KR101200169B1 - 플루비프로펜을 함유하는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물 - Google Patents

플루비프로펜을 함유하는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가 유화 약물 전달 시스템을 이용한 플루비프로펜의 경구용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드, 올레오일 마크로골 글리세라이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 플루비프로펜을 함유하는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물을 제공하며, 이를 다시 담체를 이용하여 고형화시킨 고체 자가 유화 약물 전달 조성물을 제공한다.

Description

플루비프로펜을 함유하는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물 {Solid self?emulsifying drug delivery system composition containing flurbiprofen}
본 발명은 자가 유화 약물 전달 시스템을 이용한 플루비프로펜의 경구용 조성물에 관한 것이다.
플루비프로펜은 강력한 항염증작용 및 진통작용이 있어 경?중증의 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 발치 및 치과영역의 소수술 후의 진통, 소염 등에 사용되는 비스테로이드성 소염진통제로서 광범하게 사용되고 있다.
종래에 이런 비스테로이드성 소염 진통제의 약물은 임상적으로 이용시에 일반적으로 정제, 캅셀제 등과 같은 고형제제로 경구 투여되어 왔으나 플루비프로펜은 매우 낮은 용해도를 가져 생체 이용률 또한 매우 낮아 약물발현 속도가 느려 소염진통제로서의 작용이 어려웠다.
그래서 플루비프로펜을 주사제로 개발하여 이런 단점을 해결하고자 (株)녹십자(日本)에서는 플루비프로펜 전구약물인 플루비프로펜 악세틸 [Flurbiprofen axetil, 2-(2-플루오로-4-바이페닐일)프로피온 산 (아세톡시)에틸에스테르]을 지방유제화 (Lipo화)시킨 정맥주사제[Lipfen /Ropion : ((株) 녹십자(日本)/科硏製藥(株)(日本)]로 개발하여 약효가 오랫동안 지속되도록 하며 부작용을 감소시켰다. 그러나 이 제제에 사용된 플루비프로펜 전구물질은 합성단계 이후 플루비프로펜과 플루비프로펜 악세틸 분리가 어렵고 가격이 비싸며 주사제의 장점인 신속한 약효발현을 나타낼 수가 없고, 주사제이므로 투여가 불편하다는 문제점들을 갖고 있다.
그래서 플루비프로펜을 경피투여용 외용제제로 제형화시켜 적용하는 방법에 관한 연구가 있었다. 이러한 연구의 결과로 현재까지 개발되어 이용되고 있는 경피투여용 외용제제는 일반적으로 겔제제 또는 연고제나 크림제 등이다. 하지만 외용제제로부터 약물이 피부를 투과하여 목적하는 부위까지 도달하는 양이 매우 적어 목적하는 약효를 충분히 얻을 수 없다는 문제점이 있다.
주사제가 갖고 있는 투여가 불편하다는 문제점을 해소하고,
플루비프로펜을 화학적으로 수식하여 나타나는 제조가 어렵거나 고비용의 문제점을 해소하고,
기존의 외용제제에서 나타나는 사용상 불편함 및 저조한 약효의 문제점을 해소할 수 있는
새로운 개념의 플루비프로펜 경구투여용 제제조성물을 제공하고자 한다.
하기와 같은 본 발명의 구체적인 양태를 통하여 상기의 목적을 달성할 수 있었다:
(1) 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드 40 ~ 90 중량%, 올레오일 마크로골 글리세라이드 4 ~ 40 중량%, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2 ~ 30 중량% 및 플루비프로펜 3 ~ 20 중량% 을 함유하는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물;
(2) 상기 (1)의 액체 자가 유화 약물 전달 조성물과 함께 담체로서 다이옥시 실리콘을, 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대해서 25~45 중량부만큼 포함하는 것인 고체 자가 유화 약물 전달 조성물; 또는
(3) 상기 (1)의 액체 자가 유화 약물 전달 조성물과 함께 담체로서 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란 또는 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린을, 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대해서 40~100 중량부만큼 포함하는 것인 고체 자가 유화 약물 전달 조성물이다.
본 발명에 따르는 자가 유화 약물 전달 조성물은,
경구투여가 가능하므로 주사제가 갖고 있는 투여가 불편하다는 문제점을 해소하여 복용의 편리함을 달성하고 환자 순응도를 향상시킬 수 있으며,
플루비프로펜 자체를 이용함으로써 플루비프로펜을 화학적으로 수식하여 나타나는 제조가 어렵거나 고비용의 문제점을 해소하였으며,
플루비프로펜의 용해도를 증가시켜 플루비프로펜의 낮은 생체 이용률을 높이고 발현 시간 또한 빠르게 함으로써 기존의 외용제제에서 나타나는 사용상 불편함뿐만 아니라 저조한 약효의 문제점을 해소할 수 있었다.
도 1은, 각각의 오일과 계면활성제 및 공계면활성제에서의 플루비프로펜 용해도 시험 결과이다. (도 1a : 오일 용해도 시험, 도 1b : 계면활성제 및 공계면활성제 용해도 시험)
도 2는, 플루비프로펜 분말 (●)과 실시예 S-1 (○), S-2 (▼), S-3 (△) 및 S-4 (◇) 그리고 비교예 S-1 (■), S-2 (□) 및 S-3 (◆)의 조성물에 대한 용출 실험 결과이다.
도 3a, 3b, 3c, 3d 및 3e는 각각 플루비프로펜 분말과 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진을 각각의 해당 담체의 SEM사진(A)과 비교하여 사진 B에 나타내었다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 각각 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 시차주사열량계(Differential scanning calorimeter : DSC　Q200) 사진이다. (A, 플루비프로펜 분말; B, 담체; C, 플루비프로펜 분말과 담체의 물리적 혼합물; D, 본 발명의 고체 자가 유화 조성물)
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 각각 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 파우더 X-ray 분석(Powder- X ray diffraction) 사진이다. (A, 플루비프로펜 분말; B, 플루비프로펜 분말과 담체의 물리적 혼합물; C, 담체; D, 본 발명의 고체 자가 유화 조성물)
본 발명에 따르는 플루비프로펜 함유 자가 유화 약물 전달 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 조성물 중 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드는 난용성 약물인 플루비프로펜의 계면활정제로 작용하면서 자가 유화 약물 전달 시스템에서 유화제의 역할을 한다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드의 예로서는 상품명 라브라솔을 예로 들 수 있다. 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드는 본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 40 ~ 90 중량%로 사용되는 것이 바람직한데 너무 적은 양에서는 난용성 약물의 용해도를 크게 증가 시키지 못하고 90 중량% 초과의 범위에서는 에멀젼이 아예 형성되지 않거나 형성되더라도 그 상태가 불안정하다.
본 발명의 조성물 중 올레오일 마크로골 글리세라이드는 난용성 약물인 플루비프로펜의 용해제로 작용하면서 자가 유화 약물 전달 시스템에서 오일의 역할을 한다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 올레오일 마크로골 글리세라이드의 예로서는 상품명 라브라필 M 1944 CS를 예로 들 수 있다. 올레오일 마크로골 글리세라이드는 본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 4 ~ 40 중량%로 사용되는 것이 바람직한데 5% 미만이거나 40% 초과에서는 자가 유화 약물 전달 시스템을 형성하지 않거나 불안전한 에멀젼을 형성한다.
본 발명의 조성물 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 난용성 약물인 플루비프로펜의 용해보조제로 작용하면서 자가 유화 약물 전달 시스템에서 계면활성제의 혼합물의 HLB 값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하는 공계면활성제 역할을 한다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 예로서는 상품명 트랜스큐톨 HP를 예로 들 수 있다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 2 ~ 30 중량% 로 사용되는 것이 바람직한데 난용성 약물의 용해도를 증가 시키면서 HLB값을 조절하여 자가 유화 약물 전달 시스템을 안정화 시키는데 중요한 역할을 한다.
본 발명의 조성물 중 유효성분인 플루비프로펜은, 본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 3 ~ 20 중량% 로 사용되는 것이 바람직한데 3 중량% 미만일 경우 제제 총중량이 너무 커져 바람직하지 않으며 20 중량% 초과시에는 최대 용해도를 넘어서는 범위여서 모든 약물이 자가 유화 약물 전달 시스템을 형성하지 못한다.
본 발명의 조성물 중 상기 4가지 구성성분들의 조성비는, 이들을 여러 가지 비율로 혼합하여 만든 액체 자가 유화 약물 전달 시스템 중 에멀젼 상태가 안정하고 입자 크기가 작은 최적의 비율을 찾아 결정된 것이다. 이 액체 자가 유화 약물 전달 시스템의 조성물을 물에 넣으면 작은 운동에너지에 의해서도 에멀젼이 형성되므로 경구투여를 비롯한 생체내 투여시 생체내에서 매우 빠르게 흡수됨으로써 기존 제제와 비교하여 탁월하게 향상된 생체이용률을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물은 담체를 이용하여 고형화할 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 담체의 바람직한 예로는 다이옥시 실리콘, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란, 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린 등이 있다. 다이옥시 실리콘의 구체적인 예로는 상품명 에어로실 200을 들 수 있다.
본 발명에 따르는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 담체의 사용량은 액체 자가 유화 약물 전달 조성물에 대한 중량부로서, 다이옥시 실리콘은 0.25~0.45 중량부인 것이 바람직하며, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란 및 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린의 경우에는 0.40~1.00 중량부인 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 함량들의 하한점 미만시에서는 고체를 형성하지 못하고 상한점 초과시에는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물 중 약물의 함량이 너무 작게 되어서 총 제제 부피가 커지게 되어 본 발명의 목적인 약물 복용의 편리성과 환자 순응도의 향상을 저하시킨다.
본 발명에 따르는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물을 담체를 사용하여 고형화시키는 방법으로는 분무건조 (예를들면 Buchi Mini-spray dryer를 사용할 수 있다.), 유동층건조, 동결건조 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따르는 자가 유화 약물 전달 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 활택제 및 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다. 그 약제학적 형태는 정제, 캅셀제, 산제와 같은 경구투여용 제제를 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 용해도 실험
오일로서 선플라워 오일, 캐스터 오일, 콘 오일, 코톤시드 오일, 세삼 오일, 피넛 오일, 라브라팍 CC, 라브라필 M 1944 CS, 라브라필 M 2125 CS, 미네랄 오일들과,
계면활성제 및 공계면활성제로서 트윈 20, 트윈 80, 라브라솔, 트랜스큐톨 HP, 스판 20, 스판 80, 카프리올 90, 라우로글리콜 FCC, 크래모포 ER 에 대하여 플루비프로펜의 용해도 시험을 실시하였다.
상기 오일, 계면활성제 및 공계면활성제 성분들 각각 1ml에 과량의 플루비프로펜(500 mg)을 넣은 후 3일간 교반 항온조에서 25℃ 100 RPM으로 흔들어 준 후 HPLC/UV 시스템으로 정량하였다.
HPLC 조건은 아래와 같다.
HPLC 시스템 : Hitachi L-2130
HPLC 컬럼 : Inertsil ODS-3 reverse-phase C18 column (GL science, 250 mm x 4.6 mm 0.5 μm, I.D.)
이동상 : Acetonitrile, 물 and phosphoric acid (600/400/5, volume ratio)
검출기 : Hitachi L-2400
주입 용량 : 20 μl
유속 : 1.5 ml/min
최대파장 : 254 nm
용해도 시험을 한 결과 (도 1a 및 1b) 계면활성제은 라브라솔 (카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드), 오일은 라브라필 M 1944 CS (올레오일 마크로골 글리세라이드), 공계면활성제는 트랜스큐톨 HP (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)이 플루비프로펜의 용해도가 가장 증가하는 결과를 나타내었다.
실험예 2. 액체 자가 유화 약물 전달 조성물의 제조
상기 용해도 실험결과로부터 선택한 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드 (라브라솔), 올레오일 마크로골 글리세라이드 (라브라필 M 1944 CS), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨 HP)를 사용하여 아래 표 1 내지 3의 조성에 따라 각각의 조성물을 혼합한 후 분당 2000회의 속도로 회전하여 만들었다.
제조된 조성물 0.1 ml를 물 100 ml에 넣은 후 마그네틱 막대를 넣어 분당 150회의 속도로 1분간 회전하여 에멀젼 형성을 확인하고 회전을 멈춘 뒤 48시간 동안 관찰하였다. 비교예의 조성물들은 모두 안정한 자가 유화 상태를 유지하지 못하여 24시간 안에, 특히 비교예 1 및 2의 경우 12시간 안에 상분리되었지만 본 발명에 따르는 조성물들인 실시예들은 모두 48시간 이상 안정한 자가 유화 상태를 유지하였다.
Figure 112010038098104-pat00001
Figure 112010038098104-pat00002
Figure 112010038098104-pat00003
실험예 3. 형성되는 에멀젼의 입자크기
실험예 2에서 제조한 조성물 0.1 ml 각각을 물 100 ml에 넣은 후 마그네틱 막대를 넣어 분당 150회의 속도로 1분간 회전하여 형성된 에멀젼의 입자크기를 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, U.K.)를 사용하여 동적 광산란 기법으로 측정하였다.
측정된 입자크기의 결과는 표 4에 나타내었다. 본 발명에 따르는 조성물 (실시예들)의 경우 형성된 에멀젼이 안정하면서도 에멀젼 입자크기가 모두 130 nm 이하를 나타내어 난용성 약물 송달시스템으로서 적절함을 확인할 수 있었다. 특히 실시예 37의 경우 입자크기가 92 nm로서 매우 우수한 에멀젼을 형성하였다. 입자가 작을수록 용출속도뿐만 아니라 체내 약물 흡수 또한 우수하다는 사실은 이미 논문에서도 증명된 사실이다 (Jun-ichi. J., Naoki. K., Masateru. M., at. all., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs 2006. J Controll Release. 111. 56-64). 이에 반하여 비교예 7, 8, 9 및 10의 경우 에멀젼 입자크기가 130 nm를 초과하여 난용성 약물 송달시스템으로서 적절하지 않을 것으로 판단되었으며 비교예 1, 2 및 3의 경우 입자크기는 작았지만 실험예 1에서 확인한 바처럼 24시간 안에 에멀젼이 분해되기 때문에 약물 송달시스템으로서 적용할 수 없음을 알 수 있었다. 비교예 4 및 6의 경우에는 공계면활성제 성분을 함유하고 있지 않아서 그리고 비교예 5는 오일 성분을 함유하고 있지 않아서 액체 자가 유화 약물전달 시스템을 형성하지 못하였다.
조성물 입자크기 (nm)
비교예 1 86
비교예 2 91
비교예 3 90
비교예 7 135
비교예 8 139
비교예 9 167
비교예 10 185
실시예 36 121
실시예 6 101
실시예 37 92
실시예 5 98
실시예 38 110
실시예 4 106
실시예 39 121
실시예 10 116
실시예 40 110
실시예 9 106
실시예 41 98
실시예 8 103
실시예 42 105
실시예 7 103
실험예 4. 고체 자가 유화 약물 전달 조성물의 제조
실험예 3의 입자크기 실험결과로부터 실시예 37을 최적의 조성으로 선정하여 아래 표 5와 같은 조성으로 7가지 담체들과 함께 분무건조 (Buchi Mini-spray dryer, Buchi, German) 하여 고형화함으로써 본 발명의 고체 자가 유화 약물 전달 조성물을 제조하였다.
구성 성분 실시예 S-1 실시예 S-2 실시예 S-3 비교예 S-1 비교예 S-2 비교예 S-3 실시예 S-4

기본
실시예 37의 조성물
(라브라솔 800 ㎕, 라브라필 M 1944 CS 125 ㎕, 트랜스큐톨 HP 75 ㎕ 및 플루비프로펜 200 mg)
용매 (㎖) 에탄올: 100 에탄올: 100 물: 100 물: 100 물: 100 물: 100 물: 100
담체 (㎎) 다이옥시 실리콘: 500 마그네슘 스테아레이트: 1000 덱스트란: 1000 폴리비닐 알코올: 1000 카복시 메칠 셀룰로즈 나트륨: 1000 젤라틴: 1000 하이드록실 프로필-베타- 사이클로덱스트린: 1000
주입구 온도 (℃) 60 60 120 120 120 120 120
배출구 온도 (℃) 38 42 83 75 82 78 75
Aspiration (%) 80 80 80 80 80 80 80
유속 (ml/min) 5 5 5 5 5 5 5
실험예 5. 고체 자가 유화 약물 전달 조성물로부터의 약물 용출실험
실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4 그리고 비교예 S-1, S-2 및 S-3를 플루비프로펜 50 mg 해당량을 고정하여 젤라틴 하드 캡슐에 충전하여 용출시험 제 2법 (패들법)을 사용하여회전속도 : 100 RPM, 용출액 : 물, 용출액 양 : 900 ml로 하여 실험한 결과가 도 2이다.
실험 결과 담체의 특징에 따라 물에 매우 잘 분산되거나 녹는 것 (실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4)은 용출율이 빠르고 높은 반면, 높은 온도에 녹거나 녹는데 오랜 시간이 걸리는 것(비교예 S-1, S-2 및 S-3 )은 용출율이 낮은 것을 볼 수 있었다.
용출실험에 대한 약물분석방법
HPLC 시스템 : Hitachi L-2130
HPLC 컬럼 : Inertsil ODS-3 reverse-phase C18 column (GL science, 250 mm x 4.6 mm 0.5 μm, I.D.)
이동상 : Acetonitrile, 물 and phosphoric acid (600/400/5, volume ratio)
검출기 : Hitachi L-2400
주입 용량 : 20 μl
유속 : 1.5 ml/min
최대파장 : 254 nm
실험예 6. 고체 자가 유화 약물 전달 조성물의 제조 상태 확인
도 3a, 3b, 3c, 3d 및 3e는 각각 플루비프로펜 분말과 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이다. 플루비프로펜 분말과 비교하였다. SEM 사진 결과 모든 제형에서 고형 담체가 약물을 둘러싸고 있는 모습을 확인할 수 있었다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 각각 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 시차주사열량계(Differential scanning calorimeter : DSC　Q200) 사진(D)을 플루비프로펜 분말 (A), 각각 해당 담체 (B), 플루비프로펜 분말과 해당 담체와의 물리적 혼합물 (C)과 비교하였다.　분당 10℃의 온도 상승의 조건으로 한 실험 결과 모든 제형에서 110℃ 에서의 플루비프루펜의 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물의 물리 화학적 변화가 일어난 것을 확인할 수 있었다.
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 각각 실시예 S-1, S-2, S-3 및 S-4의 파우더 X-ray 분석(Powder- X ray diffraction) 사진(D)을 플루비프로펜 분말 (A), 각각 해당 담체 (C), 플루비프로펜 분말과 해당 담체와의 물리적 혼합물 (B)과 비교하였다.　실험 결과 모든 실시예에서 플루비프로펜 결정형이 유정형에서 무정형으로 변한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (3)

  1. 카프릴로 카프로일 마크로골 글리세라이드 40 ~ 90 중량%, 올레오일 마크로골 글리세라이드 4 ~ 40 중량%, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2 ~ 30 중량% 및 플루비프로펜 3 ~ 20 중량% 을 함유하는 액체 자가 유화 약물 전달 조성물;
    그리고
    다이옥시 실리콘, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란 및 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린 중에서 선택된 담체를 포함하며,
    여기에서 담체가 다이옥시 실리콘일 경우, 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대해서 25~45 중량부만큼의 담체를 포함하며,
    담체가 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란 또는 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린일 경우, 마그네슘 스테아레이트, 덱스트란 또는 하이드록실 프로필-베타-사이클로덱스트린을, 액체 자가 유화 약물 전달 조성물 100 중량부에 대해서 40~100 중량부만큼의 담체를 포함하는 것인 고체 자가 유화 약물 전달 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
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