（18)に記載の脂溶性薬 物封入微粒子の製造方法；
(20)溶媒を留去後、得られた微粒子を分散剤とともに懸濁することを特徴とする（17 )ないし ( 19)に記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法；
(21)分散剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムまたは非イオン性界面活性剤で ある (20)に記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法；
(22)有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブチルアルコール 、ェチルエーテルおよび酢酸ェチルカ 選ばれる 1種または 2種以上である（17)に 記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法；および
(23)生分解性の多孔性のハイドロキシアパタイトにリン酸カルシウムを加えて焼成し て得たハイドロキシアパタイト；
である。
発明の効果
[0011] 本発明が提供する脂溶性薬物を封入した生分解性の微粒子は、例えば脂溶性薬 物であるェナント酸テストステロン、シクロスポリンなどを生分解性の多孔性ノヽイドロキ シアパタイトに封入した微粒子であり、その粒子径が極めて小さ!/、ため 25— 27ゲイ ジを有する細い注射針にて皮下注射、静脈注射、筋肉注射が可能である。
また、注射投与された場合には、脂溶性薬物はキヤリャである生分解性の多孔性 ハイドロキシアパタイトから放出され、良好な生体内吸収を示し、その吸収性は徐放 的であり、さらに、有機溶剤あるいは油性溶剤を使用することなぐ注射用製剤に製 剤化しうる利点を有して 、る。
また、キヤリャとしての生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトは、投与後生分解 されるため、安全性にも優れたものである。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]シクロスポリン含有ハイドロキシアパタイト微粒子の皮下注射投与および静脈注 射投与におけるシクロスポリンの血中濃度の推移を示す図である。（実施例 7) 図中 、國および▲は皮下注射をした各マウスの結果を示し、口および△は静脈内注射し た各マウスの結果を示す。
[0013] [図 2]ノ、イドロキシアパタイトの生分解性に及ぼす焼成温度の影響を示した図である。
(実施例 8) 図中、〇は凍結乾燥して得たノ、イドロキシアパタイトの結果を、參は 180 °Cで焼成して得たハイドロキシアパタイトの結果を、▲は 400°Cで焼成して得たノヽイド ロキシアパタイトの結果を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明は、上記するように、脂溶性薬物を、平均粒子カ^ー 20 mを有する生分解 性の多孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子に封入させてなることを特徴とする脂溶 性薬物封入微粒子である。 力かる脂溶性薬物を封入するハイドロキシアパタイトは、生分解性であり、特に、 10 0— 800°Cで焼成したノヽイドロキシアパタイトが本発明の目的を最も良く達成できる。 また、ハイドロキシアパタイトに対し 10— 50% (重量比）のリン酸カルシウムをカ卩えて 焼成することにより、本発明の脂溶性薬物を封入した微粒子を体内へ投与したとき、 キヤリャとして使用されたハイドロキシアパタイトの生分解を早めることも本発明の特 徴である。
[0015] ノ、イドロキシアパタイトは、いわゆる骨成分として生体適合性を有するため種々の医 療用材料として使用されてきているものである。しカゝしながら、本発明で使用するハイ ドロキシアパタイトは、その生分解性を確保し、微粒子として注射投与し得るまで細か く粉砕されたものである。したがって、注射投与し得る微細な粒径を有する生分解性 ハイドロキシアパタイトとして、極めて特異的なものである。
[0016] 本発明で使用するハイドロキシアパタイトは、微粒子であると共に多孔質性であり、 その多孔のなかに脂溶性薬物を封入し得るものであり、ハイドロキシアパタイトの自重 と同程度またはそれ以上、例えば、ハイドロキシアパタイト lgに対して lg以上の脂溶 性薬物を封入し得る特徴を有している。また、ハイドロキシアパタイトは生分解性であ るため、キヤリャとして封入した脂溶性薬物を放出中および放出した後にも生分解さ れ、生体内吸収性を高めるものである。
[0017] もちろん、カゝかる生分解性ハイドロキシアパタイトの多孔質性を利用し、その微粒子 に脂溶性薬物を封入した本発明の脂溶性薬物封入微粒子は、注射投与のみならず 、経口投与によりハイドロキシアパタイト中に封入された脂溶性薬物を生体内吸収さ せることも可能である。注射投与が可能な微粒子であるカゝ、また経口投与が可能な微 粒子であるかは、その粒径を選択することによって可能となる。したがって、その粒径 の選択も、本発明の特徴のひとつである。
[0018] すなわち、静脈注射の場合のキヤリャとして使用する場合には、ハイド口キシァバタ イトの粒子直径は 1一 8 /ζ πι、好ましくは 1一 5 /z m程度であり、皮下注射、筋肉注射 の場合もほぼ同様の粒径のハイドロキシアパタイトが使用される。また、点眼、経鼻、 経皮等の局所投与ある ヽは経口投与の場合には、ハイドロキシアパタイトの粒径は 1 一 20 /z m程度のものが好ましい。このように投与形態によって、使用するハイドロキ シアパタイトの粒径を適宜選択することが好ま 、。
なお、ハイドロキシアパタイトの微粒子における粒径の調整は、スプレードライ法の 強さ、遠心分離の仕方などにより行うことができる。
[0019] 一方、上記した生分解性ハイドロキシアパタイトに封入する脂溶性薬物としては、「 水にとけにくい一水にほとんど溶けない」の範囲内のものであって、有機溶媒または 含水有機溶媒に溶ける脂溶性薬物であればいずれでも使用可能である。具体的に は、例えば、ェナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン、ェ ストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、酢酸デキサメ タゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロンなどの ステロイドホルモン；ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン Kなどの脂溶性ビタミン ；シクロスポリン、タクロリムス、ノ タリタキセル、塩酸イリノテカンなどの脂溶性生物由 来薬物；ジァゼパム、ケトプロフェン、クロルプロマジン、二フエジピン、塩酸二カルジ ピン、ベシル酸アムロジピン、カンデサルタンシレキセチル、ァシクロビル、シスプラチ ン、メサトレキセート、カルモフール、テガフール、ドキソルビシン、クラリスロマイシン、 ァズトレオナム、セフ-ジル、ナリジタス酸、オフロキサシン、ノルフロキサシンなどの 脂溶性合成薬物をあげることができるが、これらに限定されるものではない。
[0020] 本発明が提供する脂溶性薬物を生分解性の多孔性ハイドロキシアパタイトに封入 した微粒子は、例えば以下のようにして調製することができる。すなわち、封入するべ き脂溶性薬物を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解し、当該溶液に生分解性ハイ ドロキシアパタイトの微粒子を加え、 5— 30分間振とう、遠心後、非封入の薬物を除 去したあと、溶媒を凍結乾燥、噴霧乾燥、減圧濃縮などのいずれかによつて留去す ること〖こより製造される。
[0021] 使用しうる有機溶媒または含水有機溶媒としては、脂溶性薬物を完全に溶解できる 溶媒であればどのようなものでも使用することができる力 例えば、アセトン、メタノー ノレ、エタノーノレ、プロノ ノーノレ、ブチノレアノレコーノレ、ェチノレアノレコーノレ、酢酸ェチノレな どの水と混合し得る有機溶媒の 1種または 2種以上を適宜選択して使用するのがよく 、特に凍結乾燥で除ける溶媒が好ましい。その使用量は、脂溶性薬物が溶解するの に十分な量であればよい。なお、有機溶媒または含水有機溶媒の留去には、簡便さ の点力 凍結乾燥が好ま 、ものである。
[0022] 有機溶媒または含水有機溶媒を留去したあとの残渣を懸濁液とする場合、薬物封 入微粒子の凝集、多孔力ゝらの脂溶性薬物の流出を抑えるために、分散剤を使用する ことが好ましい。そのような分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム（C MC)で代表される高分子分散剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル (Tween80など）、ポリビュルアルコール、ポリエチレ ングリコール (PEG)などの非イオン界面活性剤、高分子化合物が使用されるが、 C MCが好ましい。
[0023] 本発明が提供する脂溶性薬物封入の微粒子は、経口投与、非経口投与によって 生体内投与することができる。非経口投与、特に皮下注射、静脈内注射、筋肉内注 射などの注射剤として使用することにより、既存の脂溶性薬物の注射剤が力かえる問 題点を改善するという有用性を発揮する。
[0024] 例えば、従来の脂溶性薬物の注射剤の場合は油性溶剤を使用して注射製剤を調 製していることが多い。例えばェナント酸テストステロンの注射剤は、ゴマ油を使用す るために注射製剤としては粘稠性のものであり、 22ゲイジ以上の太 、針で筋肉注射 をするため、患者の苦痛を招くものであった。これに対し本発明微粒子を使用する場 合には、その粒径が 1一 8 μ m、または 1一 20 μ mの均一な微粒子であること、注射 剤として使用する溶剤が非粘稠性のものが使用できることから、 25— 27ゲイジの針 で皮下注射、静脈注射することが可能であり、患者の苦痛を開放するものである。
[0025] また、シクロスポリンの従来の非経口投与は、シクロスポリンをー且アルコールに溶 解後、多量の水で希釈し点滴投与しているので、アルコール禁忌の患者には使用し 難く、かつ点滴投与は不便である。これに対し、本発明の微粒子を使用する場合に は、少量の懸濁液として皮下注射、静脈注射、筋肉注射を行うことができる。そのい ずれの場合にも、徐放効果が期待できるものである。
[0026] したがって、本発明が提供する微粒子を使用した注射剤の大きな特徴は、従来の 脂溶性薬物の注射製剤として慣用されていた注射剤用の油性溶剤、油性基剤、乳 ィ匕剤などを使用することなぐ分散剤、好ましくは CMCのみを少量用いることにより懸 濁注射液として投与できる点である。 [0027] また、本発明が提供する微粒子を経口投与する場合の製剤としては錠剤、カプセ ル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、腸溶性錠剤、腸溶性カプセル剤または腸溶性顆粒 剤等をあげることができる。なお、キヤリャとして使用するノ、イドロキシアパタイトが酸 で溶け易いため、腸溶性製剤とすることが好ましぐカゝかる腸溶性製剤としては、腸溶 性の錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの形態をとるのが好ましい。これらの製剤化には 、製剤学的に慣用されている各種賦形剤、添加剤、フィルムコーティング基剤、安定 ィ匕剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤などを適宜選択して製剤化することができる。
実施例
[0028] 以下に本発明を実施例、試験例等をもってさらに具体的に説明する力 これによつ て本発明が限定されるものではない。
[0029] 実施例 1 :
400°Cで焼成した平均直径 5 μ mの多孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子 50mg に、 100 μ Lのェナント酸テストステロン溶液（500mgのェナント酸テストステロンを 2 00 μ Lのアセトンに溶解した溶液）を加えた。さらに、アセトン 100 μ Lを添カ卩し、ボル テクスで攪拌後、 3, 500rpmZ5分間遠心分離し、上清を除去した。得られた沈殿 物を減圧吸引し、アセトンを完全に留去することで、本発明のェナント酸テストステロ ンを封入したノ、イドロキシアパタイトの微粒子を得た。
[0030] 以上のようにして作製されたェナント酸テストステロンを封入したノヽイドロキシァパタ イト微粒子を、 2mLのアセトン中で 37°C、 1時間振とうし、 3, 500rpmZ5分間遠心 分離し、得られた上清中のェナント酸テストステロンの量を、 HPLCにより定量した。 その結果、ハイドロキシアパタイト微粒子 50mgあたりェナント酸テストステロン力 7m g封入されていた。
この脂溶性薬物の封入量は、ハイドロキシアパタイトの自重に対して、略同重量のも のであり、ハイドロキシアパタイトの多孔性を利用して、脂溶性薬物が多量に封入され て 、る事実を示すものであった。
[0031] 実施例 2 :分散性試験
実施例 1で調製したェナント酸テストステロン封入ノヽイドロキシアパタイトの微粒子約 lOOmgを、 5mLの Tween80 (0. 001—0. 1%)、 CMC (0. 03—0. 3%)、 0. 1% ポリビュルアルコール、あるいは 0. 1%プル口ニック F68水溶液中に懸濁し、 10分間 放置後、 3, 500rpmZ5分間遠心分離した。得られた上清を、エステラーゼを含む P BS (Esterase (Sigma社、 50 units)/mL)中で 100倍希釈し 37°Cで 1時間インキュべ ート後、 ELISA (Cayman Chemical Company社）〖こより、上清中に含まれるテストステ ロンを定量した。
上記の界面活性剤、あるいは高分子化合物を添加することにより、ハイドロキシアバ タイト微粒子の分散安定性が高まることが判明した。
その結果を、表 1に示した。
[0032] [表 1]
Figure imgf000012_0001
TE：ェナント酸テストステロン
[0033] 表 1中に示した結果からも判明するように、 CMC, Tween80ともに、濃度に依存し て微粒子力もの主薬であるェナント酸テストステロンの放出量が多くなり、さらに同濃 度（0. 1%)であっても、 CMCの方が Tween80より放出量が少ないことが判明した。 また、市販のェナント酸テストステロン油性製剤（125mgZmL)を使用するときは 2 1—22ゲイジの注射針を用いて 、るが、本実施例の懸濁液の場合には 25— 27ゲイジ の注射針で投与が可能であった。
[0034] 実施例 3：生体内吸収性試験 (既存薬との比較）
実施例 1で調製したェナント酸テストステロン封入ノヽイドロキシアパタイトの微粒子を 0. 3%CMCで懸濁した懸濁液（ェナント酸テストステロン： 23. 8mgZ匹）およびェ ナルモンデポー（ェナント酸テストステロン 29. 9mgZ匹、帝国臓器製薬社）を、 8週 齢雌 ddy系マウスへ各 250 μ Lずつ皮下注射投与した。
投与後 1、 3、 24、 48、 96および 120時間後に眼窩力 採血を行い、 ELISA( OXFORD BIOMEDICAL RESEARCH社）により、血漿中に含まれるテストステロンを 定量した。その結果を表 2に示した。
[表 2]
Figure imgf000013_0001
[0036] 表 2に示した結果からも判明するように、テストステロンの血漿中濃度はェナルモン デポーと本発明の懸濁液ともに投与後 3時間をピークに達し、その後徐々に低下し 1 20時間後では、本発明の懸濁液を皮下投与したマウスの血漿中濃度の方がェナル モンデポーを皮下投与した場合よりも高いものであった。
以上からみれば、本発明の懸濁液中に含まれるェナント酸テストステロン封入ノヽィ ドロキシアパタイトの微粒子力ものテストステロンの放出量が多ぐ徐放的なものであ ることが理解される。
[0037] 実施例 4 :徐放性試験
実施例 1で調製したェナント酸テストステロン封入ノヽイドロキシアパタイトの微粒子を 、 0. 3%CMCで懸濁した懸濁液 (ェナント酸テストステロン： 1. 9mgZ匹）を、 8週齢 雌 ddy系マウスへ尾静脈より静脈内注射した。投与直後、投与後 1、 24および 48時 間後に眼窩から採血を行い、 ELISA (OXFORD BIOMEDICAL RESEARCH社）によ り血漿中に含まれるテストステロンを定量した。その結果を表 3に示した。
[0038] [表 3]
テ ス ト ス テ ロ ン の 血漿 中 濃度 ( g Z m L )
動物 N 0 . 1 2 3
投与直後 0 .4 0 .3 1 .0
投与 1 時間後 2 .4 1 .8 2 .2
投与 24 時間後 2 .4 1 .6 1 .9
投与 48 時間後 2 .0 1 .6 1 .9 [0039] 表 3に示した結果からも判明するように、テストステロンの血中濃度は投与後 1時間 をピークに、徐々に低下していった。このことから、本発明の懸濁液は静脈注射が可 能であり、しかも徐放性を示すことが判明した。
[0040] 実施例 5 :
400°Cで焼成した平均直径 5 μ mの多孔性ハイドロキシアパタイトの微粒子 lOmg に、シクロスポリンのアセトン溶液（16mgのシクロスポリンを 200 μ Lのアセトンに溶解 した溶液）、あるいはエタノール溶液（57mgのシクロスポリンを 200 μ Lのエタノール に溶解した溶液)を加えた。これらをボルテクスで攪拌後、 3500rpmZ5分間遠心分 離し、上清を除去した。得られた沈殿物を減圧吸引し、アセトン、エタノールを留去す ることでシクロスポリンを封入したノヽイドロキシアパタイト微粒子を得た。
上記で得た各シクロスポリン封入のハイドロキシアパタイト微粒子を 900 μ Lのェタノ ール中で 37°Cにて 1時間振とうし、 3500rpmZ5分間遠心分離した後、上清中のシ クロスポリンの量を HPLCにより定量した。
その結果、ハイドロキシアパタイト微粒子 lOmgあたり、アセトン溶液で調製した場合 にはシクロスポリンが 2. 5mg、エタノール溶液で調製した場合にはシクロスポリンが 7 . 3mg封入されていた。
[0041] 試験例 6 :分散性試験
上記の実施例 5で得られたシクロスポリン封入ノヽイドロキシアパタイトの微粒子につ いて、実施例 2で検討した分散性試験と同様に試験行ったところ、界面活性剤を添 加することにより本実施例で得られたシクロスポリン封入ノヽイドロキシアパタイト微粒子 の分散安定性が高まることが分力つた。また、その懸濁液は 25— 27ゲイジの注射針 を使用することで、注射投与が可能であった。
[0042] 実施例 7 :
100°Cで焼成した平均直径 5 μ mの多孔性ハイドロキシアパタイト微粒子 20mgに、 シクロスポリンのエタノール溶液（57mgのシクロスポリンを 200mLのエタノールに溶 解した溶液)を加え、実施例 5と同様にしてシクロスポリン封入ハイドロキシアパタイト 微粒子を得た。
作製されたシクロスポリン封入ノヽイドロキシアパタイト微粒子に 0. 3%CMC水溶液 200 /z Lを加え、 8週齢雌 ddy系マウスの皮下（2匹）、あるいは尾静脈（2匹）に、シク ロスポリン量として 1. 64mgZ匹となるように皮下注射投与あるいは静脈内注射投与 した。投与後 2、 24、 48、 72および 96時間後に試験マウス力も採血を行い、 ELISA (OXFORD BIOMEDICAL RESEARCH社）により血漿中に含まれるシクロスポリンを 里しァこ。
その結果を図 1に示した。
[0043] 図中に示した結果からも判明するように、シクロスポリンの血中濃度の推移は、静脈 内注射投与の場合には、投与後 2時間をピークに、また皮下注射投与の場合には、 投与後 24時間をピークに徐々に低下していった。
これは、本発明の懸濁液は、静脈内注射および皮下注射が可能であり、また、ハイ ドロキシアパタイトの多孔質性を利用し、多孔に封入されているシクロスポリンが徐々 に放出して 、る結果、徐放性を示して 、るものと考えられた。
[0044] 実施例 8：ハイドロキシアパタイトの生分解性に及ぼす焼成温度の影響
焼成温度として、 180°Cおよび 400°Cで焼成したノヽイドロキシアパタイト微粒子のそ れぞれ各 20mgに 0. 3%CMC溶液 5mLをカロえ、ボルテックスで 1分間攪拌しノヽイド ロキシアパタイト微粒子の溶液を調製した。
得られた各溶液を、 13週齢雄性の Wister系ラットの背中 2ケ所に 500 Lずつ皮 下注射投与した。なお、凍結乾燥して得たハイドロキシアパタイトの微粒子につても 検討した。 3週間にわたり背中を切開し、ハイドロキシアパタイト微粒子の残存量を写 真で撮影し、あわせて残存量を測定した。その結果を図 2に示した。図に示した結果 からも判明するように、いずれの微粒子も 2— 3週で生分解され、消失していたが、 40 0°Cで焼成したハイドロキシアパタイトの方が消失しにくかった。
[0045] また、スプレードライする前にハイドロキシアパタイト懸濁液にリン酸カルシウムを 10 一 50%の割合でカ卩えたものでは消失時間が短ぐ混合の割合に準じて 1一 7日間で 消失した。これは、リン酸カルシウムをカ卩えて焼成することによりハイドロキシアパタイト 微粒子の体内における生分解を速め、不要となったキヤリャの消失を速める効果が あり、副作用を軽減することを示すものであった。
[0046] 実施例 5と同様の方法により調製したシクロスポリンを封入するハイド口キシァパタイ トの微粒子（微粒子 lOmgあたりシクロスポリン lOmg封入：以下、「本発明の微粒子」 という）を用いた、製剤例を以下に示す。
[0047] 実施例 9 :製剤例 1 (注射剤）
本発明の微粒子 0. 25gを、 0. 5mgZmLの生理食塩水 10mLに懸濁させ、注射 剤を得た。この注射剤の pHは 4. 5-7. 2であり、浸透圧比は、約 1であった。
[0048] 実施例 10 :製剤例 2 (腸溶性錠剤）
配合処方
本発明の微粒子
乳糖
トウモロコシデンプン
ヒドロキシプロピルセル口
ステアリン酸マグネシウム
上記処方により、常法に従い、シクロスポリン 25mg含有の 250mg錠剤を得、腸溶 性コーティング剤 (オイドラギット (登録商標) R)によりコーティングを行い、腸溶性錠 剤を得た。
実施例 11：製剤例 3：腸溶性顆粒剤
本発明の微粒子
乳糖
トウモロコシデンプン
ヒドロキシプロピルセル口
ステアリン酸マグネシウム
上記処方により、常法に従って顆粒剤を得、得られた顆粒剤を腸溶性コーティング 剤 (オイドラギット (登録商標) RS)によりコーティングを行い、腸溶性顆粒を得た。
[0050] 実施例 12：製剤例 4：腸溶性カプセル剤
上記実施例 11で得た腸溶性コーティング前の顆粒を腸溶性カプセルに充填し、腸 溶性カプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
[0051] 以上説明したように、本発明は、生分解性の多孔性無機微粒子、特に生分解性の 多孔性ハイドロキシアパタイトをキヤリャとして使用し、脂溶性薬物を経口投与ある ヽ は注射投与等の非経口投与により、良好に生体内吸収性を得ることができる、脂溶 性薬物を封入した微粒子を提供するものである。
カゝかるハイドロキシアパタイトの微粒子は、注射投与された場合には、脂溶性薬物 はキヤリャである生分解性ハイドロキシアパタイトから放出され、良好な生体内吸収を 示し、その吸収性は徐放的であり、さらに、有機溶剤あるいは油性溶剤を使用するこ となぐ注射用製剤に製剤化しうる利点を有する。
また、経口投与の場合においては、脂溶性薬物を経口投与することにより認められ た、生体内吸収性の悪さ、薬物によっては吸収性のばらつき、また肝臓で分解'失活 等が認められないものであり、医療上の価値は多大なものである。

Claims

請求の範囲
[1] 脂溶性薬物を、平均粒径力 — 20 μ mを有する生分解性の多孔性ハイド口キシァ ノ タイトの微粒子に封入させてなることを特徴とする脂溶性薬物封入微粒子。
[2] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽイド口 キシアパタイトである請求項 1に記載の脂溶性薬物封入微粒子。
[3] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、ハイドロキシアパタイトにリン酸カルシ ゥムを加えて焼成して得たハイドロキシアパタイトである請求項 2に記載の脂溶性薬 物封入微粒子。
[4] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 8 μ mであって、注射投 与可能な請求項 1な 、し 3の 、ずれかに記載の脂溶性薬物封入微粒子。
[5] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 20 μ mであって、局所 投与または経口投与可能な請求項 1な 、し 3の 、ずれかに記載の脂溶性薬物封入 微粒子。
[6] 脂溶性薬物力ステロイドホルモン、脂溶性ビタミン、脂溶性生物由来薬物および脂 溶性合成薬物から選ばれるものである請求項 1な 、し 5の 、ずれかに記載の脂溶性 薬物封入微粒子。
[7] ステロイドホルモンがェナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストス テロン、エストラジオール、吉草酸ェストラジオール、安息香酸エストラジオール、酢 酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸べタメタゾンおよび酢酸プレド -ゾロン力 選ばれるものである請求項 6に記載の脂溶性薬物封入微粒子。
[8] 脂溶性生物由来薬物がシクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセルおよび塩酸イリ ノテカン力 選ばれるものである請求項 6に記載の脂溶性薬物封入微粒子。
[9] 脂溶性合成薬物がジァゼパム、ケトプロフェン、クロルプロマジン、二フエジピン、塩 酸-カルジピン、ベシル酸アムロジピン、カンデサルタンシレキセチル、ァシクロビル 、シスプラチン、メサトレキセート、カルモフール、テガフール、ドキソルビシン、クラリス ロマイシン、ァズトレオナム、セフニジル、ナリジタス酸、オフロキサシンおよびノルフロ キサシン力 選ばれるものである請求項 6に記載の脂溶性薬物封入微粒子。
[10] 請求項 1な!ヽし 9の ヽずれかに記載された脂溶性薬物封入微粒子を有効成分とし て含有することを特徴とする経口的または非経口的投与用製剤。
[11] 経口的投与用製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、腸溶性錠剤、 腸溶性カプセル剤または腸溶性顆粒剤である請求項 10に記載の製剤。
[12] 非経口的投与用製剤が皮下注射剤、静脈注射剤または筋肉注射剤の!/ヽずれかで ある請求項 10に記載の製剤。
[13] 脂溶性薬物を封入し、生体内へ注射投与し得るキヤリャとしての生分解性の多孔 性ノヽイドロキシアパタイトの微粒子。
[14] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽイド口 キシアパタイトである請求項 13に記載の微粒子。
[15] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの平均粒径が 1一 8 μ mである請求項 13 に記載の微粒子。
[16] 自重量と同程度またはそれ以上の脂溶性薬物を封入し得る請求項 13ないし 15の いずれか〖こ記載の微粒子。
[17] 脂溶性薬物を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解し、当該溶液に平均粒径が 1 一 20 mを有する生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトの微粒子をカ卩え、非封 入の薬物を除去したのち、溶媒を凍結乾燥、噴霧乾燥または減圧濃縮によって留去 することからなる脂溶性薬物封入微粒子の製造方法。
[18] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、 100— 800°Cで焼成して得たノヽイド口 キシアパタイトである請求項 17に記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法。
[19] 生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトが、ハイドロキシアパタイトにリン酸カルシ ゥムを加えて焼成して得たハイドロキシアパタイトである請求項 18に記載の脂溶性薬 物封入微粒子の製造方法。
[20] 溶媒を留去後、得られた微粒子を分散剤とともに懸濁することを特徴とする請求項
17ないし 19のいずれかに記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法。
[21] 分散剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムまたは非イオン性界面活性剤であ る請求項 20に記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法。
[22] 有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブチルアルコール、ェ チルエーテルおよび酢酸ェチルカも選ばれる 1種または 2種以上である請求項 17に 記載の脂溶性薬物封入微粒子の製造方法。
生分解性の多孔性ノヽイドロキシアパタイトにリン酸カルシウムをカ卩えて焼成して得た ノヽイドロキシァノ タイト。
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