JPH08157391A - ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 - Google Patents
ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物Info
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- JPH08157391A JPH08157391A JP33036994A JP33036994A JPH08157391A JP H08157391 A JPH08157391 A JP H08157391A JP 33036994 A JP33036994 A JP 33036994A JP 33036994 A JP33036994 A JP 33036994A JP H08157391 A JPH08157391 A JP H08157391A
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- acid
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキシ）
ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフタミドに、非イオン性界面
活性剤、レシチン及び脂肪酸を配合してなることを特徴
とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物。 【効果】 本発明のＮ−〔２−｛４−（ベンズヒドリ
ルオキシ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５
−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドの吸収促
進組成物は、Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキ
シ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドの生体内利用率
を上げ、医薬品としての適用範囲を広げるものである。
ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフタミドに、非イオン性界面
活性剤、レシチン及び脂肪酸を配合してなることを特徴
とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物。 【効果】 本発明のＮ−〔２−｛４−（ベンズヒドリ
ルオキシ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５
−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドの吸収促
進組成物は、Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキ
シ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドの生体内利用率
を上げ、医薬品としての適用範囲を広げるものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】で表されるＮ−〔２−｛４−（ベンズヒド
リルオキシ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−
５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド（以下
Ｆ−１３２２と略す）の吸収促進組成物に関する。
リルオキシ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−
５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド（以下
Ｆ−１３２２と略す）の吸収促進組成物に関する。
【０００４】
【従来の技術】医薬品として効果のある薬物の中には、
優れた薬理作用を有しているにもかかわらず、消化管か
らの吸収が悪いため医薬品として利用されにくい薬物が
ある。特に、難水溶性の薬物では消化管からの吸収が悪
いものが多く、このような薬物は、吸収が悪いためにそ
の優れた薬理作用が利用されないか、薬理効果を得るた
めに多量に投与しなければならない。特開平５−１４８
２２２に記載された化合物のひとつであるＦ−１３２２
もこのような薬物である。
優れた薬理作用を有しているにもかかわらず、消化管か
らの吸収が悪いため医薬品として利用されにくい薬物が
ある。特に、難水溶性の薬物では消化管からの吸収が悪
いものが多く、このような薬物は、吸収が悪いためにそ
の優れた薬理作用が利用されないか、薬理効果を得るた
めに多量に投与しなければならない。特開平５−１４８
２２２に記載された化合物のひとつであるＦ−１３２２
もこのような薬物である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】Ｆ−１３２２は５−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用、ＴＸＡ2 合成酵素阻害作用
（ＴＸＡ2 拮抗作用）、ヒスタミン拮抗作用、ヒスタミ
ンを遊離する肥満細胞の膜安定化作用等の優れた薬理作
用を有し、抗喘息剤及び抗アレルギー剤としての使用が
期待される化合物であるが、消化官から吸収されにくい
ために、生体内投与を行うための製剤化が困難な化合物
であった。
ポキシゲナーゼ阻害作用、ＴＸＡ2 合成酵素阻害作用
（ＴＸＡ2 拮抗作用）、ヒスタミン拮抗作用、ヒスタミ
ンを遊離する肥満細胞の膜安定化作用等の優れた薬理作
用を有し、抗喘息剤及び抗アレルギー剤としての使用が
期待される化合物であるが、消化官から吸収されにくい
ために、生体内投与を行うための製剤化が困難な化合物
であった。
【０００６】本発明は、Ｆ−１３２２の体内への吸収率
を上げ、生物学的利用を確実なものとすることを目的と
したものである。
を上げ、生物学的利用を確実なものとすることを目的と
したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上述の課
題を解決すべく鋭意研究した結果、Ｆ−１３２２に非イ
オン性界面活性剤、レシチン及び液状の脂肪酸を配合す
ることにより、生体内での吸収率を改善できることを見
出して、本発明を完成するに至ったものである。
題を解決すべく鋭意研究した結果、Ｆ−１３２２に非イ
オン性界面活性剤、レシチン及び液状の脂肪酸を配合す
ることにより、生体内での吸収率を改善できることを見
出して、本発明を完成するに至ったものである。
【０００８】すなわち、本発明は、Ｆ−１３２２に非イ
オン性界面活性剤、レシチン及び液状の脂肪酸を配合し
たＦ−１３２２の吸収促進組成物を提供し、Ｆ−１３２
２の医薬品としての適用範囲を広げるものである。
オン性界面活性剤、レシチン及び液状の脂肪酸を配合し
たＦ−１３２２の吸収促進組成物を提供し、Ｆ−１３２
２の医薬品としての適用範囲を広げるものである。
【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】本発明の主薬剤であるＦ−１３２２は、特
開平５−１４８２２２号に記載された化合物であり、抗
喘息剤及び抗アレルギー剤として期待される医薬品成分
である。
開平５−１４８２２２号に記載された化合物であり、抗
喘息剤及び抗アレルギー剤として期待される医薬品成分
である。
【００１１】また、非イオン性界面活性剤とは、薬剤の
分野では一般的に乳化剤、分散剤等として多く用いられ
ており、エーテル型、エーテルエステル型、エステル型
及び含窒素型に分類することができる。更にエーテル型
の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテ
ル等に、エーテルエステル型の非イオン性界面活性剤
は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等に、エス
テル型の非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、グリセリン脂肪酸エステル等に、含窒素型の非
イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸アミ
ド、ポリオキシエチレンアルキルアミン等に分類するこ
とができる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具
体例としては、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポ
リオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレ
ンステアリルエーテル等を、ポリオキシエチレンアルキ
ルアリルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレ
ンノニルフェニルエーテル等を、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレート等を、ポリオキシエチレングリセリン
脂肪酸エステルの具体例としては、モノステアリン酸ポ
リオキシエチレングリセチン、トリイソステアリン酸ポ
リオキシエチレングリセリン等を、硬化ヒマシ油誘導体
の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４
０、ポリオキシエチレン硬化シマシ油５０、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油６０等を、ソルビタン脂肪酸エス
テルの具体例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ソルビタン等を、グリセリン
脂肪酸エステルの具体例としては、モノオレイン酸グル
セリン、モノステアリン酸グリセリン等を、ポリオキシ
エチレン脂肪酸アミドの具体例としては、ポリオキシエ
チレンステアリン酸アミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノール
アミド等を、ポリオキシエチレンアルキルアミンの具体
例としては、ポリオキシエチレンオレイルアミン等を挙
げることができる。これらの非イオン性界面活性剤は、
単品で用いることも、また複数種類を混合して用いるこ
ともできる。使用量は、Ｆ−１３２２ １重量部に対
し、０．１〜４２．５重量部、好ましくは５重量部を用
いる。
分野では一般的に乳化剤、分散剤等として多く用いられ
ており、エーテル型、エーテルエステル型、エステル型
及び含窒素型に分類することができる。更にエーテル型
の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテ
ル等に、エーテルエステル型の非イオン性界面活性剤
は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等に、エス
テル型の非イオン性界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、グリセリン脂肪酸エステル等に、含窒素型の非
イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸アミ
ド、ポリオキシエチレンアルキルアミン等に分類するこ
とができる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具
体例としては、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポ
リオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレ
ンステアリルエーテル等を、ポリオキシエチレンアルキ
ルアリルエーテルの具体例としては、ポリオキシエチレ
ンノニルフェニルエーテル等を、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレート等を、ポリオキシエチレングリセリン
脂肪酸エステルの具体例としては、モノステアリン酸ポ
リオキシエチレングリセチン、トリイソステアリン酸ポ
リオキシエチレングリセリン等を、硬化ヒマシ油誘導体
の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４
０、ポリオキシエチレン硬化シマシ油５０、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油６０等を、ソルビタン脂肪酸エス
テルの具体例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ソルビタン等を、グリセリン
脂肪酸エステルの具体例としては、モノオレイン酸グル
セリン、モノステアリン酸グリセリン等を、ポリオキシ
エチレン脂肪酸アミドの具体例としては、ポリオキシエ
チレンステアリン酸アミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノール
アミド等を、ポリオキシエチレンアルキルアミンの具体
例としては、ポリオキシエチレンオレイルアミン等を挙
げることができる。これらの非イオン性界面活性剤は、
単品で用いることも、また複数種類を混合して用いるこ
ともできる。使用量は、Ｆ−１３２２ １重量部に対
し、０．１〜４２．５重量部、好ましくは５重量部を用
いる。
【００１２】また、本発明のレシチンとは、大豆、鶏卵
等から精製されたホスファチジルコリンを主成分とする
リン脂質であり、医学、薬学の分野では薬剤のマイクロ
カプセル剤として広く用いられている。レシチンは化学
合成または鶏卵、大豆等からの精製によって入手するこ
ともできるが、一般には、卵黄レシチンＰＬ−６０（キ
ューピー株式会社製）、リポイドＥ７５、リポイドＥ
ＰＣ、リポイドＳ１００、リポイドＳ ＰＣ（日清精油
株式会社製）等の市販品として容易に入手し用いること
ができる。但し、市販品のレシチンは、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルイノシトール、植物性糖脂質、その他のリン脂質、
炭水化物、トリグリセライド等の混合物であるので、本
発明には、ホスファチジルコリン含量が６０％以上のレ
シチンを用いるのが好ましい。本発明では、キューピー
株式会社製の卵黄レシチンＰＬ−１００Ｈを用いてい
る。本発明においてレシチンは、Ｆ−１３２２ １重量
部に対し、０．１〜０．５重量部で用いることができる
が、より高い吸収効率を得る為には、０．２重量部で用
いることが好ましい。
等から精製されたホスファチジルコリンを主成分とする
リン脂質であり、医学、薬学の分野では薬剤のマイクロ
カプセル剤として広く用いられている。レシチンは化学
合成または鶏卵、大豆等からの精製によって入手するこ
ともできるが、一般には、卵黄レシチンＰＬ−６０（キ
ューピー株式会社製）、リポイドＥ７５、リポイドＥ
ＰＣ、リポイドＳ１００、リポイドＳ ＰＣ（日清精油
株式会社製）等の市販品として容易に入手し用いること
ができる。但し、市販品のレシチンは、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルイノシトール、植物性糖脂質、その他のリン脂質、
炭水化物、トリグリセライド等の混合物であるので、本
発明には、ホスファチジルコリン含量が６０％以上のレ
シチンを用いるのが好ましい。本発明では、キューピー
株式会社製の卵黄レシチンＰＬ−１００Ｈを用いてい
る。本発明においてレシチンは、Ｆ−１３２２ １重量
部に対し、０．１〜０．５重量部で用いることができる
が、より高い吸収効率を得る為には、０．２重量部で用
いることが好ましい。
【００１３】また、本発明の脂肪酸とは、炭素数６〜１
２の飽和脂肪酸及び炭素数６〜２２の不飽和脂肪酸と定
義する。これらの脂肪酸は水不溶性の薬剤を溶解するた
めに一般的に用いられている脂肪酸である。飽和脂肪酸
としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン
酸、ラウリン酸等を、不飽和脂肪酸としては、例えばヘ
キサン酸、２−オクテン酸、ミリストレイン酸、パルミ
トレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ゴ
ンドイン酸、アラキドン酸、エルシン酸等を挙げること
ができる。脂肪酸としては不飽和脂肪酸を用いることが
好ましいが、特にオレイン酸を好ましく用いることがで
きる。本発明において脂肪酸は、Ｆ−１３２２、非イオ
ン性界面活性剤及びレシチンを溶解する為に用い、これ
らの混合量に合わせて適当量加えることができる。
２の飽和脂肪酸及び炭素数６〜２２の不飽和脂肪酸と定
義する。これらの脂肪酸は水不溶性の薬剤を溶解するた
めに一般的に用いられている脂肪酸である。飽和脂肪酸
としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン
酸、ラウリン酸等を、不飽和脂肪酸としては、例えばヘ
キサン酸、２−オクテン酸、ミリストレイン酸、パルミ
トレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ゴ
ンドイン酸、アラキドン酸、エルシン酸等を挙げること
ができる。脂肪酸としては不飽和脂肪酸を用いることが
好ましいが、特にオレイン酸を好ましく用いることがで
きる。本発明において脂肪酸は、Ｆ−１３２２、非イオ
ン性界面活性剤及びレシチンを溶解する為に用い、これ
らの混合量に合わせて適当量加えることができる。
【００１４】本発明の吸収促進組成物の更に好ましい態
様は、Ｆ−１３２２ １重量部に対して非イオン性界面
活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５重量
部、レシチンを０．２重量部用いることが好ましい。
様は、Ｆ−１３２２ １重量部に対して非イオン性界面
活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５重量
部、レシチンを０．２重量部用いることが好ましい。
【００１５】本発明の吸収促進組成物は、各剤型の製造
における常法に従って製造することができる。例えば、
ハードカプセルの場合には、液状の脂肪酸にＦ−１３２
２及びレシチンを加え４０〜６０℃に加温して溶解さ
せ、次いで非イオン性界面活性剤を加え攪拌しながら混
和し、放冷後、得られる溶液を常法によりハードカプセ
ルに充填することによって製造できる。また、顆粒剤ま
たは錠剤の場合には、上記の溶液を無水ケイ酸のような
多孔性無機粉体に吸着後、顆粒状または錠剤型に成型す
ることにより製造することができる。
における常法に従って製造することができる。例えば、
ハードカプセルの場合には、液状の脂肪酸にＦ−１３２
２及びレシチンを加え４０〜６０℃に加温して溶解さ
せ、次いで非イオン性界面活性剤を加え攪拌しながら混
和し、放冷後、得られる溶液を常法によりハードカプセ
ルに充填することによって製造できる。また、顆粒剤ま
たは錠剤の場合には、上記の溶液を無水ケイ酸のような
多孔性無機粉体に吸着後、顆粒状または錠剤型に成型す
ることにより製造することができる。
【００１６】また、本発明の吸収促進組成物の好ましい
剤型としては、該組成物を充填したソフトカプセル剤、
ハードカプセル剤、多孔性粉体に吸着させて固形化した
顆粒剤、錠剤等の経口用製剤、点鼻剤、点眼剤、ローシ
ョン剤、注射剤、坐剤等を挙げることができる。
剤型としては、該組成物を充填したソフトカプセル剤、
ハードカプセル剤、多孔性粉体に吸着させて固形化した
顆粒剤、錠剤等の経口用製剤、点鼻剤、点眼剤、ローシ
ョン剤、注射剤、坐剤等を挙げることができる。
【００１７】
【実施例】本発明を以下参考例及び実施例により更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００１８】参考例１ Ｆ−１３２２ ３０ｇに５％アラビアゴム水溶液２１０
０ｇを加え、よく懸濁させた。
０ｇを加え、よく懸濁させた。
【００１９】参考例２ 参考例１のＦ−１３２２を、強制的に試験実施前より絶
食させたビーグル犬２頭に３０ｍｇ／Ｋｇで経口投与し
た。投与後は継時的に採血し、下記の方法で血中濃度を
測定した。この結果を図１に示す。
食させたビーグル犬２頭に３０ｍｇ／Ｋｇで経口投与し
た。投与後は継時的に採血し、下記の方法で血中濃度を
測定した。この結果を図１に示す。
【００２０】血中のＦ−１３２２の測定 内部標準物質としてＳＫ−１２４ ５０ｎｇ／ｍｌを１
ｍｌ添加し溶媒をあらかじめ留去したものに、血漿０．
５ｍｌ及び０．１Ｎ水酸化カリウム試液０．５ｍｌを加
える。さらにｎ−ヘキサン５ｍｌ及び酢酸エチル２ｍｌ
を加え、１０分間振とうする。１０分間振とう後、３０
００r.p.m.で１０分間遠心分離する。有機層を取り、蒸
留水２ｍｌを加えて１０分間振とうする。１０分間振と
う後、３０００r.p.m.で１０分間遠心分離する。有機層
を取り、減圧下で溶媒を留去し、移動相０．５ｍｌを加
えて溶かした。その２５０μｌを下記条件により高速液
体クロマトグラフ法により測定した。 高速液体クロマトグラム操作条件 カラム：ＹＭＣ製 ＡＰ−２０１ 及び ＹＭＣ製 Ａ
−２１２−３ 移動相：０．１％ トリフルオロ酢酸溶液／メタノール
＝４２／５８ １−ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｍＭ含有 検出器：紫外吸光光度計（２６０ｎｍ） 図１の結果より、アラビアゴム懸濁液でのＡＵＣ（０〜
６時間）は９４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであった。この値は経
口投与製剤としては満足できる値ではなく、非常に吸収
されにくいと判断された。
ｍｌ添加し溶媒をあらかじめ留去したものに、血漿０．
５ｍｌ及び０．１Ｎ水酸化カリウム試液０．５ｍｌを加
える。さらにｎ−ヘキサン５ｍｌ及び酢酸エチル２ｍｌ
を加え、１０分間振とうする。１０分間振とう後、３０
００r.p.m.で１０分間遠心分離する。有機層を取り、蒸
留水２ｍｌを加えて１０分間振とうする。１０分間振と
う後、３０００r.p.m.で１０分間遠心分離する。有機層
を取り、減圧下で溶媒を留去し、移動相０．５ｍｌを加
えて溶かした。その２５０μｌを下記条件により高速液
体クロマトグラフ法により測定した。 高速液体クロマトグラム操作条件 カラム：ＹＭＣ製 ＡＰ−２０１ 及び ＹＭＣ製 Ａ
−２１２−３ 移動相：０．１％ トリフルオロ酢酸溶液／メタノール
＝４２／５８ １−ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｍＭ含有 検出器：紫外吸光光度計（２６０ｎｍ） 図１の結果より、アラビアゴム懸濁液でのＡＵＣ（０〜
６時間）は９４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであった。この値は経
口投与製剤としては満足できる値ではなく、非常に吸収
されにくいと判断された。
【００２１】参考例３ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸１８００ｇに加
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。４０℃に放冷
後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。充
填量は４号カプセルに１５０ｍｇとした。
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。４０℃に放冷
後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。充
填量は４号カプセルに１５０ｍｇとした。
【００２２】参考例４ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対して卵黄レシチンＰＬ−１
００Ｈ（キューピー株式会社製、以下レシチンと略す）
４０ｇ及びオレイン酸１７６０ｇを加え、窒素気流中５
０℃で加温溶解した。４０℃に放冷後、参考例３と同様
にしてＦ−１３２２製剤を得た。
００Ｈ（キューピー株式会社製、以下レシチンと略す）
４０ｇ及びオレイン酸１７６０ｇを加え、窒素気流中５
０℃で加温溶解した。４０℃に放冷後、参考例３と同様
にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２３】参考例５ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸１７９０ｇに加
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ６０：日
光ケミカルズ株式会社製、以下ＨＣＯ ６０と略す）１
０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、参考例３
と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ６０：日
光ケミカルズ株式会社製、以下ＨＣＯ ６０と略す）１
０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、参考例３
と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２４】参考例６ Ｆ−１３２２ ４０ｇをオレイン酸１４０ｇに加え、窒
素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６０
１８２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、
参考例３と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６０
１８２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、
参考例３と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２５】実施例１ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びオ
レイン酸７４０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇ、モノオレイ
ン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ニッコールＴＯ−
１０Ｍ：日光ケミカルズ株式会社製、以下Ｔｗｅｅｎ
８０と略す）２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放
冷後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。
充填量は４号カプセルに１５０ｍｇとした。
レイン酸７４０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇ、モノオレイ
ン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ニッコールＴＯ−
１０Ｍ：日光ケミカルズ株式会社製、以下Ｔｗｅｅｎ
８０と略す）２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放
冷後、油粘体液充填機を用いて硬カプセルに充填した。
充填量は４号カプセルに１５０ｍｇとした。
【００２６】実施例２ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸１７８０ｇに加
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ
６０ ２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
え、窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ
６０ ２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２７】実施例３ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸８００ｇに加え、
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６
０ １０００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６
０ １０００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２８】実施例４ Ｆ−１３２２ ４０ｇをオレイン酸２６０ｇに加え、窒
素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６０
１７００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、
実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＨＣＯ ６０
１７００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷後、
実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００２９】実施例５ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸８００ｇに加え、
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＴｗｅｅｎ
８０ １０００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放
冷後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にＴｗｅｅｎ
８０ １０００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放
冷後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００３０】実施例６ Ｆ−１３２２ ２００ｇをオレイン酸８００ｇに加え、
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にモノオレイ
ン酸ソルビタン（レオドールＡＯ−１０：花王株式会社
製、以下Ｓｐａｎ ８０と略す）１０００ｇを加え、よ
く混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ
−１３２２製剤を得た。
窒素気流中５０℃で加温溶解した。この液にモノオレイ
ン酸ソルビタン（レオドールＡＯ−１０：花王株式会社
製、以下Ｓｐａｎ ８０と略す）１０００ｇを加え、よ
く混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ
−１３２２製剤を得た。
【００３１】実施例７ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びオ
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇを加え、よく
混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ−
１３２２製剤を得た。
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇを加え、よく
混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ−
１３２２製剤を得た。
【００３２】実施例８ Ｆ−１３２２ １００ｇに対してレシチン２０ｇ及びオ
レイン酸１３８０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶
解した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇを加え、よく
混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ−
１３２２製剤を得た。
レイン酸１３８０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶
解した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇを加え、よく
混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ−
１３２２製剤を得た。
【００３３】実施例９ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びオ
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＴｗｅｅｎ ８０ １０００ｇを加え、
よく混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にして
Ｆ−１３２２製剤を得た。
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＴｗｅｅｎ ８０ １０００ｇを加え、
よく混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にして
Ｆ−１３２２製剤を得た。
【００３４】実施例１０ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びオ
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＳｐａｎ ８０ １０００ｇを加え、よ
く混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ
−１３２２製剤を得た。
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＳｐａｎ ８０ １０００ｇを加え、よ
く混合した。４０℃に放冷後、実施例１と同様にしてＦ
−１３２２製剤を得た。
【００３５】実施例１１ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びカ
プロン酸７４０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
プロン酸７４０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １０００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ２０ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００３６】実施例１２ Ｆ−１３２２ ２００ｇに対してレシチン４０ｇ及びオ
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ５００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
レイン酸７６０ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ５００ｇを加え、よく混合した。４０℃に放冷
後、実施例１と同様にしてＦ−１３２２製剤を得た。
【００３７】実施例１３ Ｆ−１３２２ １００ｇに対してレシチン２０ｇ及びオ
レイン酸５００ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ８８０ｇを加え、よく混合した。室温まで放冷
後、ライナー式自動軟カプセル充填機により常法に従っ
て、軟カプセルに充填した。充填量は５号オブロングに
３００ｍｇとした。尚、皮膜成分はゼラチン１００ｇ、
濃グリセリン４００ｇ、エチルパラベン３０ｇ、プロピ
ルパラべン１０ｇからなるものを使用した。
レイン酸５００ｇを加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ ８８０ｇを加え、よく混合した。室温まで放冷
後、ライナー式自動軟カプセル充填機により常法に従っ
て、軟カプセルに充填した。充填量は５号オブロングに
３００ｍｇとした。尚、皮膜成分はゼラチン１００ｇ、
濃グリセリン４００ｇ、エチルパラベン３０ｇ、プロピ
ルパラべン１０ｇからなるものを使用した。
【００３８】実施例１４ Ｆ−１３２２ １００ｇに対してレシチン２０ｇ及びオ
レイン７８０ｇ酸を加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ １０００ｇを加え、よく混合した。室温まで放冷
後、瓶に充填し、Ｆ−１３２２の内用液剤を得た。
レイン７８０ｇ酸を加え、窒素気流中５０℃で加温溶解
した。この液にＨＣＯ ６０ １００ｇ、Ｔｗｅｅｎ
８０ １０００ｇを加え、よく混合した。室温まで放冷
後、瓶に充填し、Ｆ−１３２２の内用液剤を得た。
【００３９】実施例１５ 参考例３〜６、実施例１〜１３のＦ−１３２２製剤につ
いて、投与量３０ｍｇ／Ｋｇの吸収量を参考例２と同様
の方法で測定した。０〜６時間のＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／
ｍｌ）と参考例１に対する相対比を表１に示す。
いて、投与量３０ｍｇ／Ｋｇの吸収量を参考例２と同様
の方法で測定した。０〜６時間のＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／
ｍｌ）と参考例１に対する相対比を表１に示す。
【００４０】 表１ Ｆ−１３２２の吸収試験 ──────────────────────────────────── 非イオン 性界面活性剤 AUC 相対比 実施例 脂肪酸 レシチン HC060 Tween80 Span80 (ng.hr/ml) 対参考例１ ──────────────────────────────────── 実施例 １ オレイン酸 0.2 5.0 0.1 - 1316 14.0 実施例 ２ オレイン酸 - 0.1 - - 386 4.1 実施例 ３ オレイン酸 - 5.0 - - 1036 11.0 実施例 ４ オレイン酸 - 42.5 - - 379 4.0 実施例 ５ オレイン酸 - - 5.0 - 805 8.6 実施例 ６ オレイン酸 - - - 5.0 874 9.3 実施例 ７ オレイン酸 0.2 5.0 - - 2070 22.0 実施例 ８ オレイン酸 0.2 5.0 - - 1600 17.0 実施例 ９ オレイン酸 0.2 - 5.0 - 1557 16.5 実施例１０ オレイン酸 0.2 - - 5.0 1059 11.3 実施例１１ カフ゜ロン酸 0.2 5.0 0.1 - 1190 12.7 実施例１２ オレイン酸 0.2 2.5 2.5 - 1703 18.1 実施例１３ オレイン酸 0.2 5.0 8.8 - 1157 12.3 実施例１４ オレイン酸 0.2 1.0 10.0 - 1292 13.7 参考例 １ - - - - - 94 1.0 参考例 ３ オレイン酸 - - - - 122 1.3 参考例 ４ オレイン酸 0.2 - - - 80 0.9 参考例 ５ オレイン酸 - 0.05 - - 136 1.4 参考例 ６ オレイン酸 - 45.5 - - 150 1.6 ──────────────────────────────────── 注）表中、レシチン、非イオン性界面活性剤は、Ｆ−１３２２ １重量部に対す る重量部表示
【００４１】
【発明の効果】本発明のＦ−１３２２の吸収促進組成物
は、Ｆ−１３２２の生体内利用率を上げ、医薬品として
の適用範囲を広げるものである。
は、Ｆ−１３２２の生体内利用率を上げ、医薬品として
の適用範囲を広げるものである。
Claims (6)
- 【請求項１】 Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキ
シ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドに、非イオン性
界面活性剤、レシチン及び脂肪酸を配合してなることを
特徴とする該ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物。 - 【請求項２】 脂肪酸が炭素数６〜２２の不飽和脂肪酸
である請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 脂肪酸が炭素数６〜１２の飽和脂肪酸で
ある請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキ
シ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドが１重量部に対
し、非イオン性界面活性剤が０．１〜４２．５重量部、
レシチンが０．１〜０．５重量部及び脂肪酸がオレイン
酸である請求項２または３に記載の組成物。 - 【請求項５】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油である請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】 Ｎ−〔２−｛４−（ベンズヒドリルオキ
シ）ピペラジノ｝エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミドが１重量部に対
し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が５重量部及びレ
シチンが０．２重量部である請求項５に記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33036994A JP3277735B2 (ja) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33036994A JP3277735B2 (ja) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157391A true JPH08157391A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3277735B2 JP3277735B2 (ja) | 2002-04-22 |
Family
ID=18231840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33036994A Expired - Fee Related JP3277735B2 (ja) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3277735B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005506992A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物 |
| JP2005126414A (ja) * | 2003-09-11 | 2005-05-19 | Kiyotoshi Oshiro | 吸収を高める生薬成分含有組成物及びその製造方法。 |
| JP2006523723A (ja) * | 2003-04-18 | 2006-10-19 | アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法 |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
-
1994
- 1994-12-07 JP JP33036994A patent/JP3277735B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005506992A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物 |
| JP4850390B2 (ja) * | 2001-10-19 | 2012-01-11 | アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物 |
| JP2006523723A (ja) * | 2003-04-18 | 2006-10-19 | アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法 |
| JP2005126414A (ja) * | 2003-09-11 | 2005-05-19 | Kiyotoshi Oshiro | 吸収を高める生薬成分含有組成物及びその製造方法。 |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3277735B2 (ja) | 2002-04-22 |
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