JP6707532B2 - 低用量経口イソトレチノイン医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、食効が低減された低用量経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。

イソトレチノインはレチノイド（１３−シスレチノイン酸としても知られる）である。その水溶性が低いことにより、イソトレチノインの経口生物学的利用能は低い。国際公開第００／２５７７２号公報は、現在市販のイソトレチノイン配合物、即ち、「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）が約１００μｍの平均粒径のイソトレチノインを含有することにより、僅か２０％の経口生物学的利用能しかもたらされないことを開示する。従って、本出願は、低減された粒径を有するイソトレチノイン配合物を開示し、それにより経口生物学的利用能を向上させる。

米国特許第７，４３５，４２７号公報及び同第８，３６７，１０２号公報は、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）の配合物を包含する。これらの特許は、少なくとも２種の脂質賦形剤を含有するイソトレチノインの半固形懸濁液を含むカプセルを開示する。脂質賦形剤のうち一方は１０以上のＨＬＢ値を有し、もう一方は油性ビヒクルである。これらの特許は、「Ｌｉｄｏｓｅ技術」の使用に基づき、生物学的利用能が向上したイソトレチノイン配合物を提供する。

国際公開第００／２５７７２号公報 米国特許第７，４３５，４２７号公報 米国特許第８，３６７，１０２号公報

イソトレチノインは非常に高い催奇形性を有する。この薬物は、顧問皮膚科医によってのみ、又はその監督下でのみ処方される。従って、このような催奇性薬物の場合の用量の低減は非常に有益である。更に、イソトレチノインは、「食効」を有することが知られており、即ち、その吸収は胃の中にある食物の存在に依存する。従って、より低用量で食効が低減されたイソトレチノイン組成物を開発する必要がある。本発明者らは、市販のイソトレチノイン配合物、すなわち、「Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）及び「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）に比べて生物学的利用能が向上し、より低用量で、食効が低減された経口イソトレチノイン医薬組成物を開発した。これらの利点はより良好な患者の服薬コンプライアンスをもたらす。

本発明は、食効が低減された低用量経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明の経口医薬組成物は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む。本組成物は、更にカプセルに充填された分散体の形態である。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の経口医薬組成物を投与することによりざ瘡を治療する方法も提供する。

一態様において、本発明は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物を提供し、当該組成物は、経口投与された場合、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルと比較して低用量のイソトレチノインで等しい有効性をもたらし、当該用量は少なくとも１０％少ない。

別の態様において、本発明は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物を提供し、当該組成物は、経口投与された場合、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルと比較して低用量のイソトレチノインで等しい有効性をもたらし、当該用量は少なくとも２０％少ない。

別の態様において、本発明は、イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む低用量経口医薬組成物を提供し、当該組成物は、絶食条件及び飽食条件下で同等のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣにより低減された食効を示す。

上記態様の実施形態において、組成物は、飽食条件では約４５１．３８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、絶食条件では、約４５４．９２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを示す。

上記態様の別の実施形態において、組成物は、飽食条件では約６５１４．８６ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ、絶食条件では約５５６６．９０ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣを示す。

上記態様の別の実施形態において、組成物は、経口投与された場合、約１．１７の平均飽食／絶食ＡＵＣ比及び約０．９９の平均飽食／絶食Ｃ_ｍａｘ比を有する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）イソトレチノイン；及び
（ｂ）油性ビヒクルと
を含む低用量医薬組成物を提供する。

上記態様の一実施形態では、当該組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約１６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、約８ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇ、又は３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、カプセルに更に充填された分散体の形態である。

上記態様の別の実施形態では、油性ビヒクルとしては、落花生油、オリーブ油、大豆油、核油、アーモンド油、ベニバナ油、ヒマワリ油、パーム油、ゴマ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、ココヤシ油、綿実油、ブドウ種子油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

上記態様の別の実施形態では、油性ビヒクルは、組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量、好ましくは、組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の別の実施形態では、油性ビヒクルは、組成物の総重量の約７１％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の別の実施形態では、イソトレチノイン対油性ビヒクルの比は、約１：９９〜約９９：１の範囲である。

上記態様の別の実施形態では、当該組成物は、界面活性剤を更に含む。

上記態様の別の実施形態では、界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート、ポリエチレングリコールのモノニルフェニル、例えば、ナノキシノール、ポリオキシエチレンモノエステル、例えば、ポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、ポロキサマー、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

上記態様の別の実施形態では、界面活性剤は、組成物の総重量の約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０．０％ｗ／ｗの量で存在する。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、酸化防止剤、防腐剤、及びアルカリ安定剤等のその他の賦形剤をさらに含む。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、ワックスを含まない。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様のさらに別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_９０が３０μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_５０が１５μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_１０が７μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_９０が６０μｍ未満且つＤ_５０が４０μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

上記態様の更に別の実施形態では、組成物はイソトレチノインを含み、Ｄ_９０が６０μｍ未満、Ｄ_５０が４０μｍ未満、且つＤ_１０が２０μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である。

更に別の実施形態では、当該経口医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度において保管された場合安定している。

別の態様では、イソトレチノイン及び油性ビヒクルを含む低用量経口医薬組成物の調製方法が提供され、当該方法は、
（ａ）イソトレチノインを油性キャリア中に分散させることと、
（ｂ）分散体を粉砕して所望の粒径を得ることと、
（ｃ）上記分散体に１種以上の賦形剤を添加することと、
（ｄ）所望により、油性キャリアを工程（ｃ）の分散体に添加することと、
（ｅ）分散体をカプセルに充填することと
を含む。

上記態様の一実施形態では、工程（ａ）で使用される油性キャリアは、油性キャリアの総重量の少なくとも２５％ｗ／ｗの量で存在する。

更に別の態様では、本発明は、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を、本発明の低用量経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによって治療する方法を提供する。

上記態様の一実施形態では、本発明は、本発明の低用量経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによりざ瘡を治療する方法を提供する。

用語「イソトレチノイン」とは、その結晶質又は非晶質形態のイソトレチノイン、及びそのエステル、塩、又は誘導体を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「低用量」とは、現在許可される用量よりも少なくとも１０％少ないイソトレチノインの用量を意味する。

生物学的同等性は、健常ヒト被検者において飽食条件及び絶食条件下で「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）配合物と本発明の医薬組成物の薬物動態学的パラメータ、例えば、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを比較することによって確立される。

用語「ＡＵＣ」とは、医薬組成物投与後の時間血漿中濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆｉｎｉｔｙ}は、０時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ_０〜ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。

用語「Ｃ_ｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。

用語「ｔｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のＣ_ｍａｘに到達した時点を意味する。

本明細書で使用する用語「食効」とは、薬物吸収の程度を減少又は増加させる食物と薬の相互作用を意味する。これは、当該薬物又はその配合物がヒトに経口投与される場合の、同配合物が絶食状態又は食物なしで投与される場合の同じ値と比べた、食物と同時又は飽食状態における薬物のＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及び／又はｔ_ｍａｘの相対差を意味する。イソトレチノインは「食効」を示す、即ち、その吸収は胃の中にある食物の存在に依存する。

用語「Ｄ_１０」とは、粒子の１０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_１０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。「Ｄ_５０」とは、粒子の５０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_５０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。「Ｄ_９０」とは、粒子の９０％（ｗ／ｖ）が定義されたＤ_９０値よりも小さい粒径を有するイソトレチノインの粒径を意味する。

「定義されたＤ_１０値／Ｄ_５０値／Ｄ_９０値」とは、実施形態で定義される値を意味する。

好適な酸化防止剤の例としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤は、全組成物の約０．００２％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。

アルカリ安定剤の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、メグルミン、メチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な防腐剤の例としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書における用語「安定」とは化学的安定性を意味し、関連する全物質の１．５％ｗ／ｗ以下が、少なくとも３ヶ月間または組成物の使用に必要な範囲で４０℃および７５％相対湿度または２５℃および６０％相対湿度で安定性の加速条件下で保管時に生成される。

イソトレチノインの粉砕は、ジェットミル、ボールミル、または媒体ミル、例えば、サンドミル、「ＤＹＮＯ」（登録商標）ミル、またはビーズミル等の機械的手段を使用して油性ビヒクル中のイソトレチノイン分散体を湿式粉砕することによって達成される。これらのミルの粉砕媒体は、ステンレス鋼鉄ビーズまたは酸化ジルコニウムボール等の球状粒子を備え得る。

本発明は以下の実施例により更に説明されてもよく、この実施例は、例示のみを目的としており、特許請求の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

実施例１：

手順
１．ブチルヒドロキシアニソールおよびポリソルベート８０を大豆油（全組成物の３９．３６％ｗ／ｖ）中に溶解させて透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
３．工程２の分散体を粉砕し、Ｄ_９０が約２０μｍとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
４．大豆油の残りの量（全組成物の５２．０８％ｗ／ｖ）を撹拌しながら工程３の微粉化分散体に添加し、均一分散体を得た。
５．工程５の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。

溶出研究
下の表に示されるように、実施例１（イソトレチノイン１６ｍｇを含有）の医薬組成物を、ＦＤＡにより推奨される溶出媒体中の放出特性に関して、市販のイソトレチノイン配合物（「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）２０ｍｇカプセル）と比較した。
基準（Ｒ）：「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）２０ｍｇカプセル
試験（Ｔ）：イソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例１）

飽食状態下での薬物動態学的研究
実施例１（イソトレチノイン１６ｍｇを含有）の医薬組成物を、１５人の健常成人男性被検者について飽食条件下で市販のイソトレチノイン配合物（２０ｍｇ 「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセル）と比較した。

観察されたＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}を含む種々の薬物動態学的パラメータの値を計算し、以下の表１に記載する。
基準（Ｒ）：「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）２０ｍｇカプセル
試験（Ｔ）：イソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例１）

・試験の平均ｔ_ｍａｘ値は４．７８８８時間であり、基準の平均ｔ_ｍａｘ値は５．５１１１時間であり、これらは同等の吸収パターンを示す。
・飽食条件においては、試験プロトタイプは基準製品に対してＡＵＣ_０〜ｔが９０．１２％、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}が９１．５９％のＴ／Ｒ比を有し、同程度の吸収を示す。これらの値は８０％〜１２５％の規制で認められる基準内にある。しかしながら、吸収速度（Ｃ_ｍａｘ）については、９１．５４％〜１３４．７６％の９０％ ＣＩ範囲をもって比はわずかに高くなる（１１１．０７％）ことが観察される。

飽食条件および絶食条件における実施例１の配合物の比較薬物動態学的研究
実施例１（１６ｍｇ試験カプセル）の医薬組成物を１５人の健常成人男性被検者について飽食条件および絶食条件で比較した。

観察されたＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}を含む種々の薬物動態学的パラメータの値を計算し、以下の表２に記載する。
試験（Ａ）：絶食条件下のイソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例１）
試験（Ｂ）：飽食条件下のイソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例１）

・絶食条件下の試験プロトタイプの平均ｔ_ｍａｘ（３．７６６７時間）は飽食条件下で投与された場合（４．７８８８時間）と比べて約１．０２時間早い。
・絶食条件および飽食条件下における試験プロトタイプを比較すると、吸収速度（Ｃ_ｍａｘ）のＢ／Ａ比はほぼ一致している（９９．２２％）ことが観察される。Ｂ／Ａ比がＡＵＣ値については高くても（約１１６％〜１１７％）、３つのＰＫパラメータ（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、ＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}）、全ての９０％ＣＩは、８０％〜１２５％の規制で認められる基準内にある。

結論
・１６ｍｇ試験プロトタイプは、飽食条件下において基準製品（「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）２０ｍｇ）と同等の生物学的利用能を有する。これは試験用量の最高２０％の低減を積極的に支持する。
・食品は試験プロトタイプの薬物吸収の速度および程度に著しく影響を与えることが示されていない。実際に、Ｔ／Ｒ比およびＰＫパラメータの９０％ＣＩは、８０％〜１２５％の規制で認められる基準内にある。

実施例２：

手順
１．ブチルヒドロキシアニソールおよびポリソルベート８０を大豆油中に溶解させて透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
３．工程２の分散体を粉砕し、Ｄ９０が約２０μｍとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
４．工程３の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。
５．工程４の充填済みカプセルを、ゼラチン溶液を使用して封止した。

実施例３：

手順
１．ブチルヒドロキシアニソールを大豆油（全組成物の３９．３６％ｗ／ｖ）中に溶解させて透明溶液を形成した。
２．イソトレチノインを工程１の溶液に撹拌しながら添加し、均一分散体を得た。
３．工程２の分散体を粉砕し、Ｄ_９０が約２０μｍとなるような粒径のイソトレチノインを得た。
４．大豆油の残りの量（全組成物の５３．９３％ｗ／ｖ）を撹拌しながら工程３の微粉化分散体に添加し、均一分散体を得た。
５．工程４の分散体を硬ゼラチンカプセルに充填した。
６．工程５の充填済みカプセルを、ゼラチン溶液を使用して封止した。

Claims (8)

1. イソトレチノイン及び医薬として許容可能な賦形剤を含む、カプセル形態の低用量経口医薬組成物であって、
   前記組成物は、経口投与した場合に、市販のカプセルと比較して２０％少ない、約８ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇ、又は３２ｍｇの量のイソトレチノインの用量範囲を与え、ここで、市販のカプセルは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、又は４０ｍｇの容量範囲であり、
   Ｄ_９０が３０μｍ未満となる前記組成物中のイソトレチノインの粒径分布であり、
   前記組成物は、油性ビヒクル、界面活性剤、及び酸化防止剤を含み、前記油性ビヒクルは、前記組成物の総重量の約７１％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量で存在し、
   前記組成物は、ワックスを含まない、低用量経口医薬組成物。
2. 前記組成物は、カプセルに充填された分散体の形態である、請求項１に記載の低用量経口医薬組成物。
3. 前記油性ビヒクルは、落花生油、オリーブ油、大豆油、核油、アーモンド油、ベニバナ油、ヒマワリ油、パーム油、ゴマ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、ココヤシ油、綿実油、ブドウ種子油、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の低用量経口医薬組成物。
4. 前記界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート；ポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンモノエステル；ジオクチルナトリウムスルホサクシネート；ラウリル硫酸ナトリウム；レシチン；プロピレングリコールの脂肪酸エステル；グリセロールの脂肪酸エステル；ポロキサマー；並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の低用量経口医薬組成物。
5. 前記界面活性剤は、前記組成物の総重量の約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０．０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項４に記載の低用量経口医薬組成物。
6. Ｄ_５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項１に記載の低用量経口医薬組成物。
7. Ｄ_５０が１５μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項６に記載の低用量経口医薬組成物。
8. Ｄ_１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、または２μｍ未満となるイソトレチノインの粒径分布である、請求項１に記載の低用量経口医薬組成物。