ES2554927T3 - Formulación que comprende un derivado de fenilaminopirimidina como agente activo - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para su administración oral que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de (3,5-bis trifluorometil)-N- [4-metil-3- (4-piridin-3il-pirimidin-2ilamino) fenil] benzamida (NRC-AN-019) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (b) una fase lipófila; (c) al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; y (d) un disolvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCION
Formulacion que comprende un derivado de fenilaminopirimidina como agente activo Introduccion
La presente invencion pertenece a la formulacion de una solucion oral destinada a la autoemulsion, que contiene un 5 derivado de fenilaminopirimidina indicado con el codigo de experimentacion NRC-AN-019, incluyendo sus sales y polimorfos farmaceuticamente aceptables tales como Forma I, Forma II y Forma III del mismo para su administracion por via oral.
El NRC-AN-019 se conoce qmmicamente como (3,5-bis-trifluorometil)-N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- feni-1]-benzamida, que es un derivado de la fenilamino pirimidinay ha sido identificado como un inhibidor de la BcR- 10 ABL tirosina quinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide cronica. Tambien se ha observado que el NRC- AN-019 es un compuesto efectivo contra otros tumores tales como el cancer de cabeza y cuello, de prostata o similares. Su formula estructural es:
imagen1
El NRC-AN-019 es un polvo de color amarillo claro a marron claro, cristalino a amorfo. Su formula molecular es 15 C25H17F6N5O y su masa molecular relativa es 517,44. El NRC-AN-019 es practicamente insoluble en agua, muy
ligeramente soluble en tampon acuoso de pH 1,2 y es insoluble en tampones acuosos neutros/alcalinos. La sustancia farmaceutica es soluble en dimetilformamida y dimetilsulfoxido.
La presente invencion hace referencia a una forma de dosificacion oral que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de NRC-AN-019, incluyendo su sales y polimorfos farmaceuticamente aceptables tales como la Forma I, 20 Forma II y Forma III del mismo. La presente invencion hace referencia, en particular, a una formulacion de un sistema de administracion de farmacos autoemulsionable que contiene NRC-AN-019 en solucion, adecuada para su administracion por via oral. La formulacion de la presente invencion resulta de utilidad como un agente antineoplasico para el tratamiento de la Leucemia Mieloide cronica y otros tumores tales como el cancer de cuello y cabeza, cancer de prostata y similares. La invencion tambien hace referencia a un proceso para la preparacion de 25 dicha formulacion.
Antecedentes y arte previo de la invencion
El NRC-AN-019 es un inhibidor de la protema tirosina quinasa, inhibe la funcion anormal de la BCR-ABL tirosina quinasa, que es producida por la anomalia del cromosoma Filadelfia y se encuentra en la Leucemia Mieloide cronica (LMC). El NRCAN-019 inhibe la proliferacion celular e induce la apoptosis (muerte celular programada) en lmeas 30 celulares BCR-ABL y en celulas leucemicas generadas por la LMC. Tambien actua de forma efectiva contra otros tumores tales como el cancer de cuello y cabeza, de prostata y similares.
Desde el descubrimiento inicial de las protemas quinasas espedficas de tirosina codificadas por los virus transformantes y sus homologos celulares normales, ha habido un gran interes en comprender su papel en el cancer y explorar su potencial como dianas terapeuticas. Los inhibidores de la BCR-ABL tirosina quinasa comenzaron una 35 era de terapias con dianas moleculares y marco un gran hito en el descubrimiento de farmacos contra el cancer.
La administracion de farmacos por via oral es la via de administracion generalmente mas aceptada para el tratamiento de enfermedades. Los farmacos lipofilos muestran peor solubilidad y tasa de liberacion cuando se administran como comprimidos o capsulas convencionales y, por tanto, muestran menor biodisponibilidad. Por lo tanto, a la hora de resolver el problema de la baja biodisponibilidad de un farmaco poco soluble, la mejora de la 40 absorcion del farmaco administrado por via oral es el punto clave.
Considerando la biodisponibilidad y variabilidad del farmaco en la respuesta a la dosis del paciente, el NRC-AN-019 presenta dificultades espedficas en relacion a la solubilidad y al desarrollo de su formulacion. Los inventores de la
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presente solicitud han descubierto sorprendentemente que la tecnoIog^a de formulaciones a base de Ifpidos proporciona una plataforma terapeuticamente efectiva para la administracion del NRC-AN-019 en terminos de biodisponibilidad y respuesta farmacologica.
Se han revelado nuevos derivados de fenilaminopirimidina cono inhibidores de la BCR-ABL quinasa para la terapia de la Leucemia Mieloide cronica en la solicitud de patente n° 20070232633 que corresponde a la solicitud PCT n° PCT/IN05/000243. Los intermedios novedosos que son de utilidad para la preparacion de nuevos derivados de fenilaminopirimidina tambien se han revelado en la solicitud de patente mencionada anteriormente.
La solicitud patente estadounidense anterior describe en particular nuevos derivados de fenilaminopirimidina de la formula general I, que pueden ser utilizados en la terapia de la Leucemia Mieloide cronica (LMC) con soportes farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la administracion topica, enterica, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y pueden ser inorganicos u organicos, solidos o lfquidos. Ademas del principio o principios activos, las composiciones farmaceuticas de la mencionada invencion pueden contener uno o mas excipientes o adyuvantes.
El ejemplo 14 de dicha solicitud PCT n° PCT/IN05/000243 revela formulaciones de capsulas que comprenden compuestos activos que se preparan mediante el proceso descrito en el Ejemplo 1: (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida y el Ejemplo 3: (3,5-bis trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-feni-1]-benzamida, que incluyen lactosa, polivinilpirrolidona, crospovidona y estearato de magnesio como excipientes.
Una forma en particular de (3,5-bis trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3il-pirimidin-2ilamino)-fenil]-benzamidea se ha revelado en la solicitud de patente PCT n° PCT/IN05/000243 que corresponde a la solicitud de patente estadounidense n° 20080306100, y el compuesto se ha indicado como AN-019. Tambien revela el proceso para la preparacion del mismo y las composiciones farmaceuticas que contienen esta forma de cristal con su uso como agentes antitumorales en humanos.
La revelacion de los diferentes polimorfos de Forma I, Forma II y Forma III es resaltada en la solicitud PCT n° PCT/IB09/005421 que corresponde a la solicitud de patente estadounidense n° 20090227611. Se revela que, a pesar de la manifestacion de propiedades farmacologicas valiosas como actividades antitumorales por parte de todas las formas mencionadas anteriormente, se observo que la Forma III presenta mejor estabilidad termodinamica. Tal como se utiliza en la presente patente, las referencias a los polimorfos de Forma I, Forma II y Forma III son a los correspondientes polimorfos descritos en la PCT/IB09/005421, cuya revelacion se incorpora en la presente patente como referencia.
Es bien conocido que los derivados de la fenilaminopirimidina resultan ser de gran utilidad para el tratamiento de enfermedades tumorales y cancer positivo en BCR-ABL, tales como las leucemias [especialmente la Leucemia Mieloide cronica (LMC) y la Leucemia linfoblastica aguda, donde se encuentran mecanismos de accion especialmente apopoticos]. En consecuencia, se esta prestando interes y atencion al desarrollo de mas moleculas nuevas, seguido de formulaciones para la terapia efectiva.
Como la (3,5-bis-trifluorometil)-N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-feni-1]-benzamida, que es un nuevo derivado de la fenilaminopirimidina denominado NRC-AN-019, ha sido mencionada en el arte previo y que ha sido identificado como un inhibidor de la BCR-ABL tirosina quinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide cronica, surge la necesidad de desarrollar una forma de dosis adecuada para la administracion por via oral para animales de sangre caliente, tales como humanos.
El uso del NRC-AN-019 como un ingrediente farmaceutico activo en la formulacion de la presente invencion no ha sido descrito en el arte previo.
Se observo que la formulacion en capsula en un modo de realizacion de la solicitud PCT n° PCT/IN05/000243 correspondiente a la solicitud de Patente estadounidense n° 20070232633, presentaba caractensticas de absorcion muy deficiente; de ah que surja la necesidad de desarrollar mejores formas de dosificacion capaces de ofrecer una buena biodisponibilidad y niveles terapeuticos en sangre optimos para suscitar la accion del farmaco.
Se ha contemplado el desarrollo de este nuevo derivado de fenilaminopirimidina por parte de nuestros cientfficos para elaborar una forma de dosificacion administrable por via oral para una mayor conformidad del paciente.
Por las razones citadas anteriormente, ha surgido una necesidad de desarrollar una formulacion administrable por via oral para aumentar la biodisponibilidad de este nuevo derivado de la fenilaminopirimidina.
En un aspecto, la presente invencion proporciona especfficamente formulaciones que comprenden NRC-AN-019 como ingrediente activo, cuyas composiciones se encuentran en forma de solucion. La formulacion de la presente
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invencion, realizada en la presente patente, proporciona un sistema capaz de formar de manera espontanea una emulsion al contacto con el fluido gastrico.
Existe la necesidad de trabajar en formulaciones y procesos de las mismas, que demuestren una mejor eficacia, facilidad de administracion oral y que sea economica para una produccion a gran escala.
Objetos de la invencion
Por consiguiente, el principal objeto de la presente invencion consiste en disenar y desarrollar una composicion farmaceutica administrable por via oral del NRC-AN-019, incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables polimorfos tales como Forma I, Forma II y Forma III del mismo que son inhibidores de la BCR-ABL tirosina quinasa y por tanto pueden ser utilizados de manera efectiva contra la Leucemia Mieloide cronica (LMC) y otros tumores tales como cancer de cuello y cabeza, de prostata y similares.
Otro objeto de esta invencion consiste en proporcionar una composicion farmaceutica administrable por via oral en forma de una solucion oral, ya que el NRC-AN-019 presenta dificultades espedficas en relacion a su administracion por via oral, con respecto a su solubilidad, biodisponibilidad y variabilidad en la respuesta del paciente a la dosis.
Por consiguiente, un objeto adicional de la presente invencion consiste en proporcionar la composicion farmaceutica de una solucion oral en forma de una formulacion a base de lfpidos y lograr mejores niveles terapeuticos para la terapia contra las enfermedades antes mencionadas.
Mas especialmente, la presente invencion tiene por objeto desarrollar un proceso para la preparacion de una solucion oral que comprende NRC-AN-019, una fase lipfdica, un tensioactivo o tensioactivos y un disolvente miscible en agua. Aun otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para mejorar la biodisponibilidad de un farmaco lipofilo en un paciente sometido a terapia, que comprende la administracion por via oral a dicho paciente la composicion farmaceutica de la presente invencion.
Aun otro objeto de la presente invencion es la autoemulsion de la formulacion al administrarla por via oral despues de entrar en contacto con el fluido gastrico, seguido de un aumento de la biodisponibilidad del ingrediente farmaceutico.
Aun otro objeto de la presente invencion consiste en mezclar en profundidad la fase lipofila, el tensioactivo o tensioactivos y la fase disolvente, y anadir el agente activo para formar la solucion.
Incluso otro objeto de la solucion de la presente invencion consiste en opcionalmente rellenar con la formulacion de la presente invencion capsulas, o bien que sea adsorbida sobre la superficie de cualquier material adsorbente, seguido de su formulacion en formas de dosificacion discretas ya sea como comprimidos o capsulas.
Exposicion de la invencion
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica por via oral que contiene NRC- AN-019 incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables y sus polimorfos tales como Forma I, Forma II y Forma III del mismo, y un proceso para su preparacion para mejorar la biodisponibilidad para lograr una terapia efectiva contra la Leucemia Mieloide cronica y otros tumores tales como el cancer de cuello y cabeza, cancer de prostata y similares.
[0030] La presente invencion tambien proporciona un metodo de tratamiento contra el cancer, donde dicho metodo ademas comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo la composicion farmaceutica de la presente invencion.
La presente invencion ademas proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento del organismo animal o humano.
La presente invencion tambien proporciona el uso de la formulacion de la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica en forma de un sistema autoemulsionable que es capaz de formar una emulsion in-situ despues de la administracion por via oral cuando se pone en contacto con el fluido gastrico, que comprende NRC-AN-019 como un ingrediente activo de utilidad para el tratamiento de la LMC y otros tumores tales como el cancer de cabeza y cuello, cancer de prostata y similares.
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La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su administracion por v^a oral que comprende:
(a) una cantidad terapeuticamente efectiva de (3,5-bis trifluorometil)-N- [4-metil-3- (4-piridin-3il-pirimidin-2il
amino) fenil] benzamida (NRC-AN-019) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
(b) una fase lipofila;
(c) al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable; y
(d) un disolvente miscible en agua farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion se aplica al desarrollo formulaciones de NRC-AN-019, conocido qmmicametne como (3,5- bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-feni-1]-benzamida que presenta utilidad terapeutica, por ejemplo como inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide cronica, cancer de cuello y cabeza y cancer de prostata, y la que se ha observado que muestra una actividad de utilidad antitumoral. El NRC-AN-019 fija como diana la BCR-ABL (una protema tirosina quinasa) que es la diana importante para el tratamiento de la Leucemia Mieloide cronica. Los inhibidores espedficos de la BCR-ABL quinasa, por ejemplo un compuesto, son agentes terapeuticos atractivos ya que estas quinasas regulan muchos procesos celulares, incluyendo el crecimiento y la supervivencia, y la actividad desregulada de estas enzimas ha estado implicada en la transformacion maligna en diversas neoplasias. El desarrollo de este compuesto representa un monumental esfuerzo de investigacion que esta comenzando a mostrar resultados clmicos prometedores.
El NRC-AN-019 es sumamente hidrofobo y por tanto los niveles de biodisponibilidad logrados con otras formas de dosificacion por via oral tales como capsulas, comprimidos son bajos y muestran una amplia variacion en los niveles terapeuticos. Para lograr una terapia contra la malignidad, el nivel en suero sangumeo del compuesto activo ha de ser mantenido dentro de un rango espedfico y asegurar una ventana terapeutica optima.
Una dificultad primordial que explica el problema de la menor biodisponibilidad es la insolubilidad inherente del NRCAN-019, por ejemplo en medios acuosos y de aid la provision de una forma de dosificacion que pueda contener el farmaco en una concentracion suficientemente efectiva para permitir un uso conveniente y aun asf cumplir con los criterios requeridos en terminos de biodisponibilidad, por ejemplo permitiendo una absorcion eficaz del estomago o intestino y el logo de niveles en suero sangumeo adecuadamente efectivos.
Los mecanismos primarios por los cuales las formulaciones a base de lfpidos aumentan la biodisponibilidad son a traves de la solubilizacion del farmaco, e inducen la reduccion de eflujo mediado por la glicoprotema-P, la mitigacion del metabolismo hepatico de primer paso a traves de la mejora del transporte linfatico, la prolongacion del tiempo del transito intestinal o la proteccion de la degradacion en el tracto gastrointestinal. Estos factores ayudan en una absorcion rapida y menos variable.
Habitualmente, en la formulacion de la presente invencion, el NRC-AN-019, incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables y polimorfos tales como Forma I, Forma II y Forma III del mismo, se utiliza en una cantidad de aproximadamente un 0,05% en peso hasta aproximadamente un 50% en peso, preferiblemente aproximadamente un 0,1% en peso hasta aproximadamente un 20% en peso y mas preferiblemente aproximadamente de un 0,25% en peso a 10% en peso, en base al peso total de la composicion.
La fase lipofila en la composicion de la invencion comprende habitualmente un medio lipofilo farmaceuticamente aceptable, tal como un triglicerido, un diglicerido, un monoglicerido, un acido graso o un derivado de un acido graso, o una mezcla de los mismos. Habitualmente, los acidos grasos tienen una fraccion carboxilo unida a una fraccion alifatica C1 a C21 saturada o insaturada lineal o ramificada. Son adecuados acidos grasos de cadena larga, incluyendo acidos grasos C12 a C22 en donde dicha fraccion alifatica contiene 11 a 21 atomos de carbono; acidos grasos de cadena media, incluyendo acidos grasos C6 a C11 en donde dicha fraccion alifatica contiene 5 a 10 atomos de carbono; y acidos grasos de cadena corta, incluyendo acidos grasos C2 a C5 en donde dicha fraccion alifatica contiene de 1 a 4 atomos de carbono, siendo los acidos grasos de cadena larga y media o los trigliceridos de los mismos particularmente preferidos.
Ejemplos de acidos grasos que pueden estar presentes en la fase lipofila en forma de acido libre o como esteres de trigliceridos, digliceridos o monogliceridos, incluyen acido acetico, acido propionico, acido butmico, acido valerico, acido caproico, acido enantico, acido capnlico, acido pelargonico, acido caprico, acido undedlico, acido laurico, acido tridedlico, acido minstico, acido pentadedlico, acido palmttico, acido margarico, acido estearico, acido nonadedlico, acido araqrndico, acido heneicosflico, acido behenico, acido a-linolenico, acido estearidonico, acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico, acido linoleico, acido y-linolenico, acido lihomo-y-linolenico, acido araquidonico, acido oleico, acido elafdico, acido eicosenoico, acido erucico, acido nervonico y acido ricinoleico.
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De forma mas habitual, la fase lipofila comprende mezclas de mono-, di- y trigliceridos, dichos mono-, di- y trigliceridos que contienen residuos de acidos grasos C12 a C20 unidos a al menos un grupo alcohol en la fraccion de glicerido. Preferiblemente, dichos residuos de acidos grasos C12 a C20 estan unidos a cada grupo alcohol en la fraccion de glicerido. Preferiblemente, dichos residuos de acidos grasos C12 a C22 son residuos de acidos grasos C16- 18. Dichos mono-, di- y trigliceridos pueden llevar residuos de acidos grasos tanto saturados como insaturados.
En un modo de realizacion preferido, la fase lipofila en la formulacion de la presente invencion comprende residuos de acidos grasos insaturados, habitualmente residuos de acidos grasos C18 tales como acido ricinoleico, acido linolenico, acido linoleico y acido oleico. Habitualmente, dichos residuos de acidos grasos insaturados estan presentes en una cantidad de al menos 20% en peso, mas preferiblemente al menos 40% en peso o mas en base al peso total de la fase lipofila. Preferiblemente, los residuos de acidos grasos saturados, tales como residuos de acido estearico, acido minstico y acido palmttico estan presentes en una cantidad del 50% en peso o menos, en base al peso total de la fase lipofila.
La fase lipofila en la composicion farmaceutica de la presente invencion puede obtenerse mediante hidrolisis de diversas grasas y aceites animales y vegetales, por ejemplo aceite de oliva, por separacion de los acidos Kquidos. Un acido lfquido preferido obtenible de este modo es el acido (Z)-9-octadecenoico, tambien conocido como acido oleico. El acido oleico es un acido graso omega-9 monoinsaturado (lo que significa que el unico enlace doble carbono-carbono ocurre en el noveno atomo de carbono del extremo libre de la fraccion alifatica), que se encuentra en diversas fuentes de origen animal y vegetal. El acido oleico puede caracterizarse por un peso espedfico de 0,889-0,895, un mdice de acidez de 196-204, un mdice de yodo de 85-95, una densidad de 0,895g/cm3 y un punto de fusion de 4°C.
Habitualmente, la fase lipofila de la composicion farmaceutica de la presente invencion esta presente en una cantidad de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 85% en peso, preferiblemente aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 75% en peso y mas preferiblemente aproximadamente un 12,5% en peso a aproximadamente un 65% en peso en base al peso total de la composicion.
En un modo de realizacion preferido, la fase lipofila de la formulacion de la presente invencion comprende un ester de un alcohol con acidos grasos C8-10, tales como acidos grasos mono-, di- y mono/di-gliceridos de cadena media, por ejemplo acidos capnlico y caprico y mezclas de los mismos, aceites neutrales tales como aceites vegetales neutrales, en particular aceites de coco fraccionados que se conocen comercialmente bajo el nombre comercial Miglyol, disponibles como Miglyol 810 y Miglyol 812 (aceite de coco fraccionado que comprende trigliceridos de acido capnlico-caprico) y Miglyol 818 (triglicerido de acido caprilico-caprico-linoleico), Captex 355 (trigliceridos de acido capnlico-caprico) y similares. Otros trigliceridos de acido capnlico-caprico adecuados conocidos y comercialmente estan disponibles bajo el nombre comercial Myritol, incluyendo el producto Myritol 318. Productos adecuados adicionales de este tipo son Captex 300 (Trigliceridos de acido capnlico/caprico) y Captex 800 (dietilhexanoato de propilenglicol), Neobee M 5 (triglicerido capnlico/caprico) y similares.
En un modo de realizacion preferido, la fase lipofila de la formulacion de la presente invencion comprende un aceite farmaceuticamente aceptable, preferiblemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal o aceite de pescado. La fase lipofila puede ademas comprender aceites vegetales etoxilados y transesterificados adecuados, tales como los obtenidos haciendo reaccionar diversos aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de mafz, aceite de palmiste, aceite de almendra, aceite de nueces molidas, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de grano de mafz, aceite de cartamo y aceite de palma, o mezcla de los mismos) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular de 200-800, en presencia de un catalizador adecuado. Los aceites vegetales etoxilados y transesterificados se conocen y se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrafil (por ejemplo Labrafil M 2125CS, Labrafil M 1944 CS, Labrafil M 2130 CS) y similares.
La formulacion de la presente invencion ademas comprende uno o mas tensioactivos farmaceuticamente aceptables. Los tensioactivos facilitan el valor del equilibrio hidrofilo lipofilo (HLB, por sus siglas en ingles) requerido para la emulsificacion. El componente tensioactivo puede comprender tensioactivos hidrofilos o lipofilos o una mezcla de los mismos. Tal como se utiliza en la presente patente, un tensioactivo hidrofilo tiene un valor del HLB mayor de 10 y un tensioactivo lipofilo tiene un valor del HLB de menos de 10. Son especialmente preferidos los tensioactivos hidrofilos no ionicos y lipofilos no ionicos.
Normalmente, dicho tensioactivo hidrofilo es un tensioactivo con un valor del HLB relativamente alto, habitualmente 11 a 15, mas habitualmente 12 a 14, que comprende, pero no esta limitado a ello, productos de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilenglicol, donde dichos productos de reaccion son aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxietilen-glicolados, por ejemplo aceites de ricino polioxietilenglicolado hidrogenados o naturales. Dichos productos pueden ademas obtenerse por reaccion de un aceite de ricino natural o hidrogenado con oxido de etileno, por ejemplo en una relacion molar de 1:5 a aproximadamente 1:200, seguido de un proceso de purificacion opcional. El producto Cremophor EL es especialmente preferido y puede prepararse haciendo reaccionar 1 mol de aceite de ricino con 35-40 moles de oxido de etileno y se conoce qmmicamente como aceite de ricino polioxil-35.
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Cremophor EL tiene un mdice de saponificacion de of 65-70, un mdice de acidez de < 2,0, un mdice de yodo de 2535, un valor del HLB de 12-14, un mdice de hidroxilo de 65-78, un contenido en agua (%) de 2,8 (valor de Fisher) y punto de fusion de 19-20°C.
Otros tensioactivos hidrofilos adecuados para su uso en la presente invencion incluyen agentes tensioactivos, tal como el disponible bajo el nombre comercial Nikkol HCO-60 que es un producto de reaccion del aceite de reicino hidrogenado y el oxido de etileno.
Ejemplos adicionales de dicho tensioactivo hidrofilo incluyen esteres del acido graso de sorbitan polioxietilados, por ejemplo derivados de polioxietileno de mono- y tri- lauril, palmtil, estearil o oleil esteres de sorbitan, tales como los conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Tween, incluyendo los productos: Tween 20 [monolaurato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 21 [monolaurato de sorbitan polioxietilenado (4)], Tween 40 [monopalmitato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 60 [monoestearato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 61 [monoestearato de sorbitan polioxietilenado (4)], Tween 65 [triostearato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 80 [monooleato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 81 [monooleato de sorbitan polioxietilenado (5)], Tween 85 [trioleato de sorbitan polioxietilenado (20)], Tween 120 [monoisostearato de sorbitan polioxietilenado (20)]. Preferiblemente, el ester del acido graso de sorbitan polioxietilenado utilizado en las composiciones de la invencion es Tween 80 [monooleato de sorbitan polioxietilenado (20)], que tiene un mdice de hidroxilo de 65-80, un mdice de acidez del 2% y un mdice de saponificacion de 45-55.
Otros tensioactivos hidrofilos que pueden utilizarse son los esteres de acidos grasos de polioxietileno, polioxilgliceridos, co-polfmeros de polioxietilen-polioxipropileno, dioctilsuccinato, dioctil sulfosuccinato sodico o laurilsulfato sodico, fosfolfpidos (en particular lecitina), esteres de acido mono- o di-graso de propilenglicol, sales biliares y similares.
La cantidad del tensioactivo hidrofilo utilizado se encuentra habitualmente en el rango de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente 60% en peso, preferiblemente aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 50% en peso, en base al peso total de la composicion.
Habitualmente, en otro modo de realizacion de la presente invencion, el tensioactivo lipofilo es un tensioactivo con un valor del HLB relativamente bajo, habitualmente 5 a 7, mas habitualmente 4 a 8, tal como, pero sin limitarse a esteres de acidos grasos de sorbitan, por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Span, por ejemplo, incluyendo sorbitan-monolauril, - monopalmitil, -monostearil, -tristearil, -monooleil y trioleil esteres.
Otros ejemplos de tensioactivos lipofilos que pueden ser utilizados en la presente invencion incluyen productos de trans-esterificacion de trigliceridos y polialquilenpolioles de aceite vegetal natural, mono-, di- y mono/di gliceridos (especialmente productos de la esterificacion de acido capnlico o caprico con glicerol), esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de acido graso de pentaeritriol y eteres de polialquilenglicol, monogliceridos, triacetato de glicerol o triacetina, esteroles, derivados de los mismos, y similares.
La cantidad de tensioactivo lipofilo utilizado se encuentra habitualmente en el rango de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente 60% en peso, preferiblemente aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 50% en peso del peso total de la composicion.
Habitualmente, dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable es al menos un tensioactivo lipofilo. En otro modo de realizacion dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable es al menos un tensioactivo hidrofilo. En otro modo de realizacion dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable es al menos un tensioactivo seleccionado de tensioactivos hidrofilos y lipofilos. En otro modo de realizacion, dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable es al menos un tensioactivo de entre tensioactivos hidrofilos o lipofilos.
En un modo de realizacion, la formulacion de la presente invencion comprende al menos uno de los tensioactivos mencionados anteriormente.
Habitualmente, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende un tensioactivo lipofilo o hidrofilo, tal como se ha definido anteriormente, como principal tensioactivo y uno o mas co-tensioactivos. Cuando un co- tensioactivo esta presente puede ser seleccionado de entre cualquiera de los tipos de tensioactivos indicados en las categonas de tensioactivos mencionadas anteriormente. La fase co-tensioactiva anade un efecto de potenciacion a la efectividad del principal tensioactivo.
Preferiblemente, el co-tensioactivo es un polioxilglicerido, que se puede obtener mediante (i) la alcoholisis parcial de aceites vegetales utilizando macrogoles, (ii) mediante la esterificacion de glicerol y macrogoles con acidos grasos insaturados, y (iii) mezclando esteres de glicerol y condensados de oxido de etileno con acidos grasos de aceites vegetales. Habitualmente, los polioxilgliceridos utilizados como co-tensioactivos incluyen mezclas de monoesteres,
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diesteres, y triesteres de glicerol, y monoesteres y diesteres de polietilenglicoles (PEG), preferiblemente con una masa molecular relativa media entre 200 - 400. Tales polioxilgliceridos se pueden obtener como el producto de la alcoholisis parcial de trigliceridos de cadena media con polietilenglicol, acido capnlico (octanoico) y acido caprico (decanoico), u obtenerse mezclando esteres de glicerina y condensados de oxido de etileno con acido capnlico y caprico.
Los co-tensioactivos polioxilgliceridos para su uso en la presente invencion son caprilocaproil- polioxilgliceridos tales como los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Labrasol, que tiene un mdice de acidez de < 2,0, un mdice de yodo de < 2,0, un mdice de saponificacion de 85-105 y un mdice de hidroxilo de 170-205.
Opcionalmente, los otros co-tensioactivos que pueden ser utilizados son Lauroil polioxilgliceridos disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Gelucire 44/14, Linoleoil polioxilgliceridos disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Labrafil M2125CS, Oleoil polioxilgliceridos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrafil M1944CS, Estearoil polioxilgliceridos disponible comercialmente bajo el nombre comercial Gelucire 50/13.
Cuando se encuentra presente un co-tensioactivo, se utiliza habitualmente en el rango de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 60% en peso, preferiblemente aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 45% en peso del peso total de la composicion.
En un modo de realizacion particularmente preferido, dicho tensioactivo principal es el aceite de ricino polioxil-35 y dicho uno o mas tensioactivo es caprilocaproil polioxil 8 glicerido.
En un modo de realizacion particularmente preferido, dicho tensioactivo principal es el aceite de ricino polioxil-35 y dicho uno o mas tensioactivos son caprilocaproil polioxil 8 glicerido y polisorbato 80.
En aun otro modo de realizacion particularmente preferido, dicho principal tensioactivo es aceite de ricino polioxil-35 y dicho uno o mas co-tensioactivo es monocaprilocapratpo de glicerol.
En otro modo de realizacion aun particularmente preferido, dicho principal tensioactivo es el aceite de ricino polioxil- 35 y a continuacion uno o mas co-tensioactivos es oleato de etilo.
La cantidad total de la fase tensioactiva se encuentra habitualmente en el rango de aproximadamente un 4% en peso a aproximadamente un 70% en peso y preferiblemente aproximadamente un 8% en peso a aproximadamente un 60% en peso del peso total de la composicion.
La formulacion de la presente invencion ademas comprende un disolvente miscible en agua farmaceuticamente aceptable. El disolvente miscible en agua utilizado en la presente invencion se utiliza como medio de soporte para el NRC-AN-019, que ayuda en la solubilizacion de la alta concentracion del farmaco, ademas de facilitar la entrada de agua en la formulacion. De acuerdo con la presente invencion, un disolvente especialmente preferido comprende un disolvente miscible en agua farmaceuticamente aceptable que es un derivado de a-hidro-w-hidroxipoli(oxi-1,2- etanidiilo) que tiene un peso molecular medio de 570-613, un punto de inflamacion de 250°C, densidad de 1,080g/cm3, un mdice de hidroxilo de 178-197 y una viscosidad de 9,9-11,3mm2/s (a 98,9 °C ± 0,3°C). Es particularmente preferido un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 600, conocido comercialmente como POGOL 600. Otros ejemplos incluyen un eter monoetilico de dietilenglicol con un peso molecular medio desde 134,2; una densidad de 0,988g/cm3; un mdice de hidroxilo de 300-400 y un punto de ebullicion de 197-205 °C.
Se ha observado en particular que el uso de los componentes definidos anteriormente proporciona composiciones en las que el disolvente miscible en agua es especialmente adecuando como un medio de soporte del NRC-AN-019.
Las composiciones de acuerdo con la formulacion que comprenden componentes tales como los mencionados, como un disolvente miscible en agua, puede por supuesto incluir adicionalmente o alternativamente uno o mas ingredientes como fase disolvente.
Ejemplos adicionales de disolventes miscibles en agua adecuados incluyen polioxietileno, carbonato de propileno, alcohol de tetrahidrofurfurilo, eter de polietileneglicol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles y alcanoles inferiores, en particular alcanoles C1 a Ca, tales como etanol y alcohol bendlico. Aunque el uso de alcanoles, por ejemplo etanol y/o alcohol bendlico como componentes de la fase disolvente, se contemplan por parte de los inventores de la presente invencion por una serie de razones, esto sera por lo general menos preferente.
Dicho disolvente miscible en agua farmaceuticamente aceptable puede por supuesto comprender una mezcla de dos o mas disolventes diferentes. El NRC-AN-019 tendra, sin embargo, habitualmente suficiente solubilidad en cualquier disolvente presente en dicha mezcla, de tal manera que la eficacia del soporte no se vea materialmente alterada.
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La cantidad de disolvente miscible en agua presente es habitualmente aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 60% en peso, preferiblemente aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 30% en peso y mas preferiblemente aproximadamente un 5,5% en peso a aproximadamente un 25% en peso en base al peso total de la composicion.
La formulacion de la invencion puede opcionalmente comprender uno o mas antioxidantes en un rango de concentracion adecuado para evitar el enranciamiento oxidativo de la fase lipfdica utilizada en dicha composicion. Entre los antioxidantes adecuados se incluyen a-tocoferol, palmitato del acido ascorbico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), galatos de alquilo como galato de propilo, galato de laurilo, o galato de octilo, carotenos, acido carnosico y similares.
Preferiblemente, el antioxidante es un antioxidante captador de radicales libres. Mas preferiblemente el antioxidante se selecciona de butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y una mezcla de los mismos. Uno o mas antioxidantes, si se desea, estan presentes en las composiciones de la invencion en una cierta relacion, con respecto a los aspectos de estabilidad de la composicion farmaceutica.
Puede emplearse Butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno como antioxidantes, ya sea individualmente o en combinacion. Cuando se utilizan en combinacion, se utilizan preferiblemente en una relacion de 6:4 a 9:1, ma's preferiblemente en una relacion de 7:3 a 8:2.
El antioxidante butilhidroxianisol se utiliza habitualmente en el rango de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,02% en peso a aproximadamente 3% en peso y mas preferiblemente de 0.05% en peso a aproximadamente 2% en peso en base al peso total de la composicion. La cantidad de butilhidroxitolueno utilizada se encuentra habitualmente en el rango de aproximadamente 0,001% en peso a aproximadamente 4% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,002% en peso a aproximadamente 3% en peso y mas preferiblemente de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 0,5% en peso en base al peso total de la composicion.
Las composiciones de la presente invencion comprenden opcionalmente uno o mas agentes edulcorantes solubles en aceite nutraceuticamente aceptables. El agente edulcorante puede ser utilizado para una mejor aceptacion por parte del paciente de la forma de dosificacion. Habitualmente, el agente edulcorante se selecciona de manitol, sacarina sodica, propilenglicol, acesulfamo K, sucralosa, neotame, aspartamo y sacarina. El edulcorante puede ademas mejorar el aroma.
La cantidad de agente edulcorante utilizado habitualmente en el rango de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso, y preferiblemente aproximadamente 0,25% en peso aproximadamente 5% en peso en base al peso total de la composicion.
Las composiciones de la presente invencion comprenden opcionalmente uno o mas agentes aromatizantes nutraceuticamente aceptables. Los agentes aromatizantes pueden mejorar la conformidad del paciente haciendo la composicion mas agradable.
Los agentes aromatizantes, que son solubles en aceite son conocidos para los expertos en el arte e incluyen aceite de menta verde, aceite de menta desmentolada, aceite de limon, aceite de hoja de canela, aceite de corteza de canela, aceite de cardamomo, aceite de alcaravea, aceite de semilla de cilantro, aceite de tomillo, aceite de canela, aceite de naranja, aceite de ams estrellado, aceite de semilla de eneldo, esencia de hinojo, benzaldehndo de aceite de nuez moscada, cinamaldehndo, sulfoxido de formaldehudo sodico, vainillina, etil vainillina y acetato de etilo. Tales agentes aromatizantes dan lugar a formulaciones homogeneas y transparentes que son atractivas esteticamente para el consumidor.
La cantidad de agente aromatizante utilizado se encuentra habitualmente en el rango de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso y preferiblemente aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 5% en peso en base al peso total de la composicion.
Las composiciones de la presente invencion opcionalmente comprenden uno o mas agentes colorantes. Los agentes colorantes pueden anadirse para proporcionar un producto con una apariencia mas estetica y/o distintiva. Agentes colorantes adecuados incluyen oleorresina de curcuma, oleorresina de pimenton, oleorresina marigold y similares.
Los agentes colorantes pueden ser utilizados en el rango de aproximadamente 0,025% en peso a aproximadamente 0,25% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 0,2% en peso y mas preferiblemente aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 0,1% en peso del peso total de la composicion.
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Las composiciones de la presente invencion opcionalmente comprenden uno o mas conservantes nutraceuticamente aceptables. Ejemplos no limitativos de tales conservantes incluyen acido benzoico, benzoato sodico, cloruro de bencentonio, alcohol bendlico, clorobutanol, alcohol feniletilico, metilparabeno, propilparabeno, etc.
Las composiciones de la presente invencion opcionalmente comprenden estabilizadores como acidulantes que pueden ser solubles en Kpidos y/o solubles en etanol. El acidulante puede ser por ejemplo un acido graso o, un acido carboxflico, generalmente un acido mono-, di- o tricarboxflico, preferiblemente un acido mono- o dicarboxflico. El acidulante puede comprender uno o mas grupos hidrofilos, por ejemplo grupos hidroxi, preferiblemente uno o dos grupos hidrofilos. Acidos adecuados para su uso en la presente invencion incluyen acido oleico, acido malonico, acido fumarico, acido famonico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido sucdnico, acido oxalico, acido benzoico o acido lactico o un acido con un pKa similar, por ejemplo. 2-7. Los acidulantes preferidos incluyen acido malonico, acido oxalico, acido dtrico y acido lactico para aumentar la estabilidad durante el periodo de almacenamiento y utilizacion.
Las composiciones de la presente invencion opcionalmente comprenden uno o mas agentes espesantes. Agentes espesantes adecuados incluyen los conocidos y empleados en el arte, incluyendo, por ejemplo, mate5riales polimericos farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de agentes espesantes incluyen resinas de copolfmeros de poliacrilato y poliacrilato, polivinil pirrolidona, resinas de polivinilo, agentes espesantes inorganicos y similares, celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo metil-, etil- y propil celulosas; hidroxialquil-celulosas, por ejemplo hidroxipropil celulosas e hidroxipropilalquil celulosas y similares incluyendo sales de las mismas, preferiblemente hidroxipropilmetil celulosa. El agente espesante puede actuar como un inhibidor de la precipitacion de manera que, si se logra al super-saturacion, entonces puede extenderse durante un periodo de tiempo prolongado lo que puede anadir caractensticas efectivas a la ventana terapeutica.
Las composiciones de acuerdo con los modos de realizacion espedficos de la presente solicitud revelan las proporciones de cada componente, que tras ser anadido al agua o al fluido gastrico de un volumen espedfico, esta destinado a proporcionar un sistema de administracion de farmacos autoemulsionable.
Esta formulacion de la presente invencion pretende una autoemulsion in vivo cuando entra en contacto con los fluidos gastricos, y por tanto seguido de una mejora de la tasa de absorcion y un incremento de la biodisponibilidad. Puede ser una formulacion en forma de solucion, de capsulas de gel blando o capsulas duras.
Las composiciones de acuerdo a la presente invencion pueden emplearse para su administracion de cualquier manera adecuada, por ejemplo, por via oral junto con agua, zumos de fruta y/o leche, las cuales se describen en otro apartado de la solicitud. Las otras formas de dosificacion administrables por via oral adecuadas incluyen formas de dosificacion discretas, por ejemplo formulaciones de capsulas de gel blando y duras.
Puede utilizarse material para encapsulacion adecuado, por ejemplo capsulas de gelatina o de HPMC. Por lo tanto, otro modo de realizacion de la presente invencion es una composicion concentrada, ya sea una solucion o una solucion/suspension, en donde la composicion esta formulada como una unidad o unidades de dosificacion discreta, por ejemplo formulaciones en forma de capsulas de gel blando o duras. Puede utilizarse material para encapsulacion adecuado, por ejemplo capsulas de gelatina o de HPMC. Puede utilizarse tecnologfa para el llenado y sellado con precintos, la tecnica de encapsulacion Liquid Encapsulation MicroSpray o la tecnica Quali-Seal para la encapsulacion en capsulas de gelatina dura.
La solucion obtenida resultante puede ser introducida directamente en capsulas de gelatina dura o capsulas de gelatina blanda, o bien puede ser adsorbida sobre la superficie de cualquier material adsorbente, seguido por su compresion en una masa compactada o su encapsulacion.
Pueden encapsularse soluciones o soluciones concentradas mediante cualquier metodo conocido en el arte, incluyendo el metodo de las placas, proceso de vado, o metodo de matrices rotatorias. Mediante el metodo de matrices rotatorias, el material de encapsulacion de lfquidos, por ejemplo gelatina, que fluye desde un tanque elevado, se forma en dos cintas continuas mediante una maquina de matrices rotatorias y se acercan entre sf mediante prensas de matriz dobles. De forma simultanea, se inyecta material de relleno dosificado entre las cintas en el mismo momento en el que las matrices forman cavidades de las cintas. Estas cavidades de material de encapsulacion que contiene el relleno se sellan a continuacion mediante presion y calor, y las capsulas son suministradas por la maquina. Las capsulas de gel blando pueden ser fabricadas en diferentes formas, incluyendo redonda, ovalada, oblonga, y en forma de tubo, entre otras. Adicionalmente, utilizando dos colores de cinta diferentes, se pueden producir capsulas de dos tonos. El estudio toxicologico del NRC-AN-019 muestra que la dosis oral maxima tolerada en ratas es > 5000mg/kg de peso corporal y que la de la formulacion de la presente invencion muestra 60mg/kg de peso corporal en perros Beagle.
Se realizo un ensayo de MTT (bromuro de 3-[4, 5-dimetiltiazol-2-il]-2, 5-difeniltetrazolio) para comparar la actividad del ingrediente farmaceutico activo NRC-AN-019 contra la formulacion de la presente invencion sobre la lmea celular
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CAL-27 (carcinoma de celulas escamosas de la lengua) a razon de 1,75 X 104 celulas/mL, utilizando diluciones de 10 |jM a/y 0,0156 jM/mL durante 72 horas. Los valores de IC50 para NRC-AN-019 como ingrediente farmaceutico activo y en la formulacion de la presente invencion son 1441 nM y 864 nM respectivamente, mostrando por tanto una actividad sustancialmente mejor de la formulacion de la presente invencion.
El estudio adicional del ensayo de MTT en lmeas celulares PC3M (Cancer de Prostata) para comparar la actividad del ingrediente farmaceutico activo NRC-AN-019 contra la formulacion de la presente invencion a razon de 0,312 X 105 celulas/mL durante 72 horas describio que los valores de IC/50 para el NRC-AN-019 como ingrediente farmaceutico activo y en la formulacion de la presente invencion son as 4381 nM y 938 nM respectivamente, lo que revelo una actividad casi cuatro veces mayor de la formulacion.
Se observa que la formulacion de la presente invencion es estable a lo largo de todo el periodo de almacenaje del ensayo de estabilidad.
La presente invencion puede realizarse en otras formas espedficas sin apartarse de su espmtu o caractensticas esenciales. Los modos de realizacion descritos han de considerarse en todos los respectos unicamente como ilustrativos y no restrictivos. El alcance de la invencion se indica, por tanto, mediante las reivindicaciones anexas mas que por la anterior descripcion. Todos los cambios que forman parte del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones se consideran incluidos dentro de su alcance. La invencion ha sido descrita en referencia a diversas realizaciones y tecnicas preferidas y espedficas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones y a la vez mantenerse dentro del fundamento y alcance de la invencion.
La Figura 1 muestra el estudio de biodisponibilidad de la formulacion de la presente invencion con respecto a las formas de dosificacion en capsulas reveladas en patentes anteriores y al ingrediente farmaceutico. El estudio revela mejores caractensticas de biodisponibilidad del NRC-AN-019 en la formulacion de la presente invencion que en otras formas como ingrediente farmaceutico activo y forma de dosificacion en capsulas, por tanto puede lograrse una biodisponibilidad optima para la eficacia terapeutica del NRC-AN-019. Los datos sugieren que el tiempo requerido para alcanzar la maxima concentracion del farmaco es menor para la formulacion de la presente invencion que el del ingrediente farmaceutico activo, y la maxima concentracion y AUC de la formulacion de la presente invencion son sustancialmente mas elevadas que las de la formulacion de la capsula y el ingrediente farmaceutico activo.
Los detalles del proceso de la invencion se proporcionan en los ejemplos dados a continuacion que se proporcionan a modo de ilustracion unicamente, y por lo tanto no debe interpretarse que limitan el alcance de la invencion. La preparacion de la presente invencion que puede ser administrada por via oral se realiza de acuerdo al siguiente proceso:
Ejemplos
Los componentes ilustrados en los Ejemplos 1 a 52 y el Ejemplo comparativo 1 se expresan en % en peso en base al peso total de cada composicion.
En un modo de realizacion espedfico la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de una composicion, que comprende mezclar en profundidad el NRC-AN-019 con una fase de disolvente, seguido de la adicion de una fase lipofila, un co-tensioactivo y una fase de tensioactivo, bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta que se obtenga una solucion transparente o segun se menciona en los ejemplos individuales.
Las composiciones del Ejemplo 1 a 34, comprenden el acido graso como la fase lipofila
Tabla: 1
Componentes
Ejemplo 1 Ejemplo2 Ejemplo 3
% (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,99 0,99 0,99
Acido Oleico
19,80 39,60 59,41
Aceite de ricino polioxil-35
39,60 29,70 9,90
Polisorbato 80
19,80 9,90 9,90
Polietilenglicol 600
9,90 9,90 9,90
eter monoetflico de dietilenglicol
9,90 9,90 9,90
Las composiciones del Ejemplo 1 a 3 se separaron por dispersion del NRC-AN-019 en acido Oleico, seguido por la adicion de Aceite de ricino polioxil-35, Polisorbato 80, Polietilenglicol 600 y eter monoetilico de dietilenglicol bajo agitacion con aplicacion de calor.
Tabla: 2
Componentes
Ejemplo 4 % (peso/peso) Ejemplo 5 % (peso/peso) Ejemplo 6 % (peso/peso) Ejemplo 7 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,99 0,99 0,99 0,99
Acido Oleico
19,80 19,80 19,80 19,80
Aceite de ricino polioxil-35
39,60 39,60 39,60 39,60
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
19,80 0,00 0,00 0,00
gliceridos capnlicos
0,00 19,80 0,00 0,00
Monooleato de sorbitan
0,00 0,00 19,80 0,00
PEG-6-Gliceril linoleato
0,00 0,00 0,00 19,80
Polietilenglicol 600
9,90 9,90 9,90 9,90
eter monoetflico de dietilenglicol
9,90 9,90 9,90 9,90
5
Las composiciones del Ejemplo 4 al 7 se prepararon por dispersion del NRC-AN-019 en acido Oleico, seguido por la adicion de Aceite de ricino polioxil-35, los co-tensioactivos respectivos, polietilenglicol 600 y eter monoetflico de dietilenglicol bajo agitacion con aplicacion de calor. Los co-tensioactivos incluyen Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos, gliceridos capnlicos, Monooleato de sorbitan y PEG-6-Gliceril linoleato en una cantidad de 19,8% peso/peso 10 respectivamente del Ejemplo 4 a7.
Tabla: 3
Componentes
Ejemplo 8 % (peso/peso) Ejemplo 9 % (peso/peso) Ejemplo 10 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,92 0,39 0,39
Acido Oleico
45,27 45,52 45,52
Aceite de ricino polioxil-35
39,60 30,86 30,86
Polisorbato 80
11,51 11,57 11,57
Etanol
7,67 7,71 7,71
Lecitina de soja (30%)
3,84 3,86 0,00
Lecitina de huevo
0,00 0,00 3,86
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02
15 Las composiciones del Ejemplo 8 a 10 se prepararon por dispersion del NRC-AN-019 en una mezcla de Lecitina de soja y acido oleico, seguido por la adicion de aceite de ricino polioxil 35, Etanol y polisorbicato 80 bajo agitacion a temperatura ambiente. Se anadieron antioxidantes a la mezcla anterior. La lecitina de soja es reemplazada con lecitina de huevo en el Ejemplo 10.
Componentes
Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14
% (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,03 1,03 1,03 1,03
Acido Oleico
47,95 47,95 47,95 47,95
Aceite de ricino polioxil-35
32,58 24,43 20,36 16,29
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
8,14 16,29 20,36 24,43
Polietilenglicol 600
10,18 10,18 10,18 10,18
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08 0,08
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02 0,02
—1 Q) O" Q) : 5
Componentes
Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18
% (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,02 1,02 1,02 1,02
Acido Oleico
47,87 47,96 48,04 46,66
Aceite de ricino polioxil-35
16,32 24,44 24,42 7,87
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
24,49 16,29 16,28 31,47
Polietilenglicol 600
10,20 10,18 0,00 11,80
Alcohol bendlico
0,00 0,00 0,00 1,18
Etanol
0,00 0,00 10,14 0,00
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08 0,00
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02 0,00
5 Las composiciones del Ejemplo 11 a 18 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de co-tensioactivo y tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes. El polietilenglicol 600 fue reemplazado con Etanol en el Ejemplo 17.
Se consideran las formas de dosificacion dicretas solidas; las composiciones de las anteriores formulaciones se 10 aumentaron proporcionalmente y se introdujeron en capsulas.
a) introducidas directamente en capsulas duras compuestas de gelatina y estas capsulas rellenas con lfquido se sellaron utilizando una banda de gelatina.
b) directamente introducidas en capsulas duras compuestas de hidroxipropilmetil celulosa y estas capsulas rellenas con lfquido se sellaron utilizando una banda de hidroxipropilmetil celulosa.
15 c) adsorbidas sobre una superficie de Neusilin (aluminometasilicato de magnesio) en una relacion de 3:1
(fase de solucion: Neusilin), seguido de un sencillo paso de relleno de las capsulas de gelatina dura.
d) adsorbidas sobre una superficie de Neusilin (aluminometasilicato de magnesio) en una relacion de 3:1 (fase de solucion: Neusilin), seguido de un sencillo paso de relleno de las capsulas de HPMC dura.
e) encapsuladas en capsulas de gelatina blanda mediante un proceso con matrices rotatorias.
Componentes
Ejemplo 19 % (peso/peso) Ejemplo 20 % (peso/peso) Ejemplo 21 % (peso/peso) Ejemplo 22 % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,02 1,02 1,02 1,02
Acido Oleico
47,87 47,96 48,04 46,66
Aceite de ricino polioxil-35
10,32 20,44 24,42 6,33
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
20,49 10,29 6,28 24,42
Polietilenglicol 600
10,20 10,18 10,18 11,80
Vitamina E
0,10 0,10 0,10 0,10
Polivinilpirrolidona K30
8,95 8,96 8,91 8,67
Sacarina
0,50 0,50 0,50 0,50
Aroma
0,50 0,50 0,50 0,50
Colorantes
0,05 0,05 0,05 0,05
Las composiciones del Ejemplo 19 a 22 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con una fase de disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo, co-tensioactivo y Polivinilpirrolidona K30 5 bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadio Vitamina E como antioxidante. Los agentes edulcorantes y aromas estaban presentes en un 0,5%.
Tabla: 7
Componentes
Ejemplo 23 % (peso/peso) Ejemplo 24 % (peso/peso) Ejemplo 25 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,50 0,51 0,51
Acido Oleico
45,48 40,84 40,44
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
23,39 10,67 23,48
Aceite de ricino polioxil-35
19,15 32,04 23,48
Polietilenglicol 600
10,82 15,28 11,43
Sacarina
0,05 0,05 0,05
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02
Aroma
0,51 0,51 0,51
Las composiciones del Ejemplo 23 a 25 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con una fase de 10 disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes. Los agentes edulcorantes y aromas estaban presentes en un 0,05% y un 0,5% respectivamente.
Tabla: 8
Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28
Componentes
% (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,02 1,02 1,03
Acido Oleico
47,96 47,48 40,44
Componentes
Ejemplo 26 % (peso/peso) Ejemplo 27 % (peso/peso) Ejemplo 28 % (peso/peso)
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
16,29 24,43 24,52
Aceite de ricino polioxil-35
24,44 16,29 24,52
Polietilenglicol 600
9,16 10,18 8,37
Sacarina
0,51 0,00 0,51
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02
Aroma
0,51 0,50 0,50
Las composiciones del Ejemplo 26 a 28 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor 5 para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes.
Tabla: 9
Ejemplo 29 Ejemplo 30 Ejemplo 31
Componentes
% (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,62 0,92 0,62
Acido Oleico
46,72 45,27 46,72
Aceite de ricino polioxil-35
23,36 30,69 23,36
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
19,47 0,00 19,47
Polisorbato 80
0,00 11,51 0,00
Etanol
0,00 0,00 9,73
Polietilenglicol 600
9,73 7,67 0,00
Lecitina de soja (30%)
0,00 3,84 0,00
Butilhidroxianisol
0,08 0,08 0,08
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,02
Las composiciones del Ejemplo 29 y 31 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, 10 seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes.
[0114] La composicion del Ejemplo 30 se preparo mediante dispersion del NRC-AN-019 en una mezcla de Lecitina de soja y acido Oleico, seguido de la adicion de Aceite de ricino polioxil-35, Polietilenglicol 600 y Polisorbato 80 bajo 15 agitacion con aplicacion de calor. Se anadieron antioxidantes a la mezcla anterior.
—1 Q) O" Q) : 10
Componentes
Ejemplo 32 % (peso/peso) Ejemplo 33 % (peso/peso) Ejemplo 34 % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,10 5,80 0,98
Acido Oleico
46,49 19,32 44,51
Componentes
Ejemplo 32 % (peso/peso) Ejemplo 33 % (peso/peso) Ejemplo 34 % (peso/peso)
Aceite de ricino polioxil-35
7,88 14,49 22,63
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
31,52 0,00 15,09
Polietilenglicol 600
11,82 24,15 10,18
Alcohol bendlico
1,18 1,45 0,00
Dimetilacetamida
0,00 5,80 6,51
Acetato de Vitamina E
0,00 14,49 0,00
Laurilsulfato sodico
0,00 4,83 0,00
Succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
0,00 9,66 0,00
Butilhidroxianisol
0,00 0,00 0,08
Butilhidroxitolueno
0,00 0,00 0,02
La composicion del Ejemplo 32 se preparo mezclando acido Oleico, Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos, Aceite de ricino polioxil-35, Polietilenglicol 600 y alcohol Bendlico seguido de la adicion del NRC-AN-019 bajo agitacion con 5 aplicacion de calor.
La composicion del Ejemplo 33 se preparo disolviendo una cantidad de NRC-AN-019 en dimetilacetamida, seguido de la adicion de la cantidad restante del NRC-AN-019 en una mezcla de Aceite de ricino polioxil-35, alcohol Bendlico, Polietilenglicol 600, laurilsulfato sodico, succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 y acetato de Vitamina E bajo agitacion.
10 La composicion del Ejemplo 34 se preparo disolviendo una cantidad de NRC-AN-019 en dimetilacetamida y Polietilenglicol 600, seguido de la adicion de la cantidad restante del NRC-AN-019 en una mezcla de Aceite de ricino polioxil-35, Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos y acido Oleico bajo agitacion con aplicacion de calor. A lo anterior, se anadio Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno.
Las composiciones del Ejemplo 34 a 43, contienen acido graso junto con otros componentes lipofilos como fase 15 lipofila.
Tabla: 11
Componentes
Ejemplo 35 % (peso/peso) Ejemplo 36 % (peso/peso) Ejemplo 37 % (peso/peso) Ejemplo 38 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,51 0,50 0,51 0,50
Acido Ricinoleico
45,69 19,90 19,04 0,00
Acido Oleico
0,00 0,00 10,24 19,90
Trigliceridos de cadena media
0,00 19,90 0,00 19,90
Aceite de linaza
0,00 0,00 19,04 0,00
Monocaprilocaprato de glicerol
9,14 9,95 0,00 9,95
Polisorbato 80
0,00 4,98 0,00 4,98
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
0,00 4,98 16,38 4,98
Aceite de ricino polioxil-35
40,61 29,85 24,56 29,85
Polietilenglicol 600
4,06 8,96 10,24 8,96
Alcohol bendlico
0,00 1,00 0,00 1,00
Las composiciones del Ejemplo 35 a 38 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con una fase de disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente.
Tabla: 12
Componentes
Ejemplo 39 % (peso/peso) Ejemplo 40 % (peso/peso) Ejemplo 41 % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,27 0,60 0,50
Acido Oleico
23,77 27,30 0,00
Acido ricinoleico
0,00 0,00 35,00
Aceite de linaza
0,00 0,00 10,00
Aceite de ricino polioxil-35
23,77 32,00 35,00
Trioleato de sorbitan
0,00 4,00 0,00
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
15,85 8,00 0,00
Trigliceridos de cadena media
20,86 16,00 0,00
Monocaprilocaprato de glicerol
0,00 0,00 10,00
Laurilsulfato sodico
1,90 0,00 0,00
Butilhidroxianisol
0,08 0,10 0,00
Butilhidroxitolueno
0,02 0,02 0,00
Glicerina
11,89 0,00 0,00
Alcohol bendlico
0,59 0,00 0,00
Polietilenglicol 300
0,00 12,00 0,00
5
Las composiciones del Ejemplo 39 a 41 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con una fase de disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes en el Ejemplo 39 y Ejemplo 40.
10 Tabla: 13
Componentes
Ejemplo 42 % (peso/peso) Ejemplo 43 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,50 0,5
Acido Oleico
29,85 19,90
Monodiglicerido de acido caprico
0,00 9,95
Mezcla de Aceite de girasol y aceite de maiz
9,95 0,00
Monocaprilocaprato de glicerol
9,95 0,00
Monooleato de glicerilo
0,00 19,90
Trigliceridos de cadena media
9,95 0,00
Aceite de ricino polioxil-35
34,83 29,85
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
0,00 4,98
Etil oleato
4,48 0,00
Alcohol Bendlico
0,50 1,00
—1 Q) O" Q)
13 (continuacion)
Ejemplo 42 Ejemplo 43
Componentes
% (peso/peso) % (peso/peso)
Polietilenglicol 600
0,00 8,96
Polisorbato 80
0,00 4,98
Las composiciones del Ejemplo 42 y 43 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor 5 para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente.
Las composiciones del Ejemplo 44 a 46 contienen monodigliceridos como fase lipofila principal.
Tabla: 14
Componentes
Ejemplo 44 % (peso/peso) Ejemplo 45 % (peso/peso) Ejemplo 46 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,99 0,99 0,99
Monocaprilocaprato de glicerol
19,80 39,60 59,41
Aceite de ricino polioxil-35
39,60 29,70 9,90
Polisorbato 80
19,80 9,90 9,90
Polietilenglicol 600
9,90 9,90 9,90
eter monoetflico de dietilenglicol
9,90 9,90 9,90
Las composiciones de los Ejemplos 44 a 46 se prepararon segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 al 3, 10 reemplazando el acido Oleico con monocaprilocaprato de glicerol como fase lipofila.
Tabla: 15
Ejemplo 47 Ejemplo 48
Componentes
% (peso/peso) % (peso/peso)
NRC-AN-019
1,03 1,00
Aceite de ricino polioxil-35
30,54 0,00
Monocaprilocaprato de glicerol
39,10 0,00
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
14,32 12,00
Polietilenglicol 600
0,00 30,00
Acido Lactico
4,40 0,00
Dimetilacetamida
0,00 6,00
Acetato de vitamina E
0,00 19,00
Succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
0,00 20,00
Etanol
10,00 12,00
Butilhidroxianisol
0,08 0,00
Butilhidroxitolueno
0,02 0,00
Aroma
0,51 0,00
Las composiciones del Ejemplo 47 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente. Se anadieron Butilhidroxianisol y Butilhidroxitolueno como antioxidantes. El acido lactico estaba presente en una cantidad de 4,4% peso/peso en la 5 composicion del Ejemplo 47.
La composicion del Ejemplo 48 se preparo mezclando el NRC-AN-019 con Dimetilacetamida seguido de la adicion de succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, Polietilenglicol 600, Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos, acetato de Vitamina E y Etanol bajo agitacion.
Las composiciones del Ejemplo 49, contienen aceites vegetales como fase lipofila principal.
10 Tabla: 16
Componentes
Ejemplo 49 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,99
Aceite de oliva
19,80
Aceite de girasol
19,80
Aceite de colza
19,80
Aceite de ricino polioxil-35
29,70
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
4,95
Polietilenglicol 600
4,95
La composicion del Ejemplo 49 se preparo mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente.
15 Las composiciones del Ejemplo 50-52, contienen monogliceridos como fase lipofila principal.
Tabla: 17
Componentes
Ejemplo 50 % (peso/peso) Ejemplo 51 % (peso/peso) Ejemplo 52 % (peso/peso)
NRC-AN-019
0,50 0,50 0,50
Acido Oleico
0,00 0,00 15,90
Monooleato de glicerilo
44,16 30,84 30,84
Aceite de linaza
0,00 15,92 0,00
Aceite de ricino polioxil-35
23,77 24,62 25,24
Caprilocaproil polioxil-8 gliceridos
15,85 16,12 15,10
Polietilenglicol 600
15,72 12,00 12,42
Las composiciones del Ejemplo 50 a 52 se prepararon mediante dispersion del NRC-AN-019 con un disolvente, seguido de la adicion de la fase lipofila, fase de tensioactivo y co-tensioactivo bajo agitacion con aplicacion de calor 20 para mezclar en profundidad hasta obtener una solucion transparente.
5
10
15
20
25
Ejemplo Comparativo 1
Componentes
% (peso/peso)
NRC-AN-019
40,00
Copolfmero en bloque polioxietileno - polioxipropileno
20,00
Laurilsulfato sodico
6,00
Dioxido de silicio coloidal
0,40
Crospovidona XL
20,00
Celulosa microcristalina
12,80
Estearato de magnesio
0,80
La composicion del Ejemplo Comparativo 1 se prepare mediante el siguiente procedimiento: NRC-AN-019, Laurilsulfato sodico, CopoUmero en bloque de polioxietileno - polioxipropileno, Crospovidona XL, Celulosa microcristalina y Dioxido de silicio coloidal se tomaron en la cantidad requerida y se tamizaron a traves de un tamiz de malla de 18 en un tamizador mecanico, seguido por el procedimiento de mezclado en un mezcladora de tambor doble cono. El material mezclado se cargo en un compactador de mini rodillos y las masas compactadas se recogieron en una bolsa de polietileno de doble revestimiento. El material compactado se compacto nuevamente en un compactador de rodillos, y posteriormente se tamizaron a traves de un tamiz de malla de 18. Ademas, el material retenido fue recogido, molido y los granulos tamizados se cargaron en el compactador de rodillos para su compactacion. A los anteriores contenidos, se anadio la cantidad requerida de estearato de magnesio como lubricante y se mezclo adecuadamente seguido de su introduccion en las cubiertas de las capsulas.
Estudio de biodisponibilidad para las composiciones de acuerdo con la invencion
Cuatro ratas (wistar albinas, macho, con un peso de 120-180 gramos) se dividieron en dos conjuntos de estudio (dos ratas en cada conjunto) y se dejaron en ayunas durante la noche previa a la dosificacion, pero se les permitio beber agua a voluntad. La preparacion de la muestra y su posterior dilucion se realizo segun el protocolo con un vehnculo, seguido de la administracion de la muestra por via oral. Las muestras de sangre fueron recogidas por puncion del seno retro-orbital de las ratas anestesiadas (con eter anestesico) en intervalos definidos de 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 y 720 minutos posterior a la administracion. La recogida de sangre se realizo en tubos de centrifugacion previamente rellenos con heparina.
Las muestras de sangre recogidas se sometieron a la posterior centrifugacion y se continuo con un procedimiento analttico con el uso de la tecnica LCMS. Se calculan las areas bajo las curvas de concentracion del farmaco versus tiempo mediante la regla trapecial. El analisis fue realizado con respecto a la AUC (area bajo la curva), Cmax (concentracion maxima) y Tmax (tiempo de concentracion maxima).
Los valores medios de la AUC (ng hour /mL), Tmax (min) y Cmax (en ng/mL) de las rondas de ensayo habituales se muestran en la siguiente tabla.
Tabla: 19
Ejemplo N°
AUC (ng hora/mL) Tmax (hora) Cmax (ng/mL)
16
8868,4 6,0 1043,0
26
6661,6 2,0 1172,3
31
3097,5 8,0 643,3
32
11721,5 4.0 1409,4
33
800,9 1,0 115,7
34
8478,6 6,0 976,3
40
3106,8 1,0 384,6
48
1165,4 1,0 120,6
Ejemplo comparativo (capsula)
204,8 4,0 82,3
Ingrediente farmaceutico activo
430,0 8,7 35,2
10
15
20
Tal como se puede ver por la tabla anterior, las composiciones de acuerdo con la presente invencion muestran una alta biodisponibilidad (AUC y Cmax). La tabla anterior ofrece informacion de la mejora en la biodisponibilidad de la formulacion sobre la de la forma de dosificacion en capsulas y el Ingrediente farmaceutico activo.
Ventajas de la invencion
a) Se prepara una solucion oral a base de lfpidos de un derivado de la fenilaminopirimidina, por ejemplo NRC-AN-019 que se utiliza como inhibidor de la BCR-ABL tirosina quinasa para el tratamiento de la leucemia Mieloide Cronica y contra otros tumores como el cancer de cabeza y cuello y el cancer de prostata.
b) La ventaja tambien se encuentra en el logro de una biodisponibilidad mejor que la de las formas de dosificacion en comprimidos y capsulas.
c) La ventaja ademas abarca aspectos de estabilidad y se observa que la formulacion es estable a lo largo de todo el periodo de estudio de la estabilidad.
d) Puede lograrse la conformidad del paciente con la solucion ya que es facil de administrar de esta manera, siendo particularmente preferida en pacientes pediatricos y geriatricos.
e) Aplicabilidad Industrial: segun la facilidad del procedimiento de fabricacion para los lotes en escala.
f) Particularmente hasta la fecha, no se ha informado sobre literatura con respecto al uso de este derivado en forma de una solucion administrable por via oral, lo que hace referencia a la novedad de la presente invencion.
g) La formulacion proporciona una concentracion terapeuticamente efectiva de un ingrediente activo extremadamente insoluble en agua.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica para su administracion oral que comprende:
    (a) una cantidad terapeuticamente efectiva de (3,5-bis trifluorometil)-N- [4-metil-3- (4-piridin-3il-pirimidin-2il- amino) fenil] benzamida (NRC-AN-019) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    (b) una fase lipofila;
    (c) al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable; y
    (d) un disolvente miscible en agua farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 en donde
    - el componente (a) esta presente en una cantidad de 0,1 a 20% en peso en relacion al peso total de la composicion, preferiblemente 0,25 a 10% en peso en relacion al peso total de la composicion;
    - el componente (b) esta presente en una cantidad de 10 a 75% en peso en relacion al peso total de la composicion, preferiblemente 12,5 a 65% en peso en relacion al peso total de la composicion;
    - el componente (c) esta presente en una cantidad de 4 a 70% en peso en relacion al peso total de la composicion, preferiblemente 8 a 60% en peso en relacion al peso total de la composicion; y
    - el componente (d) esta presente en una cantidad de 5 a 30% en peso en relacion al peso total de la composicion, preferiblemente 5,5 a 25% en peso en relacion al peso total de la composicion.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2 que comprende polimorfos de Forma I, Forma II o Forma III de NRC-AN-019.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase lipofila comprende un triglicerido, un diglicerido, un monoglicerido, un acido graso, un derivado de un acido graso, o una mezcla de los mismos, en donde el acido graso preferiblemente es un acido graso de cadena larga, mas preferiblemente un acido graso C12 a C22, mas preferiblemente un acido graso C12-20 mono-insaturado que es lfquido a temperatura ambiente, de mayor preferencia acido (Z)-9-octadecenoico.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde residuos de acido graso insaturado C18 estan presente en la fase lipofila en una cantidad de al menos 20 % en peso, preferiblemente al menos 40% en peso en relacion al peso total de la fase lipofila, y/o en donde residuos de acido graso saturado estan presentes en la fase lipofila en una cantidad de 50% en peso o menos en base al peso total de la fase lipofila.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un tensioactivo comprende un tensioactivo principal y uno o mas co-tensioactivos habitualmente presentes en una cantidad de 2 a 60% en peso en relacion al peso total de la composicion, preferiblemente 5 a 45% en peso en relacion al peso total de la composicion, y en donde el co-tensioactivo comprende un polioxilglicerido, mas preferiblemente un caprilocaproil polioxilglicerido.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un tensioactivo comprende un aceite vegetal polioxietilen-glicolado, preferiblemente aceite de ricino polioxietilen-glicolado, mas preferiblemente aceite de ricino polioxil-35.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente miscible en agua actua como un medio de soporte para el NRC-AN-019.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente miscible en agua es un derivado del a-hidro-u>-hidroxipoli(oxi-1,2-etanidiilo), preferiblemente polietilenglicol 600.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademas comprende un antioxidante, dicho antioxidante que se selecciona preferiblemente de butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno y una mezcla de los mismos, y preferiblemente una mezcla de butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno en una relacion de 6:4 a 9:1, mas preferiblemente una mezcla de butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno en una relacion de 7:3 a 8:2.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademas comprende un agente edulcorante y/o un agente aromatizante, dicho agente edulcorante que es preferiblemente sacarina, mas preferiblemente sacarina en una cantidad de 0,1% en peso a 10% en peso, en relacion al peso total de la composicion, mas preferiblemente sacarina en una cantidad de 0,25% en peso a aproximadamente 5% en peso en
    5 relacion al peso total de la composicion, y dicho agente aromatizante que preferiblemente se selecciona de aromas a base de aceite, ya sea individualmente o en combinacion, en donde el agente aromatizante esta presente en una cantidad de 0,1% en peso a aproximadamente 10 % en peso, en relacion al peso total de la composicion, mas preferiblemente de 0,25 % en peso a 1 % en peso en relacion al peso total de la composicion.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que esta en forma de una 10 solucion, un gel blando, o una formulacion de capsulas de cubierta dura.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento mediante terapia de un organismo humano o animal.
  14. 14. Composicion farmaceutica segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento contra el cancer.
    15 15. Proceso para la produccion de una composicion farmaceutica segun se define en las reivindicaciones 1 a 12,
    dicho proceso que comprende
    - mezcla de NRC-AN-019 con un disolvente miscible en agua,
    - adicion de una fase lipofila,
    - adicion de un tensioactivo y opcionalmente un co-tensioactivo, y
    20 - agitacion con aplicacion de calor.
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