CN102058519B - 一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，本发明的伏立康唑缓释栓剂由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，通过本发明的制备方法将极难溶的伏立康唑通过增溶后，制备成缓释微球，经灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。本发明的制备方法简单，制得的栓剂具有缓释特性，避免了口服给药产生的首过效应和静脉给药对全身脏器的毒性作用，特别是针对重症监护室患者、严重真菌感染患者、儿童及老年患者，减少了频繁给药给患者带来的痛苦，改善用药的依从性，提高药物疗效。

Description

一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole CAS NO.：137234-62-9)于2002年5月被美国FDA批准上市，商品名为“Vfend”，中文名“威凡”，其化学结构式如附图1。伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要应用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用各AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高严重真菌感染的病人数亦在不断增多。

据报道，真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位，且近年来有明显增加的趋势。重症监护室(intensive care u-nit，ICU)患者不仅基础状态较差，而且经常要接受广谱抗生素的长期治疗以及多种创伤性操作的诊疗，导致免疫功能受损，一旦发生真菌感染，其住院时间和病死率甚高。

栓剂(Suppository)指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等局部作用，后来又发现栓剂尚可通过直肠吸收药物发挥全身作用，并可避免肝脏的首过效应。

栓剂按给药途径分类不同分为：直肠用、阴道用、尿道用栓剂等，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、牙用栓等，其中最常用的是肛门栓和阴道栓。

直肠给药栓剂中药物的主要吸收途径有：①药物通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，代谢后，再由肝脏进入人体循环。②药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入体循环起全身作用。③药物通过直肠淋巴系统吸收。阴道栓给药后，因阴道附近的血管几乎均与体循环相连，故药物的吸收不经肝脏，且吸收速度较快、较强。

栓剂的作用特点：①药物不受或少受胃肠道pH值或酶的破坏；②避免药物对胃黏膜的刺激性；③中下直肠静脉吸收可避免肝脏首过作用；④适宜于不能或不愿口服给药的患者；⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部作用。

伏立康唑在水中的溶解度极低，其化学性质在溶液状态下不稳定，易水解成它的对应异构体(2S，3R)构型。伏立康唑上市剂型有：冻干粉针、片剂、干混悬剂，但注射给药顺应性差，尤其是那些需要频繁给药的药物，对病人来说极其不便，因此有必要进行伏立康唑非注射给药途径的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，用于获得具有药物缓释功能的伏立康唑栓剂，从而降低伏立康唑的毒副作用。

本发明的一种伏立康唑缓释栓剂，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为：

伏立康唑    2.5％～20％

增溶剂        5％～40％

缓释材料      2％～20％

乳化剂        5％～10％

分散介质      10％～60％

赋形剂        25％～80％

所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；

所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；

所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物；

所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的一种或两种以上的混合物。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的伏立康唑缓释栓剂的制备方法，包含如下步骤：

1)、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：将纯化水加热至60℃～90℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％～20％的羟丙基-β-环糊精溶液，再加入伏立康唑，搅拌0.5h～2h，配制成5mg/ml～40mg/ml的伏立康唑溶液；

2)、微球的制备取壳聚糖，用伏立康唑溶液溶解，加入乳化剂和液体石蜡，搅拌，乳化0.5h～2h，调节PH≥7，搅拌，交联0.5h～2h，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球；其中，伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液中，乳化剂∶液体石蜡的用量体积比为5ml～15ml∶0.5ml～5ml∶15ml～40ml；

3)、将PEG4000和PEG6000按质量比1∶1～7∶1的比例混合，在50℃～90℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入PEG4000和PEG6000总质量0.01～0.5倍的伏立康唑缓释微球，灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

优选的，所述缓释基质为壳聚糖。

优选的，所述乳化剂为司盘-80或吐温-80。

优选的，所述调节PH物质为HCl溶液或NaOH溶液。

优选的，所述HCl溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L，NaOH溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。

与现有技术相比，本发明的技术有如下优点：

1.采用科学的配方和合理的制备方法，获得伏立康唑缓释栓剂，其制备方法简单，工艺合理，生物利用度高，同时解决了普通栓剂释放过快的特性，大大降低伏立康唑的毒副作用。

2.将伏立康唑制成微球，并将载药微球制成栓剂，从而制备出伏立康唑缓释药物新剂型，具有较好的缓释作用，可延长药物在体内的作用时间，能很好的发挥伏立康唑的抗真菌作用，同时最大限度的降低其毒副作用，使其成为抗真菌靶向给药新剂型。

3.本发明采用肛门给药行式，剂量和用法为每次200mg(以伏立康唑计)。该栓剂广泛用于治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染，尤其应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

附图说明

图1为伏立康唑的化学结构式。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。

实施例1：

伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：

1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：

将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度19％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成20mg/ml的伏立康唑溶液。

2、微球的制备：

称取0.3g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.5ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。

3、栓剂的制备：

将12gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

栓剂的重量差异：

参照2010版《中国药典》附录ID重量差异检查法检查，做3组试验，每组取供试品10粒，检查结果见表1：

表1 伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果

融变时限：

参照2010版《中国药典》附录X B融变时限检查法检查，取供试品3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。

检查结果：3粒均在30分钟内全部溶解。

微生物限度：

参照2010版《中国药典》附录XI J微生物检查法检查。

检查结果：细菌数≤1000个/g，霉菌和酵母菌≤100个/g，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌未检出。

药物释放度：

参照2010版《中国药典》附录XIX D体外药物释放度检查。

取伏立康唑缓释栓剂置药物溶出仪中，于0.5、1、2、4、6、8小时取样5ml并及时补液，用紫外分光光度计于波长265nm处检查含量。

表2 伏立康唑缓释栓剂重量差异检查结果

时间(h)          累计释放百分率(％)

0.5              8.92

1                21.08

2                42.34

4                77.21

6                89.06

8                94.02

由表2可知药物在0.5h释放百分率为8.92％，远低于40％，因此没有突释效应，呈缓释释放特性，具有缓释作用。

实施例2：

伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：

1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：

将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1h，配制成5mg/ml的伏立康唑溶液；

2、微球的制备：

称取0.1g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入20ml液体石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2.0ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球；

3、栓剂的制备：

将10gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

实施例3：

伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：

1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：

将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度18％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成10mg/ml的伏立康唑溶液。

2、微球的制备：

称取0.2g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入25ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.0ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。

3、栓剂的制备：

将12gPEG4000和3gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

实施例4：

伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：

1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：

将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成30mg/ml的伏立康唑溶液。

2、微球的制备：

称取0.3g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入司盘-80约2.6ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。

3、栓剂的制备：

将14gPEG4000和2gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

实施例5：

伏立康唑缓释栓剂的制备，包括以下步骤：

1、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：

将纯化水加热至80℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度20％的羟丙基-β-环糊精溶液，降温至70℃，再加入伏立康唑搅拌溶解，停止加热，搅拌1.5h，配制成40mg/ml的伏立康唑溶液。

2、微球的制备：

称取0.5g壳聚糖，用10ml伏立康唑溶液超声溶解。另取一烧杯，加入30ml液体石蜡，磁力搅拌，加入吐温-80约2.8ml，待混合均匀后加入上述含壳聚糖的伏立康唑溶液，乳化1.5h，用0.1mol/lNaOH调节PH值为8，搅拌，交联1.5h，停止搅拌，离心分离微球，干燥即得伏立康唑微球。

3、栓剂的制备：

将12gPEG4000和4gPEG6000在60℃恒温水浴中使其熔解；熔解后加入8g伏立康唑缓释微球，充分搅拌。将栓模45℃预热，取出涂上一层液体石蜡，合上栓模，加入热熔的物料灌模，冷却后即得伏立康唑缓释栓剂。

以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用，在本发明构思范围内，所进行的添加、交换、替换等，也应属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种伏立康唑缓释栓剂，其特征在于，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，配方中各组分重量百分比之和为100％，上述配方的重量百分比为：

所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；

所述的缓释材料是壳聚糖；

所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物；

所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的一种或两种以上的混合物。