TWI469801B - 有效ｈｃｖ抑制劑之口服醫藥組合物 - Google Patents

有效ｈｃｖ抑制劑之口服醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI469801B
TWI469801B TW98139549A TW98139549A TWI469801B TW I469801 B TWI469801 B TW I469801B TW 98139549 A TW98139549 A TW 98139549A TW 98139549 A TW98139549 A TW 98139549A TW I469801 B TWI469801 B TW I469801B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
compound
surfactant
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW98139549A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201023859A (en
Inventor
Feng-Jing Chen
Juan Francisco Gel
Maria Fernanda Villagra
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41650279&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI469801(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201023859A publication Critical patent/TW201023859A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI469801B publication Critical patent/TWI469801B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

有效HCV抑制劑之口服醫藥組合物
本發明係關於一種有效C型肝炎病毒(HCV)抑制劑之口服醫藥組合物。
本申請案主張2008年11月21日申請之美國臨時申請案第61/116,789號之權利。
已知下列通式(1)化合物為HCV NS3絲胺酸蛋白酶之選擇性有效抑制劑：
化合物(1)為兩性離子化合物且屬於揭示於美國專利案6,323,180,7,514,557及7,585,845之非環狀肽系列之HCV抑制劑。化合物(1)特別以化合物第1055號揭示於美國專利案第7,585,845號及以化合物第1008號揭示於美國專利案第7,514,557號。可根據以引用的方式併入文中之上述所引用參考案中找到之一般製程製得化合物(1)。化合物(1)之較佳形式包含晶型，特定言之鈉鹽晶體形式，其可如本文實例部份所述製得。
亦已知化合物(1)具有以下另一種化學結構式，其等同於上述結構：
其中B為；L0 為MeO-；L1 為Br；及R2 為
美國專利案6,531,139及對應的已公開國際專利申請案WO 9906024闡述一種醫藥組合物，其包含親脂性醫藥活性劑、脂質(單甘油酯及二甘油酯之混合物)、溶劑及界面活性劑。列舉出許多醫藥上可接受的溶劑，包含聚乙二醇，雖然其闡述丙二醇為較佳溶劑。列舉出許多醫藥上可接受的界面活性劑，以Cremophor RH40或Cremophor EL較佳。維生素E TPGS未包含於醫藥上可接受的界面活性劑列表中。該等所引用之參考案指出，闡述於文中之組合物(其為脂質)可用於填充口服膠囊，且其亦可呈用於經口、非經腸、經直腸或外用投藥之液態溶液形式。
美國專利案6,121,313及對應的已公開國際專利申請案WO 9906043之揭示內容在本質上等同於上述美國專利案6,531,139及對應的已公開國際專利申請案WO 9906024，但該醫藥上活性劑限於某些哌喃酮。
美國專利案6,231,887及對應的已公開國際專利申請案WO 9906044闡述一種醫藥組合物，其包含作為醫藥活性劑之哌喃酮、鹼性胺、溶劑及界面活性劑、以及視需要選用之脂質(其為單甘油酯及二甘油酯之混合物)。列舉許多醫藥上可接受的溶劑，包含聚乙二醇，雖然其闡述丙二醇為較佳溶劑。列舉許多醫藥上可接受的界面活性劑，以Cremophor RH40或Cremophor EL較佳。維生素E TPGS未包含於醫藥上可接受的界面活性劑列表中。指出闡述於文中之組合物(其為脂質)可用於填充口服膠囊，且其亦可呈用於經口、非經腸、經直腸或外用投藥之液態溶液形式。
美國專利案6,555,558及對應之已公開國際專利申請案WO 0236110闡述一種醫藥組合物，其包含哌喃酮蛋白酶抑制劑(特別包含但不限於替拉那偉(tipranavir))、界面活性劑、聚乙二醇溶劑、呈單甘油酯及二甘油酯混合物的脂質及視需要選用之鹼性胺。該組合物大體上不含乙醇及丙二醇。列出許多醫藥上可接受的界面活性劑，以Cremophor EL較佳。維生素E TPGS未包含於醫藥上可接受的界面活性劑列表中。指出闡述於文中之組合物(其為脂質)特別適用於填充設計用於口服之軟式明膠膠囊。
維生素E-TPGS(琥珀酸d-α生育酚聚乙二醇1000酯)為維生素E之水可溶解形式，且認為係一種作為非離子型界面活性劑來促進親脂性物質乳化之賦形劑，且其改善某些藥物之生物可利用度。
例如在Lancet,1991. 338,212-214中Sokol R. J.等人教示，與環孢靈(cyclosporin)共投與維生素E-TPGS改善環孢靈之生物可利用度。
美國專利案6193985及對應的已公開國際專利申請案WO 9531217闡述一種以生育酚作為大體上不溶於水之藥物的溶劑及/或界面活性劑上之用途，特定言之用於製備外用調配物。第7至8頁及12頁中特別提到以維生素E-TPGS作為界面活性劑之用途，其作為脂質層應用於含有高濃度α-生育酚之調配物。揭示含有維生素E-TPGS之供外用投藥之調配物實例(諸如實例1至5)通常包含脂質層(α-生育酚)、藥物及作為界面活性劑且占調配物含量25重量/重量%以下之維生素E-TPGS。
WO 96/36316教示維生素E-TPGS可用於促進呈自行乳化之預濃縮調配物的親脂性化合物之遞送，該調配物包含a)親脂性藥物(特別列舉環孢靈)；b)維生素E-TPGS及c)親脂相。所揭示之典型調配物實例(諸如實例2與4)包含作為界面活性劑之14重量/重量%以下的維生素E-TPGS、脂質層及藥物。未提及HIV蛋白酶抑制劑之調配物。
最後，美國專利案6,730,679、對應的已公開國際專利申請案WO 9735587及Yu等人，Pharm Res. 1999 Dec;16(12):1812-7闡述一種包含安佩那維(amprenavir)、HIV蛋白酶抑制劑、及維生素E-TPGS之醫藥組合物。
吾人相信仍無特別適於口服且呈非囊封化液體形式的任何化合物(1)之調配物。該種調配物將特別適用於兒科患者且亦適用於在吞嚥固體上有困難之成年人。
因此，本發明之目的為提供該種化合物(1)之液態調配物。
本發明提供一種化合物(1)、或其醫藥上可接受的鹽的呈口服液體形式之醫藥上可接受的經口調配物。
基於該藥物之物理化學性質，發展之領域為調配一種當與水性介質接觸時可形成乳液、微乳液或膠束溶液的溶液。該調配物包含至少一種用於加強藥物溶解性之溶劑並添加至少一種親水/親脂平衡值(HLB)>10之界面活性劑，該界面活性劑使藥物在GI模擬液中稀釋時維持溶解狀態。本發明調配物可進一步包含作為共溶劑之水及諸如甜味劑與調味劑之口味遮蓋組分。可能添加抗氧化劑，以防止藥物氧化。該種調配物之兩種組成實例(呈兩種不同強度)示於表I。
有時由於物理化學性質，與界面活性劑組合之藥物可能呈固體化或其液化程度可能不足以口服。本發明之一個目的為獲得一種呈非囊封化形式之適於口服之溶液。該種調配物較佳可於室溫下流動，藉此使其適於呈液態形式口服並便於計量。已發現添加與界面活性劑組合之至少一種共溶劑有助於使本發明調配物於室溫下呈液態可流動之液體形式，藉此獲得上述優點。
藥物化合物以濃縮濃度存在於組合物中，以提供投與劑量之靈活性，可藉由使用者改變體積來改變投與劑量。該劑量上之靈活性提供廣泛之劑量範圍，即自對幼小兒童投與之低劑量直至對不能吞嚥固體劑型之成年人之高劑量。
本發明之液態組合物包含：
(a)化合物(1)、或其醫藥上可接受的鹽：
(b)至少一種界面活性劑；及
(c)至少一種醫藥上可接受的溶劑；且其中該組合物大體上不含脂質。
活性成份(化合物(1)、或其醫藥上可接受的鹽)含量占總組合物之1重量%至40重量%，含量較佳占總組合物之2重量%至10重量%，且甚至更佳占總組合物之2重量%至8重量%。可用於調配物之化合物(1)之較佳形式包含其晶型，特定言之化合物(1)之鈉鹽晶體形式。
適用於本發明組合物之界面活性劑包括親水/親油平衡值(HLB)大於10之界面活性劑。適宜的界面活性劑實例包括維生素E TPGS、聚乙氧基化蓖麻油(例如EL)、聚氧基氫化蓖麻油(例如RH)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酯(例如polysorbate 80)、辛酸己酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglyceride)(例如)或其混合物。較佳的界面活性劑為維生素E TPGS。界面活性劑含量占總組合物之2重量%至50重量%，較佳占總組合物之10重量%至30重量%。
界面活性劑及藥物(DS)之不同範圍必然導致不同水性分散液。組合物實例顯示於下表II：
如上表II之結果觀察所得，在肉眼觀察時，包含高於或等於2.7之維生素E TPGA(界面活性劑)對化合物(1)鈉鹽(藥物)比例的組合物在稀釋於模擬胃液中時產生清晰的分散液，包含1.4至2之比例的組合物產生輕度渾濁或半透明之分散液，且包含等於或低於1之比例的組合物在稀釋於模擬胃液中時產生具有渾濁或「牛奶狀」外觀之懸浮液。然而，如可於表III之結果觀察所得，藥物含量較高時，必需提高界面活性劑對藥物比例才可產生清晰的分散液。因此，在6.3%之高藥物含量時，包含1.4至2.9之界面活性劑對藥物比例的組合物產生輕度渾濁或半透明之分散液，且僅在4.3之更高比例時獲得清晰的分散液。因此，本發明之其他實施例可包含：
(a)其中界面活性劑對藥物之重量比大於或等於1.4之組合物；
(b)其中界面活性劑對藥物之重量比大於或等於2.7之組合物；及
(c)其中界面活性劑對藥物之重量比大於或等於4.3之組合物。
上述實施例(a)至(c)中之其他較佳實施例包含：
(d)其中上述實施例(b)中，該等組合物包含之藥物量少於或等於4.6%，且界面活性劑對藥物之重量比大於或等於2.7；及
(e)其中上述實施例(c)中，該等組合物包含之藥物量少於或等於6.3%，且界面活性劑對藥物之重量比大於或等於4.3。
其他較佳實施例包含上述實施例(a)至(e)中之任一實施例，其中界面活性劑為維生素E TPGS。
在一項較佳實施例中，本發明組合物在稀釋於模擬胃液中時形成清晰、輕度渾濁或半透明之分散液。在另一項較佳實施例中，本發明組合物在稀釋於模擬胃液中時形成清晰分散液。當調配物在稀釋時形成清晰、半透明或輕度渾濁分散液時，其意指不存在或僅存在有限量之化合物(1)沉澱，且活性成份大體上保持溶解態。以此等系統較佳，因為對比於其中活性成份大體上已沉澱之渾濁分散液，吾人預期，在攝取時該等系統通常導致活性成份之生物可利用度更高。
可藉由相關技術中已熟知之方法確定最終分散液之清晰度。可利用相關技術中已熟知之雷射光散射方法(例如動態光散射法或靜態光散射法)，藉由測量液滴及粒子之尺寸，以測定清晰度。界面活性劑對藥物之不同比例會產生不同的粒子/液滴尺寸及不同的清晰程度。乳液、微乳液之液滴尺寸或膠束粒子越小，形成的溶液越清晰。清晰的最終分散液之平均粒徑數值通常可小於1μm，而輕度渾濁或渾濁分散液之粒徑值將大於1μm。具有不同清晰度及液滴或粒子尺寸之本發明調配物之組成實例示於實例7。
因此，在本發明之另一項實施例中，當於模擬胃液中稀釋時，組合物之平均粒徑小於1μm。
適用於本發明範圍之醫藥上可接受的溶劑為丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(諸如低分子量聚乙二醇，包含但不限於PEG300、400、600、等)、甘油、乙醇、三醋酸酯、異山梨醇二甲醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙醯胺、或其混合物。在一項實施例中，至少一種溶劑為低分子量聚乙二醇，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、或其混合物。較佳之溶劑為水、平均分子量大於300且小於600之聚乙二醇、及丙二醇之混合物。更佳之溶劑為水、丙二醇及聚乙二醇400之混合物。在另一項較佳實施例中，溶劑為水及聚乙二醇400之混合物。溶劑(或溶劑混合物)占總組合物之10重量%至90重量%，較佳之數量占總組合物之60重量%至90重量%。
在一項較佳實施例中，存在於組合物中之水共溶劑的數量占總組合物之0至50重量%，更佳占總組合物之0至30重量%，尤更佳占總組合物之5至20重量%。
本發明組合物較佳地大體上不含丙二醇。在本文中，「大體上不含」意指組合物中之丙二醇含量小於或等於8重量%，更佳少於或等於2重量%。在一項較佳實施例中，本發明組合物不含任何丙二醇。
本發明組合物亦較佳大體上不含胺。在本文中，「大體上不含」意指組合物中之胺含量小於或等於2重量%，更佳小於或等於1重量%，尤更佳小於或等於0.5重量%。在一項較佳實施例中，本發明組合物不含任何胺。
根據本發明之組合物在組合物中大體上不含脂質，因為該等化合物可能對口味有顯著影響。因此藉由避免添加或顯著減少該等物質，可獲得適宜的口味，特定言之用於兒科用途。在本文中，「大體上不含」意指組合物中之脂質小於或等於5重量%，更佳小於或等於2重量%。在一項較佳實施例中，本發明組合物不含任何脂質。
根據本發明之組合物視需要包含其他賦形劑，諸如抗氧化劑(例如α-生育酚、没食子酸丙酯、棕櫚油抗壞血酸酯、BHT、BHA或其混合物)及/或甜味劑(例如三氯半乳蔗糖、醋磺內酯鉀、糖精鈉、或其混合物)及調味劑(例如奶油太妃糖、奶油薄荷、泡泡糖膠、葡萄、櫻桃、草莓或其混合物)。因此，較佳包含例如甜化或調節調配物口味之製劑。製藥技術中之一般技術者瞭解怎樣選擇可接受之甜味劑或調味劑。
在一項較佳實施例中，本發明之藥物組合物包含：
(a)　1重量%至40重量%之化合物(1)、或其藥理學上可接受的鹽；
(b)　2重量%至50重量%之界面活性劑；及
(c)　10重量%至90重量%之溶劑或溶劑混合物；且其中組合物基本上不含脂質，或更佳地不含任何脂質。
在另一項較佳實施例中，本發明之藥物組合物包含：
(a)　2重量%至10重量%之化合物(1)、或其藥理學上可接受的鹽；
(b)　10重量%至30重量%之界面活性劑；及
(c)　60重量%至90重量%之溶劑或溶劑混合物；且其中組合物基本上不含脂質，或更佳地不含任何脂質。
在另一項較佳實施例中，本發明之藥物組合物包含：
(a)　2重量%至10重量%之化合物(1)、或其藥理學上可接受的鹽；
(b)　10重量%至30重量%之維生素E TPGS；及
(c)　60重量%至90重量%之水、丙二醇及聚乙二醇400之混合物；且其中組合物基本上不含脂質，或更佳地不含任何脂質。
在另一項較佳實施例中，本發明之藥物組合物包含：
(a)　2重量%至10重量%之化合物(1)、或其藥理學上可接受的鹽；
(b)　10重量%至30重量%之維生素E TPGS；及
(c)　60重量%至90重量%之水及聚乙二醇400之混合物；且其中組合物基本上不含脂質，或更佳地不含任何脂質。
其他實施例包含上述四項實施例中之任一項，其中組合物：(1)大體上不含丙二醇或不含任何丙二醇，及/或(2)大體上不含胺或不含任何胺。
製造本發明之方法實例如下：於40℃至50℃之溫度下混合溶劑，添加界面活性劑並混合。隨後添加藥物並混合，直至充分溶解。添加已溶解於水中之甜味劑並混合。降低溫度至35至37℃，添加調味劑並混合。
當與水性介質混合時，根據本發明之自行分散之調配物產生膠束溶液。在服用前，該調配物可與諸如水、果汁等水性介質混合。調配物可呈液態服用，以使其與胃液混合，於原位形成膠束溶液。在某些環境中，當調配物與胃液混合時，化合物(1)可自溶液析出，導致形成外觀渾濁或「牛奶狀」之懸浮液。
根據本發明之組合物適用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染，且可根據如闡述於美國專利案7,585,845中之一般方法投與。習此相關技藝之醫師可結合考慮待治療之特定患者的年齡、體型、一般健康狀況、病症之嚴重程度及其他特徵，使用準確的醫學判斷法，遵循在該專利公開案中找到之一般劑量指導，為任一特定患者選擇適宜的劑量。
實例1至5闡述化合物(1)之多種結晶型的製備法。
實例1-製備A結晶型之化合物(1)
添加非晶型化合物(1)(批次7，13.80g)至1000ml三頸燒瓶。添加無水乙醇(248.9g)至該燒瓶。伴隨攪拌下，以攝氏60度/小時加熱該燒瓶之內容物至約攝氏74度。(攝氏74度下固體不溶解)。隨後伴隨攪拌且保持溫度處於攝氏74度，於4小時內，依線性方式連續添加水(257.4g)至所得漿液。在完成添加水後，以每小時攝氏8度，使溫度以線性方式連續降至周溫，且隨後伴隨攪拌在室溫下放置6小時。藉由過濾，收集所得固體，並以50ml之1/1(w/w)EtOH/水洗滌。由N2 抽吸通過濾餅30分鐘，使濕固體在漏斗上乾燥。(該樣本之XRPD分析說明其圖譜與EtOH溶劑類似)。隨後在真空(P=25，以Hg表示)及攝氏65-70度下及氮氣氣流中，乾燥固體1.5小時。藉由XRPD，確定所得固體(12.6g，95.5%校正後產率)係A型化合物(1)。
實例2-製備化合物(1)之鈉鹽-方法1
添加2.1g非晶型化合物(1)之鈉鹽與8.9g丙酮至小玻璃瓶中，並在周溫下攪拌3小時。漿液經濾除母液，且所得固體在20分鐘之氮氣氣流中乾燥20分鐘。收得1.51g之化合物(1)鈉鹽晶體。
實例3-製備化合物(1)之鈉鹽-方法2
在250ml反應器中添加15.6g A型化合物(1)與175ml丙酮及3.6ml水，並加熱至攝氏53度，溶解固體。添加900ul之10.0N NaOH至反應器，並在該溶液中接種A型晶種。在攝氏53度下攪拌已接晶種之溶液10分鐘。添加第二份900μl之10.0N NaOH，並在攝氏53度下攪拌該系統30分鐘，經過該步驟形成漿液。以每小時攝氏15度之冷卻速率使漿液冷卻至攝氏19度，並在攝氏19度下放置一晚。過濾最終所得漿液，並以15ml丙酮洗滌濕固體。在攝氏52度及真空下，以氮氣氣流乾燥固體1小時，且隨後使固體暴露於實驗室空氣一小時。收集12.1g化合物(1)晶型鈉鹽固體。
實例4-製備化合物(1)之鈉鹽-方法3
在反應器中添加25.4Kg非晶型化合物(1)、228L THF及11.1Kg 10重量% NaOH(水溶液)。在攝氏25度下混合該等組分，溶解所有固體。過濾所得溶液，並以23L THF洗滌反應器與濾器。採用常壓蒸餾，在攝氏65度下移除180L溶劑。添加195L MIBK，並藉由真空蒸餾，在約攝氏44度下移除166L溶劑。再次添加161L MIBK與0.41Kg水至反應器，且加熱該內容物至攝氏70度。在攝氏70度下，添加255g化合物(1)鈉鹽晶種，並以1.5小時時間添加1.42L水。在添加水後，漿液置於攝氏70度下45分鐘，且在隨後1小時，使其冷卻至攝氏45度。過濾所得漿液，並以64L含約0.8重量%水之MIBK洗滌。濕濾餅在攝氏55度下乾燥，產生約25Kg之化合物(1)鈉鹽晶體。
實例5-製備化合物(1)之鈉鹽-方法4
在反應器中添加2.00g非晶型化合物(1)、9.96g THF及0.11g水，並在周溫下攪拌，直至固體溶解。伴隨攪拌該溶液，逐滴添加0.820ml之21重量% NaOEt之乙醇溶液，得到A溶液。在第二反應器中添加15.9g之n-BuAc與160μl水，並加熱至攝氏65度(B溶液)。添加2.56g A溶液至攝氏65度之B溶液，且在所得混合物中接種40mg化合物(1)鈉鹽晶種。在攝氏65度下，靜置經接晶種之混合物45分鐘。分四次添加2.56g之B溶液至A溶液，且每次隨後靜置45分鐘。在最後一次添加並靜置後，以1小時時間內，使漿液冷卻至攝氏50度並過濾。以6ml含0.5重量%水之n-BuAc洗滌濕濾餅。在真空與攝氏50度下，利用氮氣沖刷，乾燥所得固體。收得化合物(1)晶型鈉鹽固體。
下列實例提供本發明之其他醫藥調配物實例。
實例6：化合物(1)鈉鹽之醫藥組成。
混合下列表IV、V、VI、VII、VIII及IX中之成份可形成液態調配物。
實例7：化合物(1)鈉鹽之醫藥組合物
混合下列表X中之成份，形成液態調配物。將10mL該等組合物樣本分散並與250mL胃液(pH 1.2)一起攪拌1小時。藉由靜態光散射法或動態光散射法(亦稱為光子相關光譜法或PCS)測量所得分散液樣本。肉眼觀察結果及粒徑結果示於表X。

Claims (10)

  1. 一種液態醫藥組合物，其包含：(a)1重量%至40重量%之化合物(1)，或其醫藥上可接受的鹽： (b)2重量%至50重量%之界面活性劑；及(c)10重量%至90重量%之醫藥上可接受的溶劑；且其中該組合物大體上不含脂質，且其中該組合物在稀釋於模擬胃液中時形成具有平均粒徑小於1μm之清晰分散液。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑之親水/親脂平衡值大於10。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑為維生素ETPGS、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧基氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酯、辛酸己酸聚乙二醇甘油酯或其混 合物。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受的溶劑為丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋酸酯、異山梨醇二甲醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙醯胺、或其混合物。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該溶劑為水、平均分子量大於300且小於600之聚乙二醇、及丙二醇之混合物。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物不含任何脂質。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物大體上不含丙二醇。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物大體上不含胺。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中界面活性劑對化合物(1)或其醫藥上可接受的鹽之重量比為大於或等於2.7。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其包含少於或等於4.6重量%之化合物(1)之鈉鹽。
TW98139549A 2008-11-21 2009-11-20 有效ｈｃｖ抑制劑之口服醫藥組合物 TWI469801B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11678908P 2008-11-21 2008-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201023859A TW201023859A (en) 2010-07-01
TWI469801B true TWI469801B (zh) 2015-01-21

Family

ID=41650279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW98139549A TWI469801B (zh) 2008-11-21 2009-11-20 有效ｈｃｖ抑制劑之口服醫藥組合物

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20120101049A1 (zh)
EP (1) EP2358355B1 (zh)
JP (1) JP5553839B2 (zh)
KR (1) KR20110087297A (zh)
CN (1) CN102223875A (zh)
AR (1) AR074391A1 (zh)
AU (1) AU2009316755B2 (zh)
BR (1) BRPI0921070A2 (zh)
CA (1) CA2738732A1 (zh)
CL (1) CL2011000878A1 (zh)
CO (1) CO6361900A2 (zh)
CY (1) CY1114892T1 (zh)
DK (1) DK2358355T3 (zh)
EA (1) EA022272B1 (zh)
EC (1) ECSP11011065A (zh)
ES (1) ES2445516T3 (zh)
HR (1) HRP20140097T1 (zh)
IL (1) IL211832A (zh)
MA (1) MA32812B1 (zh)
ME (1) ME01614B (zh)
MX (1) MX2011005151A (zh)
MY (1) MY155402A (zh)
NZ (1) NZ592383A (zh)
PE (1) PE20120032A1 (zh)
PL (1) PL2358355T3 (zh)
PT (1) PT2358355E (zh)
RS (1) RS53121B (zh)
SG (1) SG171771A1 (zh)
SI (1) SI2358355T1 (zh)
TN (1) TN2011000258A1 (zh)
TW (1) TWI469801B (zh)
UA (1) UA105777C2 (zh)
UY (1) UY32252A (zh)
WO (1) WO2010059667A1 (zh)
ZA (1) ZA201102029B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
SI2451438T1 (sl) * 2009-07-07 2014-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek za inhibitor virusne proteaze hepatitisa C
PE20131397A1 (es) 2010-09-30 2014-01-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv
WO2012048235A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
BR112013016480A2 (pt) 2010-12-30 2016-09-20 Abbvie Inc macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c
JP2014502620A (ja) 2010-12-30 2014-02-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
EP2583680A3 (en) 2011-10-21 2013-06-12 Abbvie Inc. Mono (PSI-7977) or combination treatment of DAAs for use in treating HCV
CA2861041A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor
JP2015509980A (ja) 2012-03-14 2015-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
JP2015516421A (ja) * 2012-05-07 2015-06-11 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ホールディングス・アイルランドＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｒｅｌａｎｄ １，１−ジメチルエチル［（１ｓ）−１−｛［（２ｓ，４ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１ｒ，２ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートの経口固形製剤
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EP2970335B1 (en) 2013-03-15 2019-05-08 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2017062840A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Trek Therapeutics, Pbc Combination therapy for the treatment of hepatitis c virus
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020503A1 (en) * 2003-05-21 2005-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AU2002351169B2 (en) * 2001-11-26 2007-09-20 Intas Pharmaceuticals Limited Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020503A1 (en) * 2003-05-21 2005-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO6361900A2 (es) 2012-01-20
CA2738732A1 (en) 2010-05-27
BRPI0921070A2 (pt) 2019-09-24
AU2009316755A1 (en) 2010-05-27
US20120101049A1 (en) 2012-04-26
UA105777C2 (uk) 2014-06-25
MA32812B1 (fr) 2011-11-01
ZA201102029B (en) 2011-11-30
AU2009316755B2 (en) 2015-10-08
PL2358355T3 (pl) 2014-04-30
EA022272B1 (ru) 2015-12-30
ME01614B (me) 2014-09-20
EA201100795A1 (ru) 2012-01-30
MX2011005151A (es) 2011-05-30
EP2358355B1 (en) 2013-11-06
HRP20140097T1 (hr) 2014-03-14
CN102223875A (zh) 2011-10-19
ES2445516T3 (es) 2014-03-03
JP2012509336A (ja) 2012-04-19
AR074391A1 (es) 2011-01-12
EP2358355A1 (en) 2011-08-24
IL211832A0 (en) 2011-06-30
TN2011000258A1 (en) 2012-12-17
DK2358355T3 (da) 2013-12-16
JP5553839B2 (ja) 2014-07-16
RS53121B (en) 2014-06-30
ECSP11011065A (es) 2011-06-30
CY1114892T1 (el) 2016-12-14
TW201023859A (en) 2010-07-01
US20150038532A1 (en) 2015-02-05
CL2011000878A1 (es) 2011-09-02
NZ592383A (en) 2012-11-30
MY155402A (en) 2015-10-15
PE20120032A1 (es) 2012-02-12
SI2358355T1 (sl) 2014-02-28
WO2010059667A1 (en) 2010-05-27
KR20110087297A (ko) 2011-08-02
PT2358355E (pt) 2014-01-08
IL211832A (en) 2015-02-26
SG171771A1 (en) 2011-07-28
UY32252A (es) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI469801B (zh) 有效ｈｃｖ抑制劑之口服醫藥組合物
TWI490216B (zh) 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物
RU2462250C2 (ru) Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
JP5491724B2 (ja) 生物学的利用能を向上した医薬組成物
JP6282645B2 (ja) ラセカドトリル脂質組成物
KR20160101167A (ko) 라세카도트릴 조성물
ES2325373T3 (es) Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida.
US7632853B2 (en) Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof
US20230310465A1 (en) Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients
KR20030074822A (ko) 약학 조성물
JP2017500355A (ja) ラセカドトリル組成物
KR100859781B1 (ko) 유비데카레논-함유 약학 조성물
AU2022249084A1 (en) Phospholipids as anion chelating agents in pharmaceutical formulations
JP2011504162A (ja) 経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees