RU2707753C2 - Низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения - Google Patents

Низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2707753C2
RU2707753C2 RU2017114924A RU2017114924A RU2707753C2 RU 2707753 C2 RU2707753 C2 RU 2707753C2 RU 2017114924 A RU2017114924 A RU 2017114924A RU 2017114924 A RU2017114924 A RU 2017114924A RU 2707753 C2 RU2707753 C2 RU 2707753C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isotretinoin
oil
pharmaceutical composition
composition
oral administration
Prior art date
Application number
RU2017114924A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017114924A3 (ru
RU2017114924A (ru
Inventor
Хариш Кумар Мадан
Ратинасабапати ВЕНКАТЕШВАРАН
Сумит Мадан
Рави КОЧХАР
Original Assignee
Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед filed Critical Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед
Publication of RU2017114924A publication Critical patent/RU2017114924A/ru
Publication of RU2017114924A3 publication Critical patent/RU2017114924A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2707753C2 publication Critical patent/RU2707753C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения в форме капсулы, содержащая изотретиноин, поверхностно-активное вещество и масляный носитель. Композиция при пероральном введении обеспечивает биоэквивалентность в условиях после еды при дозах 8 мг, 16 мг, 20 мг, 24 мг, 28 мг или 32 мг изотретиноина по сравнению с представленной на рынке капсулой, содержащей полутвердую суспензию изотретиноина в диапазоне 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг или 40 мг, соответственно. Заявленная композиции не содержит воск и гранулометрический состав частиц изотретиноина является таким, что D90 составляет менее 30 мкм. Осуществление изобретения позволяет получить композиции изотретиноина с низкой дозой и улучшенной биодоступностью, а также меньше подверженной влиянию пищи. 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложена низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения, меньше подверженная влиянию пищи. Данное изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Изотретиноин представляет собой ретиноид (также известный как 13-cis ретиноевая кислота). Вследствие низкой растворимости в воде биодоступность изотретиноина при пероральном введении низкая. В международной публикации согласно РСТ под номером WO 00/25772 изложено, что представленная в настоящее время на рынке композиция изотретиноина, т.е. Accutane®, содержит изотретиноин со средним размером частиц приблизительно 100 мкм, в результате чего биодоступность при пероральном введении составляет только 20%. Таким образом, в данной заявке раскрыта композиция изотретиноина с частицами меньшего размера, и, следовательно, улучшенной биодоступностью при пероральном введении.
Патенты US 7,435,427 и 8,367,102 охватывают представленную на рынке композицию Absorica®. В данных патентах изложены капсулы, содержащие полутвердую суспензию изотретиноина, содержащую по меньшей мере два липидных эксципиента, один из которых имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), равное или превышающее 10, а другой представляет собой масляный носитель. В основе этих патентов лежит применение технологии «Lidose» для получения композиции изотретиноина с улучшенной биодоступностью.
Изотретиноин имеет очень высокий тератогенный потенциал. Лекарство может быть назначено только консультирующим дерматологом или под его руководством. Таким образом, снижение дозы в случае такого тератогенного лекарства является целесообразным. Кроме того, известно, что изотретиноин подвержен влиянию пищи, т.е. его всасывание зависит от присутствия пищи в желудке. Таким образом, существует необходимость в разработке композиции изотретиноина, которая будет содержать более низкую дозу и будет менее подвержена влиянию пищи. Авторы данного изобретения разработали фармацевтическую композицию изотретиноина для перорального введения, где указанная композиция имеет улучшенную биодоступность, является низкодозовой и меньше подвержена влиянию пищи по сравнению с представленными на рынке композициями изотретиноина, т.е. Roaccutane® и Absorica®. Данные преимущества обеспечат лучшую комплаентность пациентов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении предложена низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения, меньше подверженная влиянию пищи. Фармацевтическая композиция для перорального введения по данному изобретению содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент. Данная композиция находится в форме дисперсии, которой дополнительно заполняют капсулы. В данном изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении. Также предложен способ лечения акне путем введения фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает эквивалентную эффективность при более низкой дозе изотретиноина по сравнению с представленными на рынке капсулами Absorica®, где указанная доза по меньшей мере на 10% ниже.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает эквивалентную эффективность при более низкой дозе изотретиноина по сравнению с представленными на рынке капсулами Absorica®, где указанная доза по меньшей мере на 20% ниже.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, которая содержит изотретиноин и фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция меньше подвержена влиянию пищи, о чем свидетельствуют сопоставимые значения Cmax и AUC натощак и после еды.
В воплощении вышеупомянутого аспекта композиция имеет среднее значение Cmax после еды приблизительно 451,38 нг/мл и среднее значение Cmax натощак приблизительно 454,92 нг/мл.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция имеет среднее значение AUC после еды приблизительно 6514,86 нг×ч/мл и среднее значение AUC натощак приблизительно 5566,90 нг×ч/мл.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция при пероральном введении имеет среднее отношение AUC после еды/натощак приблизительно 1,17 и среднее отношение Cmax после еды/натощак приблизительно 0,99.
В другом аспекте данного изобретения предложена низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая:
(а) изотретиноин и
(б) масляный носитель.
В одном воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно от 1 мг до 100 мг, от 5 мг до 50 мг, от 10 мг до 40 мг, от 9 мг до 36 мг или от 8 мг до 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 16 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция содержит изотретиноин в количестве приблизительно 8 мг, 16 мг, 20 мг, 24 мг, 28 мг или 32 мг.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта указанная композиция находится в форме дисперсии, которой дополнительно заполняют капсулы.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель включает арахисовое масло, оливковое масло, соевое масло, косточковое масло, миндальное масло, сафлоровое мало, подсолнечное масло, пальмовое масло, кунжутное масло, масло канолы, кукурузное масло, касторовое масло, кокосовое масло, масло из семян хлопка, масло из виноградных косточек и их смеси, но не ограничивается ими.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель присутствует в количестве от приблизительно 1% мас/мас до приблизительно 99% мас/мас от общей массы композиции; предпочтительно в количестве от приблизительно 10% мас/мас до приблизительно 95% мас/мас от общей массы композиции.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель присутствует в количестве от приблизительно 71% мас/мас до приблизительно 95% мас/мас от общей массы композиции.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта соотношение изотретиноина к масляному носителю варьирует приблизительно от 1:99 до приблизительно 99:1.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта поверхностно-активное вещество включает анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты; полисорбаты, полученные из лауриновой, пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот; моно-нонилфениловые эфиры полиэтиленгликолей, такие как ноноксинолы; полиоксиэтиленовые моноэфиры, такие как полиоксиэтилэтилена моностеарат, полиоксиэтилена монолаурат и полиоксиэтилена моноолеат; диоктила натрия сульфосукцинат; натрия лаурилсульфат; лецитин; сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля; сложные эфиры жирных кислот и глицерина; полоксамеры и их смеси, но не ограничивается ими.
В другом воплощении вышеупомянутого аспекта поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,05% мас/мас до приблизительно 10,0% мас/мас от общей массы композиции.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция дополнительно содержит другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, консерванты и щелочные стабилизаторы.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция не содержит воска.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D90 составляет менее 60 мкм, менее 55 мкм, менее 50 мкм, менее 45 мкм, менее 40 мкм, менее 35 мкм, менее 30 мкм, менее 25 мкм, менее 20 мкм, менее 15 мкм или менее 10 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D90 составляет менее 30 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D50 составляет менее 40 мкм, менее 35 мкм, менее 30 мкм, менее 25 мкм, менее 20 мкм, менее 15 мкм, менее 10 м или менее 5 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D50 составляет менее 15 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D10 составляет менее 20 мкм, менее 18 мкм, менее 17 мкм, менее 15 мкм, менее 12 мкм, менее 10 мкм, менее 8 мкм, менее 7 мкм, менее 5 мкм или менее 2 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D10 составляет менее 7 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D90 составляет менее 60 мкм и D50 составляет менее 40 мкм.
В следующем воплощении вышеупомянутого аспекта композиция содержит изотретиноин, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D90 составляет менее 60 мкм, D50 составляет менее 40 мкм и D10 составляет менее 20 мкм.
В следующем воплощении указанная фармацевтическая композиция для перорального введения стабильна при хранении при 40°С и относительной влажности 75% или при 25°С и относительной влажности 60% в течение периода времени по меньшей мере три месяца или в той мере, насколько необходимо для применения композиции.
В следующем аспекте предложен способ получения низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей изотретиноин и масляный носитель, где способ включает:
(а) диспергирование изотретиноина в масляном носителе;
(б) размол дисперсии для достижения желаемого размера частиц;
(в) добавление одного или нескольких эксципиентов к вышеупомянутой дисперсии;
(г) возможно, добавление масляного носителя к дисперсии стадии (в) и
(д) заполнение дисперсией капсул.
В одном воплощении вышеупомянутого аспекта масляный носитель, используемый на стадии (а), присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 25% мас/мас от общего количества масляного носителя.
В следующем аспекте данного изобретения предложен способ лечения акне, воспалений костно-мышечной системы и соединительной ткани, эмфиземы, язвенных болезней, опухолей шейки матки у ВИЧ-положительных женщин, рака легкого у курильщиков, рака кожи, нейробластомы, рецидивирующего рака предстательной железы, лейкоза, глиомы высокой степени злокачественности, злокачественных новообразований головы и шеи, множественной миеломы, грам-отрицательного фолликулита, трудно поддающейся лечению розацеа, пиодермии лица, псориаза, кожной красной волчанки, молниеносных угрей, плоскоклеточной карциномы или фотостарения кожи путем введения индивидууму, которому это необходимо, низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
В одном воплощении вышеуказанного аспекта изобретения предложен способ лечения акне путем введения индивидууму, которому это необходимо, низкодозовой фармацевтической композиции для перорального введения, предложенной в данном изобретении.
Термин «изотретиноин» относится к изотретиноину в кристаллической или аморфной форме, а также к его эфирам, солям или производным.
Термин «низкодозовая», используемый в данном описании, относится к дозе изотретиноина, где указанная доза по меньшей мере на 10% ниже, чем доза, разрешенная для медицинского применения в настоящее время.
Биоэквивалентность устанавливают путем сравнения фармакокинетических параметров, например, AUC и Cmax, фармацевтической композиции согласно данному изобретению и композиции Absorica® на здоровых людях натощак и после еды.
Термин «AUC» относится к площади под кривой «время-концентрация в плазме» после введения фармацевтической композиции. AUC0-inf обозначает площадь под кривой «время-концентрация в плазме» от момента времени 0 до бесконечности; AUC0-t обозначает площадь под кривой «время-концентрация в плазме» от момента времени 0 до момента времени t.
Термин «Cmax» относится к максимальной концентрации изотретиноина в крови после введения фармацевтической композиции.
Термин «tmax» относится к времени достижения Cmax после введения фармацевтической композиции, выраженном в часах.
Термин «влияние пищи» в данном документе означает взаимодействие между пищей и лекарством, которое уменьшает или увеличивает степень всасывания лекарства. Он относится к относительной разнице между AUC, Cmax, и/или tmax лекарства, когда указанное лекарство или его композицию вводят человеку перорально вместе с пищей или после еды, по сравнению с теми же значениями, когда ту же самую композицию вводят натощак или без пищи. Изотретиноин подвержен влиянию пищи, т.е. его всасывание зависит от присутствия пищи в желудке.
Термин "D10" относится к размеру частиц изотретиноина, где 10% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D10; "D50" относится к размеру частиц изотретиноина, где 50% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D50; "D90" относится к размеру частиц изотретиноина, где 90% (мас/об) частиц имеют размер менее указанного значения D90.
«Указанное значение D10 / значение D50 / значение D90» относится к значениям, указанным в воплощениях.
Примеры подходящих антиоксидантов включают бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, токоферол, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, пропилгаллат и их смеси, но не ограничиваются ими. Антиоксидант присутствует в количестве приблизительно от 0,002% мас/мас приблизительно до 2% мас/мас от общей композиции.
Примеры щелочных стабилизаторов включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат или бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия, гидроксид лития, триэтиламин, меглумин, метиламин и их смеси, но не ограничиваются ими.
Примеры подходящих консервантов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, сорбат калия и их смеси, но не ограничиваются ими.
Термин «стабильный» в данном документе относится к химической стабильности, когда при хранении в условиях ускоренной деградации при 40°С и относительной влажности 75% или при 25°С и относительной влажности 60% образуется не более 1,5% мас/мас родственных примесей в течение периода времени по меньшей мере три месяца или в той мере, насколько необходимо для применения композиции.
Уменьшение размера частиц изотретиноина достигается путем мокрого помола дисперсии изотретиноина в масляном носителе с помощью механических средств, таких как струйная мельница, шаровая мельница или мельница с использованием среды, такая как песчаная мельница, DYNO®-мельница или бисерная мельница. Дробильная среда в указанных мельницах может содержать сферические частицы, такие как бисер из нержавеющей стали или шарики из оксида циркония.
Данное изобретение может быть дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые служат исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1.
Figure 00000001
Методика:
1. Бутилгидроксианизол и полисорбат 80 растворяли в соевом масле (39,36% мас/об от общей композиции) для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D90 составлял приблизительно 20 мкм.
4. Оставшееся количество соевого масла (52,08% мас/об от общей композиции) добавляли к микронизированной дисперсии стадии 3 при перемешивании для получения однородной дисперсии.
5. Дисперсией стадии 5 заполняли твердые желатиновые капсулы.
Испытание «растворение»
Сравнивали профиль высвобождения фармацевтической композиции из Примера 1 (содержащей 16 мг изотретиноина) и представленной на рынке композиции изотретиноина (капсулы Absorica®, 20 мг) в среде растворения, рекомендованной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, Food and Drug Administration), как показано в следующих Таблицах:
Препарат сравнения (R): Капсулы Absorica®, 20 мг
Исследуемый препарат (Т): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1).
Figure 00000002
Figure 00000003
Исследование фармакокинетики в состоянии после еды
Фармацевтическую композицию из Примера 1 (содержащую 16 мг изотретиноина) сравнивали с представленной на рынке композицией изотретиноина (капсулы Absorica®, 20 мг) в состоянии после еды на 15 здоровых взрослых субъектах мужского пола.
Рассчитывали значения фармакокинетических параметров, включая наблюдавшиеся Cmax, AUC0-t и AUC0-inf, которые приведены в Таблице 1 ниже.
Препарат сравнения (R): Капсулы Absorica®, 20 мг
Исследуемый препарат (Т): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1).
Figure 00000004
- Средние значения tmax у исследуемого препарата и препарата сравнения составляли 4,7888 ч и 5,5111 ч, соответственно, что указывает на сопоставимый профиль всасывания.
- В состоянии после еды исследуемый прототип демонстрировал степень всасывания, сопоставимую с препаратом сравнения, при этом отношения T/R составили 90,12% и 91,59% для AUC0-t и AUC0-inf, соответственно. Данные значения находятся в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов. Однако, для скорости всасывания (Cmax) наблюдавшееся отношение было несколько более высоким (111,07%), при этом границы 90% ДИ составили 91,54% и 134,76%.
Фармакокинетическое исследование для сравнения композиции из Примера 1 в состоянии после еды и натощак
Фармацевтическую композицию из Примера 1 (16 мг исследуемые капсулы) сравнивали в состоянии после еды и натощак на 15 здоровых взрослых субъектах мужского пола.
Рассчитывали значения фармакокинетических параметров, включая наблюдавшиеся Cmax, AUC0-t и AUC0-inf, которые приведены в Таблице 2 ниже.
Исследуемый препарат (А): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1) в состоянии натощак
Исследуемый препарат (В): Капсулы изотретиноина, 16 мг (Пример 1) в состоянии после еды
Figure 00000005
- Среднее значение tmax для исследуемого прототипа в состоянии натощак (3,7667 ч) достигается приблизительно на 1,02 ч раньше, чем при введении после еды (4,7888 ч).
- При сравнении исследуемого прототипа в состоянии натощак и после еды наблюдали, что соотношение В/А для скорости всасывания (Cmax) близко к единице (99,22%). Несмотря на то, что соотношения В/А были несколько выше для значений AUC (приблизительно от 116% до 117%), 90% ДИ для всех трех фармакокинетических параметров (Cmax, AUC0-t и AUC0-inf) находился в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов.
Заключение:
- Биодоступность 16 мг исследуемого прототипа и препарата сравнения (Absorica® 20 мг) в состоянии после еды была сопоставима. Это подтверждает возможность снижения дозы исследуемого препарата на 20%.
- Данных о том, что пища будет существенным образом влиять на скорость и степень всасывания лекарственного средства из исследуемого прототипа, не получено. Наблюдавшиеся отношения T/R и 90% ДИ для фармакокинетических параметров находились в допустимых пределах 80%-125%, зафиксированных в рекомендациях уполномоченных органов.
Пример 2.
Figure 00000006
Методика:
1. Бутилгидроксианизол и полисорбат 80 растворяли в соевом масле для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D90 составлял приблизительно 20 мкм.
4. Дисперсией стадии 3 заполняли твердые желатиновые капсулы.
5. Заполненные капсулы стадии 4 запаивали с применением раствора желатина.
Пример 3.
Figure 00000007
Методика:
1. Бутилгидроксианизол растворяли в соевом масле (39,36% мас/об от общей композиции) для получения прозрачного раствора.
2. К раствору стадии 1 добавляли изотретиноин при перемешивании для получения однородной дисперсии.
3. Дисперсию стадии 2 размалывали до достижения такого размера частиц изотретиноина, чтобы D90 составлял приблизительно 20 мкм.
4. Оставшееся количество соевого масла (53,93% мас/об от общей композиции) добавляли к микронизированной дисперсии стадии 3 при перемешивании для получения однородной дисперсии.
5. Дисперсией стадии 4 заполняли твердые желатиновые капсулы.
6. Заполненные капсулы стадии 5 запаивали с применением раствора желатина.

Claims (12)

1. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы, содержащая изотретиноин, поверхностно-активное вещество и масляный носитель, где указанная композиция при пероральном введении обеспечивает биоэквивалентность в условиях после еды при дозах 8 мг, 16 мг, 20 мг, 24 мг, 28 мг или 32 мг изотретиноина по сравнению с представленной на рынке капсулой, содержащей полутвердую суспензию изотретиноина в диапазоне доз 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг или 40 мг, соответственно,
где указанная доза на 20% ниже, чем доза изотретиноина в представленной на рынке капсуле,
где указанная фармацевтическая композиция не содержит воска, и
где гранулометрический состав частиц изотретиноина в указанной фармацевтической композиции является таким, что D90 составляет менее 30 мкм.
2. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 1, где указанная композиция меньше подвержена влиянию пищи, о чем свидетельствуют сопоставимые значения Cmax и AUC натощак и после еды.
3. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 1, где композиция находится в форме дисперсии, которой дополнительно заполняют капсулы.
4. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 1, где масляный носитель выбран из группы, состоящей из арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, косточкового масла, миндального масла, сафлорового масла, подсолнечного масла, пальмового масла, кунжутного масла, масла канолы, кукурузного масла, касторового масла, кокосового масла, масла из семян хлопка, масла из виноградных косточек и их комбинации.
5. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 4, где масляный носитель присутствует в количестве от 71 до 95 мас.%/мас от общей массы композиции.
6. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 1, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из анионных, катионных или неионных поверхностно-активных веществ, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты; полисорбатов, полученных из лауриновой, пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот; моно-нонилфениловых эфиров полиэтиленгликолей, таких как ноноксинолы; полиоксиэтиленовых моноэфиров, таких как полиоксиэтилэтилена моностеарат, полиоксиэтилена монолаурат и полиоксиэтилена моноолеат; диоктила натрия сульфосукцината; натрия лаурилсульфата; лецитина; сложных эфиров жирных кислот и пропиленгликоля; сложных эфиров жирных кислот и глицерина; полоксамеров и их смесей.
7. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 6, где поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,05 до 10,0 мас.%/об от общей массы композиции.
8. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения в форме капсулы по п. 1, где гранулометрический состав частиц изотретиноина такой, что D90 составляет менее 30 мкм, D50 составляет менее 15 мкм и D10 составляет менее 10 мкм.
9. Низкодозовая фармацевтическая композиция для перорального введения согласно п. 1, где указанную композицию применяют для лечения акне.
RU2017114924A 2014-10-01 2015-05-29 Низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения RU2707753C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2827DE2014 2014-10-01
IN2827/DEL/2014 2014-10-01
PCT/IB2015/054080 WO2016051288A1 (en) 2014-10-01 2015-05-29 Low dose oral pharmaceutical composition of isotretinoin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017114924A RU2017114924A (ru) 2018-11-02
RU2017114924A3 RU2017114924A3 (ru) 2019-01-16
RU2707753C2 true RU2707753C2 (ru) 2019-11-29

Family

ID=55629490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114924A RU2707753C2 (ru) 2014-10-01 2015-05-29 Низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20160128962A1 (ru)
EP (1) EP3200877A4 (ru)
JP (1) JP6707532B2 (ru)
AU (1) AU2015326489A1 (ru)
BR (1) BR112017006779A2 (ru)
CA (2) CA2963206C (ru)
MA (1) MA40781A (ru)
MX (2) MX2017004312A (ru)
RU (1) RU2707753C2 (ru)
WO (1) WO2016051288A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017001963A2 (pt) * 2014-07-31 2017-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Ltd composição farmacêutica oral, seu processo de preparação e método de tratamento
US10517846B2 (en) 2016-05-26 2019-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions for treating acne
WO2018073751A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Method of treating acne
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
WO2023080189A1 (ja) * 2021-11-04 2023-05-11 興和株式会社 医薬品
TW202320776A (zh) * 2021-11-04 2023-06-01 日商興和股份有限公司 膠囊劑
US12016830B2 (en) 2022-07-01 2024-06-25 Acrotech Biopharma, LLC Pharmaceutical compositions comprising isotretinoin and processes for preparation and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025772A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions of and process for producing isotretinoin having low particle size
US20120321579A1 (en) * 2011-01-24 2012-12-20 Anterios, Inc. Surfactant compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
FR2807662A1 (fr) * 2000-04-12 2001-10-19 Cll Pharma Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif verulent disperse dans un liquide et ses applications
DE60104206T2 (de) * 2000-09-22 2005-09-22 Galephar M/F Halbfeste arzneizubereitung enthaltend isotretinoin
EA200400782A1 (ru) * 2001-12-06 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Композиция изотретиноина с измельчением компонентов до степени наночастиц
US10028972B2 (en) * 2010-10-21 2018-07-24 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of anti-acne agents
US9078925B2 (en) * 2012-06-18 2015-07-14 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
AU2016268489A1 (en) * 2015-05-25 2017-12-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025772A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions of and process for producing isotretinoin having low particle size
US20120321579A1 (en) * 2011-01-24 2012-12-20 Anterios, Inc. Surfactant compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 14-й вып./ Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-2006. 2005. - С.320. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2963206A1 (en) 2016-04-07
MX2017004312A (es) 2017-07-07
US20160128962A1 (en) 2016-05-12
MA40781A (fr) 2017-08-08
EP3200877A4 (en) 2018-05-23
CA2963206C (en) 2023-09-26
RU2017114924A3 (ru) 2019-01-16
BR112017006779A2 (pt) 2018-01-09
AU2015326489A1 (en) 2017-04-27
WO2016051288A1 (en) 2016-04-07
RU2017114924A (ru) 2018-11-02
CA3207801A1 (en) 2016-04-07
EP3200877A1 (en) 2017-08-09
JP6707532B2 (ja) 2020-06-10
JP2017530149A (ja) 2017-10-12
MX2020009444A (es) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2707753C2 (ru) Низкодозовая фармацевтическая композиция изотретиноина для перорального введения
Wadhwa et al. Emulsion forming drug delivery system for lipophilic drugs
US20170326092A1 (en) Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
WO2012035480A2 (en) Pharmaceutical compositions of curcumin
US20180193299A1 (en) Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
US9700535B2 (en) Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
KR20160149398A (ko) 비타민 c 전달 시스템 및 그 리포솜 조성물
US9750711B2 (en) Low dose oral pharmaceutical composition of isotretinoin
CN103405385A (zh) 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法
WO2022116987A1 (zh) 阿昔替尼的自微乳组合物
KR101200169B1 (ko) 플루비프로펜을 함유하는 고체 자가 유화 약물 전달 조성물
US20240000722A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising isotretinoin and processes for preparation and uses thereof