JP2017530149A - 低用量経口イソトレチノイン医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)イソトレチノイン;及び
(b)油性ビヒクルと
を含む低用量医薬組成物を提供する。
(a)イソトレチノインを油性キャリア中に分散させることと、
(b)分散体を粉砕して所望の粒径を得ることと、
(c)上記分散体に1種以上の賦形剤を添加することと、
(d)所望により、油性キャリアを工程(c)の分散体に添加することと、
(e)分散体をカプセルに充填することと
を含む。
1.ブチルヒドロキシアニソールおよびポリソルベート80を大豆油(全組成物の39.36%w/v)中に溶解させて透明溶液を形成した。
2.イソトレチノインを工程1の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
3.工程2の分散体を粉砕し、D90が約20μmとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
4.大豆油の残りの量(全組成物の52.08%w/v)を撹拌しながら工程3の微粉化分散体に添加し、均一分散体を得た。
5.工程5の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。
下の表に示されるように、実施例1(イソトレチノイン16mgを含有)の医薬組成物を、FDAにより推奨される溶出媒体中の放出特性に関して、市販のイソトレチノイン配合物(「Absorica」(登録商標)20mgカプセル)と比較した。
基準(R):「Absorica」(登録商標)20mgカプセル
試験(T):イソトレチノイン16mgカプセル(実施例1)
実施例1(イソトレチノイン16mgを含有)の医薬組成物を、15人の健常成人男性被検者について飽食条件下で市販のイソトレチノイン配合物(20mg 「Absorica」(登録商標)カプセル)と比較した。
基準(R):「Absorica」(登録商標)20mgカプセル
試験(T):イソトレチノイン16mgカプセル(実施例1)
・飽食条件においては、試験プロトタイプは基準製品に対してAUC0〜tが90.12%、AUC0〜infが91.59%のT/R比を有し、同程度の吸収を示す。これらの値は80%〜125%の規制で認められる基準内にある。しかしながら、吸収速度(Cmax)については、91.54%〜134.76%の90% CI範囲をもって比はわずかに高くなる(111.07%)ことが観察される。
実施例1(16mg試験カプセル)の医薬組成物を15人の健常成人男性被検者について飽食条件および絶食条件で比較した。
試験(A):絶食条件下のイソトレチノイン16mgカプセル(実施例1)
試験(B):飽食条件下のイソトレチノイン16mgカプセル(実施例1)
・絶食条件および飽食条件下における試験プロトタイプを比較すると、吸収速度(Cmax)のB/A比はほぼ一致している(99.22%)ことが観察される。B/A比がAUC値については高くても(約116%〜117%)、3つのPKパラメータ(Cmax、AUC0〜t、AUC0〜inf)、全ての90%CIは、80%〜125%の規制で認められる基準内にある。
・16mg試験プロトタイプは、飽食条件下において基準製品(「Absorica」(登録商標)20mg)と同等の生物学的利用能を有する。これは試験用量の最高20%の低減を積極的に支持する。
・食品は試験プロトタイプの薬物吸収の速度および程度に著しく影響を与えることが示されていない。実際に、T/R比およびPKパラメータの90%CIは、80%〜125%の規制で認められる基準内にある。
1.ブチルヒドロキシアニソールおよびポリソルベート80を大豆油中に溶解させて透明溶液を形成した。
2.イソトレチノインを工程1の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
3.工程2の分散体を粉砕し、D90が約20μmとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
4.工程3の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。
5.工程4の充填済みカプセルを、ゼラチン溶液を使用して封止した。
1.ブチルヒドロキシアニソールを大豆油(全組成物の39.36%w/v)中に溶解させて透明溶液を形成した。
2.イソトレチノインを工程1の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
3.工程2の分散体を粉砕し、D90が約20μmとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
4.大豆油の残りの量(全組成物の53.93%w/v)を撹拌しながら工程3の微粉化分散体に添加し、均一分散体を得た。
5.工程4の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。
6.工程5の充填済みカプセルを、ゼラチン溶液を使用して封止した。
Claims (40)
- イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、経口投与された場合、市販の「Absorica」(登録商標)カプセルと比較して低用量のイソトレチノインで等しい有効性をもたらし、前記用量は少なくとも10%少ない、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、経口投与された場合、前記市販のAbsorica(登録商標)カプセルと比較して低用量のイソトレチノインで等しい有効性をもたらし、前記用量は少なくとも20%少ない、イソトレチノインおよび医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、絶食状態および飽食状態において同等のCmax及びAUCにより低減された食効を示す、請求項1、2、または3に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、飽食条件では約451.38ng/mLの平均Cmax、絶食条件では、約454.92ng/mLの平均Cmaxを示す、請求項4に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、飽食条件では約6514.86ng・時/mLの平均AUC、絶食条件では、約5566.90ng・時/mLの平均AUCを示す、請求項4に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、経口投与された場合、約1.17の平均飽食/絶食AUC比及び約0.99の平均飽食/絶食Cmax比を有する、請求項4に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、
(a)イソトレチノイン;及び
(b)油性ビヒクル
を含む、請求項1、2、または3に記載の低用量経口医薬組成物。 - 前記イソトレチノインは、約1mg〜100mg、5mg〜50mg、10mg〜40mg、9mg〜36mg、又は8mg〜32mgの量で存在する、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記イソトレチノインは、約9mg〜36mgの量で存在する、請求項9に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記イソトレチノインは、約8mg〜32mgの量で存在する、請求項9に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記イソトレチノインは、約16mgの量で存在する、請求項9に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記イソトレチノインは、約32mgの量で存在する、請求項9に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、約8mg、16mg、20mg、24mg、28mg、又は32mgの量のイソトレチノインを含む、請求項9に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、カプセルに更に充填された分散体の形態である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記油性ビヒクルとしては、落花生油、オリーブ油、大豆油、核油、アーモンド油、ベニバナ油、ヒマワリ油、パーム油、ゴマ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、ココヤシ油、綿実油、ブドウ種子油、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記油性ビヒクルは、前記組成物の総重量の約1%w/w〜約99%w/wの量で存在する、請求項16に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記油性ビヒクルは、前記組成物の総重量の約71%w/w〜約95%w/wの量で存在する、請求項17に記載の低用量経口医薬組成物。
- イソトレチノイン対前記油性ビヒクルの比は、約1:99〜約99:1の範囲である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、界面活性剤を更に含む、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート、ポリエチレングリコールのモノニルフェニル、例えば、ナノキシノール、ポリオキシエチレンモノエステル、例えば、ポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、およびポリオキシエチレンモノオレエート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、ポロキサマー、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項20に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記界面活性剤は、前記組成物の総重量の約0.05%w/v〜約10.0%w/vの量で存在する、請求項20に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、酸化防止剤、防腐剤、アルカリ安定剤、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、ワックスを含まない、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- D90が60μm未満、55μm未満、50μm未満、45μm未満、40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、又は10μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- D90が30μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項25に記載の低用量経口医薬組成物。
- D50が40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、10μm未満、又は5μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- D50が15μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項27に記載の低用量経口医薬組成物。
- D10が20μm未満、18μm未満、17μm未満、15μm未満、12μm未満、10μm未満、8μm未満、7μm未満、5μm未満、または2μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- D10が7μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項29に記載の低用量経口医薬組成物。
- D90が60μm未満かつD50が40μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- D90が60μm未満、D50が40μm未満、且つD10が20μm未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項8に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物は、少なくとも3ヶ月間、40℃及び75%相対湿度又は25℃及び60%相対湿度において保管される場合安定している、請求項1、2、又は3に記載の低用量経口医薬組成物。
- (a)イソトレチノインを油性キャリア中に分散させること;
(b)前記分散体を粉砕して所望の粒径を得ること;
(c)前記分散体に1種以上の賦形剤を添加すること;
(d)所望により、油性キャリアを工程(c)の前記分散体に添加すること;
(e)カプセルに前記分散体を充填すること;
を含む、請求項1、2、又は3に記載の低用量経口医薬組成物を調製する方法。 - 前記工程(a)で使用される前記油性キャリアは、前記油性キャリアの総重量の少なくとも25%w/wの量で存在する、請求項34に記載の方法。
- 請求項34に記載の方法により作成される低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、イソトレチノインの、ざ瘡、筋骨格および結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、HIV陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、または皮膚の光老化の治療のために使用される、請求項1、2、又は3に記載の低用量経口医薬組成物。
- 前記組成物は、ざ瘡の治療に使用される、請求項37に記載の低用量経口医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1、2、又は3に記載の低用量経口医薬組成物を投与することを含む、ざ瘡、筋骨格および結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、HIV陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を治療する方法。
- 前記患者はざ瘡を有する、請求項39に記載の方法。
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