CN101390836A - 抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用。包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100μm的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。其中药用高分子辅料选用聚丙交酯－乙交酯、聚乳酸、聚乳酸－乙醇酸等。而广泛应用于玻腔直接给药治疗和防止眼部真菌感染。本发明直接玻腔给药缓慢释放治疗真菌性眼内炎，用药量少，一次给药可维持有效药物浓度达3个月，用药经济性大大提高。而普通伏立康唑注射剂全身给药达到眼部的药量极少，若直接玻腔注射需一天注射3次，患者难以接受。

Description

抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用

技术领域

本发明涉及一种抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用。

背景技术

近年来随着抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、角膜接触镜的应用以及植物性外伤等因素的逐步增多，眼部真菌感染发生率呈上升趋势，已成为治疗棘手且致盲率极高的感染性眼病。

真菌性眼内炎是临床治疗棘手的致盲性眼病，发病率逐年升高，对眼球结构和视功能破坏极大。而现有的治疗方案有全身注射或口服抗真菌药物、局部眼表滴眼、感染部位直接注射如前房注射、玻璃腔注射等。全身给药存在疗效差、并发症多、全身毒副作用大等问题，不能满足临床需求。局部滴眼给药因存在角膜吸收障碍，对于深部真菌感染如真菌性眼内炎往往没有好的治疗效果，真菌性眼内炎需要直接的感染部位注射，且由于真菌生长易复发的特点，眼内感染需长期用药，这就需要反复进行玻璃体腔穿刺注药，由此可能会造成眼内出血、增生机化、视网膜脱离等并发症。

近年来由于真菌感染发病率显著增高，耐药性日趋严重，临床上两性霉素B、那他霉素、酮康唑、伊曲康唑等抗真菌药物均出现不同程度的耐药性。

伏立康唑(viroconazole)，化学名：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。伏立康唑是一种新型的第二代三唑类广谱抗真菌药。伏立康唑现临床应用的有注射剂和口服胶囊剂，临床中最为常见的不良事件为视觉障碍(30％)、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱，与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。在眼部真菌感染应用中，为使眼内到达有效药物浓度，全身给药时需要大剂量的给药，不良反应更加严重，往往导致治疗中断。

若眼局部给药因存在角膜吸收障碍，伏立康唑眼表滴眼药物吸收量少且吸收不规则，对于眼深部真菌感染无效，需进行玻璃腔注射。玻腔注射时，伏立康唑在玻腔中的代谢半衰期为2.5h，一般注射8h后玻腔中药物就达不到有效浓度，玻腔中药物代谢快，而需反复给药。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新剂型的抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用，以克服现有技术的不足，延长药物作用、减少给药次数、提高患者的顺从性，减少玻腔反复注射引起的不良反应。

本发明是对普通伏立康唑注射剂和口服胶囊剂的改进，具体说是将伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料制备成具有缓释作用的毫微颗粒，即长效缓释眼用毫微粒，其直径为100nm～100μm的毫微粒，并且有适当的配比。

本发明的技术方案：包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100μm的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，可生物降解的药用高分子辅料占毫微粒总重量的50％～98％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

其中所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。

本发明的最佳可生物降解的药用高分子辅料为聚丙交酯—乙交酯(PLGA)，分子量为5000—35000道尔顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40：60—60：40之间。

本发明的抗真菌性眼病缓释毫微粒应用于玻腔直接给药治疗眼部真菌感染。

本发明直接玻腔给药治疗真菌性眼内炎，药物直接缓慢释放在玻腔中，去除了药物吸收障碍，用药量少，一次给药可维持有效药物浓度达3个月，而普通伏立康唑注射剂全身给药达到眼部药量极少，直接玻腔注射需一天注射3次，病人依从性、用药经济性大大提高。

具体实施方式

本发明包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100μm的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，可生物降解的药用高分子辅料占毫微粒总重量的50％～98％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

其中所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。最佳是选用聚丙交酯—乙交酯(PLGA)，分子量为5000—35000道尔顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40：60—60：40之间。

本发明的毫微粒可以采用通常的乳化—溶剂挥发法方法制得：

其中，水包油(O/W)型乳化—溶剂挥发法，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或两种或多种混合把伏立康唑和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～15％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O—羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；将分散相慢慢注入到连续相中，乳化后减压挥发溶剂，离心分离，干燥，灭菌、分装即得。

另外一种油包油(O/O)型乳化—溶剂挥发法，用乙睛、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的有机溶剂溶解高分子材料和药物，组成形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；外油相由液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等组成；乳化剂为常用的表面活性只要其有助于形成稳定的O/O型乳剂，HLB值最好为3～8如单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等。在搅拌条件下，将含有药物和高分子材料的有机溶剂加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使毫微粒固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离毫微粒，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤毫微粒，减压真空干燥，灭菌、分装即得。

实施例1

取伏立康唑175mg，取分子量为5000道尔顿，丙交酯和乙交酯聚合比40：60的聚丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(O/O)型乳化—溶剂挥发法制备毫微粒：在800rpm搅拌条件下滴入到400ml的20％的司盘液体石蜡溶液中，搅拌10min后，加入环己烷，使毫微粒析出沉降，最后通过收集毫微粒，反复洗涤后所得毫微粒通过减压条件去有机溶剂，灭菌，分装。该法制备的毫微粒，载药量为2％，包封率为85.7％左右，粒径在40μm左右，体外每日释放可控制在3％左右。

实施例2

将实施例1中的800rpm搅拌增加到7500rpm，即可制备得到粒径在100nm的伏立康唑毫微粒，载药量、包封率均没有明显变化。

实施例3

取伏立康唑175mg，取分子量为35000道尔顿，丙交酯和乙交酯聚合比40：60的聚丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(O/O)型乳化—溶剂挥发法即可制备伏立康唑毫微粒，体外每日释放可控制在1.8％左右。

实施例4

取伏立康唑175mg，取分子量为35000道尔顿，丙交酯和乙交酯聚合比60：40的聚丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(O/O)型乳化—溶剂挥发法即可制备伏立康唑毫微粒，体外每日释放可控制在1.5％左右。

实施例5

取伏立康唑220mg，聚丙交酯-乙交酯200mg溶于4ml的丙酮中，采用油包油(O/O)型乳化—溶剂挥发法制备毫微粒，制备的毫微粒，包封率可达90％以上，粒径在50μm左右。

实施例6

将实施例1中的聚丙交酯-乙交酯换成聚乳酸-乙醇酸，也可得到相同效果的发明。

实施例7

将实施例1中的聚丙交酯-乙交酯换成聚乳酸-聚乙二醇，也可得到相同效果的发明。

实施例8

将实施例1中的聚丙交酯-乙交酯聚乳酸换成聚羟基乙酸-聚乙二醇，也可得到相同效果的发明。

使用本发明进行对照实验之一例如下：治疗真菌性眼内炎的实验研究的药效学试验。

1、实验分组

实验兔40只，构建烟曲霉菌行眼内炎的动物模型，48小时后，将动物随机分为7组。

A组    空白对照组，不进行任何治疗     6只

B组    玻璃体切割术联合空白毫微粒注射    6只

C组    伏立康唑100μg玻璃体腔注射，2周重复注射一次    6只

D组    玻璃体切割联合玻腔注射4mg伏立康唑毫微粒(用100μL注射用水分散，含伏立康唑1mg)        8只

E组    玻璃体切割联合玻腔注射2mg伏立康唑毫微粒(用100μL注射用水分散，含伏立康唑0.5mg)         8只

H组    伏立康唑毫微粒释药规律研究，6只兔，右眼行玻璃体切割联合玻腔注射4mg伏立康唑毫微粒(用100μL注射用水分散，含伏立康唑1mg)

2.试验结果

A、B组全部发生严重眼内炎，伴眶内感染，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；C、D、E组炎性反应较A、B组轻，差异有统计学意义(P≤0.003)；E组玻璃体混浊程度较C组轻，7～14d前房反应较C组轻，差异均有统计学意义(P≤0.005)；D组5只眼、E组8只眼治愈，差异有统计学意义(x²＝11.76，P＝0.001)。不同时间点取玻璃体腔内容物涂片，所有标本6周内均见菌丝，真菌培养仅A、B组为阳性。病理学检查示治愈眼结构正常，感染未控制眼均萎缩，球壁结构被破坏。H组术后第1天即有释药，药物浓度迅速升高超出有效抑菌浓度，观察期内释药较平稳。玻腔注射伏立康唑毫微粒治疗烟曲霉菌性眼内炎安全有效，释药恒定，速率得当；以含药量为1mg的伏立康唑毫微粒治疗效果最佳。

Claims (4)

1、一种抗真菌性眼病缓释毫微粒，包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100um的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，可生物降解的药用高分子辅料占毫微粒总重量的50％～98％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

2、按照权利要求1所述的抗真菌性眼病缓释毫微粒，其特征在于所述的可生物降解的药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇或聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种。

3、按照权利要求2所述的抗真菌性眼病缓释毫微粒，其特征在于所述的可生物降解的药用高分子辅料最佳为聚丙交酯—乙交酯，分子量为5000—35000道尔顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40：60—60：40之间。

4、抗真菌性眼病缓释毫微粒应用于玻腔直接给药治疗眼部真菌感染。