CN102429862A - 一种聚维酮碘眼用缓释滴眼液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种聚维酮碘眼用缓释滴眼液。其特征是：含聚维酮碘、渗透压调节剂、助悬剂和EDTA-Na，聚维酮碘以和海藻酸钠形成微球的形式存在，并且滴眼液中还含有氯化钙和作为稳定剂的聚维酮碘。本发明的聚维酮碘眼用缓释滴眼液能在严重缓慢释放，并且能保持聚维酮碘的稳定性。

Description

一种聚维酮碘眼用缓释滴眼液
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种能治疗眼部感染的含有聚维酮碘微球的滴眼液。
背景技术
眼部给药是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜屏障的存在，泪液的稀释作用和泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制，尤其是治疗眼后段疾病。为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度，必须采用反复玻璃体腔内注射给药。这样增加了患者的痛苦，进一步增加了手术操作的困难和产生并发症的危险。另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，毒副作用增强。因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减少并发症，达到治疗目的。近年来研究了许多眼用缓控释剂型，如脂质体、微球体等，可使药物能长时间释放，减少给药次数，降低药物峰谷现象，减少投药量，降低毒性。生物降解性微球，与其它制剂相比，具有制备较简单，稳定性较好，成本较低等优点。而在所有药物给药系统中，只有微球制剂和固体植入剂能真正达到缓控释，而微球制剂更有优势，可混悬在介质中用作滴眼剂或眼内注射剂，减少眼内不适感。微球制剂还可提高药物的靶向作用。因此微球体眼用给药系统逐渐得到更多的肯定。
微球是指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，是一种细小而均匀的骨架颗粒，可以包裹水溶性差的药物，能做成长效或特殊的靶向给药制剂。通常粒径在1-250um之间的称微球，而粒径在10-1000nm之间的称纳米球。常用微球粒径多在1～40um，眼部给药的微球粒径不得超过10um，否则入眼后会使眼部产生异物感。当药物微球滴入眼内后，若粒子能滞留在眼穹隆中则更适合用于缓、控释，故制剂学上对粒径控制要求较高。已做成此类制剂的的药物有毛果芸香碱、B受体阻滞剂、氯霉素、阿米卡星和氢化可的松等。
聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含有效碘9-12％，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性，用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送至细胞膜的载体，当复合物接触到细胞壁后，释放出的游离碘和菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的活性基团而使微生物迅速死亡，聚维酮碘不具备抗生素的耐药性，是一种非常好的杀菌抑菌剂。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1％-10％。现有聚维酮碘制剂主要为聚维酮碘凝胶剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂，含量1％-10％不等(中国药典2010版)。聚维酮碘滴眼液用于治疗眼部感染已经被广泛应用，用于治疗眼部感染的聚维酮碘滴眼液基本上是5％高浓度的聚维酮碘，高浓度的聚维酮碘滴眼液对眼表的毒性作用不容忽视，Grimes等(Grim es S R，H ollsten DNausehuetz W F，et al.Effect of povidone-iodine irrigation on the preoperativechem ical preparation of the eye.Mil Med，1992，157：111-113.)采用0.02％聚维酮碘持续滴眼、其杀菌效果与5.0％的聚维酮碘溶液基本相同，其眼内毒性和刺激性基本没有。为了让聚维酮碘不但能维持杀菌效力，而且能消除对眼睛的毒性作用，临床通常以0.04％的聚维酮碘滴眼液进行眼部消毒，且不会引起对眼睛的毒性作用。然而聚维酮碘在低浓度的时候降解速度很快，并受到泪液屏障的影响，往往在病灶部位不能有效的维持治疗浓度，降低了药效。因此为了能使聚维酮碘滴眼液不仅能减少高浓度的聚维酮碘对眼睛的毒性作用，而且能在病灶部位维持一定的药效浓度，通常需要制成低毒长效的缓释制剂，目前用于眼部的缓释制剂比较实用的剂型为眼部植入剂和微球制剂，眼部植入剂在治疗眼部感染的时候需要在医生的协助下将制剂植入病灶部位，这大大减少患者用药的顺应性。
由于聚维酮碘的强氧化性、酸性导致常用的微球辅料很难制备出聚维酮碘微球，目前微球技术无法建立起能在眼部释放聚维酮碘有效体系。
发明内容
本发明公开了一种治疗眼部感染的药物，其活性成分为聚维酮碘，并根据需要制成眼用微球、并采用外加聚维酮碘和微球固化剂的方法制备稳定聚维酮碘缓释微球滴眼液。所制备聚维酮碘微球在pH1～5酸性环境下稳定，而能在人工泪液pH 6.8～7.2的中性环境中缓慢释放，是理想的滴眼液释放体系。
本发明的药物由聚维酮碘和海藻酸钠制备的聚维酮碘微球、聚维酮碘稳定剂及余量的药学上可接受的载体组成。本发明的聚维酮碘滴眼液，其特征在于：聚维酮碘是以和海藻酸钠形成微球的形式存在。更优选地，滴眼液中还含有氯化钙和聚维酮碘作为稳定剂。滴眼液中还优选含有通常所用的渗透压调节剂、助悬剂、金属离子络合剂、防腐剂、冷却剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂、潜溶剂、成膜剂中的一种或者几种。最优选的配方技术方案为：滴眼液中含有聚维酮碘、渗透压调节剂、助悬剂和EDTA-Na，聚维酮碘以和海藻酸钠形成微球的形式存在，并且滴眼液中还含有氯化钙和作为稳定剂的聚维酮碘。
聚维酮碘和海藻酸钠形成的微球中两者重量比优选1∶1～1∶10；更优选1∶1～1∶5。
微球在滴眼液中的浓度为1％～25％，本发明中的百分比均为重量百分比。
氯化钙可以用作海藻酸钠的微球稳定剂，以滴眼液总重量计，浓度优选0.08％～0.5％，，本发明的百分比均为重量百分比。过高的钙离子浓度可能会引起白内障的发生。氯化钙在制备微球时还作为微球固化剂，制备时氯化钙浓度优选为1％～5％。
在滴眼液中作为稳定剂的聚维酮碘含量优选0.1％～5％，更优选0.1％～1％。
其中渗透压调节剂优选自甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠中的一种或几种。更优选氯化钠。
滴眼液中渗透压调节剂的浓度优选0.03％～2％。
助悬剂优选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸丙二醇酯中的一种或几种。更有选羟乙基纤维素。
滴眼液中助悬剂的浓度优选0.01％～2％。
滴眼液中金属离子络合剂优选氢氧化物、柠檬酸盐、焦磷酸盐、硫代硫酸盐、亚硫酸盐、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种，更优选乙二胺四乙酸盐，进一步优选乙二胺四乙酸钠，浓度优选0.01％～0.05％。
本发明的滴眼液还可含有润湿剂，优选的润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200～400中的一种或几种。更优选甘油。润湿剂的用量优选占滴眼液总重量的0.1％～10％。
本发明的滴眼液还可含有冷却剂，优选的冷却剂为乙醇、薄荷、冰片、桉油、二甲基硅油中的一种或几种。更优选薄荷。冷却剂的用量优选占滴眼液总重量的0.01％～0.5％。
本发明的滴眼液还可含有表面活性剂，可以是聚山梨酯20、聚山梨酯60、吐温80、聚氧乙烯表面活性剂、环糊精、泰罗沙伯、聚乙二醇、蓖麻油、聚乙二醇40、硬脂酸等。以滴眼液总重量计，通常情况下，表面活性剂的添加量为0.01％到2％的重量级别。优选吐温80或泰罗沙伯。表面活性剂含量优选0.01％～0.5％。
本发明的滴眼液还可含有防腐剂，优选的防腐剂为有机汞类、季铵盐类、醇类的一种或几种。优选季铵盐类，进一步优选为苯扎溴铵。防腐剂的用量优选占滴眼液总重量的0.01％～1％。
本发明的滴眼液还可含有抗氧剂，优选的抗氧剂为芳香胺类、受阻酚类、硫代二丙酸双酯、亚磷酸酯、过氧化氢的一种或几种。更优选为过氧化氢。抗氧剂的用量优选占滴眼液总重量的0.01％～0.5％。
本发明的滴眼液还可含有成膜剂，优选的成膜剂为玻璃酸钠、海藻酸钠、蛋白类、丙烯酸树脂类、丁二烯树脂类、聚氨酯类、硝酸纤维类的一种或几种。更优选为玻璃酸钠。成膜剂的用量优选占滴眼液总重量的0.1％～1％。
本发明的滴眼液还可含有潜溶剂，优选的潜溶剂为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇的一种或几种。更优选为乙醇。成膜剂的用量优选占滴眼液总重量的0.5％～5％。
本发明的聚维酮碘缓释微球滴眼剂可以用以下方法配制：
将聚维酮碘和海藻酸钠在水中充分溶解均匀，调节pH4.0～5.0，将溶液通过喷雾器喷射到微球固化剂溶液中冲洗微球，过滤烘干。微球固化剂溶液优选氯化钙溶液，浓度优选1％～5％。
将外加量聚维酮碘、金属离子络合剂、渗透压调节、微球稳定剂、助悬剂等加入适量水中混合均匀，调节pH4.0～5.0，再加入聚维酮碘微球定量至全量，分装即得。
pH调节剂可以选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸或氢氧化钠。
本发明将聚维酮碘和海藻酸钠制成眼用微球、并通过外加聚维酮碘和氯化钙的方法制备的聚维酮碘缓释滴眼液。1、通过制备聚维酮碘和海藻酸钠不同比例的微球，观察其在眼泪中的溶蚀情况，确定了海藻酸钠和聚维酮碘比例为5∶1～1∶1的时候有很好缓释作用。在实际的应用中可以制备各种不同缓释效果的微球，达到缓释和控释作用。2、通过稳定性加速试验对比研究，我们发现外加聚维酮碘和氯化钙的方法能有效地稳定聚维酮碘微球。3、通过对体外模拟泪液的释放研究、验证了在滴眼液的酸性环境(pH4.0～5.0)中能稳定聚维酮碘，在眼泪的中性环境中能使微球缓慢的释放聚维酮碘，达到很好的缓释效果。4、通过控制微球粒径大小在1～10um的，使微球在滴入眼睛时候无异物感。因此聚维酮碘滴眼液是一个非常好的治疗眼部感染的药物。
下面是本发明的部分药学试验及结果：
1、微球溶蚀情况
方法如下：
表1微球的制备处方
Figure BDA0000113793290000041
Figure BDA0000113793290000051
制备方法：参照实施例1中的微球制备方法，处方7的海藻酸钠的浓度过高导致无法溶解，不能制备微球。
人工泪液的配制，取0.24克得无水氯化钙、27.4克氯化钠溶于4000ml的纯化水中，用NaOH调节pH至6.8～7.2，备用。
溶蚀方法：将制备的微球称取0.5克，放入100ml人工泪液中，开始计时，记录其从褐色微球变成白色微球的情况和时间段。
表2微球溶蚀情况
  处方号   约30％溶蚀时间(hr)   约80％溶蚀时间(hr)   完全溶蚀时间(hr)
  1   0.5   4～5   8
  2   1   6～7   12
  3   2   8～10   12～16
  4   2   10～12   20～22
  5   3   15～20   24～30
  6   4   ＞24   ＞36
从表2的微球溶蚀情况可以了解到，处方1～5能有长效的缓释作用，处方6不太适合制备缓释微球。因此优选聚维酮碘和海藻酸钠的比例为1∶1～1∶5.
2、稳定性试验
方法如下：
表3试验样品、对照品的处方
Figure BDA0000113793290000061
聚维酮碘微球选用实施例1中制备的缓释微球为研究微球，在40℃的加速试验，第0、5、10天取2支滴眼液通过微孔滤膜过滤微球，并用用3％的氯化钙溶液冲洗微球2次后干燥微球，观察微球的溶蚀情况。
表4加速试验微球的溶蚀情况
Figure BDA0000113793290000062
从表4的微球溶蚀情况可以看出：氯化钙和聚维酮碘联用能有效地稳定聚维酮碘缓释微球的作用。因此更优先0.08％～0.5％氯化钙和0.1％～1％聚维酮碘联用稳定聚维酮碘缓释微球。
3、pH值对微球的溶蚀情况
选用实施例1中聚维酮碘微球作为研究微球。
方法：取0.5克微球分别放入用不同浓度盐酸和氢氧化钠调节pH2.0、5.0、7.0、9.0的200ml溶液中观察微球形态。
结果发现：在酸性pH2.0～5.0的环境下，微球仍然保持着光滑圆整的形态，在中性pH7.0和碱性9.0的环境下，微球均溶蚀完全。优选pH值在2.0～5.0，考虑到眼睛对于酸性的敏感性，进一步优选pH为4.0～5.0。
具体实施方式：
实施例1
微球原液处方
Figure BDA0000113793290000071
微球制备工艺如下：
①将处方量的海藻酸钠溶胀于80克水中，搅拌均匀使其充分溶解完全，再加入处方量的聚维酮碘，充分搅拌使其完全溶解完全，调节pH至4～5，加入剩余的水定量至100克，备用。
②配制3％的氯化钙溶液：将6克无水氯化钙溶于200克纯化水中，充分搅拌均匀即得，备用。
③将步骤①的溶液装入雾化装置中，均匀地喷射到步骤②的溶液中，使其在氯化钙溶液表面形成微球，在氯化钙溶液中放置1小时，使其完全钙化，形成粒径约为1～10um的微球，用微孔滤膜过滤，用3％的氯化钙溶液冲洗微球，充分干燥，备用。
滴眼液处方
Figure BDA0000113793290000072
滴眼液制备工艺如下：
①将处方量的羟乙基纤维素溶胀于50克水中，搅拌均匀，加入处方的甘油、EDTA-Na，搅拌均匀，备用。
②将处方量的聚维酮碘、氯化钙、氯化钠加入40克水中充分搅拌使其溶解完全，备用。
③将②溶液缓慢倒入①溶液中，充分搅拌均匀，调节pH至4～5之间，加入处方量聚维酮碘微球，加入剩余的水至总重100克，分装每支10克。
实施例2
微球原液处方
Figure BDA0000113793290000073
Figure BDA0000113793290000081
制备方法参照实施例1中的微球制备工艺。
滴眼液处方
制备方法参照实施例1中的滴眼液的制备工艺。
实施例3
微球原液处方
制备方法参照实施例1中的微球制备工艺。
滴眼液处方
Figure BDA0000113793290000084
制备方法参照实施例1中的滴眼液的制备工艺。
实施例4
微球原液处方
Figure BDA0000113793290000091
制备方法参照实施例1中的微球制备工艺
滴眼液处方
Figure BDA0000113793290000092
制备方法参照实施例1中的滴眼液的制备工艺。
实施例5
微球原液处方
Figure BDA0000113793290000093
制备方法参照实施例1中的微球制备工艺
滴眼液处方
Figure BDA0000113793290000094
Figure BDA0000113793290000101
制备方法参照实施例1中的滴眼液的制备工艺。

Claims (9)

1.一种聚维酮碘滴眼液，其特征是：聚维酮碘以和海藻酸钠形成微球的形式存在于滴眼液中。
2.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，还含有氯化钙和作为微球稳定剂的聚维酮碘溶液。
3.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，还含有渗透压调节剂、助悬剂、潜溶剂、金属离子络合剂、防腐剂、冷却剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂、成膜剂中的一种或者几种。
3、权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中微球中聚维酮碘和海藻酸钠的重量比为1∶1～1∶5。
4.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，以滴眼液总重量计，其中含氯化钙0.08％～0.5％，含作为稳定剂的聚维酮碘的浓度为0.1％～5％，为重量百分比。
5.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中微球在滴眼液中的浓度为1％～25％。
6.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中渗透压调节剂选自甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠中的一种或几种；渗透压调节剂的浓度为0.03％～2％。
7.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中助悬剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸丙二醇酯中的一种或几种，助悬剂的浓度为0.01％～2％。
8.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中金属离子络合剂浓度为0.01％～0.05％。
9.权利要求1的聚维酮碘滴眼液，其中润湿剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200～400中的一种或几种；润湿剂的浓度为0.1％～10％。
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