JP6852204B2

JP6852204B2 - 低水溶性薬剤の低融解イオン性塩の組成物および調製方法

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Publication number: JP6852204B2
Application number: JP2020028106A
Authority: JP
Inventors: クリスポーター; ピータースキャメルス; ハイウェルウィリアムス; ヤセミーンシャバーズ
Original assignee: エムダブリュエンキャップリミテッド
Priority date: 2013-08-01
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2021-03-31
Anticipated expiration: 2034-08-01
Also published as: US20160151503A1; JP6666840B2; EP3027216A4; CA2914841A1; WO2015013772A1; EP3027216A1; CA2914841C; JP2020105183A; JP2016528218A

Description

本開示は一般にイオン性塩に関し、具体的には低水溶性薬剤の低融解塩（例えばイオン性液体）、および薬物輸送でのそれらの使用に関する。本開示はさらに、イオン性塩、具体的には低水溶性薬剤の低融解塩（例えばイオン性液体）、および、それらを含む製剤に関する。また、本開示は、イオン性塩、具体的には低水溶性薬剤の低融解塩（例えばイオン性液体）の調製方法、および、それらを含む製剤の調製方法、ならびに、低融解塩（例えばイオン性液体）またはその製剤を含む剤形にも関する。

本明細書における、任意の先行の刊行物（またはそれから得られる情報）または公知である任意の事項に対する参照は、その先行の刊行物（またはそれから得られる情報）または公知の事項が、本明細書が関係する試みの分野における公の一般知識の一部を形成することを示唆するという承認または許可または任意の形態として取られず、および、そのように取られるべきでない。

イオン性液体は、液体状態でのイオン性塩である。典型的にこれは、約１００℃よりも低い融点を有するイオン性塩を指す。イオン性液体（ＩＬ）は、触媒作用、抽出、エネルギー貯蔵およびＣＯ_２捕捉のような幅広い分野において、かなり最近の興味を生じている。ＩＬの独特な溶剤特性はおそらく、化学合成において「グリーン」溶剤として、最もよく説明され、ＩＬの使用の基礎を形成する。

経口投与のための潜在的な薬剤候補は、消化管からの効果的な吸収を可能にするために、少なくとも３つの標準：消化管内での許容可能な安定性、消化管内での許容可能な膜透過性および許容可能な溶解度を満たさなければならない。許容可能な安定性および膜透過性の課題を満たした時点で、十分な量の薬剤が胃腸液中に可溶化されるのを確実にして、吸収性の膜を横切って流れることを可能にする必要がまだ残っている。この点について、低水溶性薬剤（ＰＷＳＤ）は、薬物輸送において特に課題である。

許容可能な程度の透過性を有するが低水溶性である薬剤は、ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）クラスＩＩ薬剤として分類することができ、製剤の適切な選択は、そのような薬剤が十分に吸収されるかどうかを決定する。これらの分子については、伝統的な製剤（錠剤、カプセルなど）は典型的に、経口投与後の有益な薬剤曝露を提供することができない。これは、ほとんどすべての場合において、吸収が生じるためには、薬剤は、胃腸（ＧＩ）液中の水溶液中に分子的に分散されなければならないという事実を反映する。ＰＷＳＤについては、通常、薬剤溶解のプロセスが十分に遅いため、薬剤吸収は制限される。これは、薬剤発見プログラムから現れるＰＷＳＤの普及が急速に増大しており、最近の推定では有望な開発候補の９０％までが、吸収問題を生じさせる可能性がある物理化学的特性を有することを示唆する、製薬産業にとって、ますます重要な問題である。これはＢＣＳクラスＩＩ薬剤（溶解度が主な制限である）に関する場合であるが、溶解度と透過性の両方が薬剤吸収を制限するＢＣＳクラスＩＶ薬剤までも及ぶ。しかしながら、両方の場合において、ＧＩ管での効果的な溶解度を高める手段は、経口投与後の効果的な曝露の主要な決定因子である。

ＰＷＳＤの吸収を高めることができる一般的なメカニズムは、非水性の液体のビヒクル（例えば脂質）内に薬剤を事前に溶解させること、および、内因性脂質の消化／吸収経路上に「ピギーバック（ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋ）」することである。これは、事前に溶解し分子的に分散した形態で薬剤を腸に送達し、分子分散は、脂質消化のプロセスにより生産される脂質マイクロドメイン（ミセル、ベシクルなど）における持続的な可溶化により維持される。そのような製剤は、典型的に、「脂質製剤」または「脂質系製剤」と呼ばれ、それらの例は、単純な脂質溶液、自己乳化薬物輸送システム（ＳＥＤＤＳ）に溶解した薬剤、および、実際の脂質を非常に少量含む、または含まないシステムに溶解した薬剤（例えば、共溶剤系および／または界面活性剤系の製剤）さえ含む。

この技術の便利さにもかかわらず、それでもなお、製剤中の薬剤の溶解度および最終的な剤形の所望のサイズにより、多少制限される。例として、典型的な脂質系製剤は、３０〜５０重量％の脂質を含み得る。最も大きなカプセルでさえ、含まれることのできる製剤の最大量は１０００ｍｇであり、これは、製剤中の薬剤の溶解度とともに、カプセル当たり送達することができる薬剤の量に「蓋」をする。したがって、患者は、有効量のＰＷＳＤの投与および吸収を確実にするために、多くの剤形および／または大きな剤形のいずれかを服用することが必要であり得て、低い患者コンプライアンスをもたらし得る不利な点である。

ＰＷＳＤがイオン性液体のような低融解イオン性塩に変換されると、ＰＷＳＤは、実質的に非水性のビヒクル中に実質的により可溶性になり、または混和性にさえなり、ＰＷＳＤの脂質製剤を提供し得ることが、現在知られている。

低融解イオン性塩を事前に形成して、その後に、事前に形成されたイオン性塩を実質的に非水性のビヒクルと混合することは、ビヒクル中のＰＷＳＤの溶解度および／または混和性の増大を可能にし得る。有利に、したがって、同一のビヒクル中に溶解することのできるイオン化されていない薬剤の量と比較すると、適切なビヒクル中への薬剤負荷を増加させることが可能であり得る。

一部の実施態様では、低融解イオン性塩の形成は、腸管内に存在するコロイド種中の薬剤溶解度も有利に増大し得る。実質的に非水性のビヒクルは、消化され、内因性の脂質分散および可溶化プロセスに取り込まれるので、これは、ＧＩ液中のイオン性塩の進行中の可溶化を促進する。可溶化相における薬剤の維持は、続いて薬剤吸収を促進し得て、薬剤沈殿の有害効果を避け、減らし、または最小限にし得る。また、脂質を処理する経路への取り込みは、典型的に、一般に低水溶性薬剤に見られる「食物効果（ｆｏｏｄｅｆｆｅｃｔ）」（食物との同時投与が薬剤吸収を増大させるが、制御が低くて臨床的に可変の様式である）も低減する。

一部の実施態様では、薬剤が、実質的に非水性のビヒクル中に溶解され、または、それと混和性である場合、製剤の生産を促進することにより、他の利点、例えば、ＧＩ炎症の低減、および風味低下（水溶液中の薬剤濃度の減少に起因する）もまた達成され得る。

したがって、第一の態様では、本開示は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を、実質的に非水性の脂質ビヒクルとともに含む、低水溶性薬剤の脂質製剤に関する。

適切な対イオンの使用により、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩は、イオン化されていない低水溶性薬剤よりも低い温度で融解し、そして、低水溶性薬剤および対イオンの特性に依存して、約１００℃よりも低い温度で融解し得て（イオン性液体塩とも呼ばれる）、または、約１００℃またはそれより高い温度で融解し得る。

したがって、本開示の一実施態様は、低水溶性薬剤のイオン性液体塩を、実質的に非水性の脂質ビヒクルとともに含む、低水溶性薬剤の脂質製剤に関する。

一部の実施態様では、イオン性液体塩は、約９０℃またはそれ未満の融点を有する。一部のさらなる実施態様では、イオン性液体塩は、約８０℃またはそれ未満の融点を有する。さらなる実施態様では、イオン性液体塩は、約７０℃またはそれ未満の融点を有する。さらなる実施態様では、イオン性液体塩は、約６０℃またはそれ未満の融点を有する。さらなる実施態様では、イオン性液体塩は、約５０℃またはそれ未満の融点を有する。さらなる実施態様では、イオン性液体塩約４０℃またはそれ未満の融点を有する。さらなる実施態様では、イオン性液体塩は、３０℃またはそれ未満の融点を有する。さらに、さらなる実施態様では、イオン性液体塩は、室温で油である。さらに他の実施態様では、イオン性液体塩は、約９０〜７５℃、または約８０〜６５℃、または約７０〜６０℃、または約６５〜５５℃、または約６０〜５０℃、または約５５〜４５℃、または約５０〜４０℃、約４５〜３５℃、または約４０〜３０℃の範囲の融点を有し得る。

一部の実施態様では、低融解イオン性塩は、非水性の脂質ビヒクル中に、イオン化されていないＰＷＳＤと比較して少なくとも５０％、より可溶性である。さらなる実施態様では、低融解イオン性塩は、非水性の脂質ビヒクル中に、イオン化されていないＰＷＳＤと比較して少なくとも２〜３倍、より可溶性である。さらなる実施態様では、低融解イオン性塩は、非水性の脂質ビヒクル中に、イオン化されていないＰＷＳＤと比較して少なくとも４〜５倍、より可溶性である。さらに、さらなる実施態様では、低融解イオン性塩は、非水性の脂質ビヒクル中に、イオン化されていないＰＷＳＤと比較して少なくとも１０倍、より可溶性である。

本開示の別の実施態様は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（その塩は、約１００℃またはそれよりも高い温度で融解する）を、実質的に非水性の脂質ビヒクルとともに含む、低水溶性薬剤の脂質製剤に関する。

特定の実施態様では、脂質製剤は、例えばカプセルのための液体充填として、患者への経口投与に適切である。

したがって、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を、実質的に非水性の脂質ビヒクルとともに含む、低水溶性薬剤の脂質製剤を含む固定剤形（例えばカプセル）がさらに提供される。

別の態様では、低水溶性薬剤の脂質製剤の製造方法が提供され、前記方法は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を、非水性の脂質ビヒクルと混合するステップを含む。

一部の実施態様では、本開示は、低水溶性薬剤の脂質製剤の製造方法に関し、前記方法は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を形成するステップ、および、低水溶性薬剤の脂質製剤を形成するために、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を、非水性の脂質ビヒクルと混合するステップを含む。さらなる実施態様では、前記方法は、カプセルを低水溶性薬剤の脂質製剤で充填する追加のステップを含む。

本開示の一部のさらなる実施態様では、非水性の脂質ビヒクル中の低水溶性薬剤の負荷を増大させるための、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩の使用が提供される。

ＳＥＤＤＳ製剤（１５％ｗ／ｗ大豆油、１５％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ３５−１、６０％ｗ／ｗＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ）の溶液または懸濁液中、または水性懸濁液中の、いずれかとしてのシンナリジン遊離塩基（ＣｉｎＦＢ）またはシンナリジンデシルサルフェートＩＬ（ＣｉｎＩＬ）の投与後の、時間データに対するシンナリジン血漿濃度を図で比較する。模擬腸液（ＳＩＦ）中のＳＥＤＤＳ溶液製剤の分散および消化後の、シンナリジンデシルサルフェートＩＬ（ＣｉｎＤＳ）の結果を図で示す。ラットに対して、２０ｍｇ／ｋｇのイトラコナゾール遊離塩基当量でイトラコナゾールドキュセートイオン性液体（ＩＴＺＩＬ）のＳＥＤＤＳ製剤またはイトラコナゾール遊離塩基（ＩＴＺＦＢ）の市販製剤を経口投与後の、イトラコナゾール血漿濃度を図で示すイトラコナゾールドキュセートイオン性液体（ＩＴＺＩＬ）を含むＳＥＤＤＳ製剤および懸濁液として同じ濃度でイトラコナゾール遊離塩基（ＩＴＺＦＢ）を含むコンパレータ―製剤の、消化後の可溶化を比較するインビトロ消化実験の、水相中のイトラコナゾール濃度を図で示す。

本明細書および後の特許請求の範囲全体を通じて、文脈が別のものを要求しない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、規定された整数またはステップ、または、整数の群を含むことを暗示するが、任意の他の整数またはステップ、または、整数またはステップの群を除外することを暗示しないことが理解される。

本明細書および後の特許請求の範囲全体を通じて、文脈が別のものを要求しない限り、語句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、および、変形、例えば、「から本質的になるｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ」は、挙げられた要素（単数または複数）が、本質的な、すなわち必須の、本発明の要素であることを示すことが理解される。その語句は、本発明の特性に実質的に影響しない挙げられない他の要素の存在を許容するが、定義される方法の基礎および新規の特性に影響する追加の特記されていない要素を除外する。

単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数の態様を含む。

用語「発明」は、本明細書中に記載の全ての態様、実施態様および実施例を含む。

本明細書において用いられる、低水溶性薬剤の「低融解イオン性塩」または「低融解塩」は、薬剤のイオン化形態および対応する対イオンからなる前記薬剤のイオン性塩を指し、ここで、イオン性塩は、イオン化されていない薬剤よりも低い融解温度を有する。一部の実施態様では、低融解塩は、約１００℃未満の温度で融解する。他の実施態様では、低融解塩は、約１００℃またはそれよりも高い温度で融解する。

融点（または融解温度）との言及は、単一の定量値に制限されることを意図しないが、必要に応じて値の範囲も含むことが理解されよう。ある場合には、固体から融解状態へ移行する温度は、より正確にはガラス転移温度と呼ばれ得て、本開示の目的に関して、これは、融点または融解温度への言及が含まれることが理解される。

一部の実施態様では、有用な低融解イオン性塩は、イオン化されていない薬剤よりも実質的に低い融点を有するものである。したがって、融点において見られる低減は、イオン化されていない薬剤よりも、少なくとも約１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃８０℃、９０℃または１００℃低くてよい。あるいは、低融解イオン性塩の融点は、イオン化されていない薬剤の融点の％値の減少（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれよりも高い）として評価され得る。そのような減少は、融点の絶対的な高さにかかわらず非水性ビヒクル中でのＰＷＳＤの溶解度の増大を提供し得て、したがって、イオン化された形態とイオン化されていない形態との間の融点における小さな違い（重なった、または狭い／広い融解範囲を含み得る）は、それにしても、本開示の利点を提供し得ない。高い初期融点（例えば、少なくとも約１５０℃、または少なくとも約１７０〜１８０℃、または約２００℃またはそれよりも高い）を有するイオン化されていない化合物については、融点の重大な相対的低減は、たとえ、対応するイオン性塩の絶対的融点が＞１００℃にとどまるとしても、実質的に非水性のビヒクルにおける溶解度の重大かつ実際的に有用な増大をもたらし得る。

イオン性液体塩、またはイオン性液体（ＩＬ）への言及は、典型的に約１００℃よりも低い融点を有する低融解イオン性塩を指す。一部の実施態様では、イオン性液体は、約９０℃またはそれ未満、または約８０℃またはそれ未満、または約７０℃またはそれ未満、または約６０℃またはそれ未満、または約５０℃または４０℃またはそれ未満、例えば約３０℃またはそれ未満、例えば約２０℃またはそれ未満の融解温度を有する。特定の実施態様では、イオン性液体は、室温で（例えば約１８〜３０℃、例えば約１８〜２５℃の温度で）、液体または油である。したがって、イオン性液体は、約９０〜７５℃、または約８０〜６５℃、または約７０〜６０℃、または約６５〜５５℃、または約６０〜５０℃、または約５５〜４５℃、または約５０〜４０℃、約４５〜３５℃、約４０〜３０℃または約３０〜２０℃の範囲の融点を有し得る。

低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を提供する任意の対イオンは、本開示に含まれる。一部の適切な対イオンは、有機（炭素含有）化合物のイオン化形態である。一部の実施態様では、有機（炭素含有）化合物のイオン化形態は、非常に脂溶性であり、脂質ビヒクル中に形成された低融解イオン性塩の溶解度を促進する。

イオン化されていない薬剤が脂質ビヒクル中に非常に不溶性である場合は、数倍もの溶解度の改善は、それでもなお、少量の薬剤が可溶化されるのをもたらすのみであり得る（イオン化されていない同等物を基礎として、例えば≦１、≦５または≦１０ｍｇ／ｇ）。そのような実施態様が本開示により検討されるが、他の実施態様では、本開示の低融解イオン性塩は、有利に、（イオン化されていない同等物を基礎として）少なくとも約２０ｍｇ／ｇ、または約５０ｍｇ／ｇ、例えば、少なくとも約７０〜８０ｍｇ／ｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｇ、または少なくとも約１５０ｍｇ／ｇ、または少なくとも約２００〜２５０ｍｇ／ｇの、非水性の脂質ビヒクル中のＰＷＳＤの溶解度を提供する（イオン化されていない薬剤同等物を基礎とする）。さらなるその例では、低融解イオン性塩は、イオン化されていない形態と比較して、実質的に非水性のビヒクル中のＰＷＳＤの溶解度の増加を示し得る。したがって、一部の実施態様では、低融解イオン性塩は、イオン化されていない薬剤を少なくとも２０〜３０％超える、非水性の脂質ビヒクル中のＰＷＳＤの溶解度の改善、例えば、少なくとも約５０％、または約１００〜２００％（２〜３倍の改善）の改善を提供し得る。さらに、さらなる例では、低融解イオン性塩は、少なくとも約４倍、５倍、６〜８倍または少なくとも約１０倍の、溶解度の改善を提供し得る。さらに、さらなる実施態様では、低融解イオン性塩は、少なくとも約２０倍、３０倍、または少なくとも約４０〜５０倍の、溶解度の改善を提供し得る。

本明細書において用いられる、「低水溶性薬剤」（ＰＷＳＤ）は、約１００ｍｇ／ｍｌまたはそれ未満の水溶性を有する薬理学的または生理的に活性の化合物を含む。さらなる例では、ＰＷＳＤは、約９０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌ、またはそれ未満の水溶性を有する。さらに、さらなる実施態様では、ＰＷＳＤは、約５００μｇ／ｍｌまたはそれ未満、例えば、約３００μｇ／ｍｌまたはそれ未満、１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ５μｇ／ｍｌまたは１μｇ／ｍｌまたはそれ未満の水溶性を有する。用語「薬理学的または生理的に活性の化合物」は、対象に投与した場合に有益な効果を前記対象に提供する任意の化合物を含み、および、制限されないが、対象の生理または薬理と相互作用する疾患および障害の予防剤および改善剤、感染性微生物（例えばウイルスおよび細菌）と相互作用する薬剤、および、栄養剤（例えばビタミン、アミノ酸およびペプチド）を含むことが理解されよう。

低融解イオン性塩を形成するために、ＰＷＳＤは、少なくとも１つの、適切な対イオンとイオンペアを形成することが可能な、イオン化可能な基または原子を有さなければならない。ＰＷＳＤは、イオンペアのアニオンまたはカチオンを形成し得る。

一部の実施態様では、ＰＷＳＤは、イオンペアのカチオンを形成する。その一部の実施態様では、ＰＷＳＤは、四級窒素原子を形成することができる少なくとも１つの塩基性のイオン化可能な窒素原子を含む。一部の実施態様では、四級窒素原子は、窒素原子のプロトン化またはアルキル化により調製され得る。そのための適切な方法は当技術分野で知られている。前記窒素原子は、ＰＷＳＤ内の一級アミン基（−ＮＨ_２）または二級または三級アミン（一置換または二置換アミノ）基、または、飽和または不飽和環部分の一部（例えば、ピロリジン、ピロール、ピロリン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、インダゾールまたはベンズイミダゾール部分の一部）として、分子中に存在し得る。一部の実施態様では、イオン化可能な窒素原子は、例えばペプチド内の、アミノ酸またはアミノ酸残基の一部である。

ＰＷＳＤが、イオン化可能な基または原子（例えば、イオン化されて正電荷のカチオンを形成する窒素原子）を有する場合、対アニオンは、負電荷のイオン（アニオン）である。

特定の実施態様では、対イオンは、カルボン酸（ＲＣ（Ｏ）Ｏ⁻）、ホスフェート（ＲＯＰ（Ｏ）Ｏ_２ ⁻）、ホスホネート（ＲＰ（Ｏ）Ｏ_２ ⁻）、スルホネート（ＲＳＯ（Ｏ）_２Ｏ⁻）、サルフェート（ＲＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻）、テトラゾリル（Ｒ−テトラゾレート）およびビス（スルホニル）イミド（ＲＳＯ_２−Ｎ⁻−ＳＯ_２Ｒ）から形成されるアニオンから選択され、ここで、Ｒは、任意の適切な基、例えば、場合により置換された炭化水素基であってよい。一部のさらなる実施態様では、炭化水素基は、少なくとも２個の炭素原子を有してよい。一部のさらなる実施態様では、対イオンはサルフェート（⁻ＳＯ_４Ｒ）である。適切なアニオンの一部のさらなる実施態様では、Ｒは、少なくとも４個の炭素原子を有する。さらに、さらなる実施態様では、Ｒは、６〜１０個または１１〜１８個または１９〜２４個の炭素原子を有する。

一部の実施態様では、Ｒはアルキルである。本明細書において用いられる、「アルキル」は、飽和直鎖または分岐の炭化水素であってよい。一部の実施態様では、「アルキル」は、４〜４０個の炭素原子、例えば、４〜２４個の炭素原子（８〜１２、１３〜１６、１７〜２０、２０〜２４および２５〜３０個の炭素原子の範囲を含む）を有する炭化水素基を指す。一部の実施態様では、「アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３またはＣ２４の直鎖または分岐の炭化水素を指す。さらに、さらなる実施態様では、Ｒは、少なくとも、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４個の炭素原子を有する。

一部の実施態様では、Ｒは、飽和環状炭化水素（シクロアルキル）である。シクロアルキル基は、単環式、または多環式（二環式または三環式の縮合または架橋環系（例えばノルピナン、ノルボルナンおよびアダマンタン）を含む）であってよい。その一部の実施態様では、Ｒは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

他の実施態様では、Ｒは、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、Ｒは、それぞれ少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６またはそれより多く）の二重または三重結合、または両方の組み合わせを有する、直鎖または分岐の炭化水素基である。一部の実施態様では、「アルケニル」または「アルキニル」は、４〜４０個の炭素原子、例えば、４〜２４炭素原子（８〜１２、１３〜１６、１７〜２０、２０〜２４および２５〜３０個の炭素原子の範囲を含む）を有する不飽和炭化水素基を指す。さらなる実施態様では、アルケニルまたはアルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３またはＣ２４炭化水素を指す。

他の実施態様では、Ｒは、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６またはそれより多く）の二重結合（シクロアルケニル）または三重結合（シクロアルキニル）または立体制約により許容される両方の組み合わせを有する、不飽和環状炭化水素基である。シクロアルキル基は、単環式、または多環式（二環式または三環式の縮合または架橋環系を含む）であってよい。その一部の実施態様では、Ｒは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０シクロアルキル基である。

不飽和環状炭化水素基は、芳香族または非芳香族であってよい。一部の実施態様では、Ｒは、単環式または多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを含んでよい。

本明細書に記載のＲ基は、非置換であってよく、または、１、２、３、４、５、または６またはそれより多くの同一または異なる随意的な置換基により置換されてよい。典型的に脂溶性を増大させることにより（例えば、相対的なｌｏｇＰ値により決定される）、全般的にイオン性液体の融点を低下させ、および／または、イオン性液体の溶解度を増加させる効果を有する、任意の置換基（単数または複数）が検討される。随意的な置換基の例は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルキルフェニル、ハロ（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、およびＣ（Ｏ）アルキルから選択してよい。一部のさらなる実施態様では、Ｒは、１、２、３、４、またはそれより多いフルオロ置換基により置換されてよい。

一部のさらなる実施態様では、Ｒは、飽和ジカルボン酸、例えば、Ｒ’−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’に由来するジエステル基であり、ここでｎは、１〜２４、例えば、１（マロネート）、２（スクシネート）、３（グルタレート）、４（アジペート）、５、６、７、８、９、１０、１１または１２．１６または２０であり、および、Ｒ’は、上述のように、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そして、カルボン酸基を連結している炭素原子の１つを通して、カルボン酸基、ホスフェート基、スルホネート基、またはサルフェート基に結合されてよい。他の実施態様では、例えば、１、２または３またはそれより多くの隣接するＣＨ_２基ペアが−Ｃ＝Ｃ−基により置換された場合、Ｒは、不飽和ジカルボン酸に由来するジエステル基である。その一部の例は、Ｒ’−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’のシスおよびトランス異性体を含み、ここで、ｎおよびｍは独立に、ｍ＋ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２であるように、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、および２２から選択される。その例は、マレアートおよびフマレートを含む。

他の実施態様では、ＰＷＳＤは、イオンペアのアニオンを形成し、陽イオンとイオン性塩を形成することが可能な、イオン化可能な基または原子、例えば酸性基、例えばカルボン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸、サルフェート基またはホスフェート基を有する。そのようなアニオンは、当技術分野で知られている方法、例えば、適切な塩基による脱プロトン化を用いて、形成され得る。

ＰＷＳＤが、イオン化可能な基または原子（イオン化されて負電荷のアニオンを形成する）を有する場合、対アニオンは正電荷のイオン（カチオン）である。

一部の実施態様では、陽イオンは、テトラアンモニウムイオン、例えば^＋ＮＲ’_４であり、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、水素および炭化水素基、Ｒ”から選択され、ここでＲ”は、上記に定義したＲと同様であり、または２つのＲ”基は、窒素原子とともに飽和または不飽和を形成し、芳香族および非芳香族、Ｎ含有環状基、例えば５〜６員の単環式基、または縮合９〜１０員の二環式基を含む。一部の例は、^＋ＮＨ_４、^＋ＮＨ_３Ｒ”、^＋ＮＨ_２Ｒ”_２、^＋ＮＨＲ”_３を含み、ここで、Ｒ”はそれぞれ独立に、上述のＣ_４−Ｃ_４０アルキル、Ｃ_４−Ｃ_４０アルケニル、またはＣ_４−Ｃ_４０アルキニルであり、上記でＲに関して定義されるように場合により置換されてよい。他の例は、環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族基、例えば、ベンズＣ_１−６アルキルアンモニウム（例えばベンザルコニウム）、アルキルピリジニウムイオンおよびジアルキルイミダゾリウムイオン、例えば１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムまたは１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムを含む。

他の実施態様では、陽イオンは、ホスホニウムイオン、例えば^＋ＰＲ’_４であり、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、水素および上記で定義の炭化水素基（Ｒ”）から選択され、または、２つのＲ”基は、リン原子とともに環状基を形成する。一部の例は、^＋ＰＨ_４、^＋ＰＨ_３Ｒ”、^＋ＰＨ_２Ｒ”_２、^＋ＰＲ”_４を含み、ここで、Ｒ”はそれぞれ独立に、Ｃ_４−Ｃ_４０アルキル、Ｃ_４−Ｃ_４０アルケニル、またはＣ_４−Ｃ_４０アルキニルであり、本明細書に定義されるように場合により置換されてよい。

一部の例示であるが制限しない本開示により検討されるアニオン性およびカチオン性の対イオンは、実施例１および表１〜１０に示され、デシルサルフェート、ラウリル（ドデシル）サルフェート、オクタデシルサルフェート、７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート、オレエート、トリフリミド（ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）、ラウリルサルフェート、ジオクチルスルホスクシネート（ドキュセート）、ドデシルサルフェート、サッカリネート（ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ）、メチルシクロヘキシルサルフェート、アダマンチルサルフェート、３，７−ジメチルオクタンサルフェート、オクチルスルホネート、ノニルサルフェート（ｎｏｎｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、２−メチルシクロヘキシルサルフェート、５−ウンデシルテトラゾレート、ブチルアンモニウム、オクチルアンモニウム、ドデシルアンモニウム、１−オクチル−３−メチルピリジウム、１−ヘキサデシル−３−メチルピリジニウム、ジメチル−ブチルドデシルアンモニウム、ジメチル−デシルドデシルアンモニウム、デシルピリジニウム、ヘキサデシル−トリメチルアンモニウムおよびベンザルコニウムを含む。

一部のＰＷＳＤは、１つよりも多いイオン化可能な基または原子（同一または異なってよい）を有してよいこと、および、１つ、一部または全てが、低融解イオン性塩の形成においてイオン化されてよいことが、理解されよう。例えば、ＰＷＳＤは、２個または３個の（同一または異なる）イオン化可能な窒素原子、または、２個または３個（同一または異なる）イオン化可能な酸性基を有してよい。１個よりも多い原子または基がイオン化される場合、それぞれが同一の対イオンまたは異なる対イオンを有してよい。

例えば、２個または３個の異なる対イオンが用いられて、単一のイオン化可能な基または原子を有するＰＷＳＤの低融解イオン性塩を形成する場合、イオン性塩の混合物もまた検討され、ここで、イオン性塩の混合物は、イオン化されたＰＷＳＤを２個または３個の対イオンと反応させることにより調製され得る。イオン性塩の混合物はまた、イオン性塩を混合または混ぜ合わせることによっても調製され得る。

適切な対イオンと低融解イオン性塩を形成することができる任意のＰＷＳＤが、本明細書において検討される。本開示に含まれるＰＷＳＤの例は、ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高いインビボ透過性、低い水溶解度）およびＩＶ（低いインビボ透過性、低い水溶解度）に分類され得るものを含む。したがって、一部の実施態様では、本開示により検討されるＰＷＳＤは、ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）クラスＩＩに分類されるものを含む。他の実施態様では、本開示により検討されるＰＷＳＤは、ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）クラスＩＶに分類されるものを含む。一部の実施態様では、特定のＰＷＳＤ、例えば、７−［２−［４−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］１−ピペラジニル］エチル］−２−（フラニル）−７Ｈピラゾロ［４，３−ｅ］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンは除かれる。

ＰＷＳＤは、実質的に非水性の脂質ビヒクル（本明細書において「脂質ビヒクル」とも呼ぶ）中に製剤化されて、脂質製剤を提供する。本明細書において言及される、実質的に非水性の脂質ビヒクルは、典型的に１つまたは複数の脂質の構成要素を含む、実質的に非水性のビヒクルを指すが、界面活性剤（共溶剤とともに、または伴わない）を含むが以下に記載する脂質／油の構成要素を含まないビヒクルもまた、本開示の目的に関する脂質ビヒクルであると考えてよい。したがって、「脂質製剤」との言及は、ＰＷＳＤの低融解イオン性塩を含む製剤が、脂質／油の構成要素を実際に含み得る、または含み得ないこともまた理解される。脂質ビヒクルおよび生じる脂質製剤は、以下に記載のように、脂質製剤の分類システム（ＬＦＣＳ）（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（Ｓｕｐｐ２），Ｓ９３−Ｓ９８，２０００；Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２９２７８−２８７，２００６）により、それらが共有する共通の特性に従って有益に分類され得る。

したがって脂質ビヒクル、および生じる脂質製剤は、油／脂質および／または界面活性剤を、場合により共溶剤とともに、含んでよい。タイプＩ製剤は、油または脂質を含み、それは、モノ、ジおよびトリ−グリセリドおよびそれらの組み合わせなどの消化を必要とする。タイプＩＩ製剤は、水不溶性ＳＥＤＤＳであり、タイプＩ製剤で用いられる脂質および油を、さらなる水不溶性界面活性剤とともに含む。タイプＩＩＩ製剤は、ＳＥＤＤＳまたは自己マイクロ乳化薬物輸送システム（ＳＭＥＤＤＳ）であり、タイプＩ製剤で用いられる脂質および油を、さらなる水溶性界面活性剤および／または共溶剤（タイプＩＩＩａ）またはより高い比率の水溶性成分（タイプＩＩＩｂ）とともに含む。タイプＩＶ製剤は、主に親水性界面活性剤および共溶剤（例えばＰＥＧ、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含み、低水溶性であるが脂溶性でない薬剤に有用である。任意のそのような脂質製剤（タイプＩ−ＩＶ）が本明細書において検討される。

したがって、一部の実施態様では、脂質製剤は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（例えばイオン性液体塩）を、１つまたは複数の油および／または脂質、および場合により、１つまたは複数の界面活性剤および／または（共）溶剤とともに含む。一部の実施態様では、脂質製剤は、１つまたは複数の油および／または脂質、および場合により、１つまたは複数の界面活性剤および／または（共）溶剤とともに、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（例えばイオン性液体塩）から本質的になる。それらのさらなる例では、脂質製剤は、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（例えばイオン性液体塩）を、１つまたは複数の油および／または脂質とともに含む。それらのさらなる例では、脂質製剤は、１つまたは複数の油および／または脂質とともに、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（例えばイオン性液体塩）から本質的になる。

一部の実施態様では、脂質ビヒクルは、さらなる界面活性剤、共界面活性剤または共乳化剤、または共溶剤を含まずに、１つまたは複数の油または脂質を含み、それはすなわち、１つまたは複数の油または脂質から本質的になる。一部のさらなる実施態様では、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の油または脂質を、１つまたは複数の水不溶性界面活性剤とともに、場合により１つまたは複数の共溶剤とともに、含む。一部のさらなる実施態様では、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の油または脂質を、１つまたは複数の水溶性界面活性剤とともに、場合により１つまたは複数の共溶剤とともに、含む。一部の実施態様では、脂質ビヒクルは、油／脂質、界面活性剤および共溶剤の混合物を含む。一部の実施態様では、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の界面活性剤／共界面活性剤／共乳化剤、および／または、溶剤／共溶剤から本質的になる。一部の実施態様では、生じる脂質製剤は、油／脂質を含む製剤、例えば、タイプＩ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つである。

本明細書に記載の態様および実施態様の一部では、脂質ビヒクルは、水非混和性構成要素から本質的になり、すなわち、いかなる水性液体または水混和性構成要素も含まないわけではない。

本発明で用いられ得る油または脂質の例は、アーモンド油、ババス油、カシスオイル、ボラージオイル、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツ油、タラ肝油、コーン油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、カラシ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、大豆油、ヒマワリ油、胡桃油、小麦胚芽油、アボカド油、ヌカ油、水素化ヒマシ油、水素化ココナツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化大豆油、部分的に水素化された大豆油、水素化植物油、カプリル／カプリングリセリド、分画トリグリセリド、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルベヘネート、グリセリルモノリノレート、グリセリルトリリノレネート、グリセリルトリオレート、グリセリルトリウンデカノエート、グリセリルトリステアレートリノールグリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、主にＣ_８−Ｃ_１２脂肪酸鎖を含む合成中鎖トリグリセリド、主にＣ_８−Ｃ_１２脂肪酸鎖を含む中鎖トリグリセリド、主に＞Ｃ_１２脂肪酸鎖を含む長鎖トリグリセリド、修飾トリグリセリド、分画トリグリセリド、およびそれらの混合物を含む。

本発明で用いられ得るモノおよびジグリセリドの例は、８〜４０個の炭素原子の脂肪酸鎖を有するグリセロールモノ−およびジエステルを含み、加水分解されたココナツ油（例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、加水分解されたコーン油（例えばＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１）を含む。一部の実施態様では、モノグリセリドおよびジグリセリドは、８〜１８の炭素鎖長の脂肪酸鎖を有するグリセロールのモノ−またはジ−飽和脂肪酸エステル（例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルモノカプレートおよびグリセリルジカプレート）である。

脂質製剤での使用に適切な界面活性剤は、Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル、例えば、制限されないが、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣなどの商品名で売られる）、糖脂肪酸エステル、例えば、制限されないが、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スクロース（ｓｕｒｃｒｏｓｅ）ステアレート；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、制限されないが、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンオレエート；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、制限されないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０、ポリソルベート８５；ポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル（制限されないが、ポリオキシル４０ステアレートおよびポリオキシル４０オレエートを含む）；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステルおよびＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−エステル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）などの商品名で売られる）の混合物；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、例えば、制限されないが、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｏｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０などの商品名で売られる）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（制限されないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、およびポリオキシル１０オレイルエーテルを含む）；ＤＬ−．α．−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（商品名で売られ得る）；グリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−エステル；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−、およびトリ−エステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、例えば、制限されないが、ポロキシマー１２４、ポロキシマー１８８、ポロキシマー４０７；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪族アルコールのポリオキシエチレンエーテル（制限されないが、ポリオキシエチレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンセチルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルアルコール（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、Ｂｒｉｊ（登録商標）７８、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８などの商品名で売られる）を含む）、または、それらの任意の２以上の混合物を含む。

共乳化剤、または共界面活性剤を製剤中に用いてよい。適切な共乳化剤または共界面活性剤は、ホスホグリセリド；リン脂質、例えばレシチン；または、室温で液体の遊離脂肪酸、例えば、イソ−ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸（ｌｉｎｏｅｌｉｃａｃｉｄ）、リノレン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸およびカプロン酸であってよい。

適切な溶剤／共溶剤は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびグリセロールを含む。

また、製剤中でポリマーを用いて薬剤沈殿を阻害してもよい。さまざまなポリマーが、これらの特性を与えることが示されていて、当業者によく知られている。適切なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネート、他のセルロース由来のポリマー、例えば、メチルセルロース；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズのポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００、ポリビニルピロリドン、または、例えばＷａｒｒｅｎｅｔａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２０１３，１０，２８２３−２８４８に記載の他のものを含む）を含む。

また、製剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような抗酸化剤、および、アルミノ−メタケイ酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）などの微多孔性シリカのような凝固剤を含む、脂質系製剤中に含まれることが当業者に一般に知られる物質も含んでよい。

一部の実施態様では、脂質ビヒクルは、ＳＥＤＤＳ製剤であり、典型的に、１つまたは複数の脂質／油、１つまたは複数の界面活性剤、および場合により１つまたは複数の共溶剤を含む。そのさらなる実施態様では、脂質ビヒクルは、油／脂質の相、界面活性剤およびエタノールを含む。それらのさらなる例では、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の油／脂質（例えば、大豆油、および加水分解されたコーン油（Ｃ１８モノグリセリドおよび／またはジグリセリドの混合物、例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１などのグリセロールモノリノレート））、ポリエトキシレート化された（ｐｏｌｙｅｔｈｏｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油（例えばＣｒｅｍａｐｈｏｒ）およびエタノールを含む。他の例では、脂質ビヒクルは、加水分解されたココナツ油（例えばＣａｐｍｕｌ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（例えばＣａｐｔｅｘ）、ポリエトキシレート化された（ｐｏｌｙｅｔｈｏｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油（例えばＣｒｅｍａｐｈｏｒ）およびエタノールを含む。ＳＥＤＤＳ製剤のさらに適切な例は、本明細書中の実施例に記載され、本開示による任意の低融解イオン性塩に適用され得る。

約≦１％（ｗ／ｗ）または≦２％（ｗ／ｗ）の低融解イオン性塩を含む製剤が本開示の範囲内であるが、一部の実施態様では、脂質製剤は、少なくとも約５または約１０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、すなわち、脂質ビヒクルのグラム当たり少なくとも約５０または約１００ｍｇの低融解イオン性塩を含む。さらなる実施態様では、脂質製剤は、少なくとも約１５（ｗ／ｗ）％、例えばおよそ、少なくとも２０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、または２５（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、または３０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、または３５（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩または４０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、または４５（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩、または５０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩または６０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩を含む。さらなる実施態様では、脂質製剤は、少なくとも約７０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩または少なくとも約８０（ｗ／ｗ）％の低融解イオン性塩を含む。

脂質製剤およびビヒクルは実質的に非水性であり、それにより、脂質製剤または脂質ビヒクルは、約５％未満の水、例えば、２％または３％未満の水を含むことが意味される。さらなる実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、０．５％または１％未満の水を含み、または、検出可能な量の水を含まない。

脂質製剤は、脂質ビヒクルの構成要素を、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩とともに混合または混ぜ合わせることにより、好適に調製され得る。脂質ビヒクルと混合または混ぜ合わせる前に低融解イオン性塩を事前に形成することは、およその化学量論的な量のイオンを提供し、したがって、溶解度を改善し得る。したがって、本開示の脂質製剤は、ＰＷＳＤのイオン化された基または原子それぞれに関して、およそ１：１の化学量論的な量の対イオンを有利に含み得る。低融解イオン性塩の調製方法は、当技術分野で知られていて、他の薬／対イオンに推定され得る一部の例示的な方法が実施例に記載される。ｉｎｓｉｔｕでイオン性塩を形成することが可能であり得るが、イオン性塩の事前形成は、脂質製剤中の塩基性化剤または酸性化剤の存在も避ける。さらに、ＰＷＳＤおよび対イオンの一部の組み合わせについては、低融解イオン性塩の効率的なｉｎｓｉｔｕでの形成は不可能である。さらなる実施態様では、脂質ビヒクルが１つよりも多い構成要素を含む場合、前記構成要素は、低融解イオン性塩と混合する前に、最初に一緒に混合してよく、あるいは、ビヒクルの１つまたは複数の構成要素を、低融解イオン性塩と事前に混合して、生じた混合物を、それから、残りの構成要素と混合して、脂質製剤を形成してよい。特定の実施態様では、生じる脂質製剤は、均質な単一の相である。

したがって、本開示の別の態様は、低水溶性薬剤の脂質製剤を調製する方法を提供し、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を非水性の脂質ビヒクルと混合するステップを含む。

本開示の生じる脂質製剤は、室温で液体、半固体または固体であり得る。イオン性液体塩および／または脂質ビヒクルの融点が、１つまたは複数の構成要素が室温で固体または半固体であるようなものである場合、一部の実施態様では、混ぜ合わせる前に、最初に、固体または半固体の構成要素（単数または複数）を融解させること、および／または、構成要素および製剤が液体のままであるように、混ぜ合わせるプロセスの間、上昇した（室温よりも高い−例えば、最も高く融解する構成要素の融点付近またそれよりも高い）温度を維持することが、有利であり得る。さらなる実施態様では、製剤の上昇した温度は、カプセル、アンプル、小袋、ボトルなどを充填するプロセスの間、脂質製剤が液体のままであるように維持される。

液体の製剤中への、薬剤の溶解度または混和性を改善する能力（イオン化されていない形態と比較して、低融解イオン性塩として）は、有利に、増加した投与量および／または低減した剤形サイズおよび／または投与回数を可能にし得る。一部の実施態様では、ＰＷＳＤを適切なイオン性液体塩に変換することにより、脂質ビヒクル中に取り込まれ、または負荷され得る薬剤の量は、同一のビヒクル中のイオン化されていない形態の薬剤に関して達成され得るものの、少なくとも２倍、または３倍、または４倍または５倍、または１０倍、または２５倍または５０倍１００倍または２００倍であり得る。加えて、薬剤の投与量の増加は、経口で患者に投与した場合に改善した吸収を可能にし得るだけでなく、イオン化されていないＰＷＳＤを溶解するために用いられる他の製剤と比較して、有利に、製剤において使用される界面活性剤および／または共溶剤の量の低減を可能にし得る。

したがって、一部の実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、界面活性剤および／または共界面活性剤または共乳化剤、および／または溶剤／共溶剤から本質的になり得るが、他の実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、５０ｗｔ％以下の界面活性剤、例えば、４０、または３０、または２５または２０または１０、５、２％または１％ｗｔ％以下の界面活性剤を含む。さらなる実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、界面活性剤を含まない。一部の実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、１０ｗｔ％以下の共溶剤、例えば、７または５または２または１％以下の共溶剤を含む。さらに、さらなる実施態様では、脂質製剤または脂質ビヒクルは、共溶剤を含まない。

一部の実施態様では、脂質製剤は、１つまたは複数の界面活性剤および／または溶剤とともに、場合により１つまたは複数の共界面活性剤または共乳化剤とともに、低水溶性薬剤の低融解イオン性塩（例えばイオン性液体塩）から本質的になる。

製剤は、対象への経口投与に適切な任意の形態で提供され得る。一部の実施態様では、脂質製剤は、硬質または軟質カプセルシェルで提供される。軟質シェルカプセルまたは密封可能な硬質シェルカプセルは、本明細書に記載の脂質系製剤に特に有用であり得る。カプセルシェルは、それについて公知の任意の適切な材料から作られ得る。カプセルシェルのための適切な材料は、ゼラチン、多糖類、および修飾デンプン、および修飾セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。他の実施態様では、脂質製剤は、容器、例えば、小袋、アンプル、シリンジまたはドロッパ装置またはチューブまたはボトル、（例えば、押しつぶしてその中身を送達することのできるチューブまたはボトル）で提供され得て、場合により固定用量として、その中身は、直接的に、または、食品または液体中に混ぜ合わせて、または分散して、摂取され得る。他の実施態様では、脂質製剤は、カプセルシェル中に充填され得るラクトースまたはシリカなどの適切な固体担体上に吸着させてよく、または、上記のように、直接的に、または、食品または液体とともに混ぜ合わせて、またはまき散らして、摂取され得る。

本明細書において検討される対象は、ヒト対象、および、動物対象（霊長類；ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよびヤギなどの家畜動物；ネコ、イヌ、ウサギ、モルモットなどのペットを含む）を含み、したがって、一部の実施態様では、製剤は、獣医目的に適切であり得る。

ここで、本開示の一部の実施態様を以下の実施例に関して記載し、それは、説明目的のためにのみ提供され、以上に記載した一般論を限定すると解釈されるべきでない。

実施例１：低融解イオン性塩の調製および特性評価
低融解イオン性塩は、適切な薬剤および対イオンを用いることにより、方法＃１〜５として以下に記載の例示的な適用と同様の方法に従って、またはその方法により、調製し得る。

塩基性薬剤に関する方法
方法＃１
・有機溶剤中にわずかに可溶性である対イオンに関して開発。
・薬剤：有機溶剤（例えばクロロホルム）中に可溶性である薬剤に適用可能、例えば、シンナリジン・ＨＣｌおよびハロファントリン・ＨＣｌ。

例示の適用：シンナリジンデシルサルフェート
シンナリジン（５．８３ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中２Ｍ、７．９２ｍｌ、１５．８３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下して添加した。オフホワイトの沈殿物が直ちに形成された。吸引濾過を介して生じた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。生じたシンナリジン・ＨＣｌ塩（６．３５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）中に溶解させ、デシル硫酸アンモニウム塩（４．０１ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２日間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、陰性のＡｇＮＯ_３試験が得られるまで蒸留水（４×３００ｍＬ）で洗浄した。それから、有機相を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ_４）、フィルター濾過し、そして蒸発させて所望の産物（油）を得て、６０℃にて高真空下で乾燥させた。収率９６％。

方法＃２
・水溶性（またはわずかに有機可溶性）の対イオンに関して開発。
・利点：方法＃１と比較して、より短い反応時間、室温で反応が進行する。
・特に、水溶性対イオン、例えば、デシル硫酸アンモニウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸アンモニウム塩に使用。
・薬剤：有機溶剤（例えばジクロロメタン、クロロホルム）中に可溶性である薬剤に適用可能、例えば、シンナリジン・ＨＣｌおよびハロファントリン・ＨＣｌ。

例示の適用：シンナリジンオクタデシルサルフェート

シンナリジン・ＨＣｌ塩（２．２４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、オクタデシル硫酸アンモニウム塩（２．０４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解させた。２つの溶液を混ぜ合わせ、得られた二相性溶液を３時間激しくかき混ぜた。ＤＣＭ相を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて水相を抽出した。回収したＤＣＭ相を、陰性のＡｇＮＯ_３試験が得られるまで蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。それから、有機相を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ_４）、フィルター濾過し、そして蒸発させて所望の産物を得て、６０℃にて高真空下で乾燥させた。収率９２％。

方法＃３
・水に不溶性の対イオンに関して開発。高い水感受性を有する化合物にも有用。
・水に不溶性だがメタノールに可溶性である対イオン、例えば、オレエートナトリウムおよびジオクチルスルホスクシネートナトリウムのために、特に有用な方法。
・薬剤：シンナリジン・ＨＣｌ、ハロファントリン・ＨＣｌおよびイトラコナゾール・ＨＣｌなどの薬剤に適用可能。

例示の適用：シンナリジンオレエート

シンナリジン・ＨＣｌ塩（８７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびオレエートナトリウム（６５．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、透明の溶液を３時間かき混ぜた。ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを除去し、その後、ＤＣＭまたはクロロホルム（１０ｍＬ）を、蒸発で形成されたスラリーに添加した。白色の沈殿物が直ちに形成された。生じた沈殿物（ＮａＣｌ）をフィルター濾過し、陰性のＡｇＮＯ_３試験が得られるまで、有機相を蒸留水で洗浄した（産物が水溶性および水感受性でない限り）。それから、有機相を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ_４）、フィルター濾過し、そして蒸発させて所望の産物を得て、６０℃にて高真空下で乾燥させた。収率９４％。

塩基性薬剤の低融解イオン性塩の例
シンナリジンデシルサルフェート

方法＃１および方法＃２を用いて、シンナリジンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) d 9.45 (br s, 1H), 7.51-7.21 (m, 15H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.26 (br s, 2H), 1.48 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.28-1.23 (br s, 14H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2325, found 369.2314; -ve calcd 237.1155, found 237.1167.

シンナリジンドデシルサルフェート：

方法＃２および方法＃３を用いて、シンナリジンドデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 10.07 (br s, 1H), 7.44-7.16 (m, 15H), 6.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.39 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48(br s, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.62(br s, 2H), 1.69 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37-1.24 (br s, 18H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2333; -ve calcd 265.1474, found 265.1482.

シンナリジンオクタデシルサルフェート：

方法＃２を用いて、シンナリジンオクタデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) d9.48 (br s, 1H), 7.51-7.19 (m, 15H), 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 1.47 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29-1.18 (br s, 30H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2333; -ve calcd 349.2413, found 349.2422.

シンナリジン７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート：

方法＃２および方法＃３を用いて、シンナリジン７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (CDCl_3,400 MHz) d10.54 (br s, 1H), 7.43-7.16 (m, 15H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (m, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H) 4.36 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.67 (br s, 2H), 1.86 (m, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 12H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (td, J = 6.7 Hz, 2.3, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2332; -ve calcd 293.1787, found 293.1787.

シンナリジンオレエート：

方法＃３を用いて、シンナリジンオレエートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 9.83 (br s, 1H), 7.42-7.15 (m, 15H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 15.7, 7.1 Hz, 1H), 5.39-5.31 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76(br s, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (m, J = 6.5 Hz, 4H),1.61 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32-1.27 (m, 20H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2333; -ve calcd 281.2481, found 281.2487.

シンナリジントリフリミド：

方法＃３を用いて、シンナリジントリフリミドを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d7.43-7.19 (m, 15H), 6.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.51(br s, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.48 (br s, 2H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2333; -ve calcd 279.9173, found 279.9184.

シンナリジンステアレート：

方法＃２を用いて、シンナリジンステアレートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.55 (br s, 1H), 7.41-7.17 (m, 15H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.30 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (br s, 4H), 2.58 (br s, 4H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32-1.26 (br s, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 369.2331, found 369.2333; -ve calcd 283.2637, found 283.2635.

ハロファントリンドデシルサルフェート：

方法＃３を用いて、ハロファントリンドデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 5.64 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 22H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), (-OH and -NH not observed). HRMS +ve calcd 500.1735, found 500.1740; -ve calcd 265.1474, found 265.1481.

ハロファントリンオレエート：

方法＃３を用いて、ハロファントリンオレエートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.29 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 5H), 1.64-1.56 (m, 6H), 1.43-1.26 (m, 24H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), (-OH and -NH not observed). HRMS +ve calcd 500.1735, found 500.1741; -ve calcd 281.2481, found 281.2483.

ハロファントリントリフリミド：

方法＃３を用いて、ハロファントリントリフリミドを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.01 (td, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H). HRMS +ve calcd 500.1735, found 500.1741; -ve calcd 279.9173, found 279.9183.

イトラコナゾールドデシルサルフェート：

改変した方法＃３（クロロホルムまたはジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを溶剤として用いた）を用いて、イトラコナゾールドデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (overlapping d and s, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (overlapping doublets, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 5H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36-1.22 (m, 18H), 0.88 (overlap 2 x t, 6H). HRMS +ve calcd 705.2471, found 705.2438; -ve calcd 265.1474, found 265.1480.

イトラコナゾール７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート：

改変した方法＃３（クロロホルムまたはジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを溶剤として用いた）を用いて、イトラコナゾール７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s , 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (broad s, 2H), 7.49 (overlap 2 x d, 3H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.81 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 6H), 3.60-3.53 (m, 5H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37-1.19 (m, 12H), 0.93-0.83 (m, 12H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 705.2471, found 705.2466; -ve calcd 293.1787, found 293.1792.

イトラコナゾールジオクチルスルホスクシネート（ドキュセート）：

改変した方法＃３（クロロホルムまたはジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを溶剤として用いた）を用いて、イトラコナゾールドキュセートを製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s , 1H), 7.60 (2 x d, 3H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 6H), 3.85-3.78 (m, 6H), 3.66-3.58 (m, 5H), 3.31-3.15 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37-1.19 (m, 16H), 0.92-0.80 (m, 15H). HRMS +ve calcd 705.2471, found 705.2457; -ve calcd 421.2260, found 421.2258.

イトラコナゾールデカヒドロナフタレニルサルフェート

方法＃３を用いて、イトラコナゾールデカヒドロナフタレニルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d⁶-DMSO, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.88-4.75 (m, 2H), 4.37 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.29-3.46 (m, 8H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.79-1.04 (m, 20H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
HRMS +ve mode: calcd. for C₃₅H₃₉Cl₂N₈O₄ ⁺ 705.2471 found 705.2443. HRMS -ve mode: calcd. for C₁₀H₁₇O₄S^- 233.0848 found 233.0852.

フェキソフェナジンドデシルサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンドデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.16 (tt, J = 7.6, 1.8Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.78-3.01 (m, 5H), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.43-1.48 (m, 10H), 1.22-1.29 (m, 18H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2959.HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₂H₂₅O₄S^- 265.1479 found 265.1487.

フェキソフェナジンオクタデシルサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンオクタデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 12.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.16 (tt, J = 7.2, 1.2Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 5H), 1.57-1.70 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 10H), 1.21-1.29 (m, 30H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2957. HRMS -ve mode: calcd. for C₁₈H₃₇O₄S^- 349.2418 found 349.2435.

フェキソフェナジンジオクチルスルホスクシネート（ドキュセート）

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンジオクチルスルホスクシネートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 12.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.16 (tt, J = 7.2, 1.2Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.75-3.02 (m, 7H), 1.57-1.70 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 10H), 1.21-1.36 (m, 16H), 0.80-0.88 (m, 12H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2959. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₂₀H₃₇O₇S^- 421.2277 found 421.2265.

フェキソフェナジンデシルサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.16 (tt, J = 7.2, 1.2Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.78-3.01 (m, 5H), 1.55-173 (m, 6H), 1.43-1.48 (m, 10H), 1.22-1.29 (m, 14H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2959. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₀H₂₁O₄S^- 237.1166 found 237.1176.

フェキソフェナジン７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジン７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 12.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.39-3.52 (m, 4H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.75-3.03 (m, 5H), 1.36-1.76 (m, 18H), 1.14-1.29 (m, 10H), 0.78-0.88 (m, 12H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2960. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₄H₂₉O₄S^- 293.1792 found 237.1804.

フェキソフェナジンオレエート

方法＃３を用いて、フェキソフェナジンオレエートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 8H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.0Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.39-1.59 (m, 13H), 1.19-1.38 (m, 23), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2960. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₈H₃₃O₂ ^- 281.2486 found 281.2484.

フェキソフェナジンオクチルスルホネート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンオクチルスルホネートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.77-3.01 (m, 5H), 2.33-2.37 (m, 2H), 1.41-1.75 (m, 16H), 1.20-1.31 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2958. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₈H₁₇O₃S^- 193.0904 found 193.0914.

フェキソフェナジンウンデシルテトラゾレート

方法＃３を用いて、フェキソフェナジンウンデシルテトラゾレートを製造した。

¹H NMR (d⁴-MeOH, 400 MHz) δ 7.49-7.52 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 6H), 7.15-7.20 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 3H), 1.65-1.83 (m, 10H), 1.51 (s, 6H), 1.29-1.34 (17H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2959. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₂H₂₃N₄ ^- 223.1928 found 223.1937.

フェキソフェナジン３，７−ジメチルオクタンサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジン３，７−ジメチルオクタンサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.76-3.05 (m, 4H), 1.40-1.74 (m, 17H), 1.04-1.32 (m, 8H), 0.82-0.86 (m, 9H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2956. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₀H₂₁O₄S^- 237.1166 found 237.1175.

フェキソフェナジンノニルサルフェート

方法＃２を用いて、フェキソフェナジンノニルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.25 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.0Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 2.77-3.04 (m, 5H), 1.55-1.74 (m, 6H), 1.40-1.49 (m, 10H), 1.20-1.30 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2959. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₉H₁₉O₄S^- 223.1010 found 223.1015.

フェキソフェナジンドデシルサルフェート／フェキソフェナジンオクチルサルフェート［アニオンの１：１混合］

方法＃２（アニオンの１：１混合で改変）を用いて、フェキソフェナジンオクチル／ドデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.76-3.05 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.40-1.50 (m, 10H), 1.20-1.30 (m, 14H), 0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2957. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₈H₁₇O₄S^- 209.0853 found 208.0863, calcd. for C₁₂H₂₅O₄S^- 265.1479 found 265.1491.

フェキソフェナジンアダマンチルサルフェート

方法＃３を用いて、フェキソフェナジン２−アダマンチルサルフェート

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 12.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 8H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.28 (d, J = 4Hz, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.78-3.01 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 3H), 1.43-1.73 (m, 24H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₃₂H₄₀NO₄ ⁺ 502.2952 found 502.2957. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₀H₁₅O₄S^- 239.0697 found 239.0700.

デキストロメトルファンデシルサルフェート（異性体［カチオン］の混合物）

方法＃２を用いて、デキストロメトルファンデシルサルフェートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) (major) δ 9.46 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.8Hz, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 13.6, 4.4Hz, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 17H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H)..

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) (minor) δ 9.46 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.8Hz, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 14.0, 4.4Hz, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 17H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₁₈H₂₆NO⁺ 272.2009 found 272.2010. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₀H₂₁O₄S^- 237.1166 found 237.1172.

デキストロメトルファンドデシルサルフェート（異性体の混合物）
方法＃２を用いて、デキストロメトルファンドデシルサルフェートを製造した。

(major)¹H NMR (d⁶-DMSO, 400MHz) (major) δ 9.46 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.4, 2.4Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 13.6, 4.4Hz, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 20H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

(minor) ¹H NMR (d⁶-DMSO, 400MHz) (minor) δ 9.46 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.95 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 14.0, 4.4Hz, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 20H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

メトホルミンオクチルスルホネート

方法＃３を用いて、メトホルミンオクチルスルホネートを製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 7.18 (s, 2H), 6.64 (s, 4H), 2.92 (s, 6H), 2.36-2.40 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.20-1.31 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.2Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₄H₁₂N₅ ⁺ 130.1087 found 130.1090 (2.16ppm). HRMS ^-ve mode: calcd. for C₈H₁₇O₃S^- 193.0904 found 193.0909 (2.51 ppm).

メトホルミンドデシルサルフェート

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 6.34-7.25 (m, 6H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 1.47 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20-1.30 (m, 18H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₄H₁₂N₅ ⁺ 130.1087 found 130.1091. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₁₂H₂₅O₄S^- 265.1479 found 265.1491.

酸性薬剤に関する方法

方法＃４
・酸性薬剤に関して開発。
・特に、アルキルピリジニウム塩および四級アンモニウム塩のような水溶性の対イオンに使用。
・薬剤：イブプロフェン、ジクロフェナク、メクロフェナムおよびトルフェナム酸のような、酸性薬剤に適用可能。
・酸性薬剤を用いたメタセシス反応は、アルカリ塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）の添加によって塩基性条件下で理想的に行なわなければならない。
・酸性薬剤を用いたメタセシス反応は、高脂溶性の対イオン（水に不溶性）を用いる場合、水およびメタノール中で理想的に行なわなければならない。
・酸性薬剤を用いたメタセシス反応は、酸性薬剤塩の代わりに遊離酸を出発原料として用いる場合、強塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）を添加することによって理想的に行なわなければならない。

例示の適用：メクロフェナム酸、Ｎ−オクチル−３−メチルピリジニウム塩

炭酸ナトリウムを蒸留水（２０ｍＬ）に添加して、ｐＨを９〜１０に調節した。メクロフェナム酸ナトリウム塩（８４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、この塩基性水溶液１０ｍＬ中に溶解させた。Ｎ−オクチル−３−メチルピリジニウム臭化物（８３．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）もまた、この塩基性水溶液１０ｍＬ中に溶解させた。２つの溶液を混ぜ合わせて、水相中に油の液滴が直ちに形成された。反応混合物を３０分間さらにかき混ぜた。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて油相を水から抽出した。陰性のＡｇＮＯ_３試験が得られるまで、合わせたＤＣＭ相を蒸留水（４×３０ｍＬ）で洗浄した。それから、有機相を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ_４）、フィルター濾過し、そして蒸発させて所望の産物を得て、６０℃にて高真空下で乾燥させた。収率９７％。

方法＃５
例示の適用：イブプロフェンオクチルアンモニウム塩：

アセトニトリル（２ｍＬ）中のイブプロフェン（７５．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に対して、アセトニトリル（２ｍＬ）中のｎ−オクチルアミン（４７．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。白色の沈殿物が形成され、真空下でのフィルター濾過前に、アセトニトリルで洗浄した。収率９５％。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 13H), 0.86 (2 x t, 9H). ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) d 181.9, 141.4, 139.4, 129.1, 127.2, 48.6, 45.2, 39.4, 32.0, 30.3, 29.4, 29.3, 28.2, 26.8, 22.8, 22.6, 19.7, 14.2 HRMS +ve calcd 130.1596 found 130.1599; -ve calcd 205.1229 found 205.1227.

イブプロフェンドデシルアンモニウム塩：

改変した方法＃５（アセトニトリルおよびメタノールを溶剤として用いた）を用いて、イブプロフェンドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.22 (br s, 15 H), 0.84 (2 x t, 9H). HRMS +ve calcd 186.2222, found 186.2222 -ve calcd 205.1229, found 205.1226.

トルフェナム酸、ブチルアンモニウム塩：

改変した方法＃５（メタノールを溶剤として用いた）を用いて、トルフェナム酸、ブチルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.38 (br s), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS -ve calcd 260.0478 found 260.0489.

トルフェナム酸、オクチルアンモニウム塩：

改変した方法＃５（メタノールを溶剤として用いた）を用いて、トルフェナム酸、オクチルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.15 (br s), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 10H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 130.1596, found 130.1598; -ve calcd 260.0478, found 260.0491.

トルフェナム酸、ドデシルアンモニウム塩：

改変した方法＃５（アセトニトリルおよびメタノールを溶剤として用いた）を用いて、トルフェナム酸、ドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 18H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 186.2222, found 186.2222; -ve calcd 260.0478, found 260.0486.

トルフェナム酸、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチル−Ｎ−ドデシルアンモニウム塩：

改変した方法＃４（２ＭＮａＯＨを反応混合物に添加した）を用いて、トルフェナム酸、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチル−Ｎ−ドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.88 (dd, J = 7.6,1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 3.24- 3.19 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 20H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 270.3161, found 270.316 -ve calcd 260.0478, found 260.0491.

トルフェナム酸、Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩：

改変した方法＃４（２ＭＮａＯＨを反応混合物に添加し、メタノールおよび水を溶剤として用いた）を用いて、トルフェナム酸、Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.01- 6.93 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 3.31- 3.26 (m and s overlapping, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (br s, 4H), 1.22 (br s, 32H), 0.87 (2 x t, 6H). HRMS +ve calcd 354.41 found 354.41 -ve calcd 260.0478 found 260.049.

メクロフェナム酸、１−オクチル−３−メチルピリジニウム塩：

方法＃４を用いて、メクロフェナム酸、１−オクチル−３−メチルピリジニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.53 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 206.1909, found 206.1908; -ve calcd 294.0089, found 294.0102.

メクロフェナム酸、１−ヘキサデシル−３−メチルピリジニウム塩：

改変した方法＃４（メタノールおよび水を溶剤として用いた）を用いて、メクロフェナム酸、１−ヘキサデシル−３−メチルピリジニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.53 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 26H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 318.3161, found 318.3162; -ve calcd 294.0089, found 294.0098.

メクロフェナム酸、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩：

方法＃４を用いて、メクロフェナム酸、Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.81 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.53 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.34-1.24 (m, 20H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 270.3161, found 270.316; -ve calcd 294.0089, found 294.0096.

メクロフェナム酸、Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩：

改変した方法＃４（メタノールおよび水を溶剤として用いた）を用いて、メクロフェナム酸、Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.81 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.53 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.24 (br s, 32H), 0.85 (2 x t, 6H). HRMS +ve calcd 354.41, found 354.41 -ve calcd 294.0089, found 294.0097.

ジクロフェナク、１−オクチル−３−メチルピリジニウム塩：

方法＃４を用いて、ジクロフェナクジクロフェナク、１−オクチル−３−メチルピリジニウム塩を製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10.50 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06-7.00 (t and dd overlapping, 2H), 6.90 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 10H), 0.85 (t, , J = 6.9 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 206.1909, found 206.1911; -ve calcd 294.0089, found 294.0102.

ジクロフェナク、Ｎ−アルキル−Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム塩：

改変した方法＃４（メタノールおよび水を溶剤として用いた）を用いて、ジクロフェナク、Ｎ−アルキル−Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.22 (br s, 1H), 7.47-7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 23H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS +ve calcd 304.3004, found 304.3004 and calcd 332.3317 found 332.3319; -ve calcd 294.0089, found 294.0099.

バルサルタン、Ｎ−デシルピリジニウム塩

方法＃４を用いて、バルサルタン、Ｎ−デシルピリジニウム塩を製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) (major) δ 9.10-9.14 (m, 2H), 8.55-8.61 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 6.94-7.75 (m, 8H), 4.57 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.31-4.80 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.72-2.17 (m, 3H), 1.03-1.55 (m, 19H), 0.83-0.92 (m, 8H), 0.5-0.74 (m, 4H).

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) (minor) δ 9.10-9.14 (m, 2H), 8.55-8.61 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 6.94-7.75 (m, 8H), 4.57 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.31-4.80 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 1.72-2.17 (m, 4H), 1.03-1.55 (m, 19H), 0.83-0.92 (m, 8H), 0.5-0.74 (m, 4H).

HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₁₅H₂₆N⁺ 220.2060 found 220.2059. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₂₄H₂₈N₅O₃ ^- 424.2198 found 424.2216.

バルサルタン、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩

方法＃４を用いて、バルサルタン、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩を製造した。

¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) (major) δ 7.48-7.53 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.92-7.12 (m, 4H), 4.60 (d, J = 15.0Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.0Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.00 (s, 9H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.21-1.67 (m, 36H), 1.09 (sext, J = 7.6Hz, 2H), 0.62-0.90 (m, 12H).

¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) (minor) δ 7.48-7.53 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.92-7.12 (m, 4H), 4.90 (d, J = 17.0Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.0Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.00 (s, 9H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.21-1.67 (m, 36H), 1.09 (sext, J = 7.6Hz, 2H), 0.62-0.90 (m, 12H).

HRMS ⁺ve mode: calcd. for C₁₉H₄₂N⁺ 284.3312 found 284.3313. HRMS ^-ve mode: calcd. for C₂₄H₂₈N₅O₃ ^- 424.2198 found 424.2201.

低融解イオン性塩に関する融点および溶解度データ
表１〜１０は、さまざまな低融解イオン性塩に関する融点抑制データを要約する。低融解イオン性塩の形成に起因して可能な、溶解度における可能性のある利点の示度を提供するために、例示の脂質製剤も製造し、その製剤における最大の薬剤溶解度を測定した。脂質系製剤を用いた場合、製剤は、適切な量の賦形剤を直接バイアル中に計量した後に混ぜ合わせることにより、ガラスバイアル中に作った。

脂質系製剤における増大した溶解度でのイオン性塩の形成の有用性を例示するために、以下の製剤を製造した。それらは、胃腸液と接触した際に自然的に自己乳化する現代の（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ）脂質系製剤の典型であり−自己乳化薬物輸送システム（ＳＥＤＤＳ）と呼ばれることが多く、典型的に、脂質、界面活性剤および共溶剤の混合物を含む。

ＬＣ^１ＳＥＤＤＳ：１５％ｗ／ｗ大豆油（ＳＢＯ）、１５％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ、６０％ｗ／ｗＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ＣｒＥＬ）、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ
ＬＣ^２ＳＥＤＤＳ：３０％ｗ／ｗＳＢＯ、３０％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ、３０％ＣｒＥＬｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ
ＭＣＳＥＤＤＳ：１５％ｗ／ｗＣａｐｔｅｘ３５５、１５％ｗ／ｗＣａｐｍｕｌＭＣＭ、６０％ｗ／ｗＣｒＥＬ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ。

一部の場合では、それぞれの賦形剤中の低融解イオン性塩の溶解度も測定した。

各製剤中の薬剤溶解度は、２つの方法のうちの１つで評価した。まずは、定量的には、製剤を過剰の薬剤とともに３７度でインキュベートし、経時的にサンプルを取ることによった。これらのサンプルをペレット固形物まで遠心分離して、製剤中の薬剤濃度をＨＰＬＣにより評価した。連続的な（ｓｕｃｃｅｓｓｉｕｖｅ）サンプルでの溶解度の値が１０％未満で変化する場合に、平衡溶解度に到達したものと仮定した。

溶解度が非常に高く本質的に混和性であった場合、値は＞Ｘと示され、ここで、Ｘは、試験された上限である。

他の場合では、視覚的な溶解度は、知られた量の薬剤とともに製剤をインキュベートし、それから、さらなる薬剤を添加することにより得られ、ここで、最初の量の薬剤は、１２時間にわたって溶液となった。溶解度の限界に到達していない場合、値は＞Ｘと示され、ここで、Ｘは、可溶性であることが示された上限である。

融点および融解範囲が与えられる場合は、一部の場合では、特に、室温に近い融点を有するこれらのイオン性塩に関して、これらはより正確には、ガラス転移状態温度と呼ばれ得る。

^＊また、シンナリジンデシルサルフェートＩＬの溶解度を、それぞれの賦形剤においても測定し、Ｃａｐｔｅｘ３５５では≧２４９ｍｇ／ｇ、ＣａｐｍｕｌＭＣＭでは≧２８９ｍｇ／ｇ、および、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬでは≧１１９ｍｇ／ｇであった。製剤でのデータと同様に、これは、同等の賦形剤におけるシンナリジンＦＢに関するものよりも有意に高い。

また、フェキソフェナジンドデシルサルフェートの溶解度を、４０％ｗ／ｗＫｏｌｌｉｐｈｏｒＲＨ４０、４０％ｗ／ｗＬａｂｒａｓｏｌ（ＰＥＧ−８カプリル／カプリングリセリド）および２０％ｗ／ｗＣａｐｒｙｏｌ９０（プロピレングリコールモノカプリレート）を含むプロトタイプ製剤においても評価した。この製剤における溶解度は＞５２０ｍｇ／ｇであった。

実施例２−シンナリジンの比較製剤に関するインビボのデータ
シンナリジン遊離塩基（ＦＢ）およびデシルサルフェートイオン性液体（ＩＬ）の様々な製剤を、表２−１に従って調製した。遊離塩基として、脂質ビヒクルにおけるシンナリジンの溶解度は、およそ４４ｍｇ／ｇである。製剤は、脂質ビヒクル中に薬剤を１００％のそれらの溶解度で負荷することは稀であり、保管温度が変動する場合などは、これは製剤からの薬剤沈殿の危険性を与えるので、典型的に、薬剤は、約８０％の飽和で負荷し得る。この場合、これは約３５ｍｇ／ｇの最大負荷を定める。対照的に、シンナリジンのデシルサルフェートＩＬは、製剤と本質的に混和性であり、ほとんど任意の薬剤負荷で負荷することができた。この例では、薬剤は、ＦＢを用いて達成され得るものに匹敵するように３５ｍｇ／ｇで、および、ＩＬを用いて達成可能なより高レベルの例として約１２５ｍｇ／ｇでの、いずれかで負荷した。また、コントロール製剤は、シンナリジンデシルサルフェートＩＬの水性懸濁液として１２５ｍｇ／ｇで、および、ＳＥＤＤＳ製剤中のＦＢの懸濁液として１２５ｍｇ／ｇで製造した。

^＊遊離塩基当量
^＃１５％ｗ／ｗ大豆油、１５％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ３５−１、６０％ｗ／ｗＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ。界面活性剤および共溶剤とともに極性および非極性脂質の組み合わせを用いて、消化管における構成要素の分散を助ける。

ＳＥＤＤＳ溶液製剤を以下のように調製したが、他の方法を用いてよい：脂質製剤の個々の構成要素は、単一相の脂質ビヒクルが生産されるまでの混合およびインキュベーション（ｉｎｃｕｂｔａｔｉｏｎ）の前に、ガラスバイアル中に直接計量した。続いて、シンナリジンの遊離塩基またはデシルサルフェート塩を新しいガラスバイアル中に計量し、目標質量まで脂質ビヒクルを続けて、その混合物をかき混ぜて単一相の製剤を形成した。

製剤を、一晩断食したラットに、１ｍＬの水に分散させた１ｍＬ／ｋｇの製剤投与量（約２８０ｍｇ製剤／ラット）での経口強制栄養により投与した。シンナリジンＦＢおよびシンナリジンＩＬは、自己乳化脂質系製剤（ＳＥＤＤＳ）中の溶液として、同じＳＥＤＤＳ中の懸濁液として、または、水性懸濁液製剤としての、いずれかで投薬した。ラットは、血液サンプルを経時的に得ることができるように頸動脈へ挿入されたカニューレを有した。それから、血漿中のシンナリジンの濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳにより測定した。結果を図１および以下の表２−２に示す。

データは、より少ない投与量では、ＳＥＤＤＳ製剤がＣｉｎＦＢまたはＣｉｎＩＬのいずれかを溶解することが可能である場合、Ｃｉｎ血漿の曝露は同様であり、予想されるとおり、水性懸濁液よりも高かったことを示唆する。しかしながら重要なことに、ＣｉｎＩＬは、さらにより多い投与量（１２５ｍｇ．ｋｇ^−１）での溶液としてのＳＥＤＤＳ製剤への製剤化を可能にし、ＣｉｎＦＢの溶解度の不足は、製剤を、溶液よりむしろＳＥＤＤＳ中の懸濁液として定めるので、同じＳＥＤＤＳ製剤中のＣｉｎＦＢの同じ投与量よりも有意に高い曝露をもたらした（図１）。

ＳＥＤＤＳのような脂質系製剤に関する重要な基準は、製剤が胃の流体中に分散され、続いて、腸内のリパーゼ酵素と接触した際に消化されるときに、それらが可溶化状態で薬剤を維持することである。したがって、図２は、ＣｉｎＩＬの合成が、さらにより多くの量のＣｉｎが脂質系製剤中に溶解されるのを可能にすることだけでなく、ＩＬが、それはＧＩ管内で分散および消化されるので、製剤中で可溶化されたままであることも示す。インビトロの分散または消化の後、取り込まれたＣｉｎＤＳの９５％よりも多くが、水相中で可溶化されたままであった（ＷｉｌｌｉａｍｓｅｔａｌＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０１２）１０１，３３６０−３３８０の方法）。消化後、少ない割合の可溶化ＣｉｎＤＳが、相分離された油相中で回収された。ＣｉｎＩＬの効果的で継続的な可溶化は、インビボで見られる高い吸収および全身性曝露と一致する。

^（ａ）遊離塩基当量中のシンナリジン。
全ての場合において、ＳＥＤＤＳ製剤は、１５％（ｗ／ｗ）の大豆油、１５％（ｗ／ｗ）のＭａｉｓｉｎｅ３５−１^ＴＭ、６０％（ｗ／ｗ）のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび１０％（ｗ／ｗ）のエタノールから構成された。

実施例３：シンナリジンデシルサルフェートを含む、界面活性剤フリーの製剤
製剤（４ｇ）を、以下を含んで調製した：

シンナリジンのアルキルサルフェート塩を、新しいガラスバイアル中に計量し、中鎖トリグリセリドを目標質量まで続けた。シンナリジンのＩＬ塩を、室温での一晩撹拌により製剤中に取り込み、単一相の製剤を形成した。

実施例４：シンナリジンデシルサルフェートを含む、半固体脂質製剤
製剤（４ｇ）を、以下を含んで調製した：

シンナリジンのデシルサルフェート塩を、新しいガラスバイアル中に計量し、事前に融解させたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を目標質量まで続けた。シンナリジンのＩＬ塩を、高温での一晩の撹拌により製剤中に取り込み、透明の溶液を形成し、その後に製剤を冷却して、室温で固体／半固体である単一相の製剤を生じた。

実施例５：イトラコナゾールの比較製剤に関するインビボのデータ
シンナリジンに関して出されたものと同様のデータが、イトラコナゾール遊離塩基の水性懸濁液（ＩＴＺＦＢ）、ＳＥＤＤＳ製剤中のイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎｚｏｌｅ）遊離塩基の懸濁液（ＬＣ^２ＳＥＤＤＳ：３０％ｗ／ｗＳＢＯ、３０％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ、３０％ＣｒＥＬｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ）、同じＳＥＤＤＳ製剤中のイトラコナゾールドキュセートＩＬ（ＩＴＺＩＬ）の溶液、および、ＩＴＺの市販の噴霧乾燥された分散製剤（Ｓｐｏｒａｎｏｘ）に関して得られた。ＩＴＺ遊離塩基の非常に低い溶解度が、脂質系製剤としての製剤化を妨げることに注意が必要である。脂質製剤におけるＩＴＺＩＬの溶解度はさらにいっそうより高いので、この可能性が認識されるのは、ＩＬとしての分離を介してのみである。全て、同一の投与量（２０ｍｇ／ｋｇ）で投薬した。製剤の詳細を表５−１に示す。

^ａＳＥＤＤＳビヒクルは、シンナリジンの試験に用いたＳＥＤＤＳと似ているが同一ではない。この場合、ＳＥＤＤＳは、３０％ｗ／ｗＳＢＯ、３０％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ、３０％ＣｒＥＬｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨを含む。

ドキュセートＩＬとしてのＩＴＺの分離は、ＳＥＤＤＳ製剤中での薬剤溶解度を増大させ、および、ＳＥＤＤＳ製剤中の溶液としての投与を可能にした。これは、同一の同等の投与量のＩＴＺＦＢの投与後に、市販の製剤と比較すると、有意により高い血漿レベル（約２．５倍）をもたらした。ＩＴＺＦＢは、任意の合理的な投与量でのＳＥＤＤＳ中の溶液としての投与を可能にするにはＳＥＤＤＳ製剤中に十分に可溶性でなく、したがって、ＳＥＤＤＳ製剤中の懸濁液として、およびまた水性懸濁液としても投与した。同じ投与量を、ＩＴＺＦＢの市販のＳｐｏｒａｎｏｘ製剤として投与した。

図３は、インビボのイトラコナゾール曝露は、ＳＥＤＤＳ製剤中のＩＴＺＦＢの水性懸濁液およびＩＴＺＦＢの懸濁液の経口投与後に、極めて低かったことを示す。実際に、両方の場合において、血漿中の薬剤濃度は、アッセイの定量化の限界より低かった（図３中に点線で示す）。現在市販される経口製剤（Ｓｐｏｒａｎｏｘ）は、中程度の血漿レベルをもたらした。

４つの比較の経口イトラコナゾール製剤の投与後の、時間データに対するイトラコナゾール血漿濃度に関する要約した薬物動態データを、表５−１に示す。データは、（３０％ｗ／ｗ大豆油、３０％ｗ／ｗＭａｉｓｉｎｅ３５−１、３０％ｗ／ｗＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１０％ｗ／ｗＥｔＯＨ）を含む脂質系製剤中に溶解されたイトラコナゾールドキュセート（２０ｍｇ／ｋｇイトラコナゾール当量）として、または、市販の参照製剤（Ｓｐｏｒａｎｏｘ）としてのいずれかで、２０ｍｇ／ｋｇイトラコナゾールの投与に関して示される。また、イトラコナゾールは、同一の脂質系製剤中の懸濁液としても、および、水性懸濁液としても、２０ｍｇ／ｋｇで投与した。後者の２つの場合の両方において、血漿濃度は、全ての時点において、アッセイの定量化の限界（５０ｎｇ／ｍＬ）よりも低かった。イトラコナゾール血漿レベル時間曲線に関する最初の時点は、定量化の限界よりも低かったが、測定可能なピークが明らかであり、データを推定として含めた。ＩＴＺＩＬ製剤は、脂質系製剤中の溶液として、さらにより多いＩＴＺ投与量の投与を可能にしたこと、および、このことは次に、遊離塩基の同等の懸濁液製剤、または市販のＳｐｏｒａｎｏｘ製剤よりも、さらに高い血漿レベルをもたらしたことが明らかである。

^＊Ｆ％は、市販製剤と比較した場合の、イトラコナゾールの相対的なバイオアベイラビリティを提供する。

シンナリジンに関して上述のように、脂質系製剤中の薬剤溶解度を高めることに加えて、ＩＬは、消化管内に存在するコロイド種に関する親和性および薬剤溶解度も増大した（脂質系製剤は腸液により処理、消化および可溶化されるので）。以下の表５．３は、図３でのインビボ実験において用いられた製剤のインビトロ消化により形成されたコロイド中の、ＩＴＺＦＢおよびＩＴＺドキュセートの平衡溶解度を示す。この実験では、ブランクのＳＥＤＤＳ製剤（１ｇ）を３９ｍＬの模擬腸液（ＳＩＦ）（２ｍＭのＴｒｉｓ−マレアート、１．４ｍＭのＣａＣｌ_２．Ｈ_２Ｏ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＮａＴＤＣ、０．７５ｍＭのＰＣ、ｐＨ６．５、３７℃）中に分散して、膵臓の酵素を添加して消化を刺激した。実験は３７℃で行ない、６０分間継続させた。６０分の最後に、酵素阻害剤の添加により消化を止めて、消化により生産されたコロイド中の薬剤溶解度を評価した。以下の表５．３のデータから、ＩＬの合成は、腸のコロイド相に関する薬剤親和性を増大させ、したがって、ＧＩ管での可溶化を増大させる−図３で見られる曝露での増大と一致する、ことが明らかである。

また、図４は、ＩＴＺ−ＩＬを脂質系製剤中に溶解して、模擬の腸消化状態下での挙動を評価した後（ＷｉｌｌｉａｍｓｅｔａｌＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２０１２）１０１，３３６０−３３８０に以前に記載された方法を用いる）、脂質系製剤およびＩＴＺＩＬの組み合わせは、ＩＴＺＦＢを同一濃度で負荷した場合に、アナログ製剤と比較すると、水性の可溶化相中の薬剤可溶化を有意に高め、および維持することが可能であることも示すが、この場合、ＦＢの脂質溶解度の不足が溶液としての製剤化を妨げたので、懸濁液としてである。効果的で連続的なＩＴＺＩＬの可溶化は、インビボで見られる高い吸収および全身性曝露と一致する。

Claims

低水溶性薬剤の経口投与用脂質製剤であって、
前記低水溶性薬剤の低融解イオン性塩を、実質的に非水性の脂質ビヒクルとともに含み、
ここで、前記低融解イオン性塩は、前記薬剤のイオン化形態および対応する対イオンからなる前記薬剤のイオン性塩であり、
ここで、前記低水溶性薬剤は、以下の（Ａ）または（Ｂ）と低融解イオン性塩を形成し：
（Ａ）カルボン酸（ＲＣ（Ｏ）Ｏ ⁻ ）、ホスフェート（ＲＯＰ（Ｏ）Ｏ ⁻ _２）、ホスホネート（ＲＰ（Ｏ）Ｏ ⁻ _２）、スルホネート（ＲＳ（Ｏ） _２Ｏ ⁻ ）、サルフェート（ＲＯＳ（Ｏ） _２Ｏ ⁻ ）、テトラゾリル（Ｒ−テトラゾレート）またはビス（スルホニル）イミド（ＲＳＯ _２ −Ｎ ⁻ −ＳＯ _２Ｒ）から形成されるアニオン、ここで、Ｒは、少なくとも２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい炭化水素基である；
または、
（Ｂ） ^＋ＮＲ’ _４および ^＋ＰＲ’ _４から選択されるカチオン、ここで、各Ｒ’は、独立に、水素およびＲ”から選択され、Ｒ”は、それぞれ４〜４０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル（ａｌｋｙｎｌ）基、および、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは不飽和環状炭化水素基の群から選択され、
前記の実質的に非水性の脂質ビヒクルは、プロピレングリコールモノ−またはジ−エステルを含み、
ここで、前記イオン性塩は、イオン化されていない前記薬剤よりも低い融解温度を有し、
前記低水溶性薬剤の前記低融解イオン性塩は、前記のイオン化されていない薬剤の少なくとも２倍、前記の実質的に非水性の脂質ビヒクル中に可溶性である、
脂質製剤。
請求項１に記載の脂質製剤であって、
前記低融解イオン性塩は、前記低水溶性薬剤のイオン性液体塩である、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約９０℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約７０℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約５０℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約４０℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約３０℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、約２５℃またはそれ未満の融点を有する、
脂質製剤。
請求項２に記載の脂質製剤であって、
前記イオン性液体塩は、室温で油である、
脂質製剤。
請求項１から９のいずれか一項に記載の脂質製剤であって、
前記低水溶性薬剤の前記低融解イオン性塩は、イオン化されていない薬剤の少なくとも４〜５倍、前記の非水性の脂質ビヒクル中に可溶性である、
脂質製剤。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の脂質製剤であって、
前記低水溶性薬剤は、ホスフェート（ＲＯＰ（Ｏ）Ｏ_２ ⁻）、または、サルフェート（ＲＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻）から形成されるアニオンと、低融解イオン性塩を形成する、
脂質製剤。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の脂質製剤であって、
Ｒは、場合により置換され、それぞれ４〜４０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル（ａｌｋｙｎｌ）基、および、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは不飽和環状炭化水素基からなる群から選択される、
脂質製剤。
請求項１２に記載の脂質製剤であって、
Ｒは、４〜２４個の炭素原子を有する、場合により置換されたアルキル基である、
脂質製剤。
請求項１から１３のいずれか一項の脂質製剤であって、
前記の実質的に非水性の脂質ビヒクルは、少なくとも１つの油または脂質を含む、
脂質製剤。
請求項１から１３のいずれか一項の脂質製剤であって、
前記プロピレングリコールモノ−またはジ−エステルが、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステルから選択される、
脂質製剤。
請求項１５の脂質製剤であって、
前記プロピレングリコールモノ−またはジ−エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、およびプロピレングリコールモノラウレートから選択される、
脂質製剤。
請求項１５または１６の脂質製剤であって、
ポリオキシエチレンヒマシ油をさらに含む、
脂質製剤。
請求項１５または１６の脂質製剤であって、
糖脂肪酸エステルをさらに含む、
脂質製剤。
請求項１５または１６の脂質製剤であって、
Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステル、ならびにＣ５−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物をさらに含む、
脂質製剤。
請求項１４から１９のいずれか一項の脂質製剤であって、
前記低水溶性薬剤が、フェキソフェナジンのイオン性塩である、
脂質製剤。