CN103948911A - 一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法，所述药物活性成分棘白菌素类抗真菌药物为醋酸卡泊芬净，另外药物活性成分还包含与卡泊芬净有协同作用的抗真菌药多烯类、三唑类，该缓释微球包括以微球总重量计，0.1%—30%（w/w）的活性成分，占微球重量60%—99.9%的分子量为5，000—200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0%—10%的药学上可接受的其他辅料。本发明的缓释微球平均粒径为5—20μm，包封率大于85%。该缓释微球缓释期长达50天，明显减少用药次数，提高了生物利用度，降低了药物的毒副作用，有利于临床治疗。该产品生产工艺重现性好，可行性好。
Description
技术领域
本发明涉及缓释微球制剂技术领域，尤其涉及一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及制备方法。
背景技术
随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广发使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也明显增多。因此，研发新型抗真菌药物是治疗真菌感染的首选手段，迄今为止，主要有3种药物可用于系统的抗真菌治疗：多烯类，如两性霉素B及其脂质体；三唑类，如伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；棘白菌素。这类药品在治疗真菌感染中占有非常重要的地位。
自1958年至今，两性霉素B已成为抗真菌治疗的金标准，但由于其严重的输液反应、肾毒性及贫血等不良反应而限制了它在临床中的广泛应用。
而唑类药物也因对肾脏及视网膜的副作用，以及与其他药物间的相互作用而使用受限，如伏立康唑可造成100%的使用者出现视网膜电位改变，33%可有暂时的视力障碍；再如氟康唑和伏立康唑有50%的交叉耐药机会。所以棘白菌素的开发便成了研发的重点。
棘白菌素类抗真菌药物是在早期发现的一组新环肽类化合物，主要作用在细胞壁上。2002年第一个棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净面世，美国FDA在2004年批准此药用于真菌感染的治疗，FDA在2008年批准此药用于治疗儿童念珠菌感染，年龄在3个月～l7岁的儿童均可使用。
卡泊芬净是一种抗真菌类药，其组成为新型多肽类物质，主要作用的部位在真菌细胞壁。真菌细胞壁主要是由β一(1，3)一D一葡聚糖组成的，其主要作用为维持真菌的正常生理功能和细胞生长，通过β-(1，3)一D葡聚糖合成酶催化转运将P一(1，3)-D-葡聚糖转变成葡萄糖基。卡泊芬净的作用机制为对真菌细胞壁上的P一(1，3)一D-葡聚糖的合成进行非竞争性抑制，将真菌细胞壁上的正常结构破坏，能够有效的对抗真菌活性，因为只有在卡氏肺囊虫及真菌原体上存在
P一(1，3)．D．葡聚糖，所以哺乳动物经过卡泊芬净治疗后不会出现类似两性霉素B样的细胞毒性，且卡泊芬净的耐受性更好。
目前醋酸卡泊芬净是一种注射用冻干粉，给药方式是静脉滴注，每天给药一次；两性霉素B给药方式是静脉滴注或鞘内给药，每天给药一次；氟康唑给药方式是口服给药，每天给药一次；伊曲康唑给药方式是静脉滴注或口服，每天给药一次；伏立康唑给药方式是静脉滴注或口服，每天给药一次；泊沙康唑给药方式是口服悬液剂，每天给药一次。抗菌药物常需给药几日，给药频繁，而近年来发展的缓释微球新剂型，它是以高分子材料为载体制成的给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，微球直径大小一般0.3—100μm。不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。这类剂型的开发，对于发展缓释与靶向给药系统有重要的意义。
本发明研制的制剂不仅以缓释微球形式给药，有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数和药物耐受性，提高病人的适应性，方便临床使用和患者接受。它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。同时它采用抗真菌药物联合应用在药动学、药效学上互补，产生协同作用，减少耐药性，缩短疗程，降低单个药物的剂量，扩大抗菌谱，可明显提高疗效并减少药物的毒副作用。
发明内容
目前主要有3种药物可用于系统的抗真菌治疗：多烯类、三唑类、棘白菌素类，尽管这些药物在体外实验中均表现出较高的抗真菌活性，但目前临床上治疗疗效仍不尽人意。抗真菌药物的联合应用理论上药动学、药效学的互补，减少耐药性的产生，缩短疗程，降低单个药物的剂量，扩大抗菌谱等优势，可提高疗效并减少药物的毒副作用。因此，本发明针对现有现状，加以改进，提供一种以醋酸卡泊芬净联合多烯类或三唑类为活性成分制备抗真菌缓释微球制剂。缓释微球制剂与普通制剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用；同时联合用药，能产生协同作用，提高疗效、减少药物毒性，扩大抗菌谱，具有很高的临床价值。
一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂是一种缓释注射剂，其活性成分为醋酸卡泊芬净，及具有协同作用的抗真菌药多烯类、三唑类。该制剂含有占微球重量0.1%—30%（w/w）的活性成分，占微球重量60%—80%的分子量为5，000—200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0.1%—20%的药学上可接受的其他辅料，所述缓释微球平均粒径为5—20μm，包封率大于85%。具有协同作用的抗真菌药多烯类可选自两性霉素B，三唑类可选自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一种或其混合物。醋酸卡泊芬净和具有协同作用的抗真菌药比例为1:1—5:1。可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可选自聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）、聚羟丁酸（PHB）、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸（PDA）、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物。可生物降解且具生物相容性的高分子材料，优选聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）其中的一种或其混合物。聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）分子量范围均在5，000—200，000道尔顿。药学上可接受的其他辅料包括明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂及赋形剂，明胶其用量范围为0.1%—5%，甘油其用量范围为0.1%—5%，其乳化稳定剂选自聚乙烯醇（PVA），其用量范围为0.1%—5%，增溶剂选自增溶剂选自无水乙醇、丙二醇其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1%—5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1%—10%。
一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其制备方法为：
第一步，首先将活性成分、明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；
第二步，将W/O/W复乳室温下磁力搅拌，除去有机溶剂，超速离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂。
一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
称取10g醋酸卡泊芬净、10g两性霉素B 、20g明胶、20g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、20ml无水乙醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取800g聚丙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至聚乙烯醇水溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机溶剂，超速离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入90g山梨醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均5—20μm。
精密称取实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是89.6%和9.2%。
对实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例1 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表1所示：
表1 实施例1 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂50min即达到峰浓度， 峰浓度为(11.14±1.21 ) μg m L-1，20d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为95%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例1制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例2
称取60g醋酸卡泊芬净、20g氟康唑、30g明胶、30g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、30ml丙二醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取720g聚乙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml纯化水中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入70g甘露醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—20μm。
精密称取实施例2制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例2制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是88.1%和9.6%。
对实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例2制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表2所示：
表2 实施例2 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂58min即达到峰浓度， 峰浓度为(10.02±1.34 ) μg m L-1，25d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为91%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例2制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于 疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例3
称取110g醋酸卡泊芬净、30g伊曲康唑、40g明胶、40g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、40ml无水乙醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取700g聚丙交酯—乙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入40g甘露醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—15μm。
精密称取实施例3制备的载药醋酸卡泊芬净组合物缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例3制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是90.4%和8.8%。
对实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例3制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表3所示：
表3 实施例3 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂45min即达到峰浓度， 峰浓度为(14.45±2.14 ) μg m L-1，25d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为86%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例3制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例4
称取150g醋酸卡泊芬净、50g伏立康唑、40g明胶、40g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、20g苯甲酸钠、10ml丙二醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取300g聚丙交酯—乙交酯和350g聚丙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入蒸馏水中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入40g乳糖，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均5—15μm。
精密称取实施例4制备的载药醋酸卡泊芬净组合物缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例4制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是87.2%和9.5%。
对实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例4制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表4所示：
表4 实施例4 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂65min即达到峰浓度， 峰浓度为(10.97±2.17 ) μg m L-1，30d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为94%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例4制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于 疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例5
称取200g醋酸卡泊芬净、50g泊沙康唑、40g明胶、40g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、20ml无水乙醇、10ml丙二醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取350g聚丙交酯—乙交酯和300g聚乙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入50g蔗糖，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—20μm。
精密称取实施例5制备的载药醋酸卡泊芬净组合物缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例5制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是86.9%和15.2%。
对实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例5制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表5所示：
表5 实施例5 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂32min即达到峰浓度， 峰浓度为(15.39±2.17 ) μg m L-1，25d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为93%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例5制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于 疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例6
称取180g醋酸卡泊芬净、30g两性霉素B、40g伊曲康唑、40g明胶、40g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、30ml丙二醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取600g聚丙交酯和300g聚乙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入50g蔗糖，50g山梨醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—20μm。
精密称取实施例6制备的载药醋酸卡泊芬净组合物缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例6制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是87.5%和13.2%。
对实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例6制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表6所示：
表6 实施例6 制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为10.5h。实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂44min即达到峰浓度， 峰浓度为(10.88±1.27 ) μg m L-1，25d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为88%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例6制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于 疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例7
称取250g醋酸卡泊芬净、30g氟康唑、30g伏立康唑、50g明胶、50g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、20ml无水乙醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取800g聚丙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入50g蔗糖，50g甘露醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—15μm。
精密称取实施例7制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例7制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是89.2%和11.5%。
对实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例7制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表7所示：
表7 实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为15.2h。实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂42min即达到峰浓度， 峰浓度为(9.14±1.07 ) μg m L-1，25d内血药浓度较平稳，35天时仍能检测到药物，说明实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为79%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例7制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂对于 疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
实施例8
称取200g醋酸卡泊芬净、30g两性霉素B、30g泊沙康唑、30g明胶、30g甘油、20ml0.5%聚乙烯醇溶液、30ml无水乙醇溶于蒸馏水中，得内水相；称取600g聚乙交酯溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，置于机械搅拌器上，室温下以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入40g甘露醇，冷冻干燥，分装成实际载药量在500mg剂量的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，粒径平均10—20μm。
精密称取实施例8制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球5g溶于1mL二氯甲烷，分次加入30mL和20mL纯化水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以纯化水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例8制备的载药醋酸卡泊芬净缓释微球中药物含量，据此计算包封率和载药量分别是89.2%和11.5%。
对实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例8制备的醋酸卡泊芬净缓释微球，每份50mg，置于35个100mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、1小时、1天、4、10、15、20、25、30、35天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液（1:1v/v），色谱柱为C18 50×2mm，流动相为1：1的含有0.1%三氟醋酸和含有1%三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药测定结果如表8所示：
表8 实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂的体外释药实验结果
采用酶标仪测定大鼠注射实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净后的荧光强度，评价实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂在大鼠体内的药物代谢动力。大鼠20只，禁食(不禁水)12 h以上，随机分为2组，每组10只，实验组皮下注射实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂（剂量相当于3.5mg kg-1），对照组静脉滴注已上市注射用卡泊芬净（剂量相当于3.5mg kg-1），分别于一定的时间间隔采血，分别测定药物药代动力学。已上市注射用卡泊芬净15min即达到峰浓度， 峰浓度为(22.13±2.14 ) μg m L-1，然后很快消除，18h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到，半衰期(t )为15.2h。实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂29min即达到峰浓度， 峰浓度为(14.35±2.14) μg m L-1，20d内血药浓度较平稳， 35天时仍能检测到药物，说明实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂具有明显的缓释作用。
比较实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂和已上市注射用卡泊芬净对热带假丝酵母菌的抑制率，结果表明，实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂组转阴率为97%，而已上市注射用卡泊芬净组阴率为65%，因此，实施例8制备的一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂疗效优于已上市注射用卡泊芬净。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，做出具体的改变或变化均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征在于该缓释微球是一种缓释注射剂，其特征是：其活性成分为醋酸卡泊芬净，及具有协同作用的抗真菌药多烯类、三唑类，所述制剂含有占微球重量0.1%—30%（w/w）的活性成分，占微球重量60%—80%的分子量为5，000—200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0.1%—20%的药学上可接受的其他辅料，所述缓释微球平均粒径为5—20μm，包封率大于85%。
2.根据权利要求1所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：具有协同作用的抗真菌药多烯类可选自两性霉素B，三唑类可选自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一种或其混合物。
3.根据权利要求1所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：醋酸卡泊芬净和具有协同作用的抗真菌药比例为1:1—5:1。
4.根据权利要求1所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可选自聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）、聚羟丁酸（PHB）、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸（PDA）、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物。
5.根据权利要求4所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，优选聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）其中的一种或其混合物。
6.根据权利要求5所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：所述的聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯—乙交酯（PLGA）分子量范围均在5，000—200，000道尔顿。
7.根据权利要求1所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是：所述的药学上可接受的其他辅料包括明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂及赋形剂，明胶其用量范围为0.1%—5%，甘油其用量范围为0.1%—5%，其乳化稳定剂选自聚乙烯醇（PVA），其用量范围为0.1%—5%，增溶剂选自无水乙醇、丙二醇其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1%—5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1%—10%。
8.根据权利要求1所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂，其特征是采用复乳—液中干燥法，分两步制备微球，其特征是：
第一步，首先将活性成分、明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；
第二步，将W/O/W复乳室温下磁力搅拌，除去有机溶剂，超速离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂。
9.根据权利要求8所述一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂制备方法，其特征是：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。
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