CN102058519A - 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 - Google Patents
一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102058519A CN102058519A CN2010105517478A CN201010551747A CN102058519A CN 102058519 A CN102058519 A CN 102058519A CN 2010105517478 A CN2010105517478 A CN 2010105517478A CN 201010551747 A CN201010551747 A CN 201010551747A CN 102058519 A CN102058519 A CN 102058519A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- voriconazole
- slow
- suppository
- release
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 239000000829 suppository Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 38
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 16
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 16
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 7
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 6
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 6
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 3
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100515520 Arabidopsis thaliana XI-J gene Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940096973 urethral suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 229940010175 vfend Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，本发明的伏立康唑缓释栓剂由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，通过本发明的制备方法将极难溶的伏立康唑通过增溶后，制备成缓释微球，经灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。本发明的制备方法简单，制得的栓剂具有缓释特性，避免了口服给药产生的首过效应和静脉给药对全身脏器的毒性作用，特别是针对重症监护室患者、严重真菌感染患者、儿童及老年患者，减少了频繁给药给患者带来的痛苦，改善用药的依从性，提高药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole CAS NO.：137234-62-9)于2002年5月被美国FDA批准上市，商品名为“Vfend”，中文名“威凡”，其化学结构式如附图1。伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要应用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用各AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高严重真菌感染的病人数亦在不断增多。
据报道，真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位，且近年来有明显增加的趋势。重症监护室(intensive care u-nit，ICU)患者不仅基础状态较差，而且经常要接受广谱抗生素的长期治疗以及多种创伤性操作的诊疗，导致免疫功能受损，一旦发生真菌感染，其住院时间和病死率甚高。
栓剂(Suppository)指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等局部作用，后来又发现栓剂尚可通过直肠吸收药物发挥全身作用，并可避免肝脏的首过效应。
栓剂按给药途径分类不同分为：直肠用、阴道用、尿道用栓剂等，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、牙用栓等，其中最常用的是肛门栓和阴道栓。
直肠给药栓剂中药物的主要吸收途径有：①药物通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，代谢后，再由肝脏进入人体循环。②药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入体循环起全身作用。③药物通过直肠淋巴系统吸收。阴道栓给药后，因阴道附近的血管几乎均与体循环相连，故药物的吸收不经肝脏，且吸收速度较快、较强。
栓剂的作用特点：①药物不受或少受胃肠道pH值或酶的破坏；②避免药物对胃黏膜的刺激性；③中下直肠静脉吸收可避免肝脏首过作用；④适宜于不能或不愿口服给药的患者；⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部作用。
伏立康唑在水中的溶解度极低，其化学性质在溶液状态下不稳定，易水解成它的对应异构体(2S，3R)构型。伏立康唑上市剂型有：冻干粉针、片剂、干混悬剂，但注射给药顺应性差，尤其是那些需要频繁给药的药物，对病人来说极其不便，因此有必要进行伏立康唑非注射给药途径的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，用于获得具有药物缓释功能的伏立康唑栓剂，从而降低伏立康唑的毒副作用。
本发明的一种伏立康唑缓释栓剂，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为：
伏立康唑 2.5％～20％
增溶剂 5％～40％
缓释材料 2％～20％
乳化剂 5％～10％
分散介质 10％～60％
赋形剂 25％～80％
所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；
所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；
所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物；
所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的一种或两种以上的混合物。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明的伏立康唑缓释栓剂的制备方法，包含如下步骤：
1)、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：将纯化水加热至60℃～90℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％～20％的羟丙基-β-环糊精溶液，再加入伏立康唑，搅拌0.5h～2h，配制成5mg/ml～40mg/ml的伏立康唑溶液；
2)、微球的制备取壳聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化剂和液体石蜡，搅拌，乳化0.5h～2h，调节PH≥7，搅拌，交联0.5h～2h，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球；其中，伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液中，乳化剂∶液体石蜡的用量体积比为5ml～15ml∶0.5ml～5ml∶15ml～40ml；
3)、将PEG4000和PEG6000按质量比1∶1～7∶1的比例混合，在50℃～90℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000总质量0.01～0.5倍的伏立康唑缓释微球，灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
优选的，所述缓释基质为壳聚糖。
优选的，所述乳化剂为司盘-80或吐温-80。
优选的，所述调节PH物质为HCl溶液或NaOH溶液。
优选的，所述HCl溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L，NaOH溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
与现有技术相比，本发明的技术有如下优点：
1.采用科学的配方和合理的制备方法，获得伏立康唑缓释栓剂，其制备方法简单，工艺合理，生物利用度高，同时解决了普通栓剂释放过快的特性，大大降低伏立康唑的毒副作用。
2.将伏立康唑制成微球，并将载药微球制成栓剂，从而制备出伏立康唑缓释药物新剂型，具有较好的缓释作用，可延长药物在体内的作用时间，能很好的发挥伏立康唑的抗真菌作用，同时最大限度的降低其毒副作用，使其成为抗真菌靶向给药新剂型。
3.本发明采用肛门给药行式，剂量和用法为每次200mg(以伏立康唑计)。该栓剂广泛用于治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染，尤其应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
附图说明
图1为伏立康唑的化学结构式。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。
实施例1：
伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：
1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：
将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度19％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成20mg/ml的伏立康唑溶液。
2、微球的制备：
称取0.3g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.5ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。
3、栓剂的制备：
将12gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
栓剂的重量差异：
参照2010版《中国药典》附录ID重量差异检查法检查，做3组试验，每组取供试品10粒，检查结果见表1：
表1 伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果
融变时限：
参照2010版《中国药典》附录X B融变时限检查法检查，取供试品3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。
检查结果：3粒均在30分钟内全部溶解。
微生物限度：
参照2010版《中国药典》附录XI J微生物检查法检查。
检查结果：细菌数≤1000个/g，霉菌和酵母菌≤100个/g，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌未检出。
药物释放度：
参照2010版《中国药典》附录XIX D体外药物释放度检查。
取伏立康唑缓释栓剂置药物溶出仪中，于0.5、1、2、4、6、8小时取样5ml并及时补液，用紫外分光光度计于波长265nm处检查含量。
表2 伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果
时间(h) 累计释放百分率(％)
0.5 8.92
1 21.08
2 42.34
4 77.21
6 89.06
8 94.02
由表2可知药物在0.5h释放百分率为8.92％，远低于40％，因此没有突释效应，呈缓释释放特性，具有缓释作用。
实施例2：
伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：
1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：
将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1h，配制成5mg/ml的伏立康唑溶液；
2、微球的制备：
称取0.1g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入20ml液体石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2.0ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球；
3、栓剂的制备：
将10gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
实施例3：
伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：
1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：
将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度18％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成10mg/ml的伏立康唑溶液。
2、微球的制备：
称取0.2g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入25ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.0ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。
3、栓剂的制备：
将12gPEG4000和3gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
实施例4：
伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：
1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：
将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成30mg/ml的伏立康唑溶液。
2、微球的制备：
称取0.3g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2.6ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。
3、栓剂的制备：
将14gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
实施例5：
伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：
1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：
将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成40mg/ml的伏立康唑溶液。
2、微球的制备：
称取0.5g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.8ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。
3、栓剂的制备：
将12gPEG4000和4gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用，在本发明构思范围内，所进行的添加、交换、替换等，也应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种伏立康唑缓释栓剂，其特征在于，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为：
伏立康唑 2.5％～20％
增溶剂 5％～40％
缓释材料 2％～20％
乳化剂 5％～10％
分散介质 10％～60％
赋形剂 25％～80％
所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；
所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；
所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物；
所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的一种或两种以上的混合物。
2.一种制备如权利要求1所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：将纯化水加热至60℃～90℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％～20％的羟丙基-β-环糊精溶液，再加入伏立康唑，搅拌0.5h～2h，配制成5mg/ml～40mg/ml的伏立康唑溶液；
2)、微球的制备：取壳聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化剂和液体石蜡，搅拌，乳化0.5h～2h，调节PH≥7，搅拌，交联0.5h～2h，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球；其中，伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液中，乳化剂∶液体石蜡的用量体积比为5ml～15ml∶0.5ml～5ml∶15ml～40ml；
3)、将PEG4000和PEG6000按质量比1∶1～7∶1的比例混合，在50℃～90℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000总质量0.01～0.5倍的伏立康唑缓释微球，灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。
3.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述缓释基质为壳聚糖。
4.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述乳化剂为司盘-80或吐温-80。
5.根据权利要求2所述的伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述调节PH物质为HCl溶液或NaOH溶液。
6.根据权利要求5所述伏立康唑缓释栓剂的方法，其特征在于，所述HCl溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L，NaOH溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105517478A CN102058519B (zh) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105517478A CN102058519B (zh) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102058519A true CN102058519A (zh) | 2011-05-18 |
| CN102058519B CN102058519B (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=43994148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105517478A Active CN102058519B (zh) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102058519B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102631544A (zh) * | 2012-04-26 | 2012-08-15 | 吉林大学珠海学院 | 一种中西结合抗真菌脂质体及其制备方法 |
| CN103040833A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-04-17 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种伏立康唑的药物组合以及制备方法 |
| CN103948911A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-30 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法 |
| CN104274485A (zh) * | 2013-09-03 | 2015-01-14 | 江西丽华鑫朗药业科技有限公司 | 一种复合纯天然植物淀粉生物降解的止血粉 |
| CN108187069A (zh) * | 2018-03-04 | 2018-06-22 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种伏立康唑药物组合物及其制剂 |
| US11141417B2 (en) | 2013-01-11 | 2021-10-12 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Voriconazole inclusion complexes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1261287A (zh) * | 1997-06-21 | 2000-07-26 | 辉瑞大药厂 | 含有伏利康唑的药物制剂 |
| US20050112204A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-05-26 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
| CN1686136A (zh) * | 2005-05-09 | 2005-10-26 | 张文芳 | 伏立康唑制剂及其制备方法 |
| CN101390836A (zh) * | 2008-10-01 | 2009-03-25 | 山东省眼科研究所 | 抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用 |
| WO2010084505A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-07-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable topical formulation comprising voriconazole |
-
2010
- 2010-11-19 CN CN2010105517478A patent/CN102058519B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1261287A (zh) * | 1997-06-21 | 2000-07-26 | 辉瑞大药厂 | 含有伏利康唑的药物制剂 |
| US20050112204A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-05-26 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
| CN1686136A (zh) * | 2005-05-09 | 2005-10-26 | 张文芳 | 伏立康唑制剂及其制备方法 |
| WO2010084505A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-07-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable topical formulation comprising voriconazole |
| CN101390836A (zh) * | 2008-10-01 | 2009-03-25 | 山东省眼科研究所 | 抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102631544A (zh) * | 2012-04-26 | 2012-08-15 | 吉林大学珠海学院 | 一种中西结合抗真菌脂质体及其制备方法 |
| CN102631544B (zh) * | 2012-04-26 | 2014-04-02 | 吉林大学珠海学院 | 一种中西结合抗真菌脂质体及其制备方法 |
| CN103040833A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-04-17 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种伏立康唑的药物组合以及制备方法 |
| US11141417B2 (en) | 2013-01-11 | 2021-10-12 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Voriconazole inclusion complexes |
| CN104274485A (zh) * | 2013-09-03 | 2015-01-14 | 江西丽华鑫朗药业科技有限公司 | 一种复合纯天然植物淀粉生物降解的止血粉 |
| CN103948911A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-30 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法 |
| CN103948911B (zh) * | 2014-04-23 | 2016-04-20 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法 |
| CN108187069A (zh) * | 2018-03-04 | 2018-06-22 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种伏立康唑药物组合物及其制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102058519B (zh) | 2013-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102058519B (zh) | 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 | |
| Yang et al. | In vivo biodistribution, biocompatibility, and efficacy of sorafenib-loaded lipid-based nanosuspensions evaluated experimentally in cancer | |
| Jaferian et al. | Colon cancer targeting using conjugates biomaterial 5-flurouracil | |
| AU2017368901B2 (en) | Calcium lactate compositions and methods of use | |
| CN101259106A (zh) | 含有头孢菌素的纳米控释组合物 | |
| Jiang et al. | PLGA nanoparticle platform for trans-ocular barrier to enhance drug delivery: a comparative study based on the application of oligosaccharides in the outer membrane of carriers | |
| Shang et al. | Enhancing cancer chemo-immunotherapy by biomimetic nanogel with tumor targeting capacity and rapid drug-releasing in tumor microenvironment | |
| Hong et al. | Annonaceous acetogenins nanosuspensions stabilized by PCL-PEG block polymer: significantly improved antitumor efficacy | |
| CN101028274A (zh) | 治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸制剂及其制备方法 | |
| CN102697795B (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物 | |
| CN101129375B (zh) | 长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法 | |
| Wang et al. | Development of poly (hydroxyethyl methacrylate) nanogel for effective oral insulin delivery | |
| Li et al. | Anti-tumor efficacy of folate modified PLGA-based nanoparticles for the co-delivery of drugs in ovarian cancer | |
| US20110201680A1 (en) | formulation of silymarin with high efficacy and prolonged action and the preparation method thereof | |
| Li et al. | Preparation, physical characterization, pharmacokinetics and anti-hyperglycemic activity of esculetin-loaded mixed micelles | |
| Labib El Gendy et al. | Effect of nanoparticles on the therapeutic efficacy of praziquantel against Schistosoma mansoni infection in murine models | |
| CN107595794A (zh) | 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法 | |
| He et al. | Folic acid-modified reverse micelle-lipid nanocapsules overcome intestinal barriers and improve the oral delivery of peptides | |
| CN106999468B (zh) | 熊脱氧胆酸和水飞蓟素改进cpt-11疗效和毒性的制药用途 | |
| CN107669637B (zh) | 一种注射用蒿甲醚脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN108309940A (zh) | β-榄香烯与铂类药物共载脂质体及其制备方法 | |
| CN108096221B (zh) | 一种丁香苦苷固体脂质纳米粒的制备方法 | |
| CN104922062B (zh) | 一种蓓萨罗丁纳米混悬剂 | |
| CN104473903B (zh) | 一种荷叶碱口服纳米给药系统及其制备方法 | |
| CN103263671A (zh) | 一种抗肿瘤活性剂纳米结构脂质载体的制备及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Xushuguan town high tech Zone hu Qing Lu Suzhou city in Jiangsu province 215151 No. 68 Patentee after: Suzhou Terui Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Hu Xushuguan town high tech Zone of Suzhou City, Jiangsu province 215000 Yang Road, No. 81 Patentee before: Suzhou Terui Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Voriconazole slow-release suppository and preparation method thereof Effective date of registration: 20181214 Granted publication date: 20130102 Pledgee: Suzhou hi tech Zone SME Company limited by guarantee Pledgor: Suzhou Terui Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2018320010047 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210428 Granted publication date: 20130102 Pledgee: Suzhou hi tech Zone SME Company limited by guarantee Pledgor: SUZHOU TERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2018320010047 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 215000 68 Huqing Road, Hushuguan Town, high tech Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Teri Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 215151 No. 68, Huqing Road, Hushuguan Town, high tech Zone, Suzhou, Jiangsu Patentee before: SUZHOU TERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |