CN101278917A - 聚维酮碘阴道片制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药聚维酮碘阴道片制法，目的是克服现有品种的不足，提供一种广谱、高效、速效、稳定、患者顺应性好的新型制剂，用于念珠菌性外阴阴道病、细菌性阴道病及混合感染性阴道炎；优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，其加入的pH缓冲体系使药物的pH与阴道生理pH相近的3.5～4.0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。

Description

聚维酮碘阴道片制法

技术领域

本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药聚维酮碘阴道片制法。

背景技术

目前，滴虫、厌氧菌、霉菌及其他细菌感染性妇科疾病严重威胁妇女健康。尽管妇科用药品种颇多，但使用及治疗均存在一定的问题；另外，目前已有聚维酮碘溶液、栓、阴道泡腾片上市，溶液存在遇光分解，塑料包装容器导致分解，温度高于30℃分解的问题，栓剂贮存变形，遇体温融溶流失，污染衣物的问题，泡腾片贮存易显隐斑甚至散开的问题。

本发明的目的是克服现有品种的不足，提供一种广谱、高效、速效、稳定、患者顺应性好的新型制剂。

发明内容

本发明是一种主要用于妇科感染的新药物，阴道片较之栓剂、洗液、阴道泡腾片使用便利、直接、迅速，药物与病灶局部接触后，微量生理性分泌物使阴道片润湿崩解，弥漫分布，直接与病灶接触能释放出碘发挥杀菌作用。聚维酮碘组方成分对多种细菌、细菌芽胞、病毒、真菌等有杀灭作用，适用皮肤、黏膜感染；用于念珠菌性外阴阴道病、细菌性阴道病及混合感染性阴道炎；使用方便，干净，不影响日常工作学习。

本发明优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，其加入的PH缓冲体系使药物的PH与阴道生理PH相近的3.5～4.0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。

本发明是这样实现的：

(1)(1000个制剂单位)：聚维酮碘100～500g，辅料主要由PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g，填充剂白陶土50～300g、淀粉30～200g，乳糖10～200g、崩解剂交联聚维酮80～300g，粘合剂聚维酮K30 2～30g、助流剂二氧化硅10～50g、硬脂酸镁2～12g，根据情况加入促渗透的表面活性剂吐温-800.1～1g制成。

本品的处方中辅料主要选自但不仅限于由填充剂白陶土、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、氢氧化铝干凝胶，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐，粘合剂胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐、白芨胶、瓜耳树胶、聚乙烯吡咯烷酮，和视情况加入的促渗透的表面活性剂如吐温-80、溴化十六烷基钾铵。

聚维酮碘阴道片优化处方为：聚维酮碘200g、乳糖20g、白陶土100.0g、淀粉60g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交联聚维酮80g(外加25g)、聚维酮K304g、吐温-80 0.2g、硬脂酸镁4.0g制成1000片。

本品主要制备步骤：A预处理：将原辅料分别过7号筛。

B聚维酮碘阴道片颗粒制备：称取处方量的聚维酮碘和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，用粘合剂制成溶液做粘合剂制粒，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将表面活性剂的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在4～8kg。

根据实际情况，本专业技术人员可以对本发明做出与本发明技术实质相一致的改进。

(2)本品的质量标准主要包括：①酸度取本品适量(相当于1个制剂单位的药物)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为3.5～4.0。

②融变时限 取本品3片，依法检查(中国药典2005年版二部附录X B)，均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。

③【含量测定】取本品5片，置烧杯中，加水120ml，搅拌溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VII A)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，每1ml硫代硫酸钠滴定液相当于12.69mg的I。本品每片中含聚维酮碘按有效碘(I)计算应为0.017～0.023g。

具体实施方式

实施例：(1)聚维酮碘200g、乳糖20g、白陶土100.0g、淀粉60g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交联聚维酮80g(外加25g)、聚维酮K304g、吐温-80 0.2g硬脂酸镁4.0g制成1000片。

(2)制法

A预处理：将聚维酮碘、乳糖、白陶土、淀粉、乳酸钙、乳酸，二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过7号筛。

B聚维酮碘阴道片颗粒制备：称取处方量的聚维酮碘和乳糖、白陶土、淀粉、乳酸钙、乳酸、交联聚维酮55g，用聚维酮K₃₀乙醇溶液为黏合剂，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将吐温-80的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅、外加的交联聚维酮40g，混匀；测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在5～6kg。

稳定性试验

1、主要试验仪器

高效液相色谱仪         SPD-10ATVP    岛津LC-10ATVP

分析天平               AY120         岛津

紫外可见分光光度计     FWZ800-D3B    岛津UV-2450

2、药品

供试样品：聚维酮碘阴道片 自制 批号为：070701 070702 070703

硫代硫酸钠滴定液 标定浓度0.1mol/L

3、加速稳定性试验方法

将聚维酮碘阴道片(070701 070702 070703)双铝包装(拟上市售包装)，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、1个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)检测。

4、长期稳定性试验方法

将聚维酮碘阴道片(070701 070702 070703)双铝包装(拟市售包装)在温度25±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)进行检测。

5，稳定性试验结果

聚维酮碘阴道片加速试验(相对湿度75％±5％，温度40℃±2℃)下试验，长期试验(相对湿度60％±10％，温度25℃±2℃)分别连续观察6个月，其对性状、融变时限、含量等项目进行了检测，并在0月6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，聚维酮碘阴道片质量稳定，长期稳定性试验仍在进行中，已完成的12个月表明质量稳定。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月。

6、影响因素试验

根据中国药典2005年版附录XIXC“药物稳定性试验指导原则”规定，采用中试产品的一批样品(批号：070701)进行试验，试验条件分别为高温60℃、高湿90％(25℃)、强光(4500Lx±500Lx)，分别于5、10天取样进行测定，与0天测定结果相比较。

(1)高温试验

取本品适量置于培养皿中，置60℃恒温箱中放置10天，分别于第5、10天取样测定，与0天测定结果相比较。

(2)高湿试验

取样品适量置培养皿中，精密称定重量，再露置于恒湿的容器中，在温度25℃，相对湿度90％的条件下放置，于5、10天取样测定，与0天测定结果相比较。

(3)强光照射

取适量样品摊于培养皿中，露置于4500±500Lx照度放置，并于5、10天取样测定，与0天测定结果相比较。

结果：依照药典规定，将聚维酮碘阴道片在高温、高湿、强光照射下裸露放置10天，并在第5天、10天对性状、片重、含量进行了考察，与0天结果相比较，除片重和高湿环境下的片吸湿增重外，含量无明显变化，符合质量标准的规定。聚维酮碘阴道片在高温、高湿、强光照射下质量稳定。

安全性试验

1、聚维酮碘阴道片粘膜刺激性试验

1.1试验目的：

观察聚维酮碘阴道片多次置入兔阴道后，对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况，提示药物临床应用后粘膜可能出现的炎症、组织变性等不良反应。

1.2试验材料

1.2.1受试药物

聚维酮碘阴道片批号：070701，阴性对照品：除不含治疗药物外，其余同聚维酮碘阴道片.

1.2.2实验动物

动物品种：日本大耳白兔，提供单位：河南省科学技术交流中心提供，许可证号：scxk2005-0002，动物级别：普通级，体重、性别：2.0～2.5kg，雌性、无孕。动物数：12只

饲养条件：普通级动物房，每笼1只，温度：20±3℃；湿度：50％-70％；光照时间：12小时。自由饮食。在实验室观察3天，未见异常。

1.3试验方法

将动物随即分成2组，每组6只，分别为用药组和阴性对照组。用特制的工具，缓慢将聚维酮碘阴道片置入家兔阴道深部，阴性对照组用相同方法给药。每天给药1次，连续给药7天。末次给药24小时、48小时分别处死半数动物，剖开阴道，温水冲去残留物，观察给药处粘膜变化情况并取材，置10％的甲醛中固定后，进行病理组织学检查。

1.4试验结果

给药期间，各组家兔全身状况良好，动物活动自如，毛发光泽，进食及大小便正常，阴道口处无异常分泌物，未见明显异常反应；各组家兔阴道黏膜组织肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果，用药组及阴性对照组各例阴道黏膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死，结果见表1。

表1 聚维酮碘阴道片局部给药后对兔阴道黏膜组织肉眼及组织学检查结果

1.5评价与结论

在本试验条件下，聚维酮碘阴道片对受试动物阴道粘膜无刺激性作用。

2 聚维酮碘阴道片皮肤过敏性试验

2.1试验目的

通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。

2.2试验材料

2.2.1受试药物：聚维酮碘阴道片 批号：070701；试验用药：将聚维酮碘阴道片研成粉末状，用0.9％氯化钠注射液调成糊状(浓度约40％)，用前配制；对照品：0.9％氯化钠注射液，07041526，河南竹林众生制药有限公司提供。

2.2.2实验动物

动物品种：健康Hartley豚鼠。提供单位：河南省科学技术交流中心提供。体重、性别：300～350g，雌雄各半。动物数：40只

饲养条件：普通级动物房，每笼5只，温度：20±3℃；湿度：30％-70％；光照时间：12小时，自由饮食。在实验室观察5天，未见异常。

阳性致敏物：2，4-二硝基氯代苯(DNCB)，天津市光复精细化工研究所生产，批号：20030217。

致敏：用70％乙醇配成1％溶液备用。

激发：将上液稀释成0.1％备用。

2.3试验方法

2.3.1试验分组：将豚鼠按体重性别随机分成三组，第一组20只，给受试物聚维酮碘阴道片，第二组10只，为空白对照(给生理盐水)，第三组10只，为阳性物对照组(给DNCB)。

2.3.2试验主要步骤：

2.3.2.1.于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛用电动剃刀去除，去毛范围每侧约4×6平方厘米。

2.3.2.2.致敏接触：取聚维酮碘阴道片糊状物0.2ml均匀涂在动物左侧脱毛区。用薄膜覆盖，外敷纱布，而后用胶布粘贴固定，持续6小时。第7天和第14天，以同样方法重复一次。空白对照组给生理盐水0.2ml；阳性对照组给1％二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。

2.3.2.3激发接触：于末次给受试物致敏后14天，将聚维酮碘阴道片糊状物0.2ml涂于豚鼠背部右侧脱毛区，空白对照组用生理盐水0.2ml、阳性对照组用0.1％二硝基氯代苯0.2ml，给药方法同上。6小时后去掉受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。

表1 皮肤过敏反应评分标准

                                                 

皮肤反应                          分值

                                                 

红斑形成：

无红斑                            0

轻度红斑                          1

中度红斑                          2

重度红斑                          3

水肿性红斑                        4

水肿形成：

无水肿                            0

轻度水肿                          1

中度水肿                          2

重度水肿                          3

                                                 

总积分                            7

                                                 

反应平均值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

2.4、结果判断与评价：

根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表1判断聚维酮碘阴道片对皮肤过敏反应性质。结果：首次致敏后6小时，除去覆盖物后观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5只出现轻度红斑，72小时后逐渐消退；第二次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5只出现中度红斑2只出现轻度水肿；第三次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有6只出现中度红斑3只轻度水肿。激发后不同时间观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无红斑及水肿，无皮肤过敏反应；阳性组不同时间观察结果见表2

表2 聚维酮碘阴道片皮肤过敏试验反应评价

2.5结论：各组动物按上述方法给药后，用药组、生理盐水组均未有红斑和水肿形成，聚维酮碘阴道片皮肤过敏反应呈阴性。

Claims (5)

1.聚维酮碘阴道片制法，其特征在于处方(1)(1000个制剂单位)：聚维酮碘100～500g，辅料主要由PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g，填充剂白陶50～300g、淀粉30～200g，崩解剂交联聚维酮80～300g，粘合剂聚维酮K30 2～30g、助流剂二氧化硅10～50g、硬脂酸镁2～12g，根据情况加入促渗透的表面活性剂吐温-80 0.1～2g制成。

2.权利要求1所述的聚维酮碘阴道片制法，其特征在于处方中辅料主要选自但不仅限于由填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、氢氧化铝干凝胶，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐，粘合剂胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐、白芨胶、瓜耳树胶、聚乙烯吡咯烷酮，和视情况加入的促渗透的表面活性剂如吐温-80、司盘-60、溴化十六烷基钾铵。

3.权利要求1所述的聚维酮碘阴道片制法，其特征在于优化处方为：聚维酮碘200g、乳糖20g、白陶土100.0g、淀粉60g、乳酸钙60g、乳酸82g、二氧化硅20.0g、交联聚维酮120g(外加40g)、聚维酮K₃₀ 4g、吐温-80 0.2g硬脂酸镁4.0g制成1000片。

4.权利要求1所述的聚维酮碘阴道片制法，其特征在于主要制备步骤：

A预处理：将原辅料分别过7号筛。

B聚维酮碘阴道片颗粒制备：称取处方量的聚维酮碘和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，用粘合剂制成溶液做粘合剂制粒，16目制粒，60～70℃干燥，16目筛整粒，将表面活性剂的乙醇溶液喷入颗粒，混匀，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。

C压片：选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在5～6kg。

根据实际情况，本专业技术人员可以对本发明做出与本发明技术实质相一致的改进。

5.权利要求1所述的聚维酮碘阴道片制法，其特征在于质量标准主要包括：①酸度取本品适量(相当于1个制剂单位的药物)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为3.5～4.0。

②融变时限 取本品3片，依法检查(中国药典2005年版二部附录X B)，均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。

③【含量测定】取本品5片，置烧杯中，加水120ml，搅拌溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VII A)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，每1ml硫代硫酸钠滴定液相当于12.69mg的I。本品每片中含聚维酮碘按有效碘(I)计算应为标示量的85～115％g。