JP2017521470A - イソトレチノインの経口医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、食品作用が低減されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。
Description
本発明は、食効が低減されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。
イソトレチノインは、レチノイド(13−cis−レチノイン酸としても知られている)である。その低い水溶性ゆえに、イソトレチノインの経口バイオアベイラビリティは低い。PCT公開番号WO00/25772号は、現在市販されているイソトレチノインの製剤、即ち、約100μmの平均粒度でイソトレチノインを含有する「Accutane」(登録商標)が、僅か20%の経口バイオアベイラビリティしかもたらさないことを開示している。それ故、本出願は、減少された粒度を有し、それによって経口バイオアベイラビリティを向上させるイソトレチノインの製剤を開示している。
米国特許第7,435,427号明細書及び米国特許第8,367,102号明細書は、市販の「Absorica」(登録商標)の組成をカバーしている。これらの特許は、少なくとも2種の脂質添加剤(lipidic excipients)を含有するイソトレチノインの半固形懸濁剤を含むカプセル剤を開示しており、一方の添加剤はHLB値10以上を有しており、他方の添加剤は油性賦形剤である。これらの特許は、向上されたバイオアベイラビリティを有するイソトレチノインの製剤を提供するための「Lidose技術」の使用に基づいている。
薬物の経口バイオアベイラビリティは、水溶解性、消化管を通しての薬物の吸収、初回通過効果、又は食効を含むする様々な要因によって影響を受ける。本明細書で使用される「食効(food effect)」とは、薬物吸収の程度を減少又は増大させる食品−薬物相互作用を意味する。イソトレチノインは食効を有することが知られており、即ち、その吸収は胃の中の食品の存在に依存している。従って、低減された食効を示すイソトレチノインの組成物を開発する必要がある。
本発明は、イソトレチノインを含み、低減された食効を示す経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、
a)イソトレチノイン、
b)10以上のHLB値を有する1種以上の界面活性剤、及び
c)1種以上の共溶媒
を含み、ここで、前記組成物が実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
a)イソトレチノイン、
b)10以上のHLB値を有する1種以上の界面活性剤、及び
c)1種以上の共溶媒
を含み、ここで、前記組成物が実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
本組成物は、カプセル剤中に更に充填されている分散体の形態をとる。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法を提供する。また、本発明の経口医薬組成物を投与することによって、ざ瘡を治療する方法を提供する。
発明の詳細な説明
1つの態様では、本発明は、イソトレチノインを含む経口医薬組成物であって、前記組成物が低減された食効を示す、経口医薬組成物を提供する。
1つの態様では、本発明は、イソトレチノインを含む経口医薬組成物であって、前記組成物が低減された食効を示す、経口医薬組成物を提供する。
上記態様の1つの実施形態では、前記組成物は、絶食状態におけるより高いCmax及びAUCによって示されるように、市販の「Epuris」(商標)カプセル剤と比較して低減された食効を示す。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、「Epuris」(商標)カプセル剤のCmaxよりも約1.9倍高い絶食条件下の平均Cmaxを示す。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、「Epuris」(商標)カプセル剤のAUCよりも約1.7倍高い絶食条件下の平均AUCを示す。
上記態様の別の実施形態では、組成物は、経口投与された場合、AUCの摂食/絶食平均比が約1.26であり、且つCmaxの摂食/絶食平均比が約1.10である。
別の態様では、本発明は、
a)イソトレチノイン、
b)10以上のHLB値を有する1種以上の界面活性剤、及び
c)1種以上の共溶媒
を含み、実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
a)イソトレチノイン、
b)10以上のHLB値を有する1種以上の界面活性剤、及び
c)1種以上の共溶媒
を含み、実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
上記態様の1つの実施形態では、前記組成物は、約1mg〜100mg、5mg〜50mg、10mg〜40mg、9mg〜36mg、又は8mg〜32mgの量のイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約40mgの量のイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約36mgの量のイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約32mgの量のイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約16mgの量のイソトレチノインを含む。
上記態様の1つの実施形態では、前記界面活性剤には、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート;ポリオキシエチレンモノエステル、例えば、ポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート;ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば「Cremophor」(登録商標)EL35);ポリエチレングリコールグリセリド(例えば「Gelucire」(登録商標)44/14);ビタミンE TPGS;スルホコハク酸ジオクチルナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ポロキサマー;及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
上記態様の別の実施形態では、界面活性剤は、組成物の全質量を基準として約1%(w/w)〜約99%(w/w)の量で、好ましくは組成物の全重量を基準として約10%(w/w)〜約80%(w/w)の量で、より好ましくは組成物の全重量を基準として約30%(w/w)〜約80%(w/w)の量で存在する。
上記態様の別の実施形態では、前記共溶媒には、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルカプリレート、カプリン酸/カプリル酸グリセリド、及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
上記態様の別の実施形態では、組成物は、更に酸化防止剤を含む。
酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
上記態様の1つの実施形態では、経口医薬組成物は、カプセル剤の中に更に充填されている分散体の形態をとる。
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D90が60μm未満、55μm未満、50μm未満、45μm未満、40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、又は10μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D90が30μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D50が40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、又は10μm未満又は5μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D50が15μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D10が20μm未満、18μm未満、17μm未満、15μm未満、12μm未満、10μm未満、8μm未満、7μm未満、5μm未満、又は2μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D10が7μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様のさらに別の実施形態では、経口医薬組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D90が60μm未満であり、且つD50が40μm未満であるイソトレチノインを含む。
上記態様の更に別の実施形態では、経口医薬組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、D90が60μm未満であり、D50が40μm未満であり、且つD10が20μm未満であるイソトレチノインを含む。
更に別の実施形態では、前記経口医薬組成物は、40℃及び相対湿度75%又は25℃及び相対湿度60%で貯蔵された場合、少なくとも3ヶ月の期間又は該組成物の使用に必要な期間まで安定である。
更に別の態様では、経口医薬組成物を調製する方法であって、該方法が、
(a)1種以上の界面活性剤を共溶媒又は共溶媒の混合物に添加する工程、
(b)工程(a)の溶液中にイソトレチノインを分散させる工程、
(c)工程(b)の分散体を粉砕装置中で粉砕する工程、及び
(d)工程(d)の粉砕された分散体をカプセル剤の中に充填する工程
を含む方法が提供される。
(a)1種以上の界面活性剤を共溶媒又は共溶媒の混合物に添加する工程、
(b)工程(a)の溶液中にイソトレチノインを分散させる工程、
(c)工程(b)の分散体を粉砕装置中で粉砕する工程、及び
(d)工程(d)の粉砕された分散体をカプセル剤の中に充填する工程
を含む方法が提供される。
上記態様の実施形態では、酸化防止剤が、方法の工程(a)で添加される。
更に別の態様では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を必要としている個体に投与することによって、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、HIV陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫(high−grade glioma)、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ(recalcitrant rosacea)、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化を治療する方法を提供する。
上記態様の1つの実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を必要としている個体に投与することによって、ざ瘡を治療する方法を提供する。
「イソトレチノイン」との用語は、結晶形又は非晶質形のイソトレチノイン、そのエステル、塩又はそれらの誘導体を指す。
本明細書における用語「安定である」は化学的安定性を指し、関連する全物質の1.5%(w/w)以下が、40℃及び相対湿度75%又は25℃及び相対湿度60%での安定性の加速条件の下で貯蔵された場合、少なくとも3ヶ月の期間又は組成物の使用に必要な期間まで形成されている。
用語「AUC」とは、医薬組成物投与後の時間−血漿中濃度曲線下面積を意味する。AUC0〜infinityは、0時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。AUC0〜tは、0時間からt時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。
用語「Cmax」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。
用語「tmax」とは、医薬組成物投与後にCmaxに到達したときの時間(h)を意味する。
本明細書で使用される用語「食効」は、薬物吸収の程度を減少又は増大させる食品−薬物相互作用を意味する。これは、薬物又はその製剤が、食品を一緒に伴って又は摂食状態でヒトに経口投与された場合の前記薬物のAUC、Cmax及び/又はtmaxが、同じ製剤を絶食状態で又は食品なしで投与したた場合の当該値と比べて、相対的に異なることを指す。
「D10」との用語は、粒子の10%(w/v)が、規定されたD10値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。「D50」は、粒子の50%(w/v)が、規定されたD50値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。「D90」は、粒子の90%(w/v)が、規定されたD90値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。
「規定されたD10値/D50値/D90値」とは、実施形態で規定される値を指す。
「実質的に油を含まない」との用語には、油が完全に無いこと及び5%未満の油が存在していることが含まれる。
イソトレチノインのサイズの減少は、イソトレチノインの分散体を油性賦形剤中で又はイソトレチノインの分散体を水性媒体中で、機械的手段、例えばボールミル、及びメディアミル、例えばサンドミル、「DYNO」(登録商標)ミル、又はビーズミルを用いて湿式粉砕することによって達成される。これらのミル中での粉砕媒体は、球状粒子、例えばステンレス鋼ビーズ又は酸化ジルコニウムボールを含んでいてよい。
本発明は、以下の実施例によって更に説明することができるが、これらの実施例は、単に例示を目的としており、本発明の範囲を何らかの形で限定するものと解釈されるべきではない。
手順:
1.Cremophor(登録商標)EL35、Tween(登録商標)80、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含むDyno(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.連続的に撹拌しながら、工程4の粉砕された分散体を50℃より低い温度に加熱した。
7.撹拌しながら、工程5の溶融されたビタミンE TPGSを工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.工程7の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
1.Cremophor(登録商標)EL35、Tween(登録商標)80、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含むDyno(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.連続的に撹拌しながら、工程4の粉砕された分散体を50℃より低い温度に加熱した。
7.撹拌しながら、工程5の溶融されたビタミンE TPGSを工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.工程7の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
手順:
1.Cremophor(登録商標)EL35、Tween(登録商標)80、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含有するDyno(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.撹拌しながら、工程5の溶融されたビタミンE TPGSを工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度でGelucire(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
1.Cremophor(登録商標)EL35、Tween(登録商標)80、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含有するDyno(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.撹拌しながら、工程5の溶融されたビタミンE TPGSを工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度でGelucire(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
溶出試験
以下に示すように、FDAが推奨する溶出媒体中での放出プロファイルについて、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)を、イソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
以下に示すように、FDAが推奨する溶出媒体中での放出プロファイルについて、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)を、イソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
上記のデータから明らかなように、試験製品は、対照製品と比較してより良好な溶出プロファイルを有している。
摂食条件下での薬物動態試験
18人の健常成人男性被験者(このうち15人の被験者が3つの試験期間全てを終えた)の摂食条件下で、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)をイソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
18人の健常成人男性被験者(このうち15人の被験者が3つの試験期間全てを終えた)の摂食条件下で、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)をイソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
観察されたCmax、AUC0−t、及びAUC0−infを含む、様々な薬物動態パラメーター値を計算して、以下の表1に示す。
表1:15人の健常成人ヒト男性被験者における試験品(T)及び対照品(R)に関する薬物動態比較データ:
・試験品及び対照品の平均tmax値は、それぞれ3.6443時間及び6.1444時間であった。
・摂食条件下で、試験プロトタイプ品は、吸収の速度と程度の両方の面で、対照製品(「Epuris」(商標))と同等の挙動を示した。全てPKパラメーターについてのT/R比及び90%CIは、80%〜125%の許容限界内にある。
・摂食条件下で、試験プロトタイプ品は、吸収の速度と程度の両方の面で、対照製品(「Epuris」(商標))と同等の挙動を示した。全てPKパラメーターについてのT/R比及び90%CIは、80%〜125%の許容限界内にある。
絶食条件下での薬物動態試験
18人の健常成人男性被験者(このうち14人の被験者が3つの試験期間全てを終えた)における絶食条件下で、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)をイソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
18人の健常成人男性被験者(このうち14人の被験者が3つの試験期間全てを終えた)における絶食条件下で、実施例2の医薬組成物(試験品;イソトレチノイン40mg)をイソトレチノインの市販の製剤(対照品;「Epuris」(商標)カプセル剤40mg)と比較した。
観察されたCmax、AUC0−t、及びAUC0−infを含む、様々な薬物動態パラメーター値を計算して、以下の表2に示す。
表2:14人の健常成人ヒト男性被験者における試験品(T)対対照品(R)に関する薬物動態比較データ:
試験品は、絶食条件下で対照品と比べて1.9倍のCmax及び1.7倍のAUCを示した。
実施例2の試験品製剤(カプセル剤40mg)への食品の影響も評価して、結果を以下の表3に示す:
対照品(R):「Epuris」(商標)40mgカプセル剤。
試験品(T):イソトレチノイン40mgカプセル剤(実施例2)。
対照品(R):「Epuris」(商標)40mgカプセル剤。
試験品(T):イソトレチノイン40mgカプセル剤(実施例2)。
表3:食品の相対的効果(倍率として計算(摂食/絶食))
上記のデータは、以下の事項を示す:
−試験プロトタイプ品について、摂食条件下でのAUCは、絶食条件下で観察された値の約1.26倍であるのに対して、摂食条件下でのCmaxは、絶食条件と比べて約1.1倍高い。
−Epuris(商標)について、摂食条件下でのAUC及びCmaxは、絶食条件下よりも約2倍高い。
−試験プロトタイプ品について、摂食条件下でのAUCは、絶食条件下で観察された値の約1.26倍であるのに対して、摂食条件下でのCmaxは、絶食条件と比べて約1.1倍高い。
−Epuris(商標)について、摂食条件下でのAUC及びCmaxは、絶食条件下よりも約2倍高い。
手順:
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシアニソールを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.工程5の溶融されたビタミンE TPGSを、撹拌しながら工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度で「Gelucire」(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシアニソールを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.工程5の溶融されたビタミンE TPGSを、撹拌しながら工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度で「Gelucire」(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
手順:
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.工程5の溶融されたビタミンE TPGSを、撹拌しながら工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度で「Gelucire」(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約22μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.ビタミンE TPGSを、80℃を超えない温度で溶融した。
6.工程4の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら50℃より低い温度に加熱した。
7.工程5の溶融されたビタミンE TPGSを、撹拌しながら工程6の加熱粉砕された分散体に添加した。
8.80℃を超えない温度で「Gelucire」(登録商標)44/14を溶融し、撹拌しながら工程7の分散体に添加した。
9.工程8の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
手順:
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、ポリエチレングリコール、「Gelucire」(登録商標)44/14、ビタミンE TPGS、及びプロピレングリコールを、50℃より低い温度での温和な加熱によりステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約10μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.工程4の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
1.「Cremophor」(登録商標)EL35、「Tween」(登録商標)80、ポリエチレングリコール、「Gelucire」(登録商標)44/14、ビタミンE TPGS、及びプロピレングリコールを、50℃より低い温度での温和な加熱によりステンレス鋼容器中で混合した。
2.ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程1の混合物に添加した。
3.撹拌しながら、イソトレチノインを工程2の混合物中に分散させた。
4.D90が約10μmとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Dyno」(登録商標)ミル中で工程3の分散体を粉砕した。
5.工程4の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
Claims (33)
- イソトレチノインを含む経口医薬組成物であって、前記組成物が低減された食効を示す、前記経口医薬組成物。
- 前記組成物が、絶食状態におけるより高いCmax及びAUCによって示されるように、市販の「Epuris」(商標)カプセル剤と比較して低減された食効を示す、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、絶食条件下の「Epuris」(商標)カプセル剤のCmaxよりも約1.9倍高い絶食条件下の平均Cmaxを示す、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 絶食条件下の「Epuris」(商標)カプセル剤のAUCよりも約1.7倍高い絶食条件下の平均AUCを示す、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 経口投与された場合、約1.26のAUCの摂食/絶食平均比及び約1.10のCmaxの摂食/絶食平均比を有する、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、
a)イソトレチノイン、
b)10以上のHLB値を有する1種以上の界面活性剤、及び
c)1種以上の共溶媒
を含み、前記組成物は実質的に油を含まない、請求項1に記載の経口医薬組成物。 - 前記組成物が、約1mg〜100mg、5mg〜50mg、10mg〜40mg、9mg〜36mg、又は8mg〜32mgの量のイソトレチノインを含む、請求項5に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、約40mgの量のイソトレチノインを含む、請求項7に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、約36mgの量のイソトレチノインを含む、請求項7に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、約32mgの量のイソトレチノインを含む、請求項7に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、約16mgの量のイソトレチノインを含む、請求項7に記載の経口医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート;ポリオキシエチレンモノエステル;ポリエトキシ化ヒマシ油;ポリエチレングリコールグリセリド;ビタミンE TPGS;スルホコハク酸ジオクチルナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ポロキサマー;及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、前記組成物の全重量を基準として約1%(w/w)〜約99%(w/w)の量で存在する、請求項12に記載の経口医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、前記組成物の全重量を基準として約30%(w/w)〜約80%(w/w)の量で存在する、請求項13に記載の経口医薬組成物。
- 前記共溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルカプリレート、カプリン酸/カプリル酸グリセリド、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、酸化防止剤を更に含む、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- 前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、カプセル剤中に更に充填されている分散体の形態である、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒径分布は、D90が60μm未満、55μm未満、50μm未満、45μm未満、40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、又は10μm未満である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒径分布は、D90が30μm未満である、請求項19に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D50が40μm未満、35μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、10μm未満、又は5μm未満である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D50が15μm未満である、請求項21に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D10が20μm未満、18μm未満、17μm未満、15μm未満、12μm未満、10μm未満、8μm未満、7μm未満、5μm未満、又は2μm未満である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D10が7μm未満である、請求項23に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D90が60μm未満であり、且つD50が40μm未満である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- イソトレチノインの粒度分布は、D90が60μm未満であり、D50が40μm未満であり、且つD10が20μm未満である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物が、40℃及び相対湿度75%又は25℃及び相対湿度60%で貯蔵された場合、少なくとも3ヶ月の期間にわたって安定である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- (a)1種以上の界面活性剤を共溶媒又は共溶媒の混合物に添加する工程、
(b)工程(a)の溶液中にイソトレチノインを分散させる工程、
(c)工程(b)の分散体を粉砕装置中で粉砕する工程、及び
(d)工程(c)の粉砕された分散体をカプセル剤の中に充填する工程
を含む、低減された食効を示す経口医薬組成物を調製する方法。 - 前記方法の工程a)で酸化防止剤を添加する、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、HIV陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化の治療のために用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記組成物が、ざ瘡の治療のために用いられる、請求項30に記載の経口医薬組成物。
- 請求項1に記載の経口医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、HIV陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化を治療する方法。
- 患者がざ瘡を有する、請求項32に記載の方法。
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